JPH068287B2

JPH068287B2 - ピロン−３−カルボキサミド化合物の製造方法

Info

Publication number: JPH068287B2
Application number: JP2817386A
Authority: JP
Inventors: 幸久後藤; 和久正本
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1986-02-12
Filing date: 1986-02-12
Publication date: 1994-02-02
Anticipated expiration: 2009-02-02
Also published as: JPS62187466A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野この発明は４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキサ
ミド化合物の新規な製造方法に関するものである。この
発明によって得られる化合物は医薬、農薬あるいはそれ
らの合成中間体として有用である。

（ロ）従来の技術この発明に係る４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボ
キサミドを製造する方法としては、従来いくつかの方法
が報告されている。

そのうち、ジケテンをイソシアナート類あるいは第１級
アミンまたはそのアセトアセチル体または、β−アミノ
クロトン酸アミド誘導体と反応させて、４−オキソ−４
Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド化合物を得ている報告
例として、特公昭45-31663号；薬学雑誌，87,1212(196
7)；Chem. Ｐharm.Bull.,19,1477(1971)；Chem. Ｐharm.Bull.,20, 133(1972)；Chem. Ｐharm.Bull.,28,2129(1980)；薬学雑誌， 101,40(1981)等がある。しかしながら、これらの方法
は、得られる４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキ
サミド化合物が、ピラン環の２位及び６位がともにメチ
ル基であるものに限られるため、一般的な方法ではな
い。

また、β−ケトアミド誘導体の２量化によって、４−オ
キソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキサミド化合物を得る
方法も知られているが（Ｊ．Org.Chem.,29,3548および3
555(1964)；Zesz.Nauk.Uniw.Jagiellon.,Pr.Chem.1976,
21,141.；Zesz.Nauk.Uniw.Jagiellon.；Pr.Chem.1980,2
5,7.)これらの方法でえられる化合物は、ピラン環の２
位及び６位の置換基がともに等しいものに限られるた
め、やはり一般的とはいえない。

以上のように、従来４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カ
ルボキサミド化の一般的な製造法が知られていない。

一方、特開昭56-79668号は、β−ケトエステル化合物
と、β−ケトエステルのエナミン誘導体とを、モレキュ
ラーシーブの存在下で加熱することによる1,4−ジヒド
ロ−４−オキソニコチン酸誘導体の製造法を開示してい
る。本発明は、この方法と類似しているが、この方法か
ら類推される化合物とは全く異なる４−オキソ−４Ｈ−
ピラン−３−カルボキサミド化合物を与える点で上記の
方法と根本的に異なる。

（ハ）発明が解決しようとする問題点この発明は、４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキ
サミド化合物を製造するために、一般的応用可能な方法
を示すものである。

（ニ）問題点を解決するための手段この発明によれば、一般式（Ｉ）または（Ｉ）〔式（Ｉ）および（Ｉ）′中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₁のアルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシアルキル基、置換されていても
よいフェニル基、核が置換されていてもよいアラルキル
基、ハロゲン化アルキル基又は５もしくは６員の異項環
基であり、Ｒ²は置換基を有していてもよいアリール基
または異項環基であり、Ｒ⁶はジアルキルアミノ基であ
り、ｎは０〜６の整数を表わす。〕で表わされる化合物と、一般式（II）Ｒ³ＣＯＣＨＲ⁴ＣＯＯＲ⁵ （II）〔式（II）中Ｒ³は、Ｃ₁〜Ｃ₁₁のアルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級
アルコキシアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基、核が置換されてもよいアラルキル基、ハロゲン化ア
ルキル基又は５もしくは６員の異項環基であり、Ｒ⁴は
水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₁のアルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級アルコ
キシアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、核
が置換されていてもよいアラルキル基又はハロゲン化ア
ルキル基であり、Ｒ⁵は低級アルキル基を表わすか；あ
るいはＲ³は及びＲ⁴は一緒に−（ＣＨ₂）ｍ−（ｍは３
又は４である）を表わす〕で表わされるβ−ケトエステ
ルとを、不活性溶剤中、モレキュラーシーブの存在下で
加熱することからなる、式（III）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は上記と同じ〕で表わされる
ピロン−３−カルボキサミド化合物の製造する方法が提
供される。

一般式（Ｉ）ないし（Ｉ）′によって表わされる化合物
は、次式（IV）で現われされるβ−ケトアミド誘導体
と、〔式中Ｒ¹とＲ²は式（Ｉ）、（Ｉ）′中の定義に同
じ。〕式（Ｖ）で表わされる化合物Ｈ₂Ｎ（ＣＨ₂）ｎＲ⁶ （Ｖ）〔式中Ｒ⁶とｎは式（Ｉ）、（Ｉ）′中の定義に同
じ。〕との脱水縮合反応によって得られる生成物を意味してお
り、一般式（Ｉ）ないし（Ｉ）′の表現は、プロトトロ
ピーによって相互に変換しうる異性体を意味するもの
で、式中のｎおよびＲ⁶によってその存在比率が異な
る。

