JPH0681722B2 - 抗トリプシン剤 - Google Patents

抗トリプシン剤

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JPH0681722B2
JPH0681722B2 JP59019801A JP1980184A JPH0681722B2 JP H0681722 B2 JPH0681722 B2 JP H0681722B2 JP 59019801 A JP59019801 A JP 59019801A JP 1980184 A JP1980184 A JP 1980184A JP H0681722 B2 JPH0681722 B2 JP H0681722B2
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alkyl
acid
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亮二 菊本
嘉邦 玉尾
信二 殿村
章 丸山
彰祐 岡本
明子 奥宮
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Mitsubishi Chemical Corp
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Mitsubishi Chemical Industries Ltd
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗トリプシン剤に関する。
膵炎の発症は、膵臓内でのトリプシンの活性化、および
それが引き金となつた種々の蛋白分解酵素の活性化によ
る膵組織の自己消化によると考えられている。したがつ
てトリプシンを阻害する物質は、膵炎の発症および進展
を防止し、膵炎治療薬として有用である。
本発明者らは、抗トリプシン作用を有する化合物を見出
すべく種々検討した結果、本発明に到達した。
すなわち、本発明の要旨は、 下記一般式（Ｉ）： 〔上記一般式（Ｉ）中、R1は （R3およびR4はアルコキシ基を表わす。ｍは０〜４、ｎ
は０〜３の整数を示し、ｍまたはｎが２以上のとき、(R
3)m中のR3または(R4)n中のR4はそれぞれ相異なつていて
もよい。Ａは、−SO2−または−CO−を表わす。）また
は、 （R5およびR6はアルキル基を表わす。ｐおよびｑは０〜
３の整数を示し、ｐまたはｑが２以上のとき、(R5)p中
のR5または(R6)q中のR6はそれぞれ相異なつていてもよ
い。Ａは、−SO2−または−CO−を表わす。）を表わ
し、R2は、 （R7はアルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキ
シル基、アルコキシカルボニル基、 （R8およびR9は水素原子、アルキル基、アルコキシカル
ボニルアルキル基またはカルボキシアルキル基を表わ
す。）、 ピペリジノ基または （R10は水素原子またはアルキル基を表わし、R11はアル
キル基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキル
アミノ基を表わす）を表わす。ｒは０〜４の整数を示
し、ｒが２以上のとき、(R7)r中のR7は相異なっていて
もよい。）、 （Ｙは、アルキル基または−(CH2)s−COR12（R12は水酸
基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
ミノ基またはジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３
の整数を示す。）を表わす。）または、 （R13およびR14は水素原子または−(CH2)w−COOR15（R
15は水素原子またはアルキル基を表わし、ｗは０〜５の
整数を表わす。）を表わす。ｕは１〜３の整数を示し、
ｕが２以上のとき、(R14)u中のR14は相異なつていても
よい。ｔは０〜５の整数を示す。）を表わす。〕 で示されるアルギニン誘導体またはその薬剤として許容
され得る酸付加塩を有効成分とする抗トリプシン剤に存
する。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明で使用されるアルギニン誘導体は、下記一般式
（Ｉ）で示される。
上記式中、R1は前記式またはで示され、R2は前記式
〜で示される。
前記式およびにおいて、Ａは−SO2−または−CO−
を表わし、R3およびR4は、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の
C1〜C6のアルコキシ基を表わし、R5およびR6は、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のC1〜C6のアルキル基を表わす。
前記式において、R7は、メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC1〜C6のアルキル基；
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等のC1〜C6のアルコキシ基；ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ヘキサノ
イル等のC2〜C6のアシル基；カルボキシル基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル等のC2〜C6のアルコキシカルボ
ニル基； （R8およびR9は水素原子；メチル、エチル、プロピル、
ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC1〜C6のアルキル基;1
−メトキシカルボニルエチル、２−メトキシカルボニル
エチル、エトキシカルボニルメチル等のC3〜C10のアル
コキシカルボニルアルキル基；または１−カルボキシエ
チル、２−カルボキシエチル、カルボキシメチル等のC2
〜C8のカルボキシアルキル基を表わす。）； ピペリジノ基；または （R10は水素原子またはメチル、エチル、プロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の、C1〜C6のアルキル基を
