JPH0684300B2 - インターロイキン―１生合成の阻止剤としての３―置換―２―オキシインドール誘導体 - Google Patents
インターロイキン―１生合成の阻止剤としての３―置換―２―オキシインドール誘導体Info
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- JPH0684300B2 JPH0684300B2 JP2273150A JP27315090A JPH0684300B2 JP H0684300 B2 JPH0684300 B2 JP H0684300B2 JP 2273150 A JP2273150 A JP 2273150A JP 27315090 A JP27315090 A JP 27315090A JP H0684300 B2 JPH0684300 B2 JP H0684300B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、哺乳動物におけるインターロイキン−１生合
成を阻止するための或る種の３−置換−２−オキシイン
ドール誘導体またはその医薬上許容しうる塩基性塩の使
用に関するものである。さらに本発明は、哺乳動物にお
けるたとえば骨および結合組織の代謝障害および免疫機
能障害のようなインターロイキン−１媒介の障害および
機能障害を処置するための、これら化合物の使用に関す
るものである。
成を阻止するための或る種の３−置換−２−オキシイン
ドール誘導体またはその医薬上許容しうる塩基性塩の使
用に関するものである。さらに本発明は、哺乳動物にお
けるたとえば骨および結合組織の代謝障害および免疫機
能障害のようなインターロイキン−１媒介の障害および
機能障害を処置するための、これら化合物の使用に関す
るものである。
本発明の方法は、有効量の本発明による化合物またはそ
の塩を哺乳動物に投与することからなっている。
の塩を哺乳動物に投与することからなっている。
式： 〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはC
F3であり、R1は−(CH2)n−Ｑ−R0であり、ここでｎはゼ
ロであり、Ｑは特にフラン、チオフェン、チアゾール、
オキサゾールおよびイソオキサゾールよりなる群から選
択される化合物から誘導された２価の基であり、R0はＨ
または（C1〜C3）アルキルである〕の或る種の３−置換
−２−オキシインドール−１−カルボキシアミドおよび
その医薬上許容しうる塩基性塩が、本出願人に係る米国
特許第4,556,672号（特開昭60-209564）に開示されてい
る。この特許は、これら化合物が抗炎症剤および鎮痛剤
として有用である他にシクロオキシゲナーゼ（CO）およ
びリポキシゲナーゼ（LO）の両酵素の阻止剤でもあるこ
とを開示している。その教示を参考のため、ここに引用
する。
F3であり、R1は−(CH2)n−Ｑ−R0であり、ここでｎはゼ
ロであり、Ｑは特にフラン、チオフェン、チアゾール、
オキサゾールおよびイソオキサゾールよりなる群から選
択される化合物から誘導された２価の基であり、R0はＨ
または（C1〜C3）アルキルである〕の或る種の３−置換
−２−オキシインドール−１−カルボキシアミドおよび
その医薬上許容しうる塩基性塩が、本出願人に係る米国
特許第4,556,672号（特開昭60-209564）に開示されてい
る。この特許は、これら化合物が抗炎症剤および鎮痛剤
として有用である他にシクロオキシゲナーゼ（CO）およ
びリポキシゲナーゼ（LO）の両酵素の阻止剤でもあるこ
とを開示している。その教示を参考のため、ここに引用
する。
式： 〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはC
F3であり、R1は−(CH2)n−Ｑ−R0であり、ここでｎはゼ
ロであり、Ｑはフラン、チオフェン、チアゾール、オキ
サゾールもしくはイソオキサゾールからの２価の基であ
り、R0はＨまたは（C1〜C3）アルキルであり、さらにR2
は（C1〜C6）アルキルである〕の或る種の３−置換−２
−オキシインドール誘導体およびその医薬上許容しうる
塩基性塩が、本出願人に係る米国特許第4,569,942号
（特開昭60-243068）に開示されている。この特許は、
これら化合物が抗炎症剤および鎮痛剤である他にシクロ
オキシゲナーゼ（CO）およびリポキシゲナーゼ（LO）の
両酵素の阻止剤でもあることを開示している。その教示
を参考のため、ここに引用する。
F3であり、R1は−(CH2)n−Ｑ−R0であり、ここでｎはゼ
ロであり、Ｑはフラン、チオフェン、チアゾール、オキ
サゾールもしくはイソオキサゾールからの２価の基であ
り、R0はＨまたは（C1〜C3）アルキルであり、さらにR2
は（C1〜C6）アルキルである〕の或る種の３−置換−２
−オキシインドール誘導体およびその医薬上許容しうる
塩基性塩が、本出願人に係る米国特許第4,569,942号
（特開昭60-243068）に開示されている。この特許は、
これら化合物が抗炎症剤および鎮痛剤である他にシクロ
オキシゲナーゼ（CO）およびリポキシゲナーゼ（LO）の
両酵素の阻止剤でもあることを開示している。その教示
を参考のため、ここに引用する。
1989年４月18日付出願の米国特許出願第340,113号およ
び1990年１月31日付米国特許出願第473,266号（両者と
も本出願人に係る）は、式： 〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはC
F3であり、R1はＨであり、R2はCONR7R8であり、ここでR
7はＨであり、R8はＨまたは（C1〜C6）アルキルであ
り、Ｑは であり、ここでQ1は であり、ＷはＯもしくはＳであり、さらにＡおよびＢは
各種の置換基であるが、ただしＡおよびＢは両者ともＨ
とすることができず或いはＡをＨとしかつＢを（C1〜
C4）アルキルとすることもできない〕 の或る種の３−置換−２−オキシインドール化合物およ
びその医薬上許容しうる塩基性塩を開示している。前記
出願は、これら化合物がプロスタグランジンH2合成酵素
およびインターロイキン−１生合成の阻止剤として、並
びに慢性抗炎症病の処置における鎮痛剤、抗炎症剤およ
び抗関節炎剤として有用であることを開示している。
び1990年１月31日付米国特許出願第473,266号（両者と
