JPH0692404B2 - ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 - Google Patents
５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、セロトニン5HT3リセプタにおける拮抗剤とな
りかつ温血動物における吐気防止剤（特に制癌剤シスプ
ラチンの投与によって生ずる吐気の防止剤）として有用
な、新規アリールチアゾリルイミダゾール類に関するも
のである。さらに本発明の化合物は、精神分裂症，不安
症，疼痛および胃腸障害の治療に有用である。
りかつ温血動物における吐気防止剤（特に制癌剤シスプ
ラチンの投与によって生ずる吐気の防止剤）として有用
な、新規アリールチアゾリルイミダゾール類に関するも
のである。さらに本発明の化合物は、精神分裂症，不安
症，疼痛および胃腸障害の治療に有用である。
セロトニン5HT3リセプタ部位にて拮抗剤として作用する
能力が認められている化合物は、米国特許第4,593,034
号および第4,749,718号、英国特許出願第2,125,398A
号、第2,166,726A号、第2,166,727A号、第2,166,728A号
および第2,193,633A号に記載されている。
能力が認められている化合物は、米国特許第4,593,034
号および第4,749,718号、英国特許出願第2,125,398A
号、第2,166,726A号、第2,166,727A号、第2,166,728A号
および第2,193,633A号に記載されている。
本発明の新規アリールチアゾリルイミダゾール類は、式
I: Ar−HET−CH2−Ｘ ［式中、Arは,3−インドリル,8−キノリル，フェニルま
たは１−もしくは２−置換フェニルであり、ここで置換
基はそれぞれメチル，メトキシ，フルオロ，クロルもし
くはブロモであり;HETはチアゾリルであり；かつＸはイ
ミダゾールまたはモノ−もしくはジ−メチルイミダゾー
ルであって、メチレン基を介してチアゾリル基の２位に
付加しているものとする］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩である。
I: Ar−HET−CH2−Ｘ ［式中、Arは,3−インドリル,8−キノリル，フェニルま
たは１−もしくは２−置換フェニルであり、ここで置換
基はそれぞれメチル，メトキシ，フルオロ，クロルもし
くはブロモであり;HETはチアゾリルであり；かつＸはイ
ミダゾールまたはモノ−もしくはジ−メチルイミダゾー
ルであって、メチレン基を介してチアゾリル基の２位に
付加しているものとする］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩である。
好適群の化合物はArはフェニルもしくは１−置換フェニ
ルであるものであり、ここで置換基はメチル，メトキ
シ，フルオロ，クロルまたはブロモである。この群にお
ける特に好適なものは、化合物４−（４′−フェニルチ
アゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾー
ル,4−（４′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール,4−
（４′−［ｐ−フルオロフェニル］チアゾール−２′−
イルメチル）−５−メチルイミダゾール,4−（２′−
［ｏ−メトキシフェニル］−チアゾール−４′−イルメ
チル）−５−メチルイミダゾールおよび４−（４′−
［ｏ−フルオロフェニル］チアゾール−２′−イルメチ
ル）−５−メチルイミダゾールである。
ルであるものであり、ここで置換基はメチル，メトキ
シ，フルオロ，クロルまたはブロモである。この群にお
ける特に好適なものは、化合物４−（４′−フェニルチ
アゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾー
ル,4−（４′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール,4−
（４′−［ｐ−フルオロフェニル］チアゾール−２′−
イルメチル）−５−メチルイミダゾール,4−（２′−
［ｏ−メトキシフェニル］−チアゾール−４′−イルメ
チル）−５−メチルイミダゾールおよび４−（４′−
［ｏ−フルオロフェニル］チアゾール−２′−イルメチ
ル）−５−メチルイミダゾールである。
本発明による第２の好適群の化合物は、Ｘが５−メチル
イミダゾール−４−イルであるような化合物である。こ
の群における特に好適なものは、４−（４′−［キノー
ル−８″−イル］チアゾール−２′−イルメチル）−５
−メチルイミダゾールおよび４−（４′−［インドール
−３″−イル］チアゾール−２′−イルメチル）−５−
メチルイミダゾールである。
イミダゾール−４−イルであるような化合物である。こ
