JPH0687745A - 血小板活性化因子拮抗剤 - Google Patents

血小板活性化因子拮抗剤

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JPH0687745A
JPH0687745A JP13080791A JP13080791A JPH0687745A JP H0687745 A JPH0687745 A JP H0687745A JP 13080791 A JP13080791 A JP 13080791A JP 13080791 A JP13080791 A JP 13080791A JP H0687745 A JPH0687745 A JP H0687745A
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JP
Japan
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group
compound
alkyl
halogen atom
formula
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Application number
JP13080791A
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English (en)
Inventor
Hideo Sugi
秀雄 杉
Toru Koyanagi
徹 小柳
Shinji Odawara
新二 小田原
Hiroshi Okada
宏 岡田
Hirohiko Kimura
博彦 木村
Masato Omatsu
正人 尾松
Hiroshi Sasaki
広志 佐々木
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Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
Original Assignee
Ishihara Sangyo Kaisha Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 血小板活性化因子拮抗剤の有効成分として有
用な２−クロロ−５−ピリジルメチレン系化合物を提供
する。 【構成】 ［式中Ｑは 等 （Ｚ１，Ｚ２はＣＨ３等；ｊは零等；ＸはＣ２Ｈ５等；
Ｚ３はＣＯＯＣＨ３等；Ｚ４はＣＯＯＣ３Ｈ７（ｉ）
等；Ｚ５はＣＨ３等）である。］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血小板活性化因子拮抗剤
に関する。
【０００２】
【従来の技術】血小板活性化因子（以下ＰＡＦと略す）
は人及び動物の細胞より放出される化学物質で、その構
造は、１−Ｏ−アルキル−２−アセチル−Ｓｎ−グリセ
リル−３−フォスホリルコリンであることが解明されて
いる。ＰＡＦは気道平滑筋の収縮、血管透過性の亢進、
血小板の凝集、血圧降下等の生理活性を有し、喘息のよ
うなアレルギー症、炎症、血栓症、ショック、腎炎等の
諸症状を惹き起こす因子の１つと考えられている。その
ためＰＡＦの生理活性に拮抗する物質の研究が進められ
ており、現在種々のＰＡＦ拮抗剤が報告されている。
【０００３】本発明者らは従来のＰＡＦ拮抗剤とは構造
が異なる化合物が、すぐれたＰＡＦ拮抗活性を有するこ
とを見出し本発明を完成した。
【０００４】本発明の血小板活性化因子拮抗剤の有効成
分化合物は、例えば、特願平０２−４１８０４７号、特
開昭６４−３１０４号、ＥＰ公開Ｎｏ．３９２５６０、
ＥＰ公開Ｎｏ．３６６０８５、特開平２−２５８７８０
号、特願平０１−３４０３７２号、特願平０２−２９９
４８６号などに有害生物防除剤の有効成分として開示さ
れている。
【０００５】
【発明の構成】本発明は一般式（Ｉ）
【０００６】
【化５】
【０００７】基｛Ｚ１及びＺ２は、各々独立してアルキ
ル基であるか又は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−基となっ
てそれらが結合する２つの窒素原子と共に環を形成し、
Ｘは置換されてもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換
されてもよいフェニル基、ハロゲン原子で置換されても
よいアルケニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいア
ルキニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイ
ル基又は