も本出願人に係る）は、式： 〔式中、特にＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはC
F3であり、R1はＨであり、R2はCONR7R8であり、ここでR
7はＨであり、R8はＨまたは（C1〜C6）アルキルであ
り、Ｑは であり、ここでQ1は であり、ＷはＯもしくはＳであり、さらにＡおよびＢは
各種の置換基であるが、ただしＡおよびＢは両者ともＨ
とすることができず或いはＡをＨとしかつＢを（C1〜
C4）アルキルとすることもできない〕 の或る種の３−置換−２−オキシインドール化合物およ
びその医薬上許容しうる塩基性塩を開示している。前記
出願は、これら化合物がプロスタグランジンH2合成酵素
およびインターロイキン−１生合成の阻止剤として、並
びに慢性抗炎症病の処置における鎮痛剤、抗炎症剤およ
び抗関節炎剤として有用であることを開示している。
本出願人に係る米国特許第4,861,794号（特開平1-30502
8）は、インターロイキン−１（IL-1）の生合成を阻止
すると共にIL-1媒介の障害および機能障害を処置するた
めの式： 〔式中、ＸはH,ClもしくはＦであり、ＹはＨもしくはCl
であり、Ｒはベンジルもしくはチエニルである〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩の使用を
開示している。
8）は、インターロイキン−１（IL-1）の生合成を阻止
すると共にIL-1媒介の障害および機能障害を処置するた
めの式： 〔式中、ＸはH,ClもしくはＦであり、ＹはＨもしくはCl
であり、Ｒはベンジルもしくはチエニルである〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩の使用を
開示している。
インターロイキン−１（IL-1）は、インビトロおよびイ
ンビボの両者において骨再吸収を刺激すると報告されて
いる〔M.ヘイワードおよびCh.フィードラー・ネーギ
ー，エージェント・アンド・アクションズ，第22巻，第
251〜254頁（1987）〕。そこには、さらにIL-1が特にプ
ロスタグランジンE2（PGE2）の産生を誘発することが報
告されている。PGE2は骨再吸収の刺激剤であって、骨損
失に関連している〔M.A.ヘイワードおよびT.J.カギア
ノ，アニュアル・レポーツ・イン・メジシナル・ケミス
トリー，第22巻，第IV部，第17章，第172〜177頁（198
7）〕。骨粗症は骨均質の弱化損失として定義。
ンビボの両者において骨再吸収を刺激すると報告されて
いる〔M.ヘイワードおよびCh.フィードラー・ネーギ
ー，エージェント・アンド・アクションズ，第22巻，第
251〜254頁（1987）〕。そこには、さらにIL-1が特にプ
ロスタグランジンE2（PGE2）の産生を誘発することが報
告されている。PGE2は骨再吸収の刺激剤であって、骨損
失に関連している〔M.A.ヘイワードおよびT.J.カギア
ノ，アニュアル・レポーツ・イン・メジシナル・ケミス
トリー，第22巻，第IV部，第17章，第172〜177頁（198
7）〕。骨粗症は骨均質の弱化損失として定義。
インターロイキン−１は、多くの病気における病因に関
連すると報告されており、〔C.A.ジナレロ，ジャーナル
・クリニカル・イミュノロジー，第５巻，第287〜297頁
（1985）〕、その教示をここに参考のため引用する。さ
らに、高レベルのIL-1様物質は乾癬に関連することも判
明している〔R.D.キャンプ等，ジャーナル・イミュノロ
ジー，第137巻，第3469〜3474頁（1986）〕。
連すると報告されており、〔C.A.ジナレロ，ジャーナル
・クリニカル・イミュノロジー，第５巻，第287〜297頁
（1985）〕、その教示をここに参考のため引用する。さ
らに、高レベルのIL-1様物質は乾癬に関連することも判
明している〔R.D.キャンプ等，ジャーナル・イミュノロ
ジー，第137巻，第3469〜3474頁（1986）〕。
非ステロイド系の抗炎症剤であるエトドラック、すなわ
ち、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ〔3,
4−ｂ〕−インドール−１−酢酸は、PGE2を減少させか
つ骨再吸収を低下させることが米国特許第4,677,132号
に開示されている。エトドラックは式： を有する。
ち、1,8−ジエチル−1,3,4,9−テトラヒドロピラノ〔3,
4−ｂ〕−インドール−１−酢酸は、PGE2を減少させか
つ骨再吸収を低下させることが米国特許第4,677,132号
に開示されている。エトドラックは式： を有する。
治療レベルのたとえばインドメタシンおよびイブプロフ
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤はIL-1産生を低下
させないことが報告されている。同様に、シクロスポリ
ンＡもこの種の作用を持たない。しかしながら、コルチ
コステロイドはIL-1を産生を減少させるのに有効である
〔C.A.ジナレロ（上記）〕。例えば5,8,11,14−エイコ
サテトライノイック酸（ETYA）および３−アミノ−1,3
−トリフルオロメチルフェニル−２−ピラゾリン（BW75
5C）のような或る種のリポキシゲナーゼ阻止剤は、ヒト
単核細胞からの白血球発熱物質（推定IL-1）のインビト
ロにおける産生を低下させると報告されている〔C.A.ジ
ナレロ等，インターナショナル・ジャーナル・イミュノ
ファーマコロジー，第６巻，第43〜50頁（1984）〕。
ェンのような非ステロイド系抗炎症剤はIL-1産生を低下
させないことが報告されている。同様に、シクロスポリ
ンＡもこの種の作用を持たない。しかしながら、コルチ
コステロイドはIL-1を産生を減少させるのに有効である
〔C.A.ジナレロ（上記）〕。例えば5,8,11,14−エイコ
サテトライノイック酸（ETYA）および３−アミノ−1,3
−トリフルオロメチルフェニル−２−ピラゾリン（BW75
5C）のような或る種のリポキシゲナーゼ阻止剤は、ヒト
単核細胞からの白血球発熱物質（推定IL-1）のインビト
ロにおける産生を低下させると報告されている〔C.A.ジ
ナレロ等，インターナショナル・ジャーナル・イミュノ
ファーマコロジー，第６巻，第43〜50頁（1984）〕。
しかしながら、本発明に至るまで、リポキシゲナーゼ阻
止とは無関係にIL-1生合成を阻止すると共に、例えば或
る種の骨および結合組織の代謝障害および或る種の免疫
