JPH067853B2

JPH067853B2 - 加熱滅菌された血液保存液入り容器およびその製造方法

Info

Publication number: JPH067853B2
Application number: JP63325527A
Authority: JP
Inventors: 浩二柴田; 貴弘横尾; 真一高良
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1988-12-23
Filing date: 1988-12-23
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: JPH02168955A

Description

【発明の詳細な説明】＜産業上の利用分野＞本発明は、加熱滅菌された血液保存液入りプラスチック
容器およびその製造方法に関するものである。

＜従来の技術＞近年、成分輸血が主流となり、例えば、赤血球輸血にお
いては、一般に赤血球濃厚液（以下、ＣＲＣという）が
使用されており、その有効期限は採血日より２１日間で
ある。また、他の血小板等の血液成分についてもそれぞ
れの有効期間が定められており、その期間中、保存する
必要がある。

これらの血球成分を有効期間中、より良好な状態で保存
するために保存血液成分中にさらに血液保存液を添加す
ることが検討されている。

この血液保存液は、一般にアディティブ液と呼ばれ、そ
の成分は栄養源、浸透圧調整用としてのグルコース等の
単糖類、浸透圧調整用のマンニトール等の糖アルコー
ル、赤血球中のＡＴＰ量維持に有効なアデニン、電解質
としての塩化ナトリウム等からなっており、また、赤血
球の酸素運搬機能の維持に必要な２，３−ジホスホグリ
セリン酸（以下２，３−ＤＰＧという）量維持にアスコ
ルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩が有効であるといわ
れており、血液保存液へのその使用が検討されている。

＜発明が解決しようとする課題＞現行の製剤方法で調整したＣＲＣは、血漿が十分残存し
ており、この血漿中の成分が緩衝作用をもっているので
添加する血液保存液にあえて緩衝作用をもたせる必要は
ない。

従って、血液保存液のpHは内容物が変質しないようなpH
に設定しておけば良かった。

しかし、血液をより効率的に利用する為に今後ＣＲＣ中
の血漿をできるだけ少なくすることによって血漿の収率
を高め、その代りに緩衝作用やヘマトクリット値の調整
機能を持った保存液を添加して赤血球を保存することが
検討されている。

即ち、血液保存液の量を増やし、かつリン酸塩、クエン
酸塩等を血液保存液に加えて緩衝作用をもたせることが
必要になってくる。

しかし、このようにpHを所定の値（約pH６〜８の間）に
設定すると、グルコースを加えた場合や、アスコルビン
酸−２−リン酸ナトリウム塩を加えた場合にグルコース
では血液保存液のpHが６以上で、またアスコルビン酸−
２−リン酸ナトリウム塩ではpHが８以下の状態でオート
クレーブ滅菌すると変質してしまい、問題となる。

したがって、本発明の目的は、上述した従来技術の問題
を解消し、加熱滅菌しても、血液保存液を実質的に変質
させることのない加熱滅菌された血液保存液入り容器お
よびその製造方法を提供しようとするにある。

＜課題を解決するための手段＞本発明の第１の態様によれば、容器と、この容器内に収
容されたpH８．０以下の状態でアスコルビン酸−２−リ
ン酸ナトリウム塩、またはpH６．０以上の状態で単糖お
よび／またはオリゴ糖を含む血液保存液を含み、前記血
液保存液は、実質的な酸素遮断状態で加熱滅菌されてお
り、該血液保存液は該加熱滅菌後において分光光度計で
測定した４１０ｎｍの吸光度が水を対照とした時に０．
０５以下であることを特徴とする加熱滅菌された血液保
存液入り容器が提供される。

本発明の第２の態様によれば、加熱滅菌された血液保存
液入り容器を製造するに際し、不活性ガスで該血液保存
液をバブリングして、ガス不透過性材料製の包材で包装
して、加熱滅菌することを特徴とする加熱滅菌された血
液保存液入り容器の製造方法が提供される。

上記発明において、血液保存液は、アスコルビン酸−２
−リン酸ナトリウム塩、および単糖および／またはオリ
ゴ糖を含み、そのpHが、６．０〜８．０まであるのが好
ましい。

加熱滅菌は実質的に酸素遮断状態で行うのであるが、前
記酸素遮断は、不活性ガスを充填したガス不透過性材料
製の容器に血液保存液を分注して行う、ガス透過性材料
製容器に血液保存液を分注した後、不活性ガスを充填し
たガス不透過性材料製の包材に包装して行う、あるいは
加熱滅菌に用いる装置の気相を不活性ガスに置換して行
うことができる。