【０００８】
【化６】
【０００９】基（Ｒ１及びＲ２は各々独立してアルキル
基であり、Ｒ３は置換されてもよいフェニル基又は置換
されてもよいアルキル基である）であり、ｊは０〜２の
整数であり、但し、Ｚ１及びＺ２が環を形成しない場
合、Ｘはアルキル基でかつｊは０である｝、
【００１０】
【化７】
【００１１】基（Ｚ３及びＺ４は各々独立してアルコキ
シカルボニル基であり、Ｚ５は水素原子又はアルキル基
である）又は
【００１２】
【化８】
【００１３】基（Ｚ６はハロゲン原子であり、Ｚ７はア
ルキル基である）である〕で表わされる化合物又はそれ
らの塩を有効成分として含有することを特徴とする血小
板活性化因子拮抗剤に関する。
【００１４】前記一般式（Ｉ）中、Ｘが表わす置換され
てもよいアルキル基の置換基としては、ハロゲン原子、
−ＣＯＯＲ４基（Ｒ４はアルキル基又はフェニル基であ
る）、アルコキシ基、アルキルチオ基、
【００１５】
【化９】
【００１６】基（ｊは前述の通りである）及び置換され
てもよいフェニル基が挙げられ、更にこの置換されても
よいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、−Ｃ
ＯＯＲ５基（Ｒ５はアルキル基又はフェニル基であ
る）、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基、ハ
ロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基及びハロゲ
ン原子で置換されてもよいアルケニル基が挙げられる。
【００１７】Ｒ３が表わす置換されてもよいフェニル基
の置換基としては、ハロゲン原子；ハロゲン原子で置換
されてもよいアルキル基；アルコキシ基；フェニル基；
フェノキシ基；及びハロゲン原子で置換されてもよいア
ルキル基で、置換されてもよいピリジル基が挙げられ、
置換されてもよいアルキル基の置換基としては、フェニ
ル基及びハロゲン原子が挙げられる。
【００１８】前記一般式（Ｉ）中、「ハロゲン原子で置
換されてもよい」又は「置換されてもよい」において置
換数が２以上の場合それらは同一であっても異なっても
よい。
【００１９】前記一般式（Ｉ）に含まれるアルキル基又
はアルキル部分としては、炭素数１〜６のもの、例えば
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル
基、ヘキシル基などが挙げられ、アルケニル基又はアル
ケニル部分としては炭素数２〜６のもの、例えばビニル
基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセ
ニル基などが挙げられ、アルキニル基又はアルキニル部
分としては炭素数２〜６のもの、例えばエチニル基、プ
ロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基
などが挙げられ、上記各基又は各部分は直鎖又は枝分れ
脂肪鎖の構造異性のものも含む。
【００２０】前記一般式（Ｉ）に含まれるハロゲン原子
としては例えば、弗素原子、塩素原子、臭素原子、沃素
原子が挙げられる。前記一般式（Ｉ）で表わされる化合
物の塩としては、医薬上許容されうる酸性物質又は塩基
性物質との塩が挙げられ、酸性物質との塩としては例え
ば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような無機酸塩；酢酸
塩、タンニン酸塩、クエン酸塩のような有機酸塩；など
が挙げられ，塩基性物質との塩としては例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩；マグネシ
ウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属塩；などが
挙げられる。
【００２１】一般式（Ｉ）で表わされる化合物にはＥ体
及びＺ体の異性体が存在し、本発明にはそれら及びそれ
らの混合物も包含され、又、これらは互変異性体も存在
する。
【００２２】前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は例
えば次のような方法によって製造できる。
【００２３】（１）Ｑが
【００２４】
【化１０】
【００２５】基のものは、例えば特開昭６４−３１０４
号、ＥＰ公開Ｎｏ．３９２５６０などに記載された方法
又は特願平０２−４１８０４７号に記載された下記方法
により製造できる。
【００２６】（ｉ）ｊが０の場合 〈反応工程１〉
【００２７】
【化１１】
【００２８】（式中、Ｚ１，Ｚ２及びＸは前述の通りで
ある）
【００２９】（ｉｉ）ｊが１又は２の場合 ＜反応工程２＞