一般式（Ｉ）、（Ｉ）′、（III）、（IV）中のＲ¹はＣ
₁〜Ｃ₁₁のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、置換されていてもよいフェニル基、核が置換されて
もよいアラルキル基、ハロゲン化アルキル基又は、５も
しくは６員の異項環基を表わす。

Ｃ₁〜Ｃ₁₁のアルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブ
チル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、オクチル、
デシル基などが挙げられる。

低級アルケニル基、低級アルキニル基としては、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル．２−ブテニル、1,3−ブ
タジエニル、２−ペンテニル、1,4−ペンタジエニル、
1,6−ヘプタジエニル、１−ヘキセニル、エチニル，２
−プロピニル基などが挙げられる。

シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる。

低級アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、
エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル基
などが挙げられる。

置換されていてもよいフェニル基としては、フェニル
基、並びに塩素、臭素、ヨウ素、フッ素のようなハロゲ
ン原子、Ｃ₁〜Ｃ₅の低級アルキル基及びＣ₁〜Ｃ₅の低級
アルコキシ基の１〜２個で置換されていてもよいフェニ
ル基が挙げられる。

アラルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル基など
が挙げられる。これらの上記フェニル基と同様にその核
は前記のごとき置換基の１〜２個で置換されていてもよ
い。

ハロゲン化アルキル基としては、トリフルオロメチル、
クロロメチル基などが挙げられる。

５もしくは６員の異項環基としては、窒素原子、硫黄原
子、酸素原子から選ばれた１〜３個の異原子を含有する
異項環基が含まれ、ことにフリル、テトラヒドロフリ
ル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾ
リル、イソオキサゾリル、ピラゾリルのような５員環の
基、ピリジル、ビリミジニル、ビラジニル、ピリダジニ
ルのような６員環の基が挙げられる。ここでの異項環基
とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子のようなハロゲ
ン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルのようなアルキル基、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシのようなアルコキシ基、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニルのようなアルコキシカルボニル基、シア
ノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、フェニル基な
どの置換基を有するものを含む。フェニル基で置換され
た場合、環内の２つの炭素原子と結合して縮合環を形成
してもよい。縮合環を形成した場合の例としては、ベン
ゾチアゾリル、ベンゾフリル、キナゾリニル、キノキサ
リニル基などが挙げられる。

一般式（Ｉ）、（Ｉ）′、（III）、（IV）中のＲ²は置
換基を有していてもよいアリール基または異項環基であ
る。

アリール基としてはフェニルまたはナフチル基が含まれ
る。異項環基としてはＲ¹における例示と同じものが含
まれる。

なお、アリール基の置換基としては、異項環基に含まれ
うる種々の置換基が適用できる。

一般式（Ｉ）、（Ｉ）′、（Ｖ）中のＲ⁶は、ジアルキ
ルアミノ基を表わす。アルキル基は、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチルなどのアルキル基を意
味する。２つのアルキル基は、共に結合して、シクロプ
ロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルのようなシク
ロアルキル基を形成してもよい。また、２つのアルキル
基は、それらが結合するアミノ基の窒素原子および場合
により他の異原子と共に、異項環基を形成してもよい。
このような異項環基の具体例としては、ピロリジン環、
ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環などが挙げ
られる。

一般式（Ｉ）、（Ｉ）′、（Ｖ）中のｎは、０〜６の整
数を表わし、０の場合は（Ｉ）または（Ｉ）′の化合物
の分子内にヒドラジノ結合を形成する。

一般式（Ｉ）または（Ｉ）′の化合物を形成するのに用
いる式（Ｖ）の化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒド
ラジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドラジン、Ｎ−アミノピロ
リジン、Ｎ−アミノピペリジン、Ｎ−アミノモルホリ
ン、１−アミノ−４−メチルピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジア
ミン、Ｎ−（２−アミノエチル）ピロリジン、Ｎ−（２
−アミノエチル）ピペリジン、Ｎ−（２−アミノエチ
ル）モリホリン、Ｎ−（３−アミノプロピル）モルホリ
ン、Ｎ−（６−アミノヘキシル）モルホリンなどが挙げ
られる。