以下に本発明を更に詳細に説明する。

本発明の血液保存液入り容器１０は、第１図に例示する
ように、種々の容器１１ａ，１１ｂ，１１ｃおよび１１
ｄを有し、それぞれ所要の混注口１２を有し、たがいに
チューブ１３にて接続されている。容器１１ａはチュー
ブ１３の先端に穿刺針１４を有する。容器１１ａには抗
凝固剤１５が、容器１１ｄには血液保存液１６が封入さ
れている。

容器１１ａに採血された血液は遠心分離により分離され
て、濃縮血小板は容器１１ｂに、血漿は容器１１ｃに分
画される。また容器１１ｄ内の保存液は遠心分離後、容
器１１ａに分注される。

本発明の血液保存液入り１０の容器１１ａ，１１ｂ，１
１ｃ，１１ｄは、可塑性を有するプラスチック材料、例
えば、ポリ塩化ビニル、架橋されたエチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、高密度ポリエチレン、リニア低密度ポリエ
チレンなどで形成され、チューブで接続されている。こ
れらの容器は上記プラスチック材料のシートを２枚重ね
合わせ、その周縁部をシールすることによって作製でき
る。そして、血液保存液１６が加熱滅菌によっても実質
的に変質していない状態で封入されている。さらに、血
液保存液は加熱滅菌に先立って脱気あるいは不活性ガス
バブリングによって脱酸素しておくのがよい。

本発明の血液保存液入り容器１０は、後述する加熱滅菌
の前あるいは後に、ガス非透過性の包材２０で包装する
こともできる。この包材としては、アルミニウム箔、ア
ルミニウム箔入りラミネートフィルム、あるいはポリビ
ニルアルコールフィルムを中間層とし、二軸延伸ポリプ
ロピレンフィルムを外層とし、一軸延伸ポリエチレンフ
ィルムを内層とするラミネートフィルムなどを用いるこ
とができる。この包材によって、滅菌後も容器が外気と
接触するのを防止することができる。

したがって、包材内に残存する空気量を極力少なくする
ため真空にしたり、脱酸素剤を封入したり、窒素ガスな
どの不活性ガスを充填したりすることができる。

また、本発明の容器は上述のガス不透過性材料で構成
し、血液保存液とともに不活性ガスを充填して高圧蒸気
滅菌してもよい。このときには外部の包材２０は必ずし
も必要ではない。

本発明でいう血液保存液とは、アスコルビン酸−２−リ
ン酸ナトリウム塩、グルコースなどのような単糖類およ
び／またはマルトースのようなオリゴ糖を含む溶液であ
る。前者はＣＲＣ中の酸素運搬を担う２，３−ＤＰＧの
経時低下を防止するためのものである。これをpH８以下
で高圧蒸気滅菌すると、その分解、シュウ酸の生成、着
色を生ずる。したがって、加熱滅菌をpH８以上で行えば
よいのであるが、それでは血液の保存性が低下してしま
い、また血液保存液が単糖および／またはオリゴ糖を含
むとき、それらが分解して着色してしまう。

単糖類としては、グルコース、フルクトース、キシロー
ス、マンノースなどを挙げることができ、オリゴ糖とし
ては、サッカロース、パラチノース、マルトースなどを
挙げることができる。

また、必要に応じて、脱酸素剤３１を包材２０内に入れ
ておくのがよい。

加熱滅菌後の血液保存液の浸透圧は、２８０〜５００mo
smolであり、好ましくは３００〜４５０mosmolである。
即ち、２８０mosmolより小さいと溶血の恐れがあり、４
５０mosmol以上では血球は破壊されないものの、その機
能が低下してしまう恐れがあるからである。

また、水を対照とした時の４１０ｎｍにおける吸光度
は、０．０５以下であり、この値より高いと、変質の程
度が品質に影響を及ぼすので好ましくない。

本発明の容器内に収容される保存液の容量は、例えばＣ
ＲＣ用の場合、分離された赤血球分画２に対して約１の
割合である。

本発明は前述した種々の問題点を一気に解決するもの
で、つぎに加熱滅菌しても血液保存液を実質的に変質さ
せないで血液保存液入り容器を製造する方法について説
明する。

まず、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩、グル
コースなどを含み、pH８．０以下に調整した血液保存液
中から酸素を追放する。