表わし、R11はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等のC1〜C6のアルキル基；アミノ基；
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC1〜
C6のアルキルアミノ基；またはジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ等のC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わす。）
を表わし、前記式において、Ｙは、メチル、エチル、
プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のC1〜C6のア
ルキル基または−（CH2)s−COR12（R12は水酸基；メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
のC1〜C6のアルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ等のC1〜C6のアルコキシ基；アミノ基；メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のC1〜C6
のアルキルアミノ基；またはジメチルアミノ、ジエチル
アミノ等のC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わし、ｓは
０〜３の整数を示す）を表わし、前記式において、R
13およびR14は水素原子または−(CH2)wCOOR15（R15は水
素原子またはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペン
チル、ヘキシル等のC1〜C6のアルキル基を表わし、ｗは
０〜５の整数を表わす）を表わす。
置換基Ａ、R3〜R7およびR14の置換位置は特に限定され
ない。
R1の好ましい例としては、 （R3およびR4はC1〜C6（好ましくはC1〜C4）のアルコキ
シ基を表わす。ｍおよびｎは０〜２の整数を示し、ｍま
たはｎが２のとき、２つのR3またはR4はそれぞれ相異な
つていてもよい。Ａは、−SO2−または−CO−を表わ
す。）および、 （R5はC1〜C6（好ましくはC1〜C4）のアルキル基を表わ
し、ｐは０または１の整数を示す。Ａは−SO2−または
−CO−を表わす。）が挙げられ、R2の好ましい例として
は、 （R7はC1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2
〜C6のアシル基、カルボキシル基、C2〜C6のアルコキシ
カルボニル基、 （R8およびR9は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C
10のアルコキシカルボニルアルキル基またはC2〜C8のカ
ルボキシアルキル基を表わす。）、 ピペリジノ基または （R10は水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表わし、R
11は、C1〜C6（好ましくはC1〜C4）のアルキル基、アミ
ノ基、C1〜C6（好ましくはC1〜C4）のアルキルアミノ基
またはC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わす。）を表わ
す。ｒは０〜２の整数を示し、ｒが２のとき、２つのR7
は異なつていてもよい。）、 （Ｙは、C1〜C6のアルキル基または−(CH2)s−COR12（R
12は水酸基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ
基、アミノ基、C1〜C6のアルキルアミノ基またはC2〜C6
のジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３の整数を示
す。）を表わす。）およひ、 （R13およびR14は水素原子または−(CH2)w−COOR15（R
15は水素原子またはC1〜C6（好ましくはC1〜C4）のアル
キル基を表わし、ｗは０〜２の整数を示す。）を表わ
し、ｔは０〜５の整数を示す。） が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物としては、たとえば
次のような化合物が挙げられる。
１−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−
ピペリジンカルボン酸アミド １−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−３−ピペリジンカルボン酸 １−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−ピペリジンカルボン酸ジ
エチルアミド １−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−ピペリジンカルボン酸ｎ
−プロピルエステル酢酸塩 １−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−ピペリジンカルボン酸ｎ
−ブチルエステル酢酸塩 １−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニ
ル）−Ｌ−アルギニル〕−４−アセチルピペリジン また、上記化合物の薬剤的に許容され得る酸付加塩も使
用し得る。
上記の酸付加塩としては、たとえば、塩化水素酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シユウ酸、コハク
酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、
クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸等の酸付加塩
が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で示される化合物の製造法は、出発原