の群における特に好適なものは、４−（４′−［キノー
ル−８″−イル］チアゾール−２′−イルメチル）−５
−メチルイミダゾールおよび４−（４′−［インドール
−３″−イル］チアゾール−２′−イルメチル）−５−
メチルイミダゾールである。
上記したように、本発明は生理上活性な化合物の医薬上
許容しうる塩を包含する。この種の塩は、投与量にて無
毒性であるような塩である。本発明の化合物は塩基性基
を有するので、酸付加塩が可能である。医薬上許容しう
る酸付加塩はたとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素
酸塩，硫酸塩，重硫酸塩，燐酸塩，酸性燐酸塩，酢酸
塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メシル酸塩，フマル酸塩，
クエン酸塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，重酒石酸塩，
コハク酸塩，グルコン酸塩，グルタミン酸塩，アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
許容しうる塩を包含する。この種の塩は、投与量にて無
毒性であるような塩である。本発明の化合物は塩基性基
を有するので、酸付加塩が可能である。医薬上許容しう
る酸付加塩はたとえば塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素
酸塩，硫酸塩，重硫酸塩，燐酸塩，酸性燐酸塩，酢酸
塩，乳酸塩，マレイン酸塩，メシル酸塩，フマル酸塩，
クエン酸塩，酸性クエン酸塩，酒石酸塩，重酒石酸塩，
コハク酸塩，グルコン酸塩，グルタミン酸塩，アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。
HETが４−チアゾール−２−イル基である本発明の化合
物は、チオアミドもしくはその酸付加塩をハロメチルケ
トンと次のように反応させることにより容易に製造され
る： 反応は便利には、当モル量のハロメチルケトンとチオア
ミドとを、たとえば１〜３個の炭素原子を有する低級ア
ルカノールのような反応不活性溶剤中にて反応させるこ
とにより行なわれる。反応時間は、反応温度および出発
反応体に固有の反応性に依存する。一般に、反応時間
は、反応溶剤の還流温度にて数時間〜一晩の範囲で変化
することができる。
物は、チオアミドもしくはその酸付加塩をハロメチルケ
トンと次のように反応させることにより容易に製造され
る： 反応は便利には、当モル量のハロメチルケトンとチオア
ミドとを、たとえば１〜３個の炭素原子を有する低級ア
ルカノールのような反応不活性溶剤中にて反応させるこ
とにより行なわれる。反応時間は、反応温度および出発
反応体に固有の反応性に依存する。一般に、反応時間
は、反応溶剤の還流温度にて数時間〜一晩の範囲で変化
することができる。
生成物は、反応溶剤を除去しかつ残留生成物を精製する
ことにより付加塩として単離することができる。或い
は、酸付加塩としての残留生成物を水と水不混和性溶剤
（たとえば酢酸エチル）との間に分配させ、水相を約９
〜9.5のpHまで塩基性として、酸付加塩を中和すると共
に所望の生成物を有機相中に溶解させることができる。
この有機相を分離し、かつ蒸発させて所望の生成物を遊
離塩基として得ることができる。
ことにより付加塩として単離することができる。或い
は、酸付加塩としての残留生成物を水と水不混和性溶剤
（たとえば酢酸エチル）との間に分配させ、水相を約９
〜9.5のpHまで塩基性として、酸付加塩を中和すると共
に所望の生成物を有機相中に溶解させることができる。
この有機相を分離し、かつ蒸発させて所望の生成物を遊
離塩基として得ることができる。
単離された生成物は、公知方法により精製することがで
き、その最も一般的な方法は再結晶化もしくはシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーである。
き、その最も一般的な方法は再結晶化もしくはシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーである。
遊離塩基生成物は、この生成物の溶液を少なくとも当モ
ル量の適する酸で処理することにより塩まで変換するこ
とができる。遊離塩基生成物１モル当り２モルの酸の使
用は、複塩（すなわち二塩酸塩など）の形成をもたらし
うる。
ル量の適する酸で処理することにより塩まで変換するこ
とができる。遊離塩基生成物１モル当り２モルの酸の使
用は、複塩（すなわち二塩酸塩など）の形成をもたらし
うる。
５−チアゾール−２−イル位置異性体化合物の合成は、
ハロメチルケトンの代りにα−ハロアセトアルデヒドを
用いて同様な種類の縮合により次のようにすればよい： 反応媒体、反応時間および温度、並びに生成物の単離お