【００３０】
【化１２】
【００３１】（式中、Ｚ１，Ｚ２及びＸは前述の通りで
あり、ｉは１又は２である） 反応工程１の反応は通常溶媒の存在下、通常２０〜１２
０℃望ましくは４０〜１００℃で、０．５〜６時間で行
なわれ、溶媒としては例えば、水；メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
ｔ−ブタノールのようなアルコール類；などが挙げら
れ、これらを混合して使用することもできる。
【００３２】反応工程１で使用されるホルムアルデヒド
は、通常水溶液のものを用いるが、粉末のパラホルムア
ルデヒドも使用することができる。反応工程２の反応は
通常溶媒の存在下、通常０〜１１０℃望ましくは１０〜
１００℃で、１〜２４時間で行なわれ、溶媒としては例
えば酢酸のようなカルボン酸類；塩化メチレン、クロロ
ホルムのようなハロゲン化炭化水素類などが挙げられ
る。
【００３３】反応工程２で使用される酸化剤としては例
えば、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸などが挙げら
れ、酸化剤を一般式（Ｉ−１）で表わされる化合物と等
モル使用すると一般式（Ｉ−２）で表わされる化合物の
ｉ＝１のものが得られ、２倍モル使用すると一般式（Ｉ
−２）で表わされる化合物のｉ＝２のものが得られる。
【００３４】（２）Ｑが
【００３５】
【化１３】
【００３６】基のものは例えば特願平０２−２９９４８
６号に記載された下記方法により製造できる。
【００３７】（ｉ）Ｚ５がアルキル基の場合 ＜反応工程３＞
【００３８】
【化１４】
【００３９】（式中、Ｚ４は前述の通りであり、Ｚ８は
アルキル基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である） ＜反応工程４＞
【００４０】
【化１５】
【００４１】（式中、Ｚ４及びＺ８は前述の通りであ
る） ＜反応工程５＞
【００４２】
【化１６】
【００４３】（式中、Ｚ３，Ｚ４及びＺ８は前述の通り
であり、Ｈａｌはハロゲン原子である）
【００４４】（ｉｉ）Ｚ５が水素原子の場合 ＜反応工程６＞
【００４５】
【化１７】
【００４６】（式中、Ｚ３は前述の通りである） ＜反応工程７＞
【００４７】
【化１８】
【００４８】（式中、Ｚ３は前述の通りである） ＜反応工程８＞
【００４９】
【化１９】
【００５０】（式中、Ｚ３及びＺ４は前述の通りであ
り、Ｈａｌはハロゲン原子である）
【００５１】反応工程３，５，６及び８の反応は通常溶
媒及び塩基の存在下、通常、７８〜＋８０℃、望ましく
は０〜４０℃で０．５〜８時間で行なわれ、溶媒として
は、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのよ
うなエーテル類；アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドのような非プロトン性極性溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；などが
挙げられ、これら溶媒は２種以上のものを混合して使用
することができ、塩基としては例えば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；
トリエチルアミンのような第三級アミン；ｎ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウムのような炭化水素のリチウ
ム塩；ピリジンなどが挙げられる。
【００５２】反応工程４及び７の反応は通常溶媒の存在
下、通常２０〜１１０℃望ましくは４０〜８０℃で０．
５〜２４時間で行なわれ、溶媒としては、前記反応工程
３，５，６及び８で使用されるものと同様なものに加え
更に、メタノール、エタノールのようなアルコール類が
挙げられる。
【００５３】（３）Ｑが
【００５４】
【化２０】
【００５５】基のものは例えば特開平２−２５８７８０
号、ＥＰ公開Ｎｏ．３６６０８５などに記載された方法
によって製造できる。
【００５６】次に前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物
の具体的合成例を記載する。 合成例１
【００５７】１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）
−２−（１−ニトロ−２−エトキシカルボニルメチルチ
オエチリデン）イミダゾリジン（化合物Ｎｏ．１）の合
成
【００５８】１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）
