JPH08818B2

JPH08818B2 - ピロン−３−カルボキサミド誘導体の製法

Info

Publication number: JPH08818B2
Application number: JP61209656A
Authority: JP
Inventors: 幸久後藤; 和久正本
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1986-09-08
Filing date: 1986-09-08
Publication date: 1996-01-10
Anticipated expiration: 2011-01-10
Also published as: JPS6366175A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は４−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサ
ミド化合物の新規な製造法に関するものである。この発
明によって得られる化合物は医薬、農薬あるいはそれら
の合成中間体として有用である。

（従来技術）４−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミド化合物
を製造する方法としては、従来いくつかの方法が報告さ
れている。

そのうち、ジケテンをイソシアナート類あるいは第１
級アミンまたはそのアセトアセチル体または、β−アミ
ノクロトン酸アミド誘導体と反応させて、４−オキソ−
4H−ピラン−３−カルボキサミド化合物を得ている報告
例として、特公昭45−31663号；薬学雑誌，87,1212（19
67）：ケミカル・ファーマス−ティカル・ビュレチン
（Chem.Pharm.Bull.）19,1477（1971）；同誌20,133（1
972）；同誌28,2129（1980）；薬学雑誌，101,40（198
1）等がある。しかしながら、これらの方法は、得られ
る４−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミド化合物
が、ピラン環の２位および６位が共にメチル基であり、
かつ５位が水素原子である化合物に限定されるため、こ
の発明の化合物を製造することはできない。

また、β−ケトアミド誘導体の２量化によって、４−
オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサミド化合物を得る
方法も知られている（ジャナル・オーガニック・ケミス
トリー（J.Org.Chem.,29,3548および3555（1964）ケミ
カルアブストラクツ88,225655g及び同誌94,191177m）。
これらの方法で得られる化合物は、ピラン環の２位およ
び６位の置換基がともに等しいものに限られ、かつ５位
が水素原子である化合物に限定されるため、この発明の
化合物を製造することはできない。

以上のように、従来、この発明に含まれる４−オキソ
−4H−ピラン−３−カルボキサミド化合物の一般的な製
造法は知られていない。

（発明の構成）この発明は、下記式（IV） R₂−COCH₂CONHR₁ （IV）［式中、R₁は置換基を有していてもよいアリール基また
は異項環基であり、R₂はC₁〜C₁₁のアルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低
級アルコキシアルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロゲン化
アルキル基、または５もしくは６員の異項環基である］
で表わされる化合物と、下記式（Ｖ） R₃R_３′NH （Ｖ）［式中、R₃,R_３′は水素原子、アルキル基、アラルキル
基、シクロアルキル基、アリール基又は異項環基を示
し、R₃とＲ_３′はそれらが結合する窒素原子と共に異項
環基を形成してもよい］で表わされる化合物との反応に
より生成する下記一般式（Ｉ）：［式中、R₁,R₂,R₃及びＲ_３′は上記に同じ］で表わされ
る化合物と、一般式（II）：［式中、R₄,R₅は水素原子、アルキル基あるいはアリー
ル基を示し、R₄,R₅が共にアルキル基のときシクロアル
キル基を形成してもよい。R₆はC₁〜C₁₁のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシアルキル基、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロ
ゲン化アルキル基または５もしくは６員の異項環基を示
し、R₇は水素原子、C₁〜C₁₁のアルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級ア
ルコキシアルキル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいアラルキル基またはハロゲン
化アルキル基を示し、R₆およびR₇は一緒になって−（CH
₂）_ｍ−（ｍは３又は４である）を形成してもよい］で
表わされる化合物とを、第３級有機塩基の非存在下で反
応させて、一般式（III）：［式中、R₁,R₂,R₆,R₇は上記に同じ］で表される化合物
を得ることを特徴とする４−オキソ−4H−ピラン−３−
カルボキサミド化合物の製造法を要旨する。

一般式（Ｉ），（III）および（IV）の中のR₁は、置
換基を有していてもよいアリール基または異項環基を表
わす。アリール基としてはフェニル基またはナフチル基
が含まれる。異項環基としては、窒素原子、硫黄原子、
酸素原子から選ばれた１〜３個の異原子を含有する５員
環または６員環の異項環基が含まれ、ことにフリル、テ
トラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾ
リル、オキサゾリル、イソオキゾリル、ピラゾリルのよ
うな５員環の基、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジニルのような６員環の基が挙げられる。

置換基は、この発明の反応に不活性な基であれば特に
限定されない。置換基の具体例としては、塩素原子、臭
素原子、フッ素原子のようなハロゲン原子；メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルのようなアルキ
ル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシのようなアルコ
キシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニルのよ
うなアルコキシカルボニル基；シアノ基、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基などが挙げられる。