よび精製は、ハロケトン反応につき説明したと同様であ
る。
ハロメチルケトンの代りにα−ハロアセトアルデヒドを
用いて同様な種類の縮合により次のようにすればよい： 反応媒体、反応時間および温度、並びに生成物の単離お
よび精製は、ハロケトン反応につき説明したと同様であ
る。
構造内にＮ−メチル化イミダゾールを有する本発明の化
合物は、出発反応体の一方の構造に既にＮ−メチル化部
分を有するものから出発するか、或いはメチル化しうる
NH部位を持ったイミダゾール構造を有する化合物のＮ−
メチル化によって製造される。
合物は、出発反応体の一方の構造に既にＮ−メチル化部
分を有するものから出発するか、或いはメチル化しうる
NH部位を持ったイミダゾール構造を有する化合物のＮ−
メチル化によって製造される。
この後者の方法は、たとえば沃化メチルのようなメチル
化剤を、メチル化すべき適する化合物の当モル量と炭酸
ナトリウムの当モル量とよりなる出発反応体を、可溶化
するのに充分なテトラヒドロフランを含有する水におけ
る溶液に添加することからなっている。０〜５℃の反応
温度にて、反応は３〜４時間で完結する。生成物を水で
反応停止し、水不混和性溶剤で抽出して単離する。生成
物の精製は、イミダゾールの種々異なる互変異性型に対
するメチル化から生じた種々の位置異性体の分離を含
む。
化剤を、メチル化すべき適する化合物の当モル量と炭酸
ナトリウムの当モル量とよりなる出発反応体を、可溶化
するのに充分なテトラヒドロフランを含有する水におけ
る溶液に添加することからなっている。０〜５℃の反応
温度にて、反応は３〜４時間で完結する。生成物を水で
反応停止し、水不混和性溶剤で抽出して単離する。生成
物の精製は、イミダゾールの種々異なる互変異性型に対
するメチル化から生じた種々の位置異性体の分離を含
む。
本発明による化合物の合成に用いる中間体については、
本明細書中で説明し或いは文献から知られた方法により
製造することができる。
本明細書中で説明し或いは文献から知られた方法により
製造することができる。
上記したように本発明による化合物は5HT3リセプタにお
ける５−ヒドロキシトリプタミン（5HT）の拮抗剤であ
る。これは、ベゾルド−ヤリシュ反射における5HTの作
用に拮抗するその能力［リチャードソン等，ネイチャ
ー，第316巻，第126頁（1985）］および脳組織における
5HTリセプタに対し結合するその能力［ワトリング等，
ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー，第149
巻，第397頁（1988）］により示される。本発明の化合
物は、含白金制癌剤の投与による吐気を抑制するのに特
に有用で、シスプラスチンに対する吐気防止剤としての
これら化合物の評価は、サイリスのRes.Commun.Chem.Pa
thol.Pharmacol.,第23巻，第61頁（1979）の方法によ
る。
ける５−ヒドロキシトリプタミン（5HT）の拮抗剤であ
る。これは、ベゾルド−ヤリシュ反射における5HTの作
用に拮抗するその能力［リチャードソン等，ネイチャ
ー，第316巻，第126頁（1985）］および脳組織における
5HTリセプタに対し結合するその能力［ワトリング等，
ヨーロピアン・ジャーナル・ファーマコロジー，第149
巻，第397頁（1988）］により示される。本発明の化合
物は、含白金制癌剤の投与による吐気を抑制するのに特
に有用で、シスプラスチンに対する吐気防止剤としての
これら化合物の評価は、サイリスのRes.Commun.Chem.Pa
thol.Pharmacol.,第23巻，第61頁（1979）の方法によ
る。
本発明の化合物は経口もしくは非経口投与ルートのいず
れかで吐気防止剤として投与することができ、患者の便
利さおよび快感の理由で前者のルートが好適である。一
般に、これらの吐気防止性化合物は１日当り体重1kgに
つき約５〜約10mgの範囲の投与量にて経口投与され、ま
た非経口投与する場合には毎日体重1kg当り0.1〜約1.0m
gで投与される。処置すべき患者の症状および投与され
る特定化合物に応じて、必ず変化が生ずる。典型的に
は、処置は低投与日量から開始し、必要に応じてのみ担
当医によって増加される。これら化合物は医薬上許容し
うるキャリヤと組合せて前記ルートのいずれかで投与す
ることができ、かつこの種の投与は１回の投与および複
数回の投与のいずれで行ないうることも注目すべきであ
る。
れかで吐気防止剤として投与することができ、患者の便
利さおよび快感の理由で前者のルートが好適である。一
般に、これらの吐気防止性化合物は１日当り体重1kgに
つき約５〜約10mgの範囲の投与量にて経口投与され、ま
た非経口投与する場合には毎日体重1kg当り0.1〜約1.0m
gで投与される。処置すべき患者の症状および投与され
る特定化合物に応じて、必ず変化が生ずる。典型的に
は、処置は低投与日量から開始し、必要に応じてのみ担