−２−ニトロメチレンイミダゾリジン０．２２ｇ、３７
％ホルムアルデヒド水溶液０．０８ｇ及びチオグリコー
ル酸エチル０．１ｇをエタノール５ｍｌに加えた後還流
下で３時間反応させた。反応終了後、減圧下でエタノー
ルを留去し、残渣に少量の酢酸エチルを加えて不溶物を
濾取することにより、融点１２２．８〜１２４．３℃を
示す目的物（化合物Ｎｏ．１）０．２５ｇを得た。
【００５９】合成例２
【００６０】１−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）
−２−（１−ニトロ−２−アリルチオエチリデン）イミ
ダゾリジン（化合物Ｎｏ．３）の合成 １−（６−クロロ−３−ピリジルメチル）−２−ニトロ
メチレンイミダゾリジン０．５ｇ、３７％ホルムアルデ
ヒド水溶液０．１９ｇ及びアリルメルカプタン０．２２
ｇをエタノール１０ｍｌに加えた後還流下で２時間反応
させた。反応終了後、減圧下でエタノールを留去し、残
渣に少量の酢酸エチルを加えて不溶物を濾取することに
より、融点１３４．０〜１３５．０℃に示す目的物（化
合物Ｎｏ．３）０．３３ｇを得た。
【００６１】合成例３
【００６２】メチル〔〔３−（２−クロロ−５−ピリジ
ニルメチル）−３−エトキシカルボニル−１−メチル−
２−ニトロ〕グアニジノ〕ホルマート（化合物Ｎｏ．４
４）の合成
【００６３】（１） １，２−ジメチル−３−ニトロイ
ソチオウレア１ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５
ｍｌに溶解させ、室温で６０％水素化ナトリウム２９５
ｍｇを加えた後３０分間撹拌した。その後クロロギ酸メ
チル６３４ｍｇを滴下し、室温で１時間撹拌下に反応さ
せた。
【００６４】反応終了後、反応生成物を水中に投入し、
酢酸エチルで抽出した。次いで飽和食塩水で洗浄し、芒
硝で乾燥させた後溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
＝７：３）で精製して、油状のメチル（１，２−ジメチ
ル−３−ニトロ−１−イソチオウレイド）ホルマート
０．９７ｇを得た。
【００６５】（２） 前記（１）の反応で得られたメチ
ル（１，２−ジメチル−３−ニトロ−１−イソチオウレ
イド）ホルマート０．５ｇ、２−クロロ５−ピリジニル
メチルアミン０．３５ｇ及びエタノール５ｍｌの混合溶
液を１時間還流温度で反応させた。
【００６６】反応終了後、エタノールを留去してシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：７）で精製して、融点１０６〜１
１０℃のメチル〔〔３−（２−クロロ−５−ピリジニル
メチル）−１−メチル−２−ニトロ〕グアニジノ〕ホル
マート０．５３ｇを得た。
【００６７】（３） 前記（２）の反応で得られたメチ
ル〔〔３−（２−クロロ−６−ピリジニルメチル）−１
−メチル−２−ニトロ〕グアニジノ〕ホルマート０．５
３ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌに溶解さ
せ、室温で６０％水素化ナトリウム７０ｍｇを加えた後
３０分攪拌した。その後クロロギ酸エチル０．１９ｇを
滴下し、室温で３０分間撹拌下に反応させた。
【００６８】反応終了後、反応生成物を飽和食塩水中に
投入し、酢酸エチルで抽出した。芒硝で乾燥させた後溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−７：３）で精製し
て、屈折率１．５２７９（４４．６℃）の目的物（化合
物Ｎｏ．４４）０．５８ｇを得た。
【００６９】次に、一般式（Ｉ）で表わされる化合物の
代表例を第１表，第２表，第３表及び第４表に記載す
る。
【００７０】
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
【表７】
【００７７】本発明の血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗
剤は優れたＰＡＦ拮抗作用を示し、ＰＡＦの関与が推定
されている種々の疾病の治療、予防に有用である。特に
抗喘息剤のような抗アレルギー剤、抗炎症剤、ショック
症状の緩和剤、虚血性心疾患治療剤、血栓症の治療剤、
脳虚血障害治療剤、臓器移植時の拒絶抑制剤、抗潰瘍
剤、腎炎の治療剤、自己免疫疾患治療剤等として利用で
きる。
【００７８】本発明の血小板活性化因子（ＰＡＦ）拮抗
剤のＰＡＦ拮抗作用は次の方法によって確認されたもの
である。
【００７９】（ＰＡＦに起因する血小板凝集に対する抑
制試験） 試験例１ 日本白色種ウサギ（体重３〜４ｋｇ）の耳介静脈より、