この手段としては、以下に例示するものを単独または併
用する。

脱気：減圧、あるいは減圧下での超音波処理、攪拌、
煮沸不活性ガスとの置換：バブリング、あるいは超音波処
理、攪拌、煮沸などと減圧との組合せ化学処理：鉄等の金属粉または金属粉をハロゲン化金
属で被覆したものなどの脱酸素剤の添加、あるいはこれ
らとの接触による処理ここで、不活性ガスとは、窒素、アルゴン、ヘリウムな
どをいい、特に窒素が好ましい。

このようにして脱酸素した血液保存液を、実質的な酸素
遮断状態にて加熱滅菌する。

なお、本工程は、血清保存中の酸素量が問題とならない
程度しか含んでいない場合は省略してもよい。

血液保存液１６を収容するプラスチック容器１０は例え
ば第４図に示す高圧蒸気滅菌装置によって滅菌される。
この滅菌装置は滅菌処理の行われるオートクレープ２１
を備えている。

このオートクレープ２１の一端はライン２５によって弁
２８を介して水蒸気供給源例えばボイラ２２に接続して
いる。また、血液保存液に対して不活性なガスの供給源
２３がライン２７、弁３０、不活性ガス貯槽２４、ライ
ン２６および弁２９を介してオートクレーブ２１に接続
している。貯槽２４は設けなくともよい（その場合は、
ライン２６および弁２９も不要となる）。

滅菌に当り、血液保存液入りプラスチック容器を複数個
の単位でオートクレーブ２１内に収容し、排気を行って
実質的に酸素を除去してからボイラ２２から水蒸気をオ
ートクレーブ２１中に導入して飽和させる。ついで、必
要に応じて不活性ガス供給源２３から一度貯槽２４に貯
えておいた不活性ガス例えばアルゴン、ヘリウムおよび
（または）窒素（これが好ましい）を導入して加圧した
後、滅菌処理を行う。滅菌温度は一般に１００℃ないし
１３０℃、普通１１５ないし１２６℃である。不活性ガ
スを供給するときには滅菌雰囲気圧力は絶対圧で、滅菌
温度における飽和水蒸気圧よりもその約１０ないし２０
０％（例えば約０．３ないし０．８kg/cm²）だけ余計に
不活性ガスによって加圧しておくのがよい。一般に滅菌
時の圧力はゲージ圧で約１．２ないし２．０kg/cm²であ
る。滅菌時間は１０ないし４０分間が適当である。

上述した高圧蒸気のような加熱滅菌を行うときには、実
質的な酸素遮断状態で行う。酸素遮断状態を実現するに
は種々の方法があるが、以下にその代表例を示す。

(1)上述したようにして予め脱酸素した血液保存液を、
不活性ガス（好ましくは窒素ガス）を充填したガス不透
過性材料製の容器に分注する。

(2)上記脱酸素した血液保存液をガス透過性材料製の容
器に分注した後、不活性ガス（好ましくは窒素ガス）を
充填したガス不透過性材料製の包材で包装する。

(3)第４図に例示したような高圧蒸気滅菌装置における
オートクレーブ中の気相を不活性ガス（好ましくは窒素
ガス）に置換する。

以上例示したような方法によれば、一旦脱酸素した血液
保存液を実質的な酸素遮断状態で加熱滅菌することがで
きる。これにより血液保存液を加熱滅菌しても、血液保
存液中のアスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩、グ
ルコースなどを分解することがなく、アスコルビン酸−
２−リン酸ナトリウム塩の分解の結果生ずるシュウ酸の
生成、着色などの問題も発生しない。

さらに、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム塩も酸
化されていないので、ＣＲＣ中の２，３−ＤＰＧを長期
間に亘って保持する機能も果される。

＜実施例＞次に本発明を実施例に基づいて具体的に説明する。

（実施例１）高圧蒸気滅菌におけるアスコルビン酸−２−リン酸ナト
リウム塩およびグルコースの分解に対する酸素の影響を
調べるため、表１の血液保存液を調整し、アスコルビン
酸−２−リン酸ナトリウム塩およびグルコースの分解、
シュウ酸の生成および血液保存液の着色について測定を
行った。

表１に記載の組成のＡ、ＢおよびＣの３種類の溶液１
を１５分間１５０ml／分の窒素ガスでバブルした。この
ようにして得られた溶液９０mlを、１５０mlのポリ塩化
ビニル製バックに分注した後、窒素ガスを５００ml充填
したアルミニウム包材に各バツグを第２図に示すように
包装し、高圧蒸気滅菌した。

