PT95566B - Metodo para a utilizacao de derivados de 2-oxindole substituidos na posicao 3 como inibidores da biossintese de interleuquina-1 - Google Patents
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Description
O presente invento relaciona-se corn a utilização de certos derivados do 2-oxÍndole substituídos na posição 3 para a inibição de biossíntese da interleuquina-i num mamífero» Este invento relaciona—se também com a utilização desses compostos para o tratamento das perturbações e disfunçSes mediadas pela interleuquina-í tais como perturbações do metabolismo do tecido ósseo e conjuntivo e disfunção imunitária num mamífero» 0 método desta invento compreenda a administração de uma -quantidade inibidora da biossíntese da interleuquina-í dos compostos e sais deste invento a um tal mamífero» Os compostos agora utilizadas apresentam a fórmulas
ou u.ín sou ss! coíh bs.sos s<âo cocio unt dolos Hç b *
-HríH-scout.xc-Sfnon tio ^CBitâVci q esi quo x o
Br* ou L-b-vS K è H
Cu» --l;„ )alquil ds cadeia linear- ou í^amifiesd«
-ζ5~>2 · -ζ?-*2 ' ~ξ?-Β2 . -Ç5~r2 ' -Ç-r2 , -Ç?-2 - -{+3-r2 °u -53~r2 o nele K é H ou Cij.—í
IquiIo» —3-
derivados do 2~oxindols substituídos em 3 e ds seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis para a inibição da biossíntes da interleuquina-1 num mamífero. Este invento também se relaciona com a utilização desses compostos para o tratamento de perturbações e disfunções mediadas pela interleuquina—1 tais como perturbações da metabolismo do tecido ósseo e conjuntivo a disfunções imunitárias num mamífero. Os métodos deste invento compreendem a administração de uma quantidade eficaz dos compostos a sais deste invento a esse mamífero.
Certas 2-oxiridole-l-carboxamidas substituídas em 3 com a fórmula
e seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis em que? inter alia. X e Y são cada um deles H, F, CI5 Br ou CF_; e R1 é -íCH->_-Q-R° onde n é zero. Q & um radical divalente derivado de
Z. f s um composto seleccionado de entre o grupo consistindo em5 inter alia, furano, tiofeno3 tiazole, oxazole e isoxazole e R* é H ou (C.j--C^> alquilo sao apresentadas na Patente dos E,U,A„ No» 4,556,672 que é cedida ao presente cessionário, Esta patente índica que estes compostos, para além de serem úteis como agentes ι
anti-inflamatórios e analgésicos, são inibidores ds ambos os enzimas ciclooxigensse (CO) e lipoxigenase (LO, Os seus ensinamentos são aqui incorporados como referência,
Certos derivados do ^-oxindole substituídos Bffi 3 com a fórmula
s os seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis em que, inter alia, X e Y são cada um deles H, F, Cl, Br ou CF_; e R~ è -CCH^/^-Q-R0 onde n è zero, Q é um radical divalente derivado de furano, tiofeno, tiasole, oxasols ou isoxazole e R* é- H ou (C^-C-p alquilo; e FL é (C^-C^i alquilo sáo indicados na Patente dos E,U»A, No, 4,569=942 que é atribuiria ao seu administrador» Esta patente indica que esses compostos, para além de serem úteis como agentes antí-inflamatórios e analgésicos, são inibidores de ambos os encimas ciclooxigenase (CO) e lipoxigenase (LO), Os seus ensinamentos sao aqui incorporados como referência»
Os requerimentos da patente dos E,U=A= da Série No = 34®=ií3, registados em Í8 de Abril, 1989 e da Série No, 473=266» registados em 31 de Janeiro, 199®, ambas atribuirias ao seu administrador,, apresentam certos compostos 2—oxindole substituidos em 3 com a -fórmula
e os seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis em qus3 inter alia. X e Y são cada um deles K, F, Cl, Br ou CF_.s Rx -á H§ FF é CONR‘Ra onde R‘ é H e R° é H ou CC^-C^.5 alquilo^ Q é
ou S5 A e ti sao vários substituintes contanto que A e B nao possam ser ambos H nem A ser H e B ser (C^-C^) alquilo? e a sua forma tautomérica como uma cetona.Este requerimento indica que esses compostos sao úteis como inibidores da sintase da •prostaglandina s ds biossíntess da interleuquina—1, per se5 e como agentes analgésicos, anti-inflamatórios e anti-artríticos no tratamento ade doenças inflamatórias crónicas.