当医によって増加される。これら化合物は医薬上許容し
うるキャリヤと組合せて前記ルートのいずれかで投与す
ることができ、かつこの種の投与は１回の投与および複
数回の投与のいずれで行ないうることも注目すべきであ
る。
本発明の新規化合物は広範な種類の異なる投与形態で経
口投与することができ、すなわちこれらは種々の医薬上
許容しうる不活性キャリヤを用いて錠剤，カプセル，ロ
ゼンジ，トローチ，硬質キャンデー，粉末，スプレー，
水性懸濁液，エリキシル，シロップなどとして製剤する
ことができる。この種のキャリヤは固体希釈剤もしくは
充填剤、無菌水性媒体および各種の無毒性有機溶剤など
を包含する。さらに、この種の経口医薬組成物は、この
目的で一般に用いられる各種薬剤によって甘味付けしか
つ／または着香してもよい。一般に、本発明の化合物
は、経口投与製剤で全組成物の重量に対し約0.5〜約90
重量％の範囲の濃度レベルで存在させ、その量は所望の
単位投与に充分な量である。
口投与することができ、すなわちこれらは種々の医薬上
許容しうる不活性キャリヤを用いて錠剤，カプセル，ロ
ゼンジ，トローチ，硬質キャンデー，粉末，スプレー，
水性懸濁液，エリキシル，シロップなどとして製剤する
ことができる。この種のキャリヤは固体希釈剤もしくは
充填剤、無菌水性媒体および各種の無毒性有機溶剤など
を包含する。さらに、この種の経口医薬組成物は、この
目的で一般に用いられる各種薬剤によって甘味付けしか
つ／または着香してもよい。一般に、本発明の化合物
は、経口投与製剤で全組成物の重量に対し約0.5〜約90
重量％の範囲の濃度レベルで存在させ、その量は所望の
単位投与に充分な量である。
経口投与の目的で、たとえばクエン酸ナトリウム，炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形剤
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ
酸複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、かつたとえばポ
リビニルピロリドン，蔗糖，ゼラチンおよびアカシアの
ような結合剤と共に用いることができる。さらに、たと
えばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑剤が錠剤化の目的で極めて有
用である。同様な種類の固体組成物はさらに軟質および
硬質充填ゼラチンカプセルにて充填剤として用いること
もでき、この面で好適物質は乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および／
またはエリキシルを経口投与用に調製する場合、その必
須活性成分は各種の甘味料または着香料，着色料もしく
は染料と組合せることができ、さらに所望ならば乳化剤
および／または懸濁剤と組合せ、さらにたとえば水，エ
タノール，プロピレングリコール，グリセリンおよび同
様な希釈剤と組合せることもできる。
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形剤
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および或る種のケイ
酸複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、かつたとえばポ
リビニルピロリドン，蔗糖，ゼラチンおよびアカシアの
ような結合剤と共に用いることができる。さらに、たと
えばステアリン酸マグネシウム，ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑剤が錠剤化の目的で極めて有
用である。同様な種類の固体組成物はさらに軟質および
硬質充填ゼラチンカプセルにて充填剤として用いること
もでき、この面で好適物質は乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および／
またはエリキシルを経口投与用に調製する場合、その必
須活性成分は各種の甘味料または着香料，着色料もしく
は染料と組合せることができ、さらに所望ならば乳化剤
および／または懸濁剤と組合せ、さらにたとえば水，エ
タノール，プロピレングリコール，グリセリンおよび同
様な希釈剤と組合せることもできる。
以下、限定はしないが本発明を実施例によりさらに説明
する。
する。
実施例１ ４−（４′−［キノール−８″−イル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝キ
ノール−８−イル;HET＝４−チアゾール−２−イル；か
つＸ＝５−メチルイミダゾール−４−イル） A.8−クロルカルボニルキノリン塩酸塩 キノリン−８−カルボン酸（1.0g）を3mlの塩化チオニ
ルに添加し、かつ反応混合物を１時間にわたり加熱還流