この発明は、前述のように反応自体に特徴を有するも
のであるが、R₁は最終目的物（たとえば植物の成長抑制
作用を示す農薬、または抗炎症作用を示す医薬）として
有用な観点から選択するのが望ましい。

一般式（Ｉ），（III）および（IV）中のR₂はC₁〜C₁₁
のアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、
シクロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、置換さ
れてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル
基、ハロゲン化アルキル基、５もしくは６員の異項環基
を表わす。

低級アルケニル基及び低級アルキニル基には、ビニ
ル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニル1,3−ブタ
ジエニル、２−ペンテニル、1,4−ペンタジエニル,1,6
−ヘプタジエニル、１−ヘキセニル、エチニル、２−プ
ロピニルなどが含まれる。

シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロペン
チルまたはシクロヘキシル基などが含まれる。

ハロゲン化アルキル基には、トリフルオロメチル、ク
ロルメチル基などが含まれる。

低級アルコキシアルキル基には、メトキシメチル、エ
トキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル基な
どが含まれる。

アラルキル基には、ベンジル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル基などが含まれる。

５もしくは６員の異項環基には、窒素原子、酸素原
子、硫黄原子から選択されたヘテロ原子を１〜３個含有
する５もしくは６員の異項環基が含まれる。たとえば、
フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、チアゾリル、
イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピ
ラゾリルなどの５員環の基；ピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニルなどの６員環の基が挙げられ
る。これらの基は、メチルまたはエチルのようなアルキ
ル基、ハロゲン原子またはフェニル基で置換されてもよ
い。フェニル基で置換された場合、環内の２つの炭素原
子と結合して縮合環を形成してもよい。縮合環を形成し
た場合の例としては、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリ
ル、キナゾリニル、キノキサリニル基などが挙げられ
る。

置換されていてもよいアリールもしくはアラルキル基
とは、フェニル基、ナフチル基、ベンジル、３−フェニ
ルプロピルなどの非置換のアリールもしくはアラルキル
基、並びにこれらの基のアリール部分がハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基など
この反応に不活性な基の１〜３個で置換されたものが含
まれる。

一般式（Ｉ）および（Ｖ）におけるR₃又はR₃′のアル
キル基としては、炭素数１〜11のアルキル基、アラルキ
ル基としてはベンジル基、２−フエニルエチル基など、
シクロアルキル基としては炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基が含まれ、またアリール基または異項環基にはR₁に
おける例示と同じものが含まれる。またR₃およびR₃′が
共にアルキル基の場合は、それらが結合するアミノ基の
窒素原子及び場合により他の異原子と共に、異項環基を
形成してもよい。この様な異項環基の具体例としては、
ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリ
ン環などが挙げられる。

一般式（II）で表わされる1,3−ジオキシン−４−オ
ン化合物は、従来既知の方法で製造することができる
〔ケミカル・ファーマス−ティカル・ビュレチン（Che
m,Pharm.Bull.）31,1896（1983）参照〕。

一般式（II）におけるR₄とR₅は水素原子、アルキル基
あるいはアリール基を意味し、またはR₄とR₅が共にアル
キル基のとき両者が結合してシクロアルキル基を形成し
ていてもよい。これらのR₄とR₅は、目的物に導入されな
い基であり、入手容易で安価なものを選択利用するのが
望ましい。R₄、R₅として、メチル基またはエチル基が好
ましい。

一般式（II）および（III）におけるR₆は、水素原子
又はC₁〜C₁₁のアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアラルキル基、またはハロゲン化アルキル基を
表わし、低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロ
アルキル基、低級アルコキシアルキル基、ハロゲン化ア
ルキル基、置換されてもよいアリール基または置換され
ていてもよいアラルキル基にはR₂における例示と同じも
のが含まれる。

一般式（II）および（III）におけるR₇は、水素原
子、C₁〜C₁₁のアルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシアルキ
ル基、置換されていてもよいアリール基、置換されてい
てもよいアラルキル基またはハロゲン化アルキル基を表
わす。R₆及びR₇は一緒になって−（CH₂）_ｍ−（ｍは３
又は４である）を形成してもよい。低級アルケニル基、
低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ
アルキル基、アラルキル基、ハロゲン化アルキル基、置
換されていてもよいアリール基または置換されていても
よいアラルキル基にはR₂における例示と同じものが含ま
れる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物と一般式（II）で表
わされる化合物との反応は、第３級有機塩基を用いるこ
となく、無溶媒下または不活性溶剤中で行うことができ
る。好ましい不活性溶剤の例として、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、メシチレン、テトラリン、デカリン、ジ
フェニルエーテルなどが挙げられる。反応温度として
は、一般式（II）で表わされる化合物の熱分解温度を目
安として、約100℃から200℃程度の温度が用いられる。