一般式（Ｉ）ないし（Ｉ）′で表わされる化合物の反応
相手は、一般式（II）で表わされるβ−ケトエステルで
ある。

一般式（II）および（III）におけるＲ³はＣ₁〜Ｃ₁₁の
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シ
クロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、置換され
ていてもよいフェニル基、核が置換されていてもよいア
ラルキル基、ハロゲン化アルキル基又は、５もしくは６
員の異項環基である。これらはＲ¹における例示と同じ
ものが含まれる。

一般式（II）および（III）におけるＲ⁴は、水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ₁₁のアルキル基、低級アルケニル基、低級アル
キニル基、シフロアルキル基、低級アルコキシアルキル
基、置換されていてもよいフェニル基、核が置換されて
いてもよいアラキル基、又は、ハロゲン化アルキル基で
ある。

これらはＲ¹における例示と同じものが含まれる。

また、Ｒ³とＲ⁴は一緒に−（ＣＨ₂）ｍ−（ｍは３又は
４）を形成してもよい。

一般式（II）におけるＲ⁵は低級アルキル基であり、特
にメチル基、エチル基などが好ましい。

一般式（Ｉ）あるいは（Ｉ）′で表わされる化合物と一
般式（II）で表わされる化合物との反応は、不活性溶剤
中、モレキュラーシーブの存在下で好都合に進行され
る。好ましい不活性溶剤の例として、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン、テトラリン、デカリン、ジ
フェニルエーテルなどが挙げられる。反応温度として
は、通常80〜300℃程度の温度が用いられる。モレキュ
ラーシーブとしては、例えば、3A、4A、5A、13Xなどが使用
できる。生成した式（III）の化合物は、たとえば抽
出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、蒸留等により
分離精製することができる。

（ホ）実施例以下実施例によって、この発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例１Ｎ−（２−エチルフェニル）−2,5,6−トリメチル−４
−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキサミドＮ−（２−エチルフェニル）−３−オキソ−酪酸アミド
2.21g(10.8mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン0.96g(1
6.0mmol)およびトルエン30mの混合物を60℃で、８時
間撹拌下に加熱した後、反応混合物を昇温して未反応の
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンおよび生成した水を常圧に
て約12mのトルエンと共に系外に留去し、さらに反応
混合物を減圧下ロータリーエバポレーターを用いて乾固
まで溶媒を除去した。得られた残渣に、２−メチル−３
−オキソ−酪酸エチル2.10g(14.5mmol)、モレキュラー
シーブ5A10gおよびキシレン30mを加え、８時間還流さ
せた。さらに、モレキュラーシーブ5Aを10g加えて、７
時間還流させた。反応混合物をろ過した後ろ液を10m
まで濃縮し、室温に放置した。生成した結晶をろ過、洗
浄乾燥すると、題記化合物1.89g（収率62％）が得られ
た。

融点：179〜182℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）：1650、1692cm^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣ₃）δ値：1.26(t,3H)、1.95(s,3H)、2.2
6(s,3H)、2.75(q,2H)、2.79(s,3H)、6.70-8.20(m,4H)、12.2
0(br.,1H)、実施例２ 2,6−ジエチル−４−オキソ−Ｎ−フェニル−４Ｈ−ピ
ラン−３−カルボキサミド３−オキソ−Ｎ−フェニル−吉草酸アミド 5.16g(27.0mmol)、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン2.25g(3
7.5mmol)およびトルエン30mの混合物を60℃で８時間
撹拌下に加熱した後、反応混合物を昇温して未反応の
Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジンおよび生成した水を常圧に
て約12mのトルエンと共に系外に留去し、さらに反応
混合物を減圧下ロータリーエバポレーターを用いて乾固
まで溶媒を除去した。得られた残渣に、３−オキソ−吉
草酸メチル6.55g(50.3mmol)モレキュラーシーブ5A20gお
よびキシレン50mを加え、8.5時間還流させた後、さら
に、モレキュラーシーブ５Ａを20g加えて７時間還流さ
せた。反応混合液をろ過した後減圧下に溶媒を除去し、
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって処理し、さらに酢酸エチルとヘキサンの混合物か
ら晶析させることによって、題記化合物2.94g（収率40
％）が得られた。