A Patente dos t,U„A, Na. 4,861./94, atrihuida aa seu administrador, indica a utilização ds compostos com a fórmula
ε dos seus sais básicas farmacêuticamente aceitáveis em que X é H, CI QU F; Y é H ou Cl; e R é benzilo ou tisnilo para inibição da biossíntsse da interleuquina-1 Cl'L-1) e para o tratamento de perturbações ε disfunções mediadas por IL-Í,
Foi referido que a interlsuquins-i CIL—1> estimula a reabsorção óssea tanto in vitro como in vivo, Hayv4srd, !i„ e Fiedler-Nagy, Cb», Agents -and Actíons, 22, 251-254 (1987), é também ali referido que IL-i, inter alia, induz a produção de prostaglandina Eo CPSEfz5= PGE2 é um estimulador da reabsorção óssea s tem sido implicada na perda óssea, Hayward» M«A« and Caggiano, T, J=, Annusl Reports in Medicinal Chemistry, 22, Sect, IVy Chapter 17, 172=177 (1987), A oeteoporose é definida como uma perda debilitante da porção mineral do osso o que dá origem a uma maior nútisero de fracturas, Ver Hayward, M, A= and Caggiano, T» /
J=, supra, s referências nele citadas.
Foi referido que a interleuquina-í está relacionada com a patogenese de muitas doenças, Vsr Di.narello, C = A=, J, Clin. Immunol,, 5, 287-297 (1985), cujos ensinamentos são aqui incorporados como referências,, é ainda ds referir, que se encontraram níveis elevados ds ?naterial semelhante a IL-1 associadas á psoríase» Camp, R = D=, et al»= J» Immunol » ? Í57„ 3469-3474 , C1986)«
agente anti-inflamatório não esteroide etodolac, ácido 1 38-distil-í 53?4?9-tetrahidropiraríoE3,4-b3-indole— l-acé-ti~ ca, foi apresentado na Patente dos E=U=A» No» 4»677»132 como tendo a acção de fazer diminuir PGE^, e de reduzir a reabsorção óssea» Etodolac tem a fórmula
Foi referido que níveis terapêuticos de agentes anti-inflamatórios não esteroides tais como indometacina e ibuprofen não reduzem a produção de IL-l» De um modo semelhante, a ciclosporína A não tinha esse efeito» Contudo, os corticostsroides são eficazes na redução da produção de IL-l» Dinacello» C.A», supra» Certos inibidores da 1ipozígenass tais como ácido 5,8»1í,14-eicosatetrainoico (ETYfi) e 3-amino-l,3-trifiuorometilfenil—2—pirazoixna íBW7b5C) foram referidos como tendo a capacidade de diminuir a produção in vitro do pirogéhio leucocitico CIL-i putativo) a partir de monocitos humanos» Dinarello, C»A», st ah, Int» J„ Immunooharmac», 6S 43-50 (1984)=
Contudo, até este invento, não houve qualquer referência à utilização ou intenção de utilização ds compostos ou sais deste invento para a inibição da biossintese de IL-1 indspendsnr temente da inibição da lípoxifenase e para o tratamento de perturbações s disfunções mediadas por IL-1 tais como certas perturbações do metabolismo do tecido ósseo e do tecido conjuntivo s da certas disfunções imunitárias com esses compostos nem qualquer apreciação do seu papel nesses tratamentos»
Este invento relaciona-se com a utilização de certos derivados do 2-oxindole substituídos em 3 com a fórmula
e ds seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis sm que Xe Y são cada um deles H? F, Cl3 Br ou R é H ou alquilo de cadeia linear ou ramificada; e Q é o n ata.·
Η ou (C,“C_,í alquilo, contanto que quando Q é
R e K' è H, R não ê H, para inibição da biossintese de 11,--15 inibição essa que ê independente da sua actividade inibidora da íipoxiysnase, sendo assim útil no tratamento de perturbações e disfunções mediadas por 11-1 tais como certas perturbações do metabolismo do tecido ósseo e conjuntivo e disfunções do sistema autoimunitário em mamíferos» Essas perturbações do metabolismo ósseo incluem, mas não se limitam à osteoporose» Como exemplos mas não limitativos, essas perturbações do metabolismo do tecida conjuntivo incluem a doença periodontal e a cicatrização tissular» Além disso, exemplos de disfunções imunitárias mediadas por IL-í incluem, mas não ss limitam a, alergias e psoriase» ί
