JPH0676335B2 - ビテイス・ビニフエラ抽出物とホスホリピドの複合体、その製法および医薬、化粧品 - Google Patents

ビテイス・ビニフエラ抽出物とホスホリピドの複合体、その製法および医薬、化粧品

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、ホスホリピド類とビテイス・ビニフエラ
（Vitis vinifera）抽出物の複合体、その製法、並びに
それを含む医薬および化粧組成物に関するものである。
［従来の技術］ 特許公報類GB-A-1541469およびFR-A-2092743記載の方法
で植物の種子から得られるビテイス・ビニフエラ（Viti
s vinifera）抽出物は、ボリフェノール類、すなわち、
一般に、（−）エピカテキン、プロアントシアニジンB1
およびB2、（＋）カテキンおよびその重合誘導体（フラ
ンス一般名、プロシアニドールとして知られる）および
フラバノールオリゴマーの混合物で構成される。
ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）抽出物は、現
在、主として肝臓および血管病または眼科の処置用のひ
との治療薬として使用されている。
上記フラボン誘導体、特にカテキンフラボノイド類の薬
理作用の機構は、脂質のペルオキソ化に対する作用、膜
安定化作用およびプロスタグランジン連鎖に対する作
用、並びに体液および組織酵素系との相互作用が示すと
ころによると、主として抗酸化剤活性および遊離ラジカ
ル捕捉剤活性に関係があるように思われる。
［発明の記載］ この発明によると、ビテイス・ビニフエラ（Vitis vini
fera）抽出物中に存在するフラボン誘導体が天然または
合成ホスホリピドによりすぐれた性質を有する複合体を
形成することが見出された。この発明の第１の目的は、
植物性、動物性または合成ホスホリピド類とビテイス・
ビニフエラ（Vitis vinifera）抽出物との反応で生成す
る複合体であり、前者は下記一般式 ［式中、ＲおよびR1は、同一または異なって、パルミチ
ン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸およびリ
ノレン酸のような天然脂肪酸のアシル基を好適とするア
シル基、OR2は式R2OHで示される脂肪族アミノアルコー
ルが誘導された基（R2としては-CH2-CH2-N+(CH3)3、-CH
2-CH2-NH2または H2のようなもの）を表わす］ に対応するものを含む。
好ましいホスホリピドは、だいずまたは卵から得られる
レシチン、うしまたはぶたの脳および皮ふから得られる
ホスホリピド類、並びにホスファチジルコリン類、ホス
ファチジルセリン類およびホスファチジルエタノールア
ミン類（これらのエステル基は前述の脂肪酸から誘導さ
れ得る）である。
この発明の複合体において、ホスホリピド分子対フラボ
ノイド分子数の比率は、一般に0.5〜３、好ましくは１
である。
本発明による複合体としてつぎのような複合体の例示が
可能である。
（１）ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）から抽
出されたフラボノイド類と植物性、動物性または合成ホ
スホリピド類との複合体。
（２）ホスホリピド類が、式 ［式中、ＲおよびR1は、同一または異なって、脂肪酸か
らのアシル基、OR2は脂肪族アミノアルコール残基を示
す］ で示されるものである、（１）の複合体。
（３）脂肪酸がパルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸、リノール酸およびリノレン酸から選ばれたものであ
る、（２）の複合体。
（４）ホスホリピド類がだいずまたは卵レシチン、うし
またはぶたの脳または皮ふホスホリピド類から選ばれた
ものである、（１）−（３）の何れか１つの複合体。
（５）R2が-(CH2)2-N+(CH3)3、(CH2)2-NH2または である（２）−（４）の何れか１つの複合体。
（６）ホスホリピド1-3重量部と抽出物１部を反応させ
て得られるものである、（１）−（５）の何れか１つの
複合体。
複合体は、不活性溶媒中でフラボン抽出物にホスホリピ
ドを作用させて製造される。一般に、抽出物１部に対し
ホスホリピド１〜３部を反応させる。可溶性の複合体は
溶媒の減圧留去、凍結乾燥または製造媒質に非溶媒を加
えて分離される。
フラボノイド類は一般にCHCl3およびCH2Cl2のような塩