また一般式（II）で表わされる化合物の使用量は、一
般式（Ｉ）で表わされる化合物に対して１当量以上用い
ることは当然であるが、好ましくは1.2〜3.0当量の範囲
で好結果が得られる。

この発明において、熱分解生成物として式（VI）で表
わされるカルボニル化合物が反応系中に発生する。この
化合物の沸点が反応設定温度より低い場合には、反応中、必要ならば使用溶媒の一部と共に系外に留去し
ながら反応を行なうことが有利である。

（実施例）以下実施例によって、この発明をさらに具体的に説明
する。

実施例１Ｎ−（４−ブロモ−2,6−ジエチルフェニル）−2,5,6−
トリメチル−４−オキソ−4H−ピラン−３−カルボキサ
ミドＮ−（４−ブロモ−2,6−ジエチルフェニル）−３−
オキソ酪酸アミド3,12g（10mmol）、ブチルアミン0.73g
（10mmol）およびトルエン20mlの混合物に酢酸１滴を加
え、90℃で１時間加熱攪拌した後、１時間後還流下に保
ち、その間に生成した水をトルエン約12mlと共に留去
し、さらに減圧下ロータリーエバポレーターを用いて乾
固まで溶媒を除去した。得られた残渣に2,2,5,6−テト
ラメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン3.44g（22mm
ol）およびメチレン10mlを加え、生成するアセトンを系
外に除去しながら1.5時間穏やかに加熱還流させた。反
応混合物から溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をシ
リカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーによって処
理し、さらに酢酸エチルから晶析させることによって題
記化合物2.22g（収率57％）を得た。

融点:137−139.5℃ IR（KBrディスク）:1657,1680cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.16（t,6H）,1.99（s,3H）,2.33（s,3H）,2.57（q,4
H）,2.78（s,3H）,7.18（s,2H）,11.25（br,1H）実施例２５−エチル−Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−６−
メチル−４−オキソ−２−プロピル−4H−ピラン−３−
カルボキサミド出発原料としてＮ−（2,6−ジエチルフェニル）−３
−オキソ−ヘキサン酸アミドを、1,3−ジオキシン−４
−オン化合物として、５−エチル−2,2,6−トリメチル
−4H−1,3−ジオキシン−４−オンを用いた以外は、実
施例と同様に反応を行った後、シリカゲルを用いたカラ
ムクロマトグラフィーによって精製することにより題記
化合物を収率65％で得た。

IR（neat）:1650,1680cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 0.96（t,3H）,1.09（t,3H）,1.16（t,6H）,1.73（six,2
H）2.31（s,3H）,2.49（q,2H）,2.61（q,4H）,3.17（t,
2H）,7.04（s,3H）,11.14（br,1H）実施例３２−ブチル−5,6−ジメチル−Ｎ−（2,3−ジメチルフ
ェニル）−４−オキソ−4H−ピラン−カルボキサミドＮ−（2,3−ジメチルフェニル）−３−オキソ−ヘプ
タン酸アミド2.47g（10mmol）、ベンジルアミン1.07g
（10mmol）およびトルエン20mlの混合物を１時間還流下
に保ち、その間に生成した水をトルエン約12mlと共に留
去し、さらに減圧下ロータリーエバポレーターを用いて
乾固まで溶媒除去した。得られた残渣に残渣に2,2,5,6
−テトラメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン3.44g
（22mmol）およびメシチレン10mlを加え、生成するアセ
トンを系外に除去しながら1.5時間穏やかに加熱還流さ
せた。反応混合物から溶媒を減圧下に留去して得られた
残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに
よって処理し得られた結晶性残渣をエーテルとヘキサン
との混合物から再結晶して題記化合物2.09g（収率64
％）を得た。

融点:98−99.5℃ IR（KBrディスク）:1605,1645,1693cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 0.65〜2.00（m,7H）,1.98（s,3H）,2.26（s,9H）,3.27
（t,2H）,6.70〜7.80（m,3H）,11.80（br,1H）実施例４２−（３−クロロフェニル）−5,6−ジメチル−４−
オキソ−Ｎ−フェニル−4H−ピラン−３−カルボキサミ
ド出発原料として３−（３−クロロフェニル）−３−オ
キソ−Ｎ−フェニルプロピオン酸アミドを用いた以外
は、実施例３と同様に反応及びカラムクロマト処理を行
い、得られた結晶性残渣を酢酸エチルから再結晶して題
記化合物を収率53％で得た。