機能障害のようなIL-1媒介の障害および機能障害を処置
するための本発明による化合物または塩類の使用または
使用目的につき何ら報告されておらず、またこの種の処
置におけるその役割も認められていない。本発明は、IL
-1の生合成を阻止するための式： 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはCF3で
あり；R1はＨまたは（C1〜C4）直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり;Qは であり、ここでR2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであ
る。〕 の或る種の３−置換−２−オキシインドール誘導体およ
びその医薬上許容しうる塩基性塩の（使用に関し、前記
阻止はそのリポキシゲナーゼ阻止活性とは無関係であ
り、したがってたとえば骨および結合組織代謝の或る種
の障害、並びに哺乳動物における自己免疫系の機能障害
などのIL-1媒介の障害および機能障害を処置するのに有
用である。限定はしないが例として、この種の結合組織
代謝障害は歯根膜病および廃痕組織を包含する。
止とは無関係にIL-1生合成を阻止すると共に、例えば或
る種の骨および結合組織の代謝障害および或る種の免疫
機能障害のようなIL-1媒介の障害および機能障害を処置
するための本発明による化合物または塩類の使用または
使用目的につき何ら報告されておらず、またこの種の処
置におけるその役割も認められていない。本発明は、IL
-1の生合成を阻止するための式： 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはCF3で
あり；R1はＨまたは（C1〜C4）直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり;Qは であり、ここでR2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであ
る。〕 の或る種の３−置換−２−オキシインドール誘導体およ
びその医薬上許容しうる塩基性塩の（使用に関し、前記
阻止はそのリポキシゲナーゼ阻止活性とは無関係であ
り、したがってたとえば骨および結合組織代謝の或る種
の障害、並びに哺乳動物における自己免疫系の機能障害
などのIL-1媒介の障害および機能障害を処置するのに有
用である。限定はしないが例として、この種の結合組織
代謝障害は歯根膜病および廃痕組織を包含する。
さらに、IL-1媒介の免疫機能障害の例は、限定はしない
がアレルギーおよび乾癬を包含する。
がアレルギーおよび乾癬を包含する。
上記式Ｉの化合物はケトンとして示されるが、式Ｉの化
合物は適する条件下にて、たとえば式： のような１種もしくはそれ以上の互変異性型をとること
もできる。式Ｉの化合物の全互異性型も本発明の範囲内
であり、式Ｉによって示されると理解されたい。
合物は適する条件下にて、たとえば式： のような１種もしくはそれ以上の互変異性型をとること
もできる。式Ｉの化合物の全互異性型も本発明の範囲内
であり、式Ｉによって示されると理解されたい。
これら化合物およびその医薬上許容しうる塩基性塩の使
用方法は、この種の化合物の有効量を哺乳動物に投与す
ることからなっている。投与は、たとえば下記するよう
に経口投与もしくは非経口投与により化合物を哺乳動物
に治療供給する任意公知の方法で構成することができ
る。
用方法は、この種の化合物の有効量を哺乳動物に投与す
ることからなっている。投与は、たとえば下記するよう
に経口投与もしくは非経口投与により化合物を哺乳動物
に治療供給する任意公知の方法で構成することができ
る。
R1がＨである上記式Ｉを有する本発明の化合物およびそ
の製法は、米国特許第4,556,672号に開示されており、
その教示を参考のためここに引用する。R1が（C1〜C4）
直鎮もしくは分枝鎮アルキルである上記式Ｉを有する本
発明の化合物およびその製法は米国特許第4,569,942号
に開示されており、その教示を参考のためここに引用す
る。本発明は上記式Ｉの化合物の新規な使用に関し、リ
ポキシゲナーゼの阻止とは無関係に哺乳動物におけるイ
ンターロイキン−１（IL-1）生合成を阻止する方法から
なっている。さらに本発明の範囲内には、たとえば骨お
よび結合組織の代謝障害。並びに免疫機能障害のような
インターロイキン−１媒介の障害および機能障害の処置
方法も含まれる。
の製法は、米国特許第4,556,672号に開示されており、
その教示を参考のためここに引用する。R1が（C1〜C4）
直鎮もしくは分枝鎮アルキルである上記式Ｉを有する本
発明の化合物およびその製法は米国特許第4,569,942号
に開示されており、その教示を参考のためここに引用す
る。本発明は上記式Ｉの化合物の新規な使用に関し、リ
ポキシゲナーゼの阻止とは無関係に哺乳動物におけるイ
ンターロイキン−１（IL-1）生合成を阻止する方法から
なっている。さらに本発明の範囲内には、たとえば骨お
よび結合組織の代謝障害。並びに免疫機能障害のような
インターロイキン−１媒介の障害および機能障害の処置
方法も含まれる。
上記方法のうち、好適なものは、用いる化合物がR1をＨ
もしくはｔ−ブチルとする上記式Ｉを化合物においてＱ
が であるもの；前記化合物においてＱが でありかつR2がＨもしくはCH3であるもの；前記化合物
においてＱが であり、ここでR2がＨであり、R1がエチルもしくはｔ−
ブチルであるもの；並びに前記化合物においてＸがClで
あり、ＹがＨであるものである。
もしくはｔ−ブチルとする上記式Ｉを化合物においてＱ
が であるもの；前記化合物においてＱが でありかつR2がＨもしくはCH3であるもの；前記化合物
においてＱが であり、ここでR2がＨであり、R1がエチルもしくはｔ−
ブチルであるもの；並びに前記化合物においてＸがClで
あり、ＹがＨであるものである。
米国特許第4,556,672号および米国特許第4,569,942号に
開示されているように、上記本発明の化合物は酸性であ
って塩基性質塩を形成する。これら全ての塩基性塩が本
発明の範囲内に包含され、かつ前記米国特許に教示され
たように製造することができる。本発明の範囲におい
て、この種の適する塩は有機型および無機型の両者を包
含し、限定はしないがアンモニア、有機アミン、アルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重
炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキ
シド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭
酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金
属アルコキシドによって生成される塩を包含する。この
種の塩基性塩を生成する塩基の代表例はアンモニア；第
一アミン、たとえばｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、ｐ−トルイジン、エタノールアミンおよびグルカミ
ン；第二アミン、たとえばジエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリ
ン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン；第三ア
ミン、たとえばトリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンお
よびＮ−メチルモルホリン；水酸化物、たとえば水酸化
ナトリウム；アルコキシド、たとえばナトリウムエトキ
シドおよびカリウムメトキシド；水酸化物、たとえば水
素化カルシウムおよび水素化ナトリウム；並びに炭酸
塩、たとえは炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムを包含
する。好適塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリ
エタノールアミンの塩類である。特に好適なものはナト
リウム塩である。
開示されているように、上記本発明の化合物は酸性であ
って塩基性質塩を形成する。これら全ての塩基性塩が本
発明の範囲内に包含され、かつ前記米国特許に教示され
たように製造することができる。本発明の範囲におい
て、この種の適する塩は有機型および無機型の両者を包
含し、限定はしないがアンモニア、有機アミン、アルカ
リ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重
炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコキ
シド、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭
酸塩、アルカリ土類金属水素化物およびアルカリ土類金
属アルコキシドによって生成される塩を包含する。この
種の塩基性塩を生成する塩基の代表例はアンモニア；第
一アミン、たとえばｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルア
ミン、アニリン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミ
ン、ｐ−トルイジン、エタノールアミンおよびグルカミ
ン；第二アミン、たとえばジエチルアミン、ジエタノー
ルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ−メチルアニリ
ン、モルホリン、ピロリジンおよびピペリジン；第三ア
ミン、たとえばトリエチルアミン、トリエタノールアミ
ン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−エチルピペリジンお
よびＮ−メチルモルホリン；水酸化物、たとえば水酸化
ナトリウム；アルコキシド、たとえばナトリウムエトキ
シドおよびカリウムメトキシド；水酸化物、たとえば水
素化カルシウムおよび水素化ナトリウム；並びに炭酸
塩、たとえは炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムを包含
する。好適塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウ
ム、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリ
エタノールアミンの塩類である。特に好適なものはナト
リウム塩である。
本発明の範囲内には、さらにたとえば上記化合物の半水
和物および一水和物のような溶媒和物も包含される。
和物および一水和物のような溶媒和物も包含される。
インターロイキン−１は、α型およびβ型とも称させる
少なくとも、２種の形態で存在することが当業者に知ら
れている。〔C.A.ジナレロ,FASEBジャーナル，第２巻，
第108〜115頁（1988）〕。本明細書全体にわたって用い
るインターロイキン−１（IL-1）という用語は、IL-1
α,IL-1βを全体的に包含するIL-1のこれら全ての形態
を意味する。
少なくとも、２種の形態で存在することが当業者に知ら
れている。〔C.A.ジナレロ,FASEBジャーナル，第２巻，
第108〜115頁（1988）〕。本明細書全体にわたって用い
るインターロイキン−１（IL-1）という用語は、IL-1
α,IL-1βを全体的に包含するIL-1のこれら全ての形態
を意味する。
本発明の方法は、哺乳動物に本発明の化合物またはその
医薬上許容しうる塩基性塩を投与することからなってい
る。この種の化合物およびその塩類は、単独で或いは好
ましくは医薬上許容しうるキャリアもしくは希釈剤と組
合せて医薬組成物として標準的医薬慣例にしたがい投与
することができる。この種の投与は経口もしくは非経口
とすることができる。ここで使用される非経口投与は限
定はしないが静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮およ
び局部投与を包含し、限定はしないが口腔洗浄投与を包
含する。しかしながら、一般にこの種の化合物およびそ
の塩は経口投与するのが好適である。
医薬上許容しうる塩基性塩を投与することからなってい
る。この種の化合物およびその塩類は、単独で或いは好
ましくは医薬上許容しうるキャリアもしくは希釈剤と組
合せて医薬組成物として標準的医薬慣例にしたがい投与
することができる。この種の投与は経口もしくは非経口
とすることができる。ここで使用される非経口投与は限
定はしないが静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経皮およ
び局部投与を包含し、限定はしないが口腔洗浄投与を包