９０単位のヘパリンナトリウムを入れた１０ｍｌ採血管
に血液を採取した。その血液を生理食塩水で１／２の濃
度に希釈しそこへ被検化合物の最終濃度が１００ｐｐｍ
となるようにジメチルスルホキシドに被検化合物を溶解
させた溶液を加えた。更にそこへ血小板凝集惹起物質と
して、血小板活性化因子（ＰＡＦ）を最終濃度が０．０
１ｐｐｍとなるように加えサンプルとした。
【００８０】ＰＡＦを加えてから約５分後にサンプル中
に浸した電極の、血小板の凝集による電極抵抗増加を測
定して血小板凝集程度を求め、下記式により血小板凝集
抑制率を求めたところ、化合物Ｎｏ．１〜４６はすべて
５０％以上を示した。
【００８１】尚、コントロールは、被検化合物が無添加
であること以外上記サンプルと同様にして試験を行なっ
た。
【００８２】血小板凝集抑制率（％）＝｛（コントロー
ルの血小板凝集程度−サンプルの血小板凝集程度）÷コ
ントロールの血小板凝集程度｝×１００
【００８３】（ＰＡＦに関連するショックに対する抑制
試験） 試験例２ 被検化合物をＮａ＋塩にして生理食塩水に溶解させるか
又は２．５％のツウィーン８０〔ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート（ナカライテクス（株）製）〕を
含む生理食塩水に懸濁させた薬剤を、５週令のｄｄＹ系
雄性マウスに被検化合物が１００ｍｇ／ｋｇとなるよう
に経口投与した。薬剤投与１時間後、生理食塩水にＰＡ
Ｆを１０μｇ／ｍｌとなるように溶解させ溶液（ジメチ
ルスルホキシド１％含有）を１０ｍｌ／ｋｇ尾静脈より
投与した。ＰＡＦ投与１時間後マウスの生死を観察し、
下記式により生存率を求めたところ、化合物Ｎｏ．３，
４及び２６は生存率１００％、化合物Ｎｏ．９は生存率
９０％であった。
【００８４】又、コントロールとして被検化合物が無添
加であること以外同様にして試験を行なったところ、化
合物Ｎｏ．３及び４のものは生存率０％、化合物Ｎｏ．
９及び２６のものは生存率２２％であった。
【００８５】生存率（％）＝（生存数／供試数）×１０
０
【００８６】試験例３ ４週令のｄｄＹ系雄性マウスに卵白アルブミン１０ｍｇ
／ｋｇと百日咳死菌１０１０個／ｋｇを同時に腹腔内投
与した。投与後１９〜２０日目に、被検化合物を２．５
％のツウィーン８０を含む生理食塩水に懸濁させ、被検
化合物が１００ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与した。
被検化合物投与１時間後に卵白アルブミンを尾静脈から
０．５〜２ｍｇ／ｋｇ投与することによりアナフィラキ
シーショックを誘発した。卵白アルブミン最終投与１時
間後にマウスの生死を観察し、前記試験例２と同様にし
て生存率を求めたところ、化合物Ｎｏ．９は生存率１０
０％、化合物Ｎｏ．２６は生存率７５％であった。又、
コントロールとして被検化合物が無添加であること以外
同様にして試験を行なったところ化合物Ｎｏ．９のもの
及び２６のもの共生存率は４０％であった。
【００８７】試験例４ 被検化合物をＮａ＋塩又はＣ−塩にして生理食塩水に溶
解させるか、或は２％のジメチルスルホキシド及び２％
のツウィーン８０を含む生理食塩水に懸濁させた薬剤を
５週令のｄｄＹ系雄性マウス被検化合物が１００ｍｇ／
ｋｇとなるように経口投与した。薬剤投与１時間後にイ
ー・コリー（Ｅ．Ｃｏｌｉ）由来のリポポリサッカライ
ドを３０ｍｇ／ｋｇとなるように腹腔内投与した。リポ
ポリサッカライド投与２４時間後マウスの生死を観察
し、前記試験例２と同様にして生存率を求めたところ、
化合物Ｎｏ．３及び９は生存率１００％、化合物Ｎｏ．
４は生存率８０％であった。
【００８８】又、コントロールとして被検化合物が無添
加であること以外同様にして試験を行なったところ、化
合物Ｎｏ．３，４，９及び２６の各コントロールはすべ
て生存率４３％であった。
【００８９】（ＰＡＦ受容体結合試験） 試験例５ ウサギ血液から準備した血小板５０ｍｇを０．４ｎＭ［
３Ｈ〕−ＰＡＦ及び化合物Ｎｏ．３の存在下、２５℃で
６０分間放置した。血小板を濾集し、３回洗浄した後、
〔３Ｈ〕−ＰＡＦ０．４ｎＭの特異的結合を半分量阻害
する濃度（ＩＣ５０）を求めたところ、化合物Ｎｏ．３
は４．９μＭであった。又、阻害物質定数（Ｋｉ）は
３．２μＭであった。尚、非特異的結合は１μＭのＰＡ
Ｆ存在下で見積った。この結果化合物Ｎｏ．３は明らか
にＰＡＦ受容体に結合することがわかる。
【００９０】（急性毒性） 試験例６ ｄｄＹ系雄性マウス（体重３０〜４０ｇ）を用い１群５
匹とした。被検化合物を５％ジメチルスルホキシド及び
２．５％のツウイーン８０を含む生理食塩水に懸濁させ