料および／または製造中間体によつて種々考えられる
が、以下にその好ましい製造例につき概説する。
上記式中で、R1およびR2はすでに定義されているとおり
であり、Ｘはハロゲン原子を表わす。Ｇ′はグアニジノ
基の保護基を表わし、具体例としては、ニトロ基、トシ
ル基、トリチル基等が挙げられる。また、Ｇ″はα−ア
ミノ基の保護基を表わし、具体例としては、ベンジルオ
キシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げ
られる。
すなわち、アルギニン誘導体（Ｉ）は、まず、グアニジ
ノ基およびα−アミノ基を保護したＬ−アルギニン（I
I）と化合物（III）とを反応させてアルギニン誘導体
（IV）を得、酸分解等によりα−アミノ基の保護基を脱
離させた後、得られた化合物（Ｖ）を化合物（VI）と縮
合させ、水素化分解によりグアニジノ基の保護基を脱離
することにより得られる。
化合物（III）との反応は、酸塩化者法、酸アジド法、
混合酸無水物法、活性エステル法、カルボジミド法等の
常法により行うことができるが、好適には、トリエチル
アミン等の塩基およびクロルギ酸イソブチル等の縮合剤
を用いる混合酸無水物法が使用される。
縮合反応は一般にトリエチルアミン、炭酸カリウム等の
塩基の存在下、適当な有機溶媒中で行なわれる。反応
は、０℃から溶媒の沸点までの温度範囲で、10分から15
時間行なわれる。
好ましい有機溶媒としては、エーテル類（テトラヒドロ
フラン、ジオキサン等）、アルコール類（メタノール、
エタノール等）、脂肪酸類（酢酸等）、エステル類、
（酢酸エチル等）、炭化水素類（ベンゼン等）、ハロゲ
ン化炭化水素類、（クロロホルム、ジクロロメタン等）
およびそれらの混合溶媒が挙げられる。
酸分解は、通常、アルギニン誘導体（IV）と過剰量の酸
（フツ化水素、塩化水素、臭化水素、トリフルオロ酢酸
等）とをアルコール類、エーテル類、脂肪酸類、エステ
ル類、炭化水素類等の溶媒またはそれらの混合溶媒中、
−10〜100℃、好ましくは室温で30分〜24時間接触させ
ることにより行われる。
水素化分解は、通常、ラネーニツケル、パラジウム、白
金等の水素活性化触媒の存在下、水素雰囲気中で行われ
る。反応溶媒としては、アルコール類、エーテル類、脂
肪酸類、エステル類、炭化水素類またはそれらの混合溶
媒を用いることができる。反応は通常０℃から溶媒の沸
点までの温度で２〜120時間行われる。
水素化分解後、溶媒を留去するとアルギニン誘導体
（Ｉ）が得られる。
上記式中で、R1，R2およびＸはすでに定義されていると
おりであり、Ｘ′はハロゲン原子を表わす。
すなわち、アルギニン誘導体（Ｉ）は、Ｌ−アルギニン
（VIII）を化合物（VI）と縮合させて得られるアルギニ
ン誘導体（IX）を、当量以上のハロゲン化剤（たとえ
ば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、三塩化リン、五塩
化リン、三臭化リン等）を用いてハロゲン化した後、得
られた化合物（Ｘ）を化合物（III）と縮合させること
により得られる。
ハロゲン化反応は、無溶媒でも溶媒中でも行うことがで
き、好ましい溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメ
タン等の塩素化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類等が挙げられる。
反応温度は−10℃〜室温である。反応時間は臨界的では
なく、また、ハロゲン化剤の種類および反応温度によつ
て変わるが、通常、15分〜５時間である。
縮合反応は、前記（Ａ）で述べた方法に従つて行うこと
ができる。
本発明化合物のうち、エステル誘導体は、カルボン酸誘
導体を常法に従つてエステル化することにより得ること
ができる。また、エステル誘導体を常法に従つて加水分
解または酸分解すればカルボン酸誘導体が得られる。上
記エステル化、加水分解および酸分解の反応条件は当業
者によく知られているとおりである。
上述の反応で得られるアルギニン誘導体は、遊離の塩基
としてまたは酸付加塩として単離される。
さらに遊離の塩基と酸の反応により、アルギニン誘導体
の薬剤的に許容され得る酸付加塩を得ることができる。
本発明に係る抗トリプシン剤は、膵炎の予防又は治療薬
としていかなる方法でも投与できるが、好適には以下の
ような方法が実施される。
すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。
投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理がある
ならばその種類、処置頻度、所望の効果の性質等により
決定される。
一般的に有効成分の１日投与量は0.5〜50mg/kg体重、通
常１〜30mg/kg体重であり、１回あるいはそれ以上投与
される。
経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エ
リキシル剤等の形体で、また非経口投与の場合は液体あ
るいは懸濁液等の殺菌した液状の形体で用いられる。上
述の様な形体で用いられる場合、固体あるいは液体の毒
性のない製剤的担体が組成に含まれ得る。
固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜95％、好
ましくは25〜90％重量の有効成分を含む。
すなわちこれらの投与形式では５〜500mg、好ましくは2
5〜250mgの有効成分を含有するのがよい。
液状担体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆
油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起原の、または合成
の油等が用いられる。
また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは類似
のシヨ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましく、とくに生理食塩水を用いた注射液
の場合には通常0.5〜20％、好ましくは１〜10％重量の