させた。反応混合物を室温にて撹拌し、次いで減圧濃縮
した。残留物をベンゼン（２×10ml）で洗浄し、次の反
応に使用した。
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝キ
ノール−８−イル;HET＝４−チアゾール−２−イル；か
つＸ＝５−メチルイミダゾール−４−イル） A.8−クロルカルボニルキノリン塩酸塩 キノリン−８−カルボン酸（1.0g）を3mlの塩化チオニ
ルに添加し、かつ反応混合物を１時間にわたり加熱還流
させた。反応混合物を室温にて撹拌し、次いで減圧濃縮
した。残留物をベンゼン（２×10ml）で洗浄し、次の反
応に使用した。
B.8−クロルメチルカルボニルキノリン 40％水酸化カリウム水溶液12mlおよびジエチルエーテル
50mlに、０℃にてゆっくり振とうしながら40gの１−メ
チル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを添加し
た。エーテル層を、水酸化カリウムペレットを含有する
第２のフラスコ中に０℃にてデカントした。再びエーテ
ルを固体から０℃の第３のフラスコ中にデカントした。
８−クロルカルボニルキノリン塩酸塩（1.57g）をエー
テル溶液に添加し、反応混合物をフラスコを振とうした
際に形成する発泡が止むまで０℃に静置した。塩化水素
を飽和したエーテルを、反応混合物のpHが酸性となるま
で添加した。水（50ml）を添加し、pHを水酸化ナトリウ
ム水溶液で８まで上昇させた。この生成物を酢酸エチル
で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、減圧濃縮した。収量500mg。
50mlに、０℃にてゆっくり振とうしながら40gの１−メ
チル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジンを添加し
た。エーテル層を、水酸化カリウムペレットを含有する
第２のフラスコ中に０℃にてデカントした。再びエーテ
ルを固体から０℃の第３のフラスコ中にデカントした。
８−クロルカルボニルキノリン塩酸塩（1.57g）をエー
テル溶液に添加し、反応混合物をフラスコを振とうした
際に形成する発泡が止むまで０℃に静置した。塩化水素
を飽和したエーテルを、反応混合物のpHが酸性となるま
で添加した。水（50ml）を添加し、pHを水酸化ナトリウ
ム水溶液で８まで上昇させた。この生成物を酢酸エチル
で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮し
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄し、減圧濃縮した。収量500mg。
C.4−（４′［キノール−８″−イル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール 実施例1Bの生成物（500mg）および376mgの２−（４′−
メチルイミダゾール−５′−イル）チオアセタミドを、
ｉ−プロパノール50ml中にて48時間にわたり加熱還流さ
せた。溶剤を減圧除去し、残留物を水（50ml）と酢酸エ
チルとの間に分配させた。pHを水酸化ナトリウム水溶液
で９に調整して有機層を分離し、脱水し褐色油状物（47
mg）まで濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、
塩化水素のエーテル溶液で処理した。得られた懸濁物を
濃縮乾固させ、クロロホルムで処理した。この溶液を減
圧濃縮し、残留物をヘキサンでトリチル化し、そして
過した。m.p.＞210℃。NMRスペクトル（CDCl3）は2.14
（s.3H）,4.24（s,2H）,7.25（m,2H）,7.44（m,2H）,7.
67（d,1H）,8.35（d,1H）,8.38（s,1H）および8.80（m,
1H）ppmにて吸収を示した。
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール 実施例1Bの生成物（500mg）および376mgの２−（４′−
メチルイミダゾール−５′−イル）チオアセタミドを、
ｉ−プロパノール50ml中にて48時間にわたり加熱還流さ
せた。溶剤を減圧除去し、残留物を水（50ml）と酢酸エ
チルとの間に分配させた。pHを水酸化ナトリウム水溶液
で９に調整して有機層を分離し、脱水し褐色油状物（47
mg）まで濃縮した。この残留物を酢酸エチルに溶解し、
塩化水素のエーテル溶液で処理した。得られた懸濁物を
濃縮乾固させ、クロロホルムで処理した。この溶液を減
圧濃縮し、残留物をヘキサンでトリチル化し、そして
過した。m.p.＞210℃。NMRスペクトル（CDCl3）は2.14
（s.3H）,4.24（s,2H）,7.25（m,2H）,7.44（m,2H）,7.