た薬剤を０．０１ｍｌ／ｇの割合で経口的に投与した。
投与４８時間後に死亡数／供試数を求め５０％致死量Ｌ
Ｄ５０（ｍｇ／ｋｇ）を推定したところ、化合物Ｎｏ．
３，４，６，９，１０及び２４は１００ｍｇ／ｋｇ以上
であった。
【００９１】本発明血小板活性化因子拮抗剤ＰＡＦに関
連する病態の治療のために投与する場合は、単独あるい
は薬理的に許容される担体などと混合して、経口的、非
経口的、局所的又は直腸的な使用に適した製剤組成物、
例えば、錠剤、粉末包装剤、カプセル剤、顆粒剤、注射
剤、軟膏、吸入剤、坐剤等の形態で投与される。
【００９２】経口的使用に適した製剤としては例えば錠
剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチのような固
形組成物；シロップ懸濁液のような液状組成物等が挙げ
られる。錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ
のような固型組成物は、微結晶セルロース、アラビアゴ
ム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリドン
のようなバインダー；澱粉、乳糖、カルボキシメチルセ
ルロースのような賦形剤；アルギン酸、コーンスター
チ、カルボキシメチルセルロースのような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水珪酸、コロイド２酸化
ケイ素のような潤滑剤；スクロースのような甘味剤；ペ
パーミント、サリチル酸メチルのようなフレーバー剤；
などを含有できる。シロップ、懸濁液のような液状組成
物は、ソルビトール、ゼラチン、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロース、落花生油のような植物油、
レシチンのような乳化剤などの他必要があれば、甘味
剤、保存剤、染料およびフレーバー剤などを含有でき、
これらは、乾燥製剤としても提供できる。これらの製剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
【００９３】非経口的使用に適した製剤としては、例え
ば、注射剤等が挙げられる。注射剤としては、たとえば
塩の形で通常の注射用水などに溶かしてもよいし、懸濁
液又はエマルジョン（医学上許容しうる油又は液体の混
合物中）の注射しうる形にすることができる。この場
合、抗菌剤のベンジルアルコールなど、抗酸化剤のアス
コルビン酸など、医学上許される緩衝液又は浸透圧調節
のための試薬を含有してもよい。この注射剤は有効成分
化合物を０．１〜５重量％含むことが望ましい。
【００９４】局所的又は直腸的使用に適した製剤として
は例えば吸入剤、軟膏、坐剤等が挙げられる。吸入剤と
しては、例えばエアゾル吸入などがあげられ、それによ
ると本発明化合物自体又は医学上許容される不活性担体
とともにエアゾル又はネブライザー用の溶液に溶解させ
るか或は吸入用微粉末として、呼吸器管へ投与できる。
吸入用微粉末の場合、粒子は５０ミクロン以下、好まし
くは１０ミクロン以下である。又これら吸入剤として使
用する場合、必要があれば他の抗喘息剤および気管支拡
張剤たとえばイソブレナリン、サンブタモール、エフェ
ドリン、テオフィリン、コルチコステロイド、ＡＣＴＨ
などと併用することも可能である。
【００９５】軟膏は通常使用される基剤等を添加し、慣
用の方法により調整される。軟膏は有効成分化合物を
０．１〜３０重量％含むことが望ましい。
【００９６】坐剤は、当業界において周知の製剤用担
体、例えばポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ
脂、脂肪酸トリグリセライド等を含有してもよい。坐剤
は、有効成分化合物を１〜９５重量％含むことが望まし
い。
【００９７】前記経口的、非経口的、局所的又は直腸的
な使用に適した製剤組成物は、公知の方法により、患者
に投与後、活性成分が急速に放出されるように、徐放的
に放出されるように、あるいは遅れて放出されるように
製剤化することができる。
【００９８】本発明血小板活性化因子拮抗剤の投与量は
化合物の種類、投与方法、患者又は被処理動物の状況な
どに応じて変わることは勿論であり、一定の条件の下に
おける適量と投与回数は専門医の判断によって決定され
なければならないが、成人１日当たり、約０．１ｇ〜約
１０ｇ、好ましくは約０．５ｇ〜約５ｇを投与するのが
通常であろう。又、前記吸収法における１回当たりの本
発明化合物の投与量は、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ
が望ましい。
【００９９】次に本発明の血小板活性化因子拮抗剤の具
体的製剤例を挙げる。
【０１００】製剤例１（錠剤） （１）化合物Ｎｏ．３ ２００ｍｇ （２）乳 糖 １５０ｍｇ （３）デンプン ３０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム ６ｍｇ 以上（１）〜（４）の成分を１錠として、錠剤に成型す
る。
【０１０１】製剤例２（散剤・細粒剤） （１）化合物Ｎｏ．４ ２００ｍｇ （２）シュガーエステル（第一工業：ＤＫエステルＦ−１６０） １８０ｍｇ （３）界面活性剤（日光ケミカルズ：デカグリーン１−Ｌ） １５ｍｇ （４）軽質無水珪酸 ２５ｍｇ 上記（１）を上記（３）が５％となる水溶液中で湿式粉
砕し、その後上記（２）を１８０ｍｇ添加し、これを凍
結乾燥にて乾燥する。乾燥したものを粉砕し、上記
（４）と混和する。以上を散剤あるいは細粒剤とする。
又、これらをカプセルに封入し、カプセル剤とすること
も可能である。
【０１０２】製剤例３（硬ゼラチンカプセル剤） （１）化合物Ｎｏ．８ ２５０ｍｇ （２）デンプン ２００ｍｇ （３）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ 以上（１）〜（３）の成分を、１錠として硬ゼラチンカ
プセルにつめ、硬ゼラチンカプセル剤とする。
【０１０３】製剤例４（注射剤） （１）化合物Ｎｏ．４Ｃｌ塩 １ｇ （２）ブドウ糖 １０ｇ （３）注射用蒸留水 全量 ２００ｍｌ 以上（１）〜（３）の成分を、注射剤の調整法に従って
注射剤とする。
【０１０４】製剤例５（皮膚用外用軟膏剤） （１）化合物Ｎｏ．２６ ５ｇ （２）白色ワセリン ２５ｇ （３）ステアリルアルコール ２２ｇ （４）プロピレングリコール １２ｇ （５）ラウリン硫酸ナトリウム １．５ｇ （６）パラオキシ安息香酸エチル ０．０２５ｇ （７）パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１５ｇ （８）精製水 全量 １００ｇ 以上（１）〜（８）の成分を軟膏の一般的調製法により
調製し、皮膚用外用軟膏を得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２３３ 8829−4Ｃ 401/12 ２３９ 8829−4Ｃ (72)発明者 岡田 宏 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 木村 博彦 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 尾松 正人 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内 (72)発明者 佐々木 広志 滋賀県草津市西渋川二丁目３番１号 石原 産業株式会社中央研究所内

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 基｛Ｚ１及びＺ２は、各々独立してアルキル基であるか
    又は、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−基となってそれらが結
    合する２つの窒素原子と共に環を形成し、Ｘは置換され
    てもよいアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい
    フェニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニ
    ル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキニル基、
    ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基又は 【化２】 基（Ｒ１及びＲ２は各々独立してアルキル基であり、Ｒ
    ３は置換されてもよいフェニル基又は置換されてもよい
    アルキル基である）であり、ｊは０〜２の整数であり、
    但し、Ｚ１及びＺ２が環を形成しない場合、Ｘはアルキ
    ル基でかつｊは０である｝、 【化３】 基（Ｚ３及びＺ４は各々独立してアルコキシカルボニル
    基であり、Ｚ５は水素原子又はアルキル基である）又は 【化４】 基（Ｚ６はハロゲン原子であり、Ｚ７はアルキル基であ
    る）である〕で表わされる化合物又はそれらの塩を有効
    成分として含有することを特徴とする血小板活性化因子
    拮抗剤。
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