Embora os compostos com s. fórmula I, anteriormente referidos, sejam indicados como uma cetona, deve ser tomado em consideração que os compqstos com a fórmula I podem, em condiçoes apropriadas, assumir uma ou mais formas tautoméricss tais como, por exemplos
C-Q
=0 “^N ^C\ 1 0 NHR1
Todas as formas tautoméricas dos compostos com a fórmula I se situam no âmbito deste invento a das reivindicações apensas, devendo ser indicadas pela fórmula 1=
Os métodos de utilização dos compostos e dos seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis compreendem a administração a um mamífera de uma quantidade eficaz desses compostos, A administração pode compreender qualquer método conhecido para a administração terapêutica de um composto a um mamífero tal como por administração oral ou parentérica tal como é definido aqui mais abaixo.
Os compostos deste invento que têm a fórmula 1, anteriormente referida, em que RA é H e a sua preparação são apresentados na Patente dos Ε,υ,Α, No, 4=556,672, cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência. Os compostos deste invento que <3_.
alquila às cadeia linear ou ramificada e a sua preparação são apresentados na Patente dos E=U»A» No» 4 = 569=,942. cujos ensinamentos são aqui incorporados como referência. Este invento refere-se a novas utilizações para compostos com a Fórmula I, anteriormente referida» que compreende métodos para a inibição da biossíntese da interleuquína~i (IL-í) num mamífero independentemente da inibição da 1ipoxiqsnase» Situam—se também no âmbito deste invento métodos para o tratamento de perturbações e disfunções mediadas pela interleuquina-i tais como perturbações do metabolismo do tecido ósseo e do tecido conjuntivo e disfunção imunitária»
De entre os métodos anteriormente descritos, são aqui preferidos aqueles em que o composto utilizado tem a Fórmula I, anteriormente referida, em que R‘ é H ou t—butilo- aqueles em que o referido composto Q é
S·
R ou aqueles em que o referido composto u é
O R è H OU
-$-r2 aqueles em que Q e
o-*2 ·— i onde Ff é H e R“ s etilo ou t-butilo; e aqueles era que no referido composto X s Cl e Y έ H=
Tal como é apresentado na Patente dos E = LhA = No, 4»556»672 e na Patente dos E=U=A= No» 4=569=942, os compostas deste invento aqui anteriormente descritos são acídicos e formam sais básicos» Todos esses sais básicos se situam no âmbito deste invento e podem ser formados tal como ê indicado por esta patente» Esses sais apropriados» no âmbito deste invento, incluem os tipos tanto orgânico como inorgânico e incluem, mas não se limitam a, os saís formados com amónia, aminas orgânicas» hidróxidos de metal alcalino, carbonatos de metal alcalino, bicarbonatos de metal alcalino, hidretos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino, hidróxidos de metal alcalino terroso, carbonatos de metal alcalina terrosa, hidretos de metal alcalino terroso e alcóxidos de metal alcalino terroso» Exemplos representativos de bases que formam esses sais básicos incluem amónia, aminas primárias, tais como n-propilamina, n-butilamina, anilina, —13—
cic 1 ohexi 1 amina, bencilamina, q-toluidina. TãtSholafitina ε gluca™ iúínss aminas secundárias, iais como dietilamina, distanolamina, N-metilglucamina, N~metilanilina, morfolina, pirraíídina e piperidinss aminas terciárias, tais como trietilamina, trietanolamina, NsN~dimetiIanilina, N-etilpiperidina ε íM-metilmorfoIinos hidóxidos, tais como hidróxido ds sódios alcóxidos tais como etóxido de sódio e metóxido ds sódios hidretos tais como hidreto de cálcio e hidreto de sódios e carbonatos tais como carbonato de potássio e carbonato de sódio. Sais preferidos são os de sódio, potássio, amónio, etanolamina, distanolamina e trietanolamina» Particularínente preferidos são os sais ds sódio.