67（d,1H）,8.35（d,1H）,8.38（s,1H）および8.80（m,
1H）ppmにて吸収を示した。
実施例２ ４−（４′−［ｐ−メトキシフェニル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝ｐ
−メトキシフェニル;HET＝４−チアゾール−２−イル；
かつＸ＝５−メチルイミダゾール−４−イル） イソプロパノール3mlにおける250mgのｐ−メトキシフェ
ナシルブロマイドおよび209mgの２−（４′−メチルイ
ミダゾール−５′−イル）チオアセタミド塩酸塩の溶液
を80℃にて２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、
少量のクロロホルムとジエチルエーテルとを得られた懸
濁物に添加した。固体を過し（142mg）、5mlの水に添
加した。この水をクロロホルム（３×5ml）で抽出した
後、水溶液のpHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で7.5に
調整し、クロロホルムで数回抽出した。抽出物を合し、
硫酸ナトリウムで脱水し白色固体（120mg,m.p.165〜166
℃）まで濃縮した。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトル
は、2.36（s,3H）,3.93（s,3H）,4.38（s,2H）,7.00
（d,J＝9Hz,2H）,7.32（s,1H）,7.57（s,H）および7.85
（d,J＝9Hz,2H）δにて吸収を示した。
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝ｐ
−メトキシフェニル;HET＝４−チアゾール−２−イル；
かつＸ＝５−メチルイミダゾール−４−イル） イソプロパノール3mlにおける250mgのｐ−メトキシフェ
ナシルブロマイドおよび209mgの２−（４′−メチルイ
ミダゾール−５′−イル）チオアセタミド塩酸塩の溶液
を80℃にて２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、
少量のクロロホルムとジエチルエーテルとを得られた懸
濁物に添加した。固体を過し（142mg）、5mlの水に添
加した。この水をクロロホルム（３×5ml）で抽出した
後、水溶液のpHを飽和重炭酸ナトリウム水溶液で7.5に
調整し、クロロホルムで数回抽出した。抽出物を合し、
硫酸ナトリウムで脱水し白色固体（120mg,m.p.165〜166
℃）まで濃縮した。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトル
は、2.36（s,3H）,3.93（s,3H）,4.38（s,2H）,7.00
（d,J＝9Hz,2H）,7.32（s,1H）,7.57（s,H）および7.85
（d,J＝9Hz,2H）δにて吸収を示した。
参考例１ ４−（４′−〔ｏ−ヒドロキシフェニル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール イソプロパノール5mlにおける150mgのｏ−ヒドロキシフ
ェナシルブロマイドと134mgの２−（４′−メチルイミ
ダゾール−５′−イル）チオアセチミド塩酸塩とから出
発し、実施例２の手順に従い３時間反応して120mgの標
記生成物を遊離塩基として得た。この生成物を5gのシリ
カゲル（メタノール−クロロホルム,10:90,v:v）上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、110mgの
生成物を白色固体として得た。NMR（300MHz,DMSO−d6）
スペクトルは2.21（s,3H）,4.26（s,2H）,6.92（m,2
H）,7.20（t,J＝5Hz,1H）,7.48（s,1H）,7.95（d,J＝7H
z,1H）および8.01（s,1H）δにて吸収を示した。
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール イソプロパノール5mlにおける150mgのｏ−ヒドロキシフ
ェナシルブロマイドと134mgの２−（４′−メチルイミ
ダゾール−５′−イル）チオアセチミド塩酸塩とから出
発し、実施例２の手順に従い３時間反応して120mgの標
記生成物を遊離塩基として得た。この生成物を5gのシリ
カゲル（メタノール−クロロホルム,10:90,v:v）上のフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、110mgの
生成物を白色固体として得た。NMR（300MHz,DMSO−d6）
スペクトルは2.21（s,3H）,4.26（s,2H）,6.92（m,2
H）,7.20（t,J＝5Hz,1H）,7.48（s,1H）,7.95（d,J＝7H
z,1H）および8.01（s,1H）δにて吸収を示した。
実施例３ ４−（４′−［インドール−３″−イル］チアゾール−
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝３
−インドリル;HET＝４−チアゾール−２−イル；かつＸ
＝５−メチルイミダゾール−４−イル） イソプロパノール15mlにおける170mgのインドール−３
−クロロメチルケトンと170mgの２−（４′−メチルイ
ミダゾール−５′−イル）チオアセタミド塩酸塩との混
合物を、18時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を