含する。しかしながら、一般にこの種の化合物およびそ
の塩は経口投与するのが好適である。
一般に、これら化合物およびその塩類は、特に望ましく
は経口投与につき毎日約0.5〜約4mg/kgまでの範囲の投
与量で投与され、また非経口投与の場合には毎日約0.01
〜約4mg/kgまでの範囲の投与量で投与されるが、処置す
る患者の体重に応じて必然的に変化が生ずる。哺乳動物
におけるIL-1生合成を阻止すると共に本発明の化合物お
よびその塩類を用いるIL-1媒介の骨代謝障害、IL-1媒介
の結合組織代謝障害またはIL-1媒介の免疫機能障害を治
療するための適する投与量は、この種の化合物を処方し
かつ／または投与する当業者により容易に決定される。
しかしながら、この点に関し、処置する哺乳動物の種類
および薬物に対するその個々の反応、並びに選択する医
薬組成物の特定種類、およびこの種の投与を行なう時間
と間隔に応じて、他の変化も可能であることが了解され
よう。或る場合には上記範囲の下限値より低い投与量で
既に充分であり、また或る場合にはそれより多量を用い
ても何ら有害な副作用を生ぜしめることがなく、ただし
このような高投与レベルは最初は日量を数回の投与量に
分けて投与すべきである。
は経口投与につき毎日約0.5〜約4mg/kgまでの範囲の投
与量で投与され、また非経口投与の場合には毎日約0.01
〜約4mg/kgまでの範囲の投与量で投与されるが、処置す
る患者の体重に応じて必然的に変化が生ずる。哺乳動物
におけるIL-1生合成を阻止すると共に本発明の化合物お
よびその塩類を用いるIL-1媒介の骨代謝障害、IL-1媒介
の結合組織代謝障害またはIL-1媒介の免疫機能障害を治
療するための適する投与量は、この種の化合物を処方し
かつ／または投与する当業者により容易に決定される。
しかしながら、この点に関し、処置する哺乳動物の種類
および薬物に対するその個々の反応、並びに選択する医
薬組成物の特定種類、およびこの種の投与を行なう時間
と間隔に応じて、他の変化も可能であることが了解され
よう。或る場合には上記範囲の下限値より低い投与量で
既に充分であり、また或る場合にはそれより多量を用い
ても何ら有害な副作用を生ぜしめることがなく、ただし
このような高投与レベルは最初は日量を数回の投与量に
分けて投与すべきである。
経口投与の目的には、たとえばクエン酸ナトリウム、炭
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒にかつたとえばポリビ
ニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、およびアカシアゴム
のような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、
たとえば限定はしないがステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も錠剤
化の目的に極めて有用である。同様な種類の固体組成物
も軟質弾力性および硬質充填のゼラチンカプセルに充填
剤として用いることができる。この点で好適材料は例と
して限定はしないが乳糖および高分子量ポリエチレング
リコールを包含する。水性懸濁物および／またはエリキ
シルが経口投与に望ましければ、必須活性成分を各種の
甘味料もしくは香料、着色物質もしくは染料および必要
に応じ乳化剤および／または懸濁剤と組合せることがで
き、さらにたとえば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンおよび各種のこれら組合せを併用する
ことができる。
酸カルシウムおよび燐酸二カルシウムのような賦形剤を
含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯もし
くはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ酸
複塩のような各種の崩壊剤と一緒にかつたとえばポリビ
ニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、およびアカシアゴム
のような結合剤と一緒に用いることができる。さらに、
たとえば限定はしないがステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑剤も錠剤
化の目的に極めて有用である。同様な種類の固体組成物
も軟質弾力性および硬質充填のゼラチンカプセルに充填
剤として用いることができる。この点で好適材料は例と
して限定はしないが乳糖および高分子量ポリエチレング
リコールを包含する。水性懸濁物および／またはエリキ
シルが経口投与に望ましければ、必須活性成分を各種の
甘味料もしくは香料、着色物質もしくは染料および必要
に応じ乳化剤および／または懸濁剤と組合せることがで
き、さらにたとえば水、エタノール、プロピレングリコ
ール、グリセリンおよび各種のこれら組合せを併用する
ことができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩の
好適投与方式は経口的であるが、これは非経口的にも投
与することができる。
好適投与方式は経口的であるが、これは非経口的にも投
与することができる。
非経口投与の目的には、ゴマ油または落花生油における
或いは水性プロピレングリコールにおけるこれら特定化
合物の溶液を用いることができ、さらに上記したような
対応する水溶性塩基性塩の無菌水溶液も使用することが
できる。この種の水溶液は必要に応じて適当に緩衝すべ
きであり、液体希釈剤を充分量の塩水もしくはグリコー
スで等張性にすべきである。これらの特定水溶液が静脈
内、筋肉内および皮下注射の目的で特に適している。こ
の点に関し、用いる無菌水性媒体は、当業者に周知され
た標準技術により容易に得られる。たとえば蒸溜水が液
体希釈剤として一般に使用されかつ最終調製物をたとえ
ば焼結ガラスフィルタもしくは珪藻土または素焼フィル
タのような適当な細菌濾過器に通過させる。この種の好
適フィルタは、バーケフェルド型、チャンバーランド型
およびアスベスト・ディスクー金属ザイツ型フィルタを
包含し、液体を吸引ポンプにより無菌容器中に吸引す
る。申すまでもなく、これらの注射溶液の製造全体にわ
たり最終製品が無菌状態で得られるよう必要工程を考慮
すべきである。経皮投与の目的には、特定化合物の投与
形態は、たとえば溶液、ローション、軟膏、クリーム、