Situam-se também no âmbito dssts invento os solvatos tais como hemihidratos e monohidratos dos compostos aqui ante-riormente descritos.
A interleuquina-1 é conhecida pslos especialistas nesta técnica como existindo pelo menos em duas formas que são referidas como formas se β= Dinsrello, C.A. . FASEB J., 2, 108-115 C1988). Tal como é usada nesta apresentação detalhada e nas reivindicaçSes apensas, a expressão intsrleuquina (IL—1) refere— -se a todas as formas ds IL-l incluindo IL-í«= IL—1β s IL-la e IL-lfl colectivamente.
Ds métodos deste invento compreendem a administração dos compostos do invento e dos seus sais básicos farmacêuticamente aceitáveis a um mamífero» Esses compostos e os seus sais podem ser administrados ao referido mamífero quer isoladamente quer, de preferência, em combinação com veículos ou diluentes farmacãuticamente aceitáveis, de acordo com a técnica farmacêutica padrão. Essa administração pode ser oral ou psrentérica« A administração parentérica tal como é aqui usada inclui, mas não se limita a, via intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea,
transdermica e tópica incluindo, mas não sé?'l Imitando a, lavagem oral. Contudo é gerslisente preferido administrar esses compostos e os seus sais oralmente»
Em geral, estes compostos e os seus sais são mais desejavelmente administrados em doses variando entre cerca de ©,5 mg/kg e até cerca de 4 mg/kg por dia para administração oral e de cerca de Θ,ΘΙ mg/kg e até cerca de 4 mg/kg por dia para administração parentérica, embora ocorram ainda necessáriamente variações dependendo do peso do indivíduo a ser tratado» A dose apropriada para a inibição da biossíntese de IL-l num mamífero e para tratamento de perturbação do metabolismo ósseo mediada por IL-i, de perturbação do metabolismo do tecido conjuntivo mediada por IL-1 ou de disfunção Imunitária mediada por Il-Í com os compostos e seus sais deste invento será rapidamente determinada pelos especialistas na técnica de prescrição e/ou administração desses compostos» Contudo, deve tomar-se ainda sm consideração o facto de poderem também ocorrer outras variações neste aspecto, dependendo da espécie ds mamífero a ser tratada e da sua resposta individual ao referido medicamento, assim como do tipo particular de formulação farmacêutica escolhida e do período e intervalo de tempo em que se realiza essa administração» Nalguns casas, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da variação anteriormente referida podem ser mais do que adequados, enquanto que noutros casos podem ser utilizadas doses ainda maiores sem que ocorram efeitos secundários incómodos ou prejudiciais, contanto que essas doses mais elevadas sejam primeiro divididas em várias doses mais pequenas que são administradas ao longo do dia»
Quando se utiliza a administração oral» podem ser usados comprimidos contendo excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato dicálcico juntamente com vários agentes de desintegração tais como amido e de preferência
-¾
amido de batata ou. tapioca, ácido algíniccr~‘'é‘' certos silicatos complexos, juntamente com agentes de ligação tais como polivinilpirrol iíiona, sucrose, gelatina e acácia» Adie ional mente, agentes de lubrificação tais como, mas não limitados a, estearato de magnésio, sulfato laurilo ds sódio a talco são frequer.temente muito úteis para a produção dos comprimidos» Composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser utilizadas como agentes de enchimento em cápsulas de gelatina elástica mole ou dura; materiais preferidos neste aspecto incluem também, a título de exemplificação mas não limitativo, lactose ou açúcar do leite, assim como polietileno qlicois de elevado peso molecular» Quando se deseja obter suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial pode ser combinado- com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou pigmentos e, se desejado, agentes de emulsificação e/ou suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina e várias suas combinações semelhantes»
Embora o modo de administração preferido dos compostos deste invento ou dos seus sais básicos íarmacêuticamente aceitáveis seja oral, podem também ser administrados por via parentérica.