融点：114.5〜116℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）：1652、1698cm^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣ₃）δ値：1.21(t,3H)、1.30(t,3H)、2.5
4(q,2H)、3.27(q,2H)、6.17(s,1H)、6.70−7.90(m,5H)、12.
02(br.,1H)、実施例３Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−６−フェニル−4H−ピラン−３−カルボキサミド 2,6−ジエチルアセトアセトアニリド23.3g（100mmo
l）、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン12.0ｇ（200mmol）お
よびトルエン125mの混合物を60℃で８時間加熱撹拌し
た後、反応混合物を昇温して未反応のＮ，Ｎ−ジメチル
ヒドラジンおよび生成した水を常温にて約20mのトル
エンと共に系外に留去し、さらに反応混合物を減圧下ロ
ータリーエバポレーターを用いて乾固まで溶媒を除去し
た。得られた固体残渣をヘキサンを用いて常法に従って
晶析するとＮ−（2.6−ジエチルフェニル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）酪酸アミドが融点107
〜108.5℃の無色結晶として得られた。収量25.6ｇ、収
率93％であった。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：υｃ＝０16
42cm^-1、ＮＭＲ（ＣＤＣ₃）δ値：1.16(t,6H)、2.10(s,3H)、2.4
8(s,6H)、2.55(q,4H)、3.33（ｓ）および3,52（ｓ）、積
分比約１：１（計２Ｈ）、6.85−7.35（ｍ，３Ｈ）、8.
20−9.10（１Ｈ）。

得られたＮ−（2,6−ジエチルフェニル）−３−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルヒドラゾノ）酪酸アミド13.70ｇ(49.7mmo
l)に、ベンゾイル酢酸エチル19.22ｇ(100mmol)、モレキ
ュラーシーブ5A40ｇおよびキシレン100mを加えて8.5
時間還流させた後、さらにモレキュラーシーブ40ｇを加
えて、7.5時間還流させた。反応混合物をろ過した後、
減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーによって処理し、さらにヘキサンとシク
ロヘキサの混合液から晶析させることによって、題記化
合物10.76ｇ（収率60％）が得られた。

融点：114〜118℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）：1610、1640 1673cm^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣ₃）δ値：1.19(t,6H)、2.63(q,4H)、2.9
2(s,3H)、6.82(s,1H)、6.90−8.10(m,8H)、11.12(br.,1
H)、実施例４Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−5,6,7,8−テトラヒド
ロ−２−メチル−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−３−カ
ルボキサミドＮ−（2,6−ジエチルフェニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルヒドラゾノ）酪酸アミド8.26ｇ（30mmol）、シクロ
ヘキサノン−２−カルボン酸エチル10.21ｇ（60mmo
l）、モレキュラーシーブ5A25ｇおよびキシレン60mの
混合物を６時間加熱還流させた。反応混合物をろ過した
後、減圧下に溶媒を除去し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーによって処理し、さらにヘキサンか
ら晶析させることによって、題記化合物5.40ｇ（収率53
％）が得られた。

融点：115〜117℃ ＩＲ（ＫＢｒディスク）：1655、1677cm^-1 ＮＭＲ（ＣＤＣ₃）δ値：1.16(t,6H)、1.40−2.85(m,8
H)、2.59(q,4H)、2.76(s,3H)、7.01(s,3H)、11.23(br.,1
H)、（へ）発明の効果この発明の方法により、多種多様な置換基を任意の位置
に有する４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−カルボキサミ
ド化合物が、入手しやすい原料を用いた簡単な操作によ
って、収率良く得ることが可能になった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）または（Ｉ）′ 〔式（Ｉ）および（Ｉ）′中Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₁のアルキル
基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシアルキル基、置換されていても
よいフェニル基、核が置換されていてもよいアラルキル
基、ハロゲン化アルキル基又は５もしくは６員の異項環
基であり、Ｒ²は置換基を有していてもよいアリール基または異項
環基であり、Ｒ⁶はジアルキルアミノ基であり、ｎは０
〜６の整数を表わす。〕で表わされる化合物と、一般式（II）Ｒ³ＣＯＣＨＲ⁴ＣＯＯＲ⁵ （II）〔式（II）中Ｒ³は、Ｃ₁〜Ｃ₁₁のアルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級
アルコキシアルキル基、置換されていてもよいフェニル
基、核が置換されていてもよいアラルキル基、ハロゲン
化アルキル基又は５もしくは６員の異項環基であり、Ｒ
⁴は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₁₁のアルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級アルコ
キシアルキル基、置換されていてもよいフェニル基、核
が置換されていてもよいアラルキル基又はハロゲン化ア
ルキル基であり、Ｒ⁵は低級アルキル基を表わすか；あ
るいはＲ³及びＲ⁴は一緒に−（ＣＨ₂）ｍ−（ｍは３又
は４である）を表わす〕で表わされるβ−ケトエステルとを、不活性溶剤中、モ
レキュラーシーブの存在下で加熱することからなる、式
（III）〔式中Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は上記と同じ〕で表わされる
ピロン−３−カルボキサミド化合物の製造方法。
【請求項２】式（Ｉ）又は式（Ｉ）′の−（ＣＨ₂）nR⁶
がジメチルアミノ基である特許請求の範囲第１項記載の
方法。