有効成分を含むようにする。
経口投与の薬剤の場合、0.5〜10％重量の有効成分を含
む懸濁液あるいはシロツプがよい。
この場合の担体としては香料、シロツプ、製剤学的ミセ
ル体等の水様賦形剤を用いる。
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する
が、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例
により限定されない。
実施例１ （ａ）N2（tert.ブトキシカルボニル）−NG−ニトロ−
Ｌ−アルギニン3.04g（9.51m mol）とトリエチルアミン
0.96g（9.51m mol）をテトラヒドロフラン40mlに溶解し
た溶液に−25〜−20℃でクロルギ酸イソブチル1.30gを
加え、30分反応する。更に−25〜−20℃でＮ−イソプロ
ピル−４−ピペリジンカルボン酸アミド1.62g（9.51m m
ol）をクロロホルム8mlに溶解した溶液を30分間で滴下
し、更に30分反応後室温に戻し、一晩放置する。溶媒を
留去し、残渣を酢酸エチル100mlに溶解し、水、10w％−
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で
順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留
去して得た残渣は、カラム・クロマトグラフイーにより
精製する。すなわち、80gのシリカゲルを用い、クロロ
ホルムによりまず不純物を溶出し、次いで、３％−メタ
ノール／クロロホルムで目的物を溶出する。目的物のフ
ラクシヨンの溶媒を留去することにより、１−〔N2−
（tert.ブトキシカルボニル）−NG−ニトロ−Ｌ−アル
ギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−ピペリジンカル
ボン酸アミド2.52gが無定形の固体として得られる。収
率63％ （ｂ）１−〔N2（tert.ブトキシカルボニル）−NG−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−
ピペリジンカルボン酸アミド2.52gを酢酸エチル20mlに
溶解し、氷冷下20w％−塩化水素／酢酸エチル20mlを加
える。10分後室温に戻し、更に２時間撹拌すると、反応
途中より沈殿を生ずる。エチルエーテル50mlを加え沈殿
をよく洗浄し、デカントにより溶媒を除く。これを数回
繰り返した後、溶媒を完全に留去すると、１−（NG−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル）−４−（Ｎ−イソプロピル）−
ピペリジンカルボン酸アミド塩酸塩の白色粉末が2.0g、
得られる。収率94％ （ｃ）１−（NG−ニトロ−Ｌ−アルギニル）−４−（Ｎ
−イソプロピル）−ピペリジンカンボン酸アミド塩酸塩
1.3g（3.19m mol）とトトリエチルアミン0.97g（9.57m
mol）を氷冷下でクロロホルム20ml、N,N−ジメチルホル
ムアミド25mlの混合溶媒に溶解し、７−メトキシ−２−
ナフタレンスルホニルクロリド0.86g（3.35m mol）を加
え、10分後、室温に戻し、更に２時間反応する。溶媒を
留去した後、残渣をクロロホルム50mlに溶解し、水0.5N
−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣はカ
ラム・クロマトグラフイーにより精製する。すなわちシ
リカゲル40gを用い、まずクロロホルム及び２％−メタ
ノール／クロロホルムで不純物を溶出し、次いで４％−
メタノール／クロロホルムで目的物を溶出する。目的物
のフラクシヨンの溶媒を留去すると、１−〔N2（７−メ
トキシ−２−ナフタレンスルホニル）−NG−ニトロ−Ｌ
−アルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−ピペリジ
ンカルボン酸アミド1.10gが無定形の固体として得られ
る。収率58％ （ｄ）１−〔N2（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホ
ニル）−NG−ニトロ−Ｌ−アルギニル〕−４−（Ｎ−イ
ソプロピル）−ピペリジンカルボン酸アミド1.10gをメ
タノール110ml、酢酸4mlの混合溶媒に溶解し、パラジウ
ム・ブラツク0.2gを加え、常圧、室温で12時間水添を行
う。触媒を取し、溶媒を留去後、水20mlに溶解し、2N
−水酸化ナトリウム水溶液でpH10〜11とし、析出した油
状物をクロロホルム60mlで抽出し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を留去していくと結晶が徐々に析出す
るが、溶媒を約20ml残したところで石油エーテルを少量
加え、しばらく放置後、結晶を過乾燥すると１−〔N2
（７−メトキシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−ア
ルギニル〕−４−（Ｎ−イソプロピル）−ピペリジンカ
ルボン酸アミド0.64gが白色結晶として得られる。収率6
3％、融点223〜228℃（分解） IR（KBr）:3325,1630,1550,1460cm-1 実施例２ （ａ）N2（tert.ブトキシカルボニル）−NG−ニトロ−
Ｌ−アルギニン10.15g（31.8m mol）とトリエチルアミ
ン3.22g（31.8m mol）をテトラヒドロフラン150mlに溶
解し、−25〜−20℃でテトラヒドロフラン10mlに溶解し
たクロルギ酸イソブチル4.34g（31.8m mol）を５分で滴
下し、35分間反応する。更に−25〜−20℃でテトラヒド
ロフラン10mlに溶解したエチル−３−ピペリジンカルボ
キシレート5.0g（31.8m mol）を20分で滴下し、40分反
応後、室温に戻し、更に１時間反応する。溶媒を留去し
残渣を実施例１（ａ）で示した方法で後処理及びクロマ
トグラフイーによる精製を行い、目的物のエチル−１−
〔N2−（tert.−ブトキシカルボニル）−NG−ニトロ−
Ｌ−アルギニル〕−３−ピペリジンカルボキシレート9.