Tendo como finalidade a administração parentérica, podem ser utilizadas soluções destes compostos particulares em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno glicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos correspondeutes sais básicos solúveis na -água préviamente enumerados» Essas soluçõesaquosas devem ser tamponadas apropriadamente se necessário, e o diluente líquido deve ser tornado isotónico com quantidade suficiente de solução salina ou de glucose» Estas particulares soluções aquosas são especialmente apropriadas para injecções intravenosas, intramusculares e subcutâneas» Neste contexto» os
meios aquosos estéreis utilizados são rápidamente obtidos por meio de técnicas padrão bem conhecidas pelos especialistas nesta técnica» Por exemplo» água destilada é habitualmente usada como o diluente liquido e a preparação final é feita passar através de um filtro apropriado para bactérias tal como um filtro ds vidro aglomerado ou de um filtro de terra diatomãcea ou de porcelana não vidrada» Os filtros preferidos deste tipo incluem os filtros de Berkefeld, de Chamberland ε de Asbestos Disk-Mstal Seitz» em que o fluido é sugado para um recipiente estéril, com a ajuda de uma bomba de sucção» Desnecessário será dizer, que os passos necessários devem ser realizados ao longo da preparação destas soluçSes injectáveis a fim de assegurar que os produtos finais sejam obtidos numa condição estéril» Quando se pretende fazer a administração transdermica5 a forma de dosagem do composto particular pode incluir, a titulo de exemplo, soluçSes, loçSes, unguentos, cremes, geles, supositórios, formulações para libertação prolongada limitadora da taxa, s dispositivos para esse fim» Essas formas de dosagem compreendem o composto particular e podem incluir etanol, áqua, facilitador da penetração e veiculas inertes tais como materiais produtores de gel, óleo mineral, agentes de emulsificação, álcool benzílico, etc» As composições que facilitam o fluxo transdermico específico são apresentadas na Publicação do Requerimento da Patente Europeia No» 217983 e na Publicação do Requerimento da Patente Europeia No» 331382, sendo ambas atribuídas ao administrador deste invento, e cujos ensinamentos são aqui incorporados como referências» Para administração tópica, a forma de dosagem do composto particular pode incluir, a titulo de exemplo mas não ss limitando a, soluçSes, loções, unguentos, cremes e geles»
A capacidade dos compostos com a fórmula 1 para inibirem a bsossintese da interleuquina—1 é demonstrada pelo processo ds ensaio descrito a seguir»
Ratinhos C3H/HeN (Charles Kiver, Wilminqton» Massachusetts) aso sacrificados por luxação cervical sendo os seus abdomens pulverizados com etanol a 702 para evitar a contaminação bactsriana da subsequente preparação celular» Injecta-se no 1 _ 2 peritoneu de cada ratinho 8 ml de Rhril contendo 0% de FCS penicilina-estreptomicina (1©0 unidades/ffll - Í0v pg/ml) e glutaffiina í2mM>= D peritoneu é aarassado a fim de ajudar a libertar as células» έ então feita uma incisão através da pele do abdómen a fim de expor a camada muscular subjacente» 0 liquido peritoneal é removido com un?a agulha de calibre 20, inserindo a agulha, com o bisel para baixo, através da ca/nada muscular exposta justamente abaixo de esterno» 0 liquido peritoneal dos seis ratinhos é reunido num tubo cónico de plástico ^RPMI -1640 CHazslton Research Rroducts, Ine», Lenexa, Kansas)