ゲル、座薬、遅延放出組成物およびその器具を包含す
る。この種の投与形態は、特定化合物を含み、かつエタ
ノール、水、浸透向上剤およびたとえばゲル生成物質の
ような不活性キャリア、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコ
ールなどを含む。特定の経皮フラックス向上性組成物が
ヨーロッパ特許出願公開第217983号およびヨーロッパ特
許出願公開第331382号に開示されており、これらは本出
願人によるものであって参考のためその教示をここに引
用する。局部投与の目的には、特定化合物の投与携帯は
例として限定しないが、溶液、ローション、軟膏、クリ
ームおよびゲルを包含する。
或いは水性プロピレングリコールにおけるこれら特定化
合物の溶液を用いることができ、さらに上記したような
対応する水溶性塩基性塩の無菌水溶液も使用することが
できる。この種の水溶液は必要に応じて適当に緩衝すべ
きであり、液体希釈剤を充分量の塩水もしくはグリコー
スで等張性にすべきである。これらの特定水溶液が静脈
内、筋肉内および皮下注射の目的で特に適している。こ
の点に関し、用いる無菌水性媒体は、当業者に周知され
た標準技術により容易に得られる。たとえば蒸溜水が液
体希釈剤として一般に使用されかつ最終調製物をたとえ
ば焼結ガラスフィルタもしくは珪藻土または素焼フィル
タのような適当な細菌濾過器に通過させる。この種の好
適フィルタは、バーケフェルド型、チャンバーランド型
およびアスベスト・ディスクー金属ザイツ型フィルタを
包含し、液体を吸引ポンプにより無菌容器中に吸引す
る。申すまでもなく、これらの注射溶液の製造全体にわ
たり最終製品が無菌状態で得られるよう必要工程を考慮
すべきである。経皮投与の目的には、特定化合物の投与
形態は、たとえば溶液、ローション、軟膏、クリーム、
ゲル、座薬、遅延放出組成物およびその器具を包含す
る。この種の投与形態は、特定化合物を含み、かつエタ
ノール、水、浸透向上剤およびたとえばゲル生成物質の
ような不活性キャリア、鉱油、乳化剤、ベンジルアルコ
ールなどを含む。特定の経皮フラックス向上性組成物が
ヨーロッパ特許出願公開第217983号およびヨーロッパ特
許出願公開第331382号に開示されており、これらは本出
願人によるものであって参考のためその教示をここに引
用する。局部投与の目的には、特定化合物の投与携帯は
例として限定しないが、溶液、ローション、軟膏、クリ
ームおよびゲルを包含する。
式Ｉの化合物がインターロイキン−１生合成を阻止する
能力は、下記する分析法によって示される。
能力は、下記する分析法によって示される。
C 3H/HeNマウス〔マサチューセッツ州ウィルミントン
在，チャールス・リバー社〕を頚部切断によって殺し、
かつその腹部に70％エタノールを噴霧してその後の細胞
調製物の細胞汚染を防止する。各マウスの腹膜に、５％
FCS〔胸腺細胞分析（ユタ州ローガン在，ハイクローン
・ラボラトリース社）にてIL-1に対し良好な反応性を示
すと共にIL-1の不存在下に低い自然繁殖を示すようにス
クリーニングした胎児牛血清〕とペニシリン−ストレプ
トマイシン（100単位/ml-100μg/ml）とグルタミン（2m
M）とを含有する8mlのRPMI〔RPMI-1640培地（カンサス
州レネクサ在，ヘゼルトン・リサーチ・プロダクツ・イ
ンコーポレーション社）〕を注射する。腹膜を混練して
遊離細胞を得る。次いで、腹部の皮膚を切開して、下側
の筋肉層を露出させる。腹内液を、20ゲージ針を胸骨直
下の露出筋肉層に刺通して除去する。６匹のマウスから
の腹内液をプラスチック三角チューブに集め、かつ細菌
感染につき顕微鏡検査する。感染されてない液を約600
×Ｇにて６分間遠心分離し、かつ上澄液を捨てる。５〜
６本のチューブからのペレット化した細胞を合し、かつ
合量で20mlのRPMI-FCS〔５％胎児牛血清を含有するRPMI
-1640培地〕に再懸濁させる。次いで、血球計を用いて
細胞数を確認し、かつ生存細胞を同様に血球計を用いて
トリパンブルー染色により決定する。次いで、細胞をRP
MI-FCSを用いて３×106個の細胞/mlまで希釈する。35ml
のウェル板のウェルに1mlの上記細胞懸濁液を添加す
る。細胞を５％CO2雰囲気中で37℃にて２時間培養し、
ウェルの壁部に対しマクロファージを付着させる。ウェ
ルを激しく回動させかつデカントすることにより上澄液
を除去する。付着細胞（すなわちマクロファージ）をRP
MI-SF〔ペニシリン−ストレプトマイシン（100単位/ml-
100μg/ml）とグルタミン（2mM）とを含有するRPMI〕で
２回洗浄する。付着細胞を含有するウェルに、１％FCS
を含有するRPMIにおける0.1〜100μg/mlの範囲の濃度の
試験化合物1ml或いは比較としての１％FCSを含有するRP
MIの1mlを添加する。次いで、RPMI- ＦにおけるLPS〔C
3H/HeJマウスが反応しないことを決定すべく検査され
たサルモネラ・ミネソタからの精製リポ多糖類〕の100m
lを各ウェルに添加する。これらプレートを５％CO2雰囲
気中で37℃にて24時間培養する。上澄液を除去し、かつ
IL-1につき直ちに分析するか或いはその後の分析用に凍
結させる。上澄液を下記するリセプタ結合分析にしたが
ってIL-1についても定量分析する。標準曲線は次のよう
に作成される:EL4-6.1マウス胸腺細胞〔結合緩衝液（RP
MI1640,5％FCS,25mM HEPES,0.01％ NaN3,pH7.3）にお
ける10〜15×106個/mlの細胞〕を種々異なる量の未標識
ラットγIL-1α〔IL-1αにつき報告されたアミノ酸配列
115-270から大腸菌で産生させた組換IL-1α,P.M.ロメジ
コ等，ネイチャー，第312巻，第458〜462頁（1984）〕
（40pg〜40ng/ml）に添加し、かつ連続的に振とうしな
がら４℃にて１時間培養し、次いで0.5ng/mlのヒトI125
−γIL-1α（マサチューセッツ州ボストン在，ニュー・
イングランド・ヌクレア社）を添加し、さらに4.5時間
にわたり連続振とうする。全分析容量は一般に、0.5ml
である。イエダ装置（イスラエル国，テルアビブ在，リ
ンカ・カンパニー社）を用いてワットマンGF/C2.4cmガ
ラス繊維フィルタ（0.5％の粉乳で37℃にて２時間ブロ
ックしたもの）で試料を濾過し、かつ3mlの氷冷緩衝液
で１回洗浄する。サーレ・γカウンタでフィルタを計数