56gが無定形の固体として得られる。収率66％ （ｂ）エチル１−〔N2−ブトキシカルボニル）−NG−ニ
トロ−Ｌ−アルギニル〕−３−ピペリジンカルボキシレ
ート9.56gを酢酸エチル60mlに溶解し、氷冷下20w％−塩
化水素／酢酸エチル60mlを加え10分撹拌後、室温で更に
３時間撹拌すると、反応途中より沈殿を生ずる。エチル
エーテル200mlを加え、沈殿をよく洗浄し、デカントに
よりエチルエーテルを除く。これを数回繰り返した後、
溶媒を完全に留去すると、エチル１−（N2−ニトロ−Ｌ
−アルギニル）−３−ピペリジンカルボキシレート塩酸
塩が白色粉末として7.8g得られる。収率95％ （ｃ）エチル１−（N2−ニトロ−Ｌ−アルギニル）−３
−ピペリジンカルボキシレート塩酸塩2.5g（6.33m mo
l）とトリエチルアミン1.92g（19.0m mol）を氷冷下、
クロロホルム100mlに溶解し、これに、７−メトキシ−
２−ナフタレンスルホニルクロリド1.95g（7.60m mol）
を加え、10分反応後、室温に戻し更に２時間反応する。
後処理及びカラム・クロマトグラフイーによる精製は、
実施例１（ｃ）の方法に準じて行い、目的物のフラクシ
ヨンから溶媒を留去するとエチル１−〔N2−（７−メト
キシ−２−ナフタレンスルホニル）−NG−ニトロ−Ｌ−
アルギニル〕−３−ピペリジンカルボキシレート2.55g
が、無定形の固体として得られる。収率75％ （ｄ）エチル１−〔N2−（７−メトキシ−２−ナフタレ
ンスルホニル）−NG−ニトロ−Ｌ−アルギニル〕−３−
ピペリジンカルボキシレート1.2g（2.25m mol）を酢酸1
ml、メタノール120mlの混合溶媒に溶解し、パラジウム
・ブラツク0.35gを加え、常圧、室温で20時間水添を行
う。触媒を取し、溶媒を留去後、1N−水酸化ナトリウ
ム水溶液10ml、テトラヒドロフラン15mlを加え３時間加
水分解を行う。1N−塩酸で中和後、テトラヒドロフラン
を留去すると油状物が析出し、エタノールを加えて均一
溶液とする。この溶液から溶液を留去していくと、まず
油状物が析出し、これが徐々に結晶化する。この結晶を
取、水洗し乾燥することにより、１−〔N2−（７−メ
トキシ−２−ナフタレンスルホニル）−Ｌ−アルギニ
ル〕−３−ピペリジンカルボン酸0.45gが得られる。収
率40％、融点262−265℃ IR（KBr）:3340,1620,1540,1385cm-1 上記実施例１〜２の方法に従つて、その他の本発明に係
るアルギニン誘導体を合成した。その結果を実施例１お
よび２の結果と併せ表１に示す。
試験例１ 上記実施例で得られた化合物のトリプシン阻害効果を下
記の方法に従つて測定した。その結果を表−１に併せて
示す。
〔トリプシン阻害効果の測定〕
Kabi社製の発色性合成基質Bz-Ile-Glu（γ−OH and γ
−OCH3）−Gly-Arg-pNA（S-2222）（ベンゾイルイソロ
イシルグルタミル（γ−OH:γ−OCH3＝1:1）グリシルア
ルギニンパラニトロアニリド）からパラニトロアニリン
を生成する速度を測定することによりトリプシンの活性
を測定した。33.3μＭのＳ−2222、0.1Mトリス塩酸緩衝
液（pH8.3）を含む反応液3mlを分光光度計用セルに入
れ、日立124型分光光度計の37℃恒温セルホルダーに移
し、37℃に３分間保温した後0.05M CaCl2を含む0.001NH
Clに溶かしたトリプシン溶液10μｌを添加して405nmの
吸光度の増加を記録計により連続的に記録しΔA/minを
求めた。次に種々の濃度の阻害剤を添加したときのΔA/
minを同様に測定した。横軸に阻害剤の濃度、縦軸にΔA
/minをブロツトし、このグラフ上で阻害剤無添加時のΔ
A/minの50％のΔA/minを与える阻害剤の濃度を求めてI
50とした。
試験例２ 上記実施例で得られた化合物の毒性を下記の方法に従っ
て測定した。その結果を表２に示す。
〔方法〕ddy系の６週令の雄マウス（一匹あたり25〜30
g）を用いて、尾静脈より0.2ml/10g-weightの薬液を約1
0秒かけて注入した。注入直後から５分間程度観察し、2
4時間後に再び生存固体数を測定した。
なお薬物としては、下記化合物No.3、11、21および38を
使用し、それぞれの薬液調製は以下のようにして行っ
た。
化合物No.3:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて溶解させた。1N水酸化ナ