素化溶媒の如き非極性非プロトン溶媒に不溶であるが、
複合体は親油性をもつので可溶である。他方、複合体は
ジメチルスルホキシドおよびアルコール類のような誘電
率が大きな溶媒中では分解する。
ホスホリピド分子とフラボノイド分子間の複合体の形成
は、まず、ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）中
に存在するある種のフラボノイド、特に（＋）カテキ
ン、（−）エピカテキンおよびプロアントシアニジンB1
にだいずホスファチジルコリンまたはジステアロイルホ
スファチジルコリンを反応させて製造した複合体の純品
についてのプロトン、炭素13、およびりん31NMRスペク
トルの研究によって確認された。複合体の1H-NMRスペク
トルでは、脂質プロトンの線と異なってフラボノイド分
子の吸収線は見られず、コリンのN(CH3)3基中のメチル
プロトンの広いスペクトルが純品の広いスペクトルに較
べて拡大されている。複合体形成に主として関与してい
る核の緩和時間は減少して、13C-NMR上でフラボノイ
ド、コリンおよびホスホリピドのグリセリル基のシグナ
ルをすべて消失させた。また、31Pスペクトル上でりん
の線が拡大され移動した。
この発明の別の目的は、上記複合体を含む医薬である。
効果としては、この発明の複合体は、原料のフラバノー
ルオリゴマーと同様に、血管保護活性を示す。特に、こ
れらは、ウダカ等、プロシーデイングス・オブ・ソサイ
アテイ・フオー・エクスペリメンタル・バイオロジー・
アンド・メデイシン（Proc.Soc.Exp.Biol.Med.）133巻1
384頁（1970年）記載の方法によるラットでのヒスタミ
ン毛管透過性試験の結果が示すところによると、毛管透
過性および脆弱性の減少を示す。この活性は原料のオリ
ゴマーより大きい。
さらに、これを局所投与すると、複合体は原料のフラバ
ノールオリゴマーが示さなかった抗浮腫およびはん痕形
成（傷の治癒）活性を示す。この活性は、ツバロ等、エ
ンジエンツ・アンド・アクションズ（Agents and Actio
ns）17巻3/4号347-349頁（1985年）の方法によるクロト
ン油に対する浮腫の阻害試験により示される。
この発明の医薬は、錠剤、カプセルまたは丸剤のような
経口投与に適した形態で、足重感、けいれん、疼痛、感
覚異常、浮腫等の静脈・リンパ管不全の処置に、または
網膜・絨毛膜循環障害の処置に使用し得る。一般に、複
合体は、処置すべき障害の性質および重さに応じて、１
日5mg〜250mgの割合で投与される。
局所投与用医薬は、有効成分0.1-10重量％を含み、重足
感、けいれんおよび浮腫の処置（特に低いもの）の処置
のために健康な皮ふに、またははん痕形成の促進または
皮ふ疹の場合の浮腫減少のために障害部、１日１−数回
適用できるクリームの形で提供される。
この発明のさらに別の目的は、ビテイス・ビニフエラ
（Vitis vinifera）抽出物のフラボノイド類とホスホリ
ピド類の複合体を含む化粧組成物である。この複合体
は、抗オキシダント作用、遊離ラジカル捕捉作用および
皮ふ脂質保護作用を有するので、皮ふに対する侵害剤の
攻撃作用を軽減し、また老化を遅延する。
上記組成物は、太陽にさらされる前または後の日光保護
剤、デイクリームまたはメイキャップベースのような日
常用保護製品またはカラーベース、ほおまたはまぶた用
クリームおよびくちびる用ルージュおよびシヤイン（光
沢剤）のようなメイキャップ製品に含ませることができ
る。
さらに、これらは皮ふ毛細管の保護作用を有するので、
抗紅斑製品に含ませて有利な結果を得る。
一般に、この発明の複合体は、0.01-1重量％の割合で化
粧品に含ませることができる。
以下に、この発明の実施例および核磁気共鳴に用いた
（−）カテキン、（−）エピカテキンおよびプロアント
シアニジンＢの複合体の製法を示す。
（ａ）（−）カテキンとジステアロイルホスファチジル
コリンの複合体。
（−）カテキン2.9gとジステアロイルホスファチジルコ
リン8gのメチレンクロリド50ml中けんだく物を全部溶解
するまで溶媒の沸点に保つ。
濃縮後、残留物をｎ−ヘキサン150ml中に入れると複合
体が沈澱する。こうして、mp159-160℃の白色物質10.5g
を得、その280nm紫外部吸収（CH3OH中）はE1％＝39.4を
示す。1H‐NMRスペクトルでは、7-5.5の芳香族プロトン
線並びに2.3-4.8および3.9-4.6（Ｏと結合したＣ上の