冷却過し、液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに
溶解し、塩化水素で飽和されたエーテル溶液で処理し
た。得られた沈澱物を過し、乾燥させた。収量200m
g。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトルは2.20（s,3H）,4.2
5（s,2H）,7.0−7.4（m,4H）,7.45（s,1H）,7.65（s,1
H）および7.90（d,1H）δにて吸収を示した。
２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝３
−インドリル;HET＝４−チアゾール−２−イル；かつＸ
＝５−メチルイミダゾール−４−イル） イソプロパノール15mlにおける170mgのインドール−３
−クロロメチルケトンと170mgの２−（４′−メチルイ
ミダゾール−５′−イル）チオアセタミド塩酸塩との混
合物を、18時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を
冷却過し、液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに
溶解し、塩化水素で飽和されたエーテル溶液で処理し
た。得られた沈澱物を過し、乾燥させた。収量200m
g。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトルは2.20（s,3H）,4.2
5（s,2H）,7.0−7.4（m,4H）,7.45（s,1H）,7.65（s,1
H）および7.90（d,1H）δにて吸収を示した。
実施例４ 適当なα−ハロケトンと所定のチオアミド塩酸塩とから
出発しかつ実施例２の手順を用いて、次の化合物を製造
した： 参考例２ ４−（４′−［ｏ−ヒドロキシフェニル］チアゾール−
２′−イルメチル）−3,5−ジメチルイミダゾールおよ
び４−（４′−［ｏ−ヒドロキシフェニル］チアゾール
−２′−イルメチル）−1,5−ジメチルイミダゾール 氷浴で冷却したテトラヒドロフラン0.2mlにおける参考
例１の生成物74mgの溶液に、水0.2mlにおける41.5mgの
炭酸カリウムを、および次いで0.017mlの沃化メチルを
添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次い
でさらに0.017mlの沃化メチルで処理した。この混合物
を３時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。水性混合物をクロ
ロホルムで数回抽出し、抽出物を合して硫酸ナトリウム
で脱水した。溶剤を除去して70mgの油状物を得た。残留
物をクロロホルムに溶解し、これを2N水酸化ナトリウム
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を
減圧除去した。残留物を5gのシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけて、2.21（s,3H）,3.53（s,3H）,4.28（s,2
H）,6.82（t,J＝7Hz,1H）,6.96（d,J＝7Hz,1H）,7.18
（t,J＝7Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.36（s,1H）および7.5
5（d,J＝7Hz,1H）δに吸収を示すNMRスペクトル（300MH
z,CDCl3）を有する1,5−ジメチル異性体4.5mgと、2.26
（s,3H）,3.52（s,3H）,4.32（s,2H）,6.86（t,J＝6Hz,
1H）,6.98（d,J＝6Hz,1H）,7.22（t,J＝6Hz,1H）,7.34
（s,1H）,7.41（s,1H）および7.56（d,J＝6Hz,1H）δに
吸収を示すNMRスペクトル（300MHz,CDCl3）を有する3,5
−ジメチル異性体8.5mgとを得た。
出発しかつ実施例２の手順を用いて、次の化合物を製造
した： 参考例２ ４−（４′−［ｏ−ヒドロキシフェニル］チアゾール−
２′−イルメチル）−3,5−ジメチルイミダゾールおよ
び４−（４′−［ｏ−ヒドロキシフェニル］チアゾール
−２′−イルメチル）−1,5−ジメチルイミダゾール 氷浴で冷却したテトラヒドロフラン0.2mlにおける参考
例１の生成物74mgの溶液に、水0.2mlにおける41.5mgの
炭酸カリウムを、および次いで0.017mlの沃化メチルを
添加した。この反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次い
でさらに0.017mlの沃化メチルで処理した。この混合物
を３時間撹拌し、水中に注ぎ入れた。水性混合物をクロ
ロホルムで数回抽出し、抽出物を合して硫酸ナトリウム
で脱水した。溶剤を除去して70mgの油状物を得た。残留
物をクロロホルムに溶解し、これを2N水酸化ナトリウム
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を
減圧除去した。残留物を5gのシリカゲル上でクロマトグ
ラフにかけて、2.21（s,3H）,3.53（s,3H）,4.28（s,2
H）,6.82（t,J＝7Hz,1H）,6.96（d,J＝7Hz,1H）,7.18
（t,J＝7Hz,1H）,7.23（s,1H）,7.36（s,1H）および7.5
5（d,J＝7Hz,1H）δに吸収を示すNMRスペクトル（300MH
z,CDCl3）を有する1,5−ジメチル異性体4.5mgと、2.26