トリウムでpH7に調製して、生理食塩水で5mg/mlの薬液
とした 化合物No.11:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて溶解させた。1N水酸化ナ
トリウムでpH4に調製して、生理食塩水で5mg/mlの薬液
とした 化合物No.21:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて更に37℃の恒温槽中に浸
し、溶解させた。1N水酸化ナトリウムでpH7に調製し
て、生理食塩水で2.5mg/mlの薬液とした 化合物No.38:被検化合物に90％（volume）の生理食塩水
を加え、1N塩酸を若干量加えて更に37℃の恒温槽中に浸
し、溶解させた。1N水酸化ナトリウムでpH5に調製し
て、生理食塩水で5mg/mlの薬液とした これらの薬液は、投与量に応じて生理食塩水で希釈し、
0.2ml/10g-weightとなるようにして投与した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/245 9283−4Ｃ 31/27 9283−4Ｃ 31/445 7431−4Ｃ 31/47 7431−4Ｃ 31/495 7431−4Ｃ 31/535 7431−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 211/32 9165−4Ｃ 211/34 9165−4Ｃ 211/40 9165−4Ｃ 211/46 9165−4Ｃ 211/56 9165−4Ｃ 211/58 9165−4Ｃ 211/60 9165−4Ｃ 211/62 9165−4Ｃ 215/36 215/48 295/18 401/12 7602−4Ｃ (72)発明者 丸山 章 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成工業株式会社総合研究所内 (72)発明者 岡本 彰祐 兵庫県神戸市垂水区旭丘三丁目15番18号 (72)発明者 奥宮 明子 兵庫県神戸市中央区中山手通り７丁目13番 ２号 (56)参考文献 特開 昭60−163855（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−153949（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−83535（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−115865（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，21（２），43− 51 （1975） （ＣＡ84（３）：12947ｍ)

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）： 〔上記一般式（Ｉ）中、R1は はアルコキシ基を表わす。ｍは０〜４、ｎは０〜３の整
    数を示し、ｍまたはｎが２以上のとき、(R3)m中のR3ま
    たは(R4)n中のR4はそれぞれ相異なっていてもよい。Ａ
    は、−SO2−または−CO−を表わす。）または、 （R5およびR6はアルキル基を表わす。ｐおよびｑは０〜
    ３の整数を示し、ｐまたはｑが２以上のとき、(R5)p中
    のR5または(R6)q中のR6はそれぞれ相異なっていてもよ
    い。Ａは、−SO2−または−CO−を表わす。）を表わ
    し、R2は、 （R7はアルキル基、アルコキシ基、アシル基、カルボキ
    シル基、アルコキシカルボニル基、 （R8およびR9は水素原子、アルキル基、アルコキシカル
    ボニルアルキル基またはカルボキシアルキル基を表わ
    す。）、 （R10は水素原子またはアルキル基を表わし、R11はアル
    キル基、アミノ基、アルキルアミノ基またはジアルキル
    アミノ基を表わす）を表わす。ｒは０〜４の整数を示
    し、ｒが２以上のとき、(R7)r中のR7は相異なっていて
    もよい。）、 （Ｙは、アルキル基または−(CH2)s−COR12（R12は水酸
    基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、アルキルア