Ｈ）および〜3.4（N(CH3)3のＨ）の脂肪族プロトン線が
消失している。
（ｂ）（−）エピカテキンとだいずホスファチジルコリ
ンの複合体 （−）エピカテキン2.9gと95％だいずホスファチジルコ
リン7.8g（リポイドS100の名で市販）のジオキサン30ml
溶液を凍結乾燥して、mp170-172℃、280nm(CH3)3吸収の
E1％＝40.7の生成物10.6gを得る。CHCl3中の1H‐NMRス
ペクトルでは、6.7-6.9、5.1-5.3、3.8-3.44、2.6-3.1p
pmに未帰属シグナル、5.2ppmにオレフインプロトンを示
す。
（ｃ）プロアントシアニジンB1とだいずホスファチジル
コリンの複合体。
プロアントシアニジンB15.8gと95％だいずホスファチジ
ルコリン7.8gのメチレンクロリド：メタノール（9/1、
容量）混合物100ml溶液を乾固させ、残留物をメチレン
クロリドに再溶解する。溶液を30mlまで濃縮し、ｎ−ヘ
キサン150ml中に注入する。生成した沈澱を分解し、60
℃で真空乾燥する。
こうして、mp128-129℃、280nmのE1％＝75(CH3OH)の複
合体13.1gを得る。
CDCl3中での1H‐NMRにおいて、6.7-6.9、5.1-5.3に大き
な未帰属バンド、5.2ppmにオレフインプロトン、1.5-1.
1にメチレン、0.9ppmにメチルのバンドが見られる。
実施例1. ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）プロシアニド
ールオリゴマーの精製抽出物とだいずホスファチジルコ
リンの複合体。
抽出物は、FR-A-2092743記載の方法で製造した。この抽
出物10gと95％だいずホスファチジルコリン15gを５容量
％のメタノールを含むメチレンクロリド250mlに溶か
す。ペースト状残留物が得られるまで溶媒を留去し、こ
れをメチレンクロリド300mlに溶かす。溶液を常圧で50m
lまで濃縮し、ｎ−ヘキサン300mlに注ぐ。
沈澱を生成し、これを60℃で24時間真空乾燥する。複合
体23gが得られ、これはmp105℃を有し、非極性溶媒に溶
かす。1H‐NMRスペクトルにおいて、大きな山が6.7-7pp
mに見られ、5.2ppmにオレフインの線、1.5-1.1ppmにメ
チレンの線、0.9ppmにメチルの線が見られる。
第１表に、ヒスタミン毛管透過性試験の結果を示す。
第２表に、クロトン油による浮腫試験結果を示す。物質
は皮ふ上に置いた。
実施例２ プロシアニドールオリゴマーとジステアロイルホスファ
チジルコリンの複合体。
オリゴマー3.2gと99％Ｌ−アルフアージステアロイルホ
スファチジルコリン7.9gをメチレンクロリド：メタノー
ル（95/5、容量）混合物50mlに入れる。溶解後、溶液を
濃縮し、実施例１と同様に処理する。こうして、mp128.
5℃の複合体10.5gを得る。
6.4-7ppmと8.7-9.2ppmの線は消失。1.5-1.1ppmのメチレ
ンシグナルは弱くなり、3.3ppmのN-CH3ブロードシグナ
ルは強くなる。
実施例３ ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）抽出物とだい
ずホスホリピド天然混合物の複合体。
プロシアニドールオリゴマー強化ビテイス・ビニフエラ
（Vitis vinifera）抽出物10gと97％だいずホスホリピ
ド天然混合物（ホスファチジルコリン30％、ホスファチ
ジルエタノールアミン20％、ホスファチジルイノシトー
ル６％、ほかのホスホリピドを含む）20gをジオキサン2
00mlに入れる。
ジオキサン溶液を濾過し、凍結乾燥する。こうして、透
明ベージュ色粉末33.5gを得、これは塩素化溶媒に完全
に溶け、その1H‐NMRスペクトルは複合体であることを
示す。
実施例４ ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）抽出物と水素
化だいずホスホリピドの複合体。
抽出物10gと水素化だいずレシチン（ナッターマン社か
らホスホリパル−R100-Hとして市販）をアセトン50mlに
入れ、全量を還流する。
溶液を真空濃縮し、ペースト状残留物にヘプタン150ml
を加える。
生成した沈澱を濾取する。
複合体の外観は透明ベージュである。
実施例５ ビテイス・ビニフエラ（Vitis vinifera）抽出物とだい
ずホスフアチジルコリンの複合体の腸溶性錠剤。