Soro de vitelo fetal foi analisado quanto â sua boa resposta a IL-l no ensaio com timocitos CHyclone Laboratories, Logan, Utah) e quanto à proliferação expontânea baixa na ausância de IL~1 = e examinado ao microscópio para verificar se existe contaminação bacteriana» 0 liquido não contaminado é centrifugado a cerca de 60©xq durante seis minutos e o produto flutuante é decantado» As células de cinco a seis tubos reunidas em pílula são combinadas e suspensas de novo num total de 20 ml de RPMΪ-FCS0» 0 número de células é então verificado usando um hsmacitémetro e a viabilidade celular e determinada com corante Azul Trypan usando também um hemacitómetro» As células são então diluídas até 3 x 10° células/ml usando RPMI-FCS. Adiciona-se às paredes de uma placa de 35 mm 1 ml da suspensão de células referida anteriormente» As células são incubadas durante 2 horas a 37*C numa atmosfera de
CCL, a 57 -a fim ds causar aderência dos macrófagos às paredes dos recipientes» 0 produto flutuante é removido fazendo girar vigorosamente os recipientes e decantando» As células aderentes (isto é, macrófagos) são lavados duas vezes com K!-’f1I~S!“ '» Aos recipientes contendo células aderentes adiciona—se 1 ml do composto a estudar em concentrações variando entre ô5i e Í&Q ug/ml em RPMI contendo 17 de FCS ou 1 ml de RPMI contendo 1% de FCS como um _ __s controlo» tníão, adiciona-se a cada recipiente ítw μΐ de LHS'' em RPMI contendo 1% de FCS Cl mgZ5 ml)» As placas são incubadas a 37°C numa atmosfera de CQ^ a 57 durante 24 Horas» Os produtos flutuantes são removidos e ou são ensaiados quanto a IL-1 imediatamente ou são refrigerados ou congelados para um subsequente ensaio» meio 'RPMI-1640 contendo 57 de soro de vitelo fetal»
4_
KPMI contendo penicilina-estreptomicins ClO© unitíades/ml-íWDygZíjíIÍ e glutamina C2mM>»
Lipopolissacãritío purificado refinado a partir da Salmonella minnesota que foi avaliado para se determinar que o ratinho C3H/H&3 não lhe responde»
Os produtos flutuantes são ensaiados quantitativamente em relação a IL-1 de acordo com o ensaio de ligação ao rscptor descrito mais abaixo» É gerada uma curva padrão como se segue» Células de timoma murino EL4-6,Í Cíô-15 x í©° células/ml ern tampão de ligação (RPMI 1640» 57 FRCS, HEPES 25 mM, ©,©17» NaN^, ρΗ 7,3)3 são adicionados a várias quantidades de rIL-l« murino não marcado CIL-Ια recombinante produzido em Eschericnia coli a
partir ds sequência publicada de amino ácidos 115-270 para IL-ía.. Lomedico, P»ria5 et al =,, Nature 312 458-462 (1984)3 (40 pg/ml para 40 ng/ml) e incubadas durante 1 hora a 4°C com agitação continua» após o que 0,5 ng/ml de ‘‘''I-rlL-ia humano (New England Nuclear, Boston, Massashusetts) é adicionado sendo a agitação mantida durante 4,5 horas adicionais» 0 volume total de ensaio ê geralmente de 0S5 ml» As amostras são filtradas com aparelho de Yeda (Linca Co», Tel-Aviv, Israel) através de filtros de fibra de vidro Whatman SF/C2»4 (bloqueados com 0,57 de leite em pó durante 2 horas a 37°C) e lavados uma vez com 3 ml de tampão arrefecido com gelo» Os filtrados sao contados num contador gama Searle e a ligação não específica é tomada como a ligação com na presença de 20Θ ng/ml de rlL-lei não marcado» é construída uma curva de calibração de Hill registando loq (Y/10Ô-Y) vs» loq C onde Y representa a percentagem de ligação de controlo “'“‘I-rlL-ici e C é a concentração de rIL-ία não marcado» Uma linha de quadrados menores lineares e ajustada através de valores Y entre 2Θ e 8Θ7» Então, para quantificar os níveis de IL-Í nos produtos flutuantes obtidos tal como foi descrito anteriormente» produtos flutuantes diluídos substituem rIL-ία no protocolo anterior e os valores de ligação percentual medidos são usados para determinar as concentrações de IL-l a partir de um registo de Hill» Cada diluição é ensaiada em duplicado e geralmente apenas diluições com valores de Y entre 20 e 80% são usados para calcular os níveis médios de IL-Í»