    ミノ基またはジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３
    の整数を示す。）を表わす。）または、 （R13およびR14は水素原子または−(CH2)w−COOR15（R
    15は水素原子またはアルキル基を表わし、Ｗは０〜５の
    整数を表わす。）を表わす。ｕは１〜３の整数を示し、
    ｕが２以上のとき、(R14)u中のR14は相異なっていても
    よい。ｔは０〜５の整数を示す。）を表わす。〕 で示されるアルギニン誘導体またはその薬剤として許容
    され得る酸付加塩を有効成分とする抗トリプシン剤。
  2. 【請求項２】特許請求の範囲第１項において、R1が （R3およびR4はC1〜C6のアルコキシ基を表わす。ｍおよ
    びｎは０〜２の整数を示し、ｍまたはｎが２のとき、２
    つのR3またはR4はそれぞれ相異なっていてもよい。Ａ
    は、−SO2−または−CO−を表わす。）または、 （R5はC1〜C6のアルキル基を表わし、ｐは０または１の
    整数を示す。Ａは−SO2−または−CO−を表わす。）で
    あり、R2が （R7はC1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2
    〜C6のアシル基、カルボキシル基、C2〜C6のアルコキシ
    カルボニル基、 （R8およびR9は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C
    10のアルコキシカルボニルアルキル基またはC2〜C8のカ
    ルボキシアルキル基を表わす。）、 （R10は水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表わし、R
    11は、C1〜C6のアルキル基、アミノ基、C1〜C6のアルキ
    ルアミノ基またはC2〜C6のジアルキルアミノ基を表わ
    す。）を表わす。ｒは０〜２の整数を示し、ｒが２のと
    き、２つのR7は異なっていてもよい。）、 （Ｙは、C1〜C6のアルキル基または−(CH2)s−COR12（R
    12は水酸基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ
    基、アミノ基、C1〜C6のアルキルアミノ基またはC2〜C6
    のジアルキルアミノ基を表わし、ｓは０〜３の整数を示
    す。）を表わす。）または、 （R13およびR14は水素原子または−(CH2)w−COOR15（R
    15は水素原子またはC1〜C6のアルキル基を表わし、ｗは
    ０〜２の整数を示す。）を表わし、ｔは０〜５の整数を
    示す。） である抗トリプシン剤。
  3. 【請求項３】特許請求の範囲第２項において、R1が （R3はC1〜C4のアルコキシ基を表わす。ｍは０または１
    の整数を示し、Ａは、−SO2−または−CO−を表わ
    す。）または、 （R5はC1〜C4のアルキル基を表わし、ｐは０または１の
    整数を示す。）であり、R2が （R7はC1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ基、C2
    〜C6のアシル基、カルボキシル基、C2〜C6のアルコキシ
    カルボニル基、 （R8およびR9は水素原子、C1〜C6のアルキル基、C3〜C
    10のアルコキシカルボニルアルキル基またはC2〜C8のカ
    ルボキシアルキル基を表わす。）、 （R11は、C1〜C4のアルキル基またはC1〜C4のアルキル
    アミノ基を表わす。）を表わす。）、 （Ｙは、C1〜C6のアルキル基または−(CH2)s−COR12（R
    12は水酸基、C1〜C6のアルキル基、C1〜C6のアルコキシ
    基またはC1〜C6のアルキルアミノ基を表わし、ｓは０ま
    たは１の整数を示す。）を表わす。）または、 （R13およびR14は水素原子または−(CH2)w−COOR15（R
    15は水素原子またはC1〜C4のアルキル基を表わし、ｗは
    ０〜２の整数を示す。）を表わし、ｔは０〜５の整数を
    示す。） である抗トリプシン剤。
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