常法により下記の物質から450mg錠を得た。
実施例１の複合体 250mg 微晶性セルロース 118mg 沈降シリカ 3mg ステアリン酸マグネシウム 4mg メタクリル酸およびそのエステルのアニオン性ポリマー 12mg タルク 8mg 炭酸マグネシウム 8mg とうもろこしでんぷん 5mg アラビアゴム 159mg 実施例６ 薬用クリーム。
常法により下記の物質から局所適用クリーム100gを得
た。
実施例１の複合体 2g セチルアルコール 15g ミリスチン酸イソプロピル 5g カルボキシルポリマー 1g ラウリルサルコシン酸ナトリウム 3g ポリソルベート60 3g パラヒドロキシベンゾエート類 0.2g 着香剤 0.2g 脱塩水 適量加えて全100gとする。
実施例７ 太陽光保護用乳液。
常法により下記の物質から乳液100gを得た。
植物油 1.0g 鉱物油 1.8g ラノリンアルコール 0.2g カプリン酸・カプリル酸プロピ レングリコールのベントンゲル 5.0g セチルアルコール 1.7g パルミチン酸イソプロピル 4.0g UVBフイルター 2.0g UVAフイルター 2.0g ポリオキシエチレン化ラウリル アルコール 2.5g ソルビタンステアレート 2.5g ポリオキシエチレン化 ソルビタンステアレート 1.0g EDTA4ナトリウム 0.1g カルボポール 0.35g 保存剤／ブテングリコール 5.0g 着香剤 0.3g 実施例１の複合体 0.2g 脱塩水 70.35g 実施例８ 太陽光保護用ゲル。
セレシン 3.0g ライスワックス 3.0g 植物油 2.0g パルミチン酸エチル２） ヘキシル 44.7g カプリン酸・カプリル酸プロピ レングリコールのベントンゲル 40.5g カリテナッツバター 2.5g UVA・UVBフイルター 2.0g 実施例１の複合体 0.2g 着色剤 0.02g シリカ 2g 着香剤 0.08g 実施例９ 日常用保護クリーム。
ステアリン 1.75g プロピレングリコールモノ ステアレート 2.7g イソプロピルラノレート 3.5g カプリン酸・カプリル酸プロピ レングリコールのベントンゲル 6.0g パルミチン酸イソプロピル 6.5g シリコーン油 3.0g ソルビタンステアレート 1.8g ポリオキシエチレン化ソルビタン ステアレート 1.5g セチルアルコール 0.6g UVA・UVBフイルター 2.0g 脱塩水 64.55g EDTA4ナトリウム 0.1g けい酸アルミニウム 0.8g カルボキシメチルセルロース 0.15g プロピレングリコール 4.0g 保存剤 0.5g 実施例１の複合体 0.2g 着香剤 0.35g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/66 ＡＤＳ 8314−4Ｃ 35/78 ＡＢＥ Ｃ 7167−4Ｃ

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】血管保護活性を有する、ビテイス・ビニフ
    エラ（Vitis vinifera）から抽出されたフラボノイド類
    と植物性、動物性または合成ホスホリピド類との複合
    体。
  2. 【請求項２】ホスホリピド類が、式 ［式中、ＲおよびR1は、同一または異なって、脂肪酸か
    らのアシル基、OR2は脂肪族アミノアルコール残基を示
    す］ で示されるものである、特許請求の範囲第１項記載の複
    合体。
  3. 【請求項３】溶媒中でホスホリピド類をビテイス・ビニ
    フエラ（Vitis vinifera）から抽出されたフラボノイド
    類と溶液の形で反応させ、複合体を溶媒の蒸発、非溶媒
    の添加による沈澱または凍結乾燥により分離することを
    含む、特許請求の範囲第１または２項記載の複合体の製
    法。
  4. 【請求項４】特許請求の範囲第１または２項記載の複合
    体少なくとも１種の有効量を含有する、静脈・リンパ管
    不全のための医薬組成物。
  5. 【請求項５】特許請求の範囲第１または２項記載の複合
    体少なくとも１種の有効量を含有する、網膜・絨毛膜循
    環障害処置のための医薬組成物。
  6. 【請求項６】特許請求の範囲第１または２項記載の複合
    体少なくとも１種を含有する、皮ふまたは粘膜に適用す
    るための化粧用組成物。
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