し、かつ非特異性結合を200ngの未標識γIL-1αの存在
下における結合cpmとして測定する。log（Y/100−Ｙ）
対logC〔ここでＹは比較I125‐γIL-1α結合の％を示
し、Ｃは未標識γIL-1αの濃度である〕をプロットして
Hillの検量線を作成する。最小二乗直線を20〜80％の間
のＹ値に当てはめる。次いで、上記のように得られた上
澄液におけるIL-1レベルを定量するため、上記手順で希
釈上澄液をγIL-1αの代りに用い、かつ測定された結合
値％を用いて標準HillプロットからIL-1濃度を決定す
る。各希釈物を２反復で分析し、一般に20〜80％のＹ値
を有する希釈物のみを用いて平均IL-1レベルを計算す
る。
在，チャールス・リバー社〕を頚部切断によって殺し、
かつその腹部に70％エタノールを噴霧してその後の細胞
調製物の細胞汚染を防止する。各マウスの腹膜に、５％
FCS〔胸腺細胞分析（ユタ州ローガン在，ハイクローン
・ラボラトリース社）にてIL-1に対し良好な反応性を示
すと共にIL-1の不存在下に低い自然繁殖を示すようにス
クリーニングした胎児牛血清〕とペニシリン−ストレプ
トマイシン（100単位/ml-100μg/ml）とグルタミン（2m
M）とを含有する8mlのRPMI〔RPMI-1640培地（カンサス
州レネクサ在，ヘゼルトン・リサーチ・プロダクツ・イ
ンコーポレーション社）〕を注射する。腹膜を混練して
遊離細胞を得る。次いで、腹部の皮膚を切開して、下側
の筋肉層を露出させる。腹内液を、20ゲージ針を胸骨直
下の露出筋肉層に刺通して除去する。６匹のマウスから
の腹内液をプラスチック三角チューブに集め、かつ細菌
感染につき顕微鏡検査する。感染されてない液を約600
×Ｇにて６分間遠心分離し、かつ上澄液を捨てる。５〜
６本のチューブからのペレット化した細胞を合し、かつ
合量で20mlのRPMI-FCS〔５％胎児牛血清を含有するRPMI
-1640培地〕に再懸濁させる。次いで、血球計を用いて
細胞数を確認し、かつ生存細胞を同様に血球計を用いて
トリパンブルー染色により決定する。次いで、細胞をRP
MI-FCSを用いて３×106個の細胞/mlまで希釈する。35ml
のウェル板のウェルに1mlの上記細胞懸濁液を添加す
る。細胞を５％CO2雰囲気中で37℃にて２時間培養し、
ウェルの壁部に対しマクロファージを付着させる。ウェ
ルを激しく回動させかつデカントすることにより上澄液
を除去する。付着細胞（すなわちマクロファージ）をRP
MI-SF〔ペニシリン−ストレプトマイシン（100単位/ml-
100μg/ml）とグルタミン（2mM）とを含有するRPMI〕で
２回洗浄する。付着細胞を含有するウェルに、１％FCS
を含有するRPMIにおける0.1〜100μg/mlの範囲の濃度の
試験化合物1ml或いは比較としての１％FCSを含有するRP
MIの1mlを添加する。次いで、RPMI- ＦにおけるLPS〔C
3H/HeJマウスが反応しないことを決定すべく検査され
たサルモネラ・ミネソタからの精製リポ多糖類〕の100m
lを各ウェルに添加する。これらプレートを５％CO2雰囲
気中で37℃にて24時間培養する。上澄液を除去し、かつ
IL-1につき直ちに分析するか或いはその後の分析用に凍
結させる。上澄液を下記するリセプタ結合分析にしたが
ってIL-1についても定量分析する。標準曲線は次のよう
に作成される:EL4-6.1マウス胸腺細胞〔結合緩衝液（RP
MI1640,5％FCS,25mM HEPES,0.01％ NaN3,pH7.3）にお
ける10〜15×106個/mlの細胞〕を種々異なる量の未標識
ラットγIL-1α〔IL-1αにつき報告されたアミノ酸配列
115-270から大腸菌で産生させた組換IL-1α,P.M.ロメジ
コ等，ネイチャー，第312巻，第458〜462頁（1984）〕
（40pg〜40ng/ml）に添加し、かつ連続的に振とうしな
がら４℃にて１時間培養し、次いで0.5ng/mlのヒトI125
−γIL-1α（マサチューセッツ州ボストン在，ニュー・
イングランド・ヌクレア社）を添加し、さらに4.5時間
にわたり連続振とうする。全分析容量は一般に、0.5ml
である。イエダ装置（イスラエル国，テルアビブ在，リ
ンカ・カンパニー社）を用いてワットマンGF/C2.4cmガ
ラス繊維フィルタ（0.5％の粉乳で37℃にて２時間ブロ
ックしたもの）で試料を濾過し、かつ3mlの氷冷緩衝液
で１回洗浄する。サーレ・γカウンタでフィルタを計数
し、かつ非特異性結合を200ngの未標識γIL-1αの存在
下における結合cpmとして測定する。log（Y/100−Ｙ）
対logC〔ここでＹは比較I125‐γIL-1α結合の％を示
し、Ｃは未標識γIL-1αの濃度である〕をプロットして
Hillの検量線を作成する。最小二乗直線を20〜80％の間
のＹ値に当てはめる。次いで、上記のように得られた上
澄液におけるIL-1レベルを定量するため、上記手順で希
釈上澄液をγIL-1αの代りに用い、かつ測定された結合
値％を用いて標準HillプロットからIL-1濃度を決定す
る。各希釈物を２反復で分析し、一般に20〜80％のＹ値
を有する希釈物のみを用いて平均IL-1レベルを計算す
る。
本発明による化合物の使用に適した濃度にて、本発明の
化合物は血清の存在下にインビトロで試験した際にリポ
キシゲナーゼを阻止しないことが判明した。
化合物は血清の存在下にインビトロで試験した際にリポ
キシゲナーゼを阻止しないことが判明した。
上記分析法にしたがう式Ｉの或る種の化合物のIL-1阻止
データを下記第Ｉ表に示す。
データを下記第Ｉ表に示す。
さらに、32mg/kgまでの投与量におけるラットの足浮腫
分析における式Ｉの代表的化合物のインビボ試験におい
て、毒性は観察されなかった。
分析における式Ｉの代表的化合物のインビボ試験におい
て、毒性は観察されなかった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２０９ 7602−4Ｃ 417/06 ２０９ 9051−4Ｃ (72)発明者 ゲイリー・リチヤード・シユルツ アメリカ合衆国、コネチカツト・06378、 ストニントン、ウイリアムズ・ストリー ト・６ (56)参考文献 特開 昭60−209564（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−243068（ＪＰ，Ａ) 米国特許4861794（ＵＳ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】式： 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはCF3で