Em concentrações relevantes para utilização dos compostos aqui, verificou—se que os compostos deste inventa não inibem a lipoxigena.se quando testados in vi tro na presença de soro»
Claims (6)
- REIVINDICASSES lã, - Método para a inibição da biossíntese da interleuquina-1 num mamífero necessitado dessa inibição, caracterizado por compreender a administração oral ao referido mamífero ds —> cerca de 0,5 mg por quilograma de peso corporal por dia a cerca de 4 mg por quilograma de peso corporal por dia ou a administração parentérica ao referido mamífero de cerca de ©,@1 mq por quilograma de peso corporal por dia a cerca ds 4 mg por quilograma de peso corporal por dia ds um composto com a fórmula ou de um seu sal com bases farmaceuticamente aceitável, em que X e Y são cada um deles H, F, Cl, Br ou CF-,; R1 e H ou (C.-C^lalquilo de cadeia linear ou ramificada; e Q é to
- 2 _ onde F? é H ou (l;,--C_) alquilo, contanto que quando Q é X ·Χ<2 _ i e R ' ê H, K“ nao seja H..2ã« - Método para o tratamento de perturbações- do metabolismo ósseo mediadas pela interleuquina-1 num mamífero necessitado, tais como osteoporose, caracterisado por compreender a administração oral ao referido mamífero de cerca de θ,5 mg por quilograma ds peso corporal por dia a cerca de 4 mg por quilograma de peso corporal por dia ou a administração parentérica ao referido mamífero de cerca ds 0,61 mg por quilograma de peso corporal por dia a cerca de 4 mg por quilograma de peso- corporal por dia de um composto com a fórmula ou ds um seu sal com bases farmaceuticamente aceitável, sm que X e Y são cada um deles H, F, Cl, Br ou CF’_, 5 R“ é H ou <C,~C^lal— ó ‘ 1 quilo de cadeia linear ou ramificada^ e Q é
- 3ã.= - Método para o tratamento das perturbações do metabolismo do tecido conjuntivo mediadas pela interleuquina-í num mamífero necessitando desse tratamento, tais como doença periotíontal ou tío tecido cicatricial, caractericatío. por compreender a administração oral ao referido mamífero de cerca ds 0,5 mg por quilograma da peso corporal por dia a cerca de 4 mg por quilograma de peso corporal por dia ou a administração parentárica ao referido mamífero de cerca ds O,0i mg por quilograma de-·* R \ peso corporal por dia a cerca ds 4 mg por quilograma de peso corporal por dia de um composto com a fórmula ou de uíb seu sal com bases faríuaceuticamerite aceitável, em que X e Y sSo cada uíu deles H. F, Cl„ Br ou CF,? R^ & H ou (C.-G^ialquilo de cadeia linear ou ramifiçada? e 0 é ι-ξ5-«2. -ζϊΗ*2 - . -Ç3-*2 ~E3-r2 -ζ/-*2 ΉζίΗ2 °r -1+Jlr*2 onde R·*· é H ou CC.,>alqui los contanto que quando Q s-^-R2 e S”F é H, Rx não seja H =
- 4ã= - Hétodo para o tratamento de disfunção imunitária mediada pela interleuquina-1 num mamífero necessitando desse tratamento, tal como alergia ou psorísse, caracterizado por compreender a administração oral ao referido mamífero de cerca ds 0,5 mg por quilograma de peso corporal por dia a cerca de 4 mg por quilograma ds peso corporal por dia ou a administração perentórios ao referido mamífero de cerca de Ο,ΘΙ mg por quilograma de peso corporal por dia a cerca de 4 mg por quilograma ds peso corporal por dia de um composto com a fórmula ou de um seu sal com bases farmaceuticamente aceitável, em que X e Y são cada um deles H, F, Cl, Br ou CF_? R1 é H ou (C,-“C-)alO ‘ i 4 quilo de cadeia linear ou rsniif içada; e Q e-Ç5-»2 · -Ç#-*2 · -Ç5-*2 · ~Ç5-r2 · -O-r2, -EJ-b2 . -Q-*2 -O-r2 onde é H ou Cc»-C_.)alquilo5 contanto que quando u “O~ e &'*' é Η, K* não seja H =
- 5ã» - Método ds acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por Q ser
- 6ê„ - Método de acordo com qualquer uma das reivindicações í a 8, caracterizado por R1 ser HP etilo ou t-hufcilo.
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