融点:173.5−175℃ IR（KBrディスク）:1645,1695cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 2.06（s,3H）,2.39（s,3H）,7.00〜7.10（m,9H）,11.40
（br,1H）実施例５Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−２−メチル−４−オキソ−4H−クロメン−３−カ
ルボキサミドＮ−（2,6−ジエチルフェニル）−３−オキソ−酪酸
アミド2.33g（10mmol）、40％メチルアミン水溶液1.56g
（22mmol）およびトルエン20mlの混合物に酢酸を１滴加
え、室温で８時間攪拌した後、反応混合物を加熱して、
未反応のメチルアミンおよび水をトルエン約12mlと共に
留去し、さらに減圧下ロータリーエバポレーターを用い
て乾固まで溶媒を除去した。得られた残渣に、2,2−ジ
メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−1,3−ベンゾジオ
キシン−４−オン4.01g（22mmol）およびメシチレン20m
lを加え、生成するアセトンを系外に除去しながら、1.5
時間穏やかに加熱乾流させた。反応混合物から、溶媒を
減圧下に留去し、得られた残渣をシリカゲルを用いたカ
ラムクロマトグラフィーによって処理し、さらにヘキサ
ンから晶析させることによって題記化合物2.07g（収率6
1％）を得た。

融点:115−117℃ IR（KBrディスク:1655,1677cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.16（t,6H）,1.40〜2.85（m,8H）,2.59（q,4H）,2.76
（s,3H）,7.01（s,3H）,11.23（br,1H）実施例６Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−2,6−ジメチル−４
−オキソ−５−フェニルメチル−4H−ピラン−３−カル
ボキサミドＮ−（2,6−ジエチルフェニル）−３−オキソ−酪酸
アミド2.33g（10mmol）、ブチルアミン0.73g（10mmol）
およびトルエン20mlの混合物に酢酸１滴を加え、80℃で
１時間加熱撹拌した後、１時間還流下に保ち、その間に
生成した水をトルエン約12mlと共に留去し、さらに減圧
下、ロータリーエバポレーターを用いて乾固まで溶媒を
除去した。得られた残渣に2,2,6−トリメチル−５−フ
ェニルメチル−4H−1,3−ジオキシン−４−オン5.11g
（22mmol）、およびメシチレン20mlを加え、生成するア
セトンを系外に除去しながら、1.5時間穏やかに加熱還
流させた。反応混合物から溶媒を減圧下に留去し、得ら
れた残渣をシリカゲルを用いたカラムクロマドグラフィ
ーによって処理し、さらにヘキサンから晶析させること
によって、題記化合物2.34g（収率60％）を得た。

融点95−96℃ IR（KBrディスク）:1640,1717cm^-1 NMR（CDCl₃）δ値： 1.13（t,6H）,2.25（s,3H）， 2.60（q,4H）,2.73（s,3H）， 3.81（s,2H）,7.05（s,3H）， 7.15（s,5H）,11.25（br,1H）実施例７Ｎ−（2,6−ジエチルフェニル）−2,6−ジメチル−４
−オキソ−５−フェニルメチル−4H−ピラン−３−カル
ボキサミドブチルアミンのかわりにピロリジンを用いた以外は実
施例６と同様に反応、精製を行うことにより題記化合物
を収率55％で得た。

融点95−96℃

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（IV） R₂−COCH₂CONHR₁ （IV）［式中、R₁は置換基を有していてもよいアリール基また
は異項環基であり、R₂はC₁〜C₁₁のアルキル基、低級ア
ルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低
級アルコキシアルキル基、置換されていてもよいアリー
ル基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロゲン化
アルキル基、または５もしくは６員の異項環基である］
で表わされる化合物と、下記式（Ｖ） R₃R_３′NH （Ｖ）［式中、R₃,R_３′は水素原子、アルキル基、アラルキル
基、シクロアルキル基、アリール基又は異項環基を示
し、R₃とＲ_３′はそれらが結合する窒素原子と共に異項
環基を形成してもよい］で表わされる化合物との反応に
より生成する下記一般式（Ｉ）：［式中、R₁,R₂,R₃及びＲ_３′は上記に同じ］で表わされ
る化合物と、一般式（II）：［式中、R₄,R₅は水素原子、アルキル基あるいはアリー
ル基を示し、R₄,R₅が共にアルキル基のときシクロアル
キル基を形成してもよい。R₆はC₁〜C₁₁のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル
基、低級アルコキシアルキル基、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいアラルキル基、ハロ
ゲン化アルキル基または５もしくは６員の異項環基を示
し、R₇は水素原子、C₁〜C₁₁のアルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、シクロアルキル基、低級ア
ルコキシアルキル基、置換されていてもよいアリール
基、置換されていてもよいアラルキル基またはハロゲン
化アルキル基を示し、R₆およびR₇は一緒になって−（CH
₂）_ｍ−（ｍは３又は４である）を形成してもよい］で
表わされる化合物とを、第３級有機塩基の非存在下で反
応させて、一般式（III）：［式中、R₁,R₂,R₆,R₇は上記に同じ］で表される化合物
を得ることを特徴とする４−オキソ−4H−ピラン−３−
カルボキサミド化合物の製造法。
【請求項２】式（II）のR₄、R₅がメチル基またはエチル
基である特許請求の範囲第１項に記載の製造法。