あり；R1はＨまたは（C1〜C4）直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり;Qは であり、ここでR2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであ
る〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする、哺乳動物におけるインターロイキン
−１生合成を阻止するための医薬組成物。 - 【請求項２】組成物が式： 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはCF3で
あり；R1はＨまたは（C1〜C4）直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり;Qは であり、ここでR2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであ
る〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする哺乳動物におけるインターロイキン−
１媒介の骨代謝障害を処置するための医薬組成物。 - 【請求項３】骨代謝障害が骨粗症である請求項２記載の
医薬組成物。 - 【請求項４】組成物が式： 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはCF3で
あり；R1はＨまたは（C1〜C4）直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり;Qは であり、ここでR2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであ
る〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする哺乳動物におけるインターロイキン−
１媒介の結合組織代謝障害を処置するための医薬組成
物。 - 【請求項５】結合組織代謝障害が歯根膜症または廃痕組
織である請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】組成物が式： 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれH,F,Cl,BrもしくはCF3で
あり；R1はＨまたは（C1〜C4）直鎖もしくは分枝鎖アル
キルであり;Qは であり、ここでR2はＨまたは（C1〜C3）アルキルであ
る〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩基性塩からなる
ことを特徴とする哺乳動物におけるインターロイキン−
１媒介の免疫機能障害を処置するための医薬組成物。 - 【請求項７】免疫機能障害がアレルギーまたは乾癬であ
る請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】Ｑが である請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成
物。 - 【請求項９】R1がＨ、エチルもしくはｔ−ブチルである
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１０】ＸがClであり;YがＨであり；R1がＨ、エ
チルもしくはｔ−ブチルであり；R2がＨもしくはCH3で
ある請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 【請求項１１】組成物が経口投与もしくは非経口投与に
適する請求項１〜10のいずれか一項に記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42144589A | 1989-10-13 | 1989-10-13 | |
| US52905090A | 1990-05-25 | 1990-05-25 | |
| US529050 | 1990-05-25 | ||
| US421445 | 1990-05-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03133929A JPH03133929A (ja) | 1991-06-07 |
| JPH0684300B2 true JPH0684300B2 (ja) | 1994-10-26 |
Family
ID=27025248
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2273150A Expired - Lifetime JPH0684300B2 (ja) | 1989-10-13 | 1990-10-11 | インターロイキン―１生合成の阻止剤としての３―置換―２―オキシインドール誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5192790A (ja) |
| EP (1) | EP0425109B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0684300B2 (ja) |
| KR (1) | KR910007526A (ja) |
| AT (1) | ATE109349T1 (ja) |
| AU (1) | AU624739B2 (ja) |
| CA (1) | CA2027394C (ja) |
| DE (1) | DE69011272T2 (ja) |
| DK (1) | DK0425109T3 (ja) |
| HU (2) | HUT59004A (ja) |
| IE (1) | IE63140B1 (ja) |
| IL (1) | IL95880A (ja) |
| MY (1) | MY106834A (ja) |
| PT (1) | PT95566B (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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