滅菌後、血液保存溶液の吸光度（４１０ｎｍ）を水を対
照として分光光度計（島津ＭＰＳ−２０００）にて測
定した。また、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム
塩およびシュウ酸、グルコースは、液体クロマトグラフ
ィーを用いて、それぞれ表２および表３に示す条件にて
測定を行った。

対照として、窒素ガスバブルによる窒素置換処理を行わ
ない溶液を上記と同様のポリ塩化ビニル製バックに分注
し、上記と同じ条件で高圧蒸気滅菌を行った。なお、pH
の調整は１ＮのＮａＯＨまたはＨＣｌで行った。その結
果を表４に示す。

この結果、酸素遮断条件で高圧蒸気滅菌することによ
り、溶液のpHが６．５−７．５の間でも、ＡＰＳ、グル
コースの分解、シュウ酸の生成、溶液の着色を抑えるこ
とが出来る。

（実施例２）高圧蒸気滅菌時におけるアスコルビン酸−２−リン酸ナ
トリウム塩の分解に対する酸素の影響を調べるため、表
５の溶液Ａ、Ｂ、Ｃを調製し、アスコルビン酸−２−リ
ン酸ナトリウム塩の分解、保存液の着色について測定を
行った。

表５の組成の溶液を６ＮＨＣｌにて３種類のpHに調製
し、実施例１と同様な方法を用いて実験を行った。

その結果を表６に示す。

（実施例３）高圧蒸気滅菌時におけるMaltoseおよびGlucoseの分解に
対する酸素の影響を調べるため、表７の溶液Ａ、Ｂ、Ｃ
を調製し、MaltoseおよびGlucoseの分解、保存液の着色
について測定を行った。

表７の組成の溶液を、６ＮＮａＯＨにて３種類のpHに調
製し、実施例１と同様な方法を用いて実験を行った。

MaltoseおよびGlucoseの定量は、液体クロマトグラフィ
ーを用いて、表３の条件にて測定を行った。

その結果を表８に示す。

この結果、酸素遮断条件で高圧蒸気滅菌することによ
り、溶液のpHが６．５〜７．５の間でも、Maltose、Glu
coseの分解、溶液の着色を抑えることができる。

＜発明の効果＞本発明によれば、アスコルビン酸−２−リン酸ナトリウ
ム塩、グルコースなどを含む血液保存液が加熱滅菌され
ても、分解して有毒のシュウ酸の生成、着色などの弊害
をもたらさず、血液保存液は実質的に変質していない。
このような変質していない血液保存液を含む容器は血液
バッグとして非常に有益である。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の血液保存液入り容器の一例を示す平
面図である。第２図および第３図は、本発明の血液保存液入り容器を
包材で包装した状態で示す平面図である。第４図は、本発明に用いられる高圧蒸気滅菌装置の線図
である。符号の説明１０…本発明の血液保存液入り容器、１１ａ〜１１ｄ…プラスチック容器、１２…混注口、１３…チューブ、１４…穿刺針、１６…血液保存液、２０…包材、２１…オートクレーブ、２２…ボイラ、２３不活性ガス供給源、２４…貯槽、２５，２６，２７…ライン、２８，２９，３０…弁、３１…脱酸素剤

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】容器と、この容器内に収容されたpH８．０
以下の状態でアスコルビン酸−２−リン酸ナトリウム
塩、またはpH６．０以上の状態で単糖および／またはオ
リゴ糖を含む血液保存液を含み、前記血液保存液は、実
質的な酸素遮断状態で加熱滅菌されており、該血液保存
液は該加熱滅菌後において分光光度計で測定した４１０
ｎｍの吸光度が水を対照とした時に０．０５以下である
ことを特徴とする加熱滅菌された血液保存液入り容器。
【請求項２】前記血液保存液が、アスコルビン酸−２−
リン酸ナトリウム塩、および単糖および／またはオリゴ
糖を含み、前記pHが、６．０〜８．０である請求項１に
記載の加熱滅菌された血液保存液入り容器。
【請求項３】請求項１または２に記載の加熱滅菌された
血液保存液入り容器を製造するに際し、不活性ガスで該
血液保存液をバブリングして、ガス不透過性材料製の包
材で包装して、加熱滅菌することを特徴とする加熱滅菌
された血液保存液入り容器の製造方法。