（s,3H）,3.52（s,3H）,4.32（s,2H）,6.86（t,J＝6Hz,
1H）,6.98（d,J＝6Hz,1H）,7.22（t,J＝6Hz,1H）,7.34
（s,1H）,7.41（s,1H）および7.56（d,J＝6Hz,1H）δに
吸収を示すNMRスペクトル（300MHz,CDCl3）を有する3,5
−ジメチル異性体8.5mgとを得た。
参考例３ ４−（４′−［１″−ベンジルインドール−３″−イ
ル］チアゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミ
ダゾール 実施例２の一般的手順を用い、イソプロパノール50mlに
おける400mgの１−ベンジルインドール−３−クロルメ
チルケトンと270mgの２−（４′−メチルイミダゾール
−５′−イル）チオアセタミドとを、18時間反応させ40
0mgの粗生成物を褐色固体として得た。
ル］チアゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミ
ダゾール 実施例２の一般的手順を用い、イソプロパノール50mlに
おける400mgの１−ベンジルインドール−３−クロルメ
チルケトンと270mgの２−（４′−メチルイミダゾール
−５′−イル）チオアセタミドとを、18時間反応させ40
0mgの粗生成物を褐色固体として得た。
この生成物を、クロロホルム−メタノール（20:1,v/v）
を用いる10gのシリカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、150mgの生成物を得た。塩化水素
を飽和させた酢酸エチル溶液を生成物の酢酸エチル溶液
に添加して塩酸塩とし、次いでクロロホルムから再結晶
化させた。NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）は、2.18
（s,3H）,4.26（s,2H）,5.26（s,2H）,7.05−7.16（m,9
H）,7,42（s,1H）,7.62（s,1H）および7.90（m,1H）ppm
にて吸収を示した。
を用いる10gのシリカゲルによるフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製して、150mgの生成物を得た。塩化水素
を飽和させた酢酸エチル溶液を生成物の酢酸エチル溶液
に添加して塩酸塩とし、次いでクロロホルムから再結晶
化させた。NMRスペクトル（300MHz,CDCl3）は、2.18
（s,3H）,4.26（s,2H）,5.26（s,2H）,7.05−7.16（m,9
H）,7,42（s,1H）,7.62（s,1H）および7.90（m,1H）ppm
にて吸収を示した。
実施例５ ４−（４′−［フェニル］チアゾール−２′−イルメチ
ル）−1,5−ジメチルイミダゾール（Ar＝フェニル;HET
＝４−チアゾール−２−イル；かつＸ＝1,5−ジメチル
イミダゾール−４−イル） イソプロパノール15mlにおける塩化フェナシル（270m
g）と360mgの２−（１′,5′−ジメチルイミダゾール−
４′−イル）チオアセタミド塩酸塩とを、９時間にわた
り加熱還流させた。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発さ
せて残留物を水で希釈した。水性混合物をクロロホルム
で抽出し、水溶液のpHを2N水酸化ナトリウム水溶液によ
り９まで上昇させた。生成物をクロロホルムで抽出し、
抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去
して、350mgの残留物を黄色油状物として得た。この生
成物を、クロロホルム−メタノール（20;1,v:v）を用い
るシリカゲル10gでのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。収量150mg。NMR（300MHz,CDCl3）スペク
トルは、2.28（s,3H）,3.56（s,3H）,4.30（s,2H）,7.2
0−7.40（m,5H）および7.85（m,2H）ppmにて吸収を示し
た。
ル）−1,5−ジメチルイミダゾール（Ar＝フェニル;HET
＝４−チアゾール−２−イル；かつＸ＝1,5−ジメチル
イミダゾール−４−イル） イソプロパノール15mlにおける塩化フェナシル（270m
g）と360mgの２−（１′,5′−ジメチルイミダゾール−
４′−イル）チオアセタミド塩酸塩とを、９時間にわた
り加熱還流させた。反応混合物を冷却し、溶剤を蒸発さ
せて残留物を水で希釈した。水性混合物をクロロホルム
で抽出し、水溶液のpHを2N水酸化ナトリウム水溶液によ
り９まで上昇させた。生成物をクロロホルムで抽出し、
抽出物を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去
して、350mgの残留物を黄色油状物として得た。この生
成物を、クロロホルム−メタノール（20;1,v:v）を用い
るシリカゲル10gでのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製した。収量150mg。NMR（300MHz,CDCl3）スペク
トルは、2.28（s,3H）,3.56（s,3H）,4.30（s,2H）,7.2
0−7.40（m,5H）および7.85（m,2H）ppmにて吸収を示し
た。
実施例６ 適するα−ハロケトンと所定のチオアミドとから出発し
かつ実施例５の手順を用いて、次の化合物を製造した： 実施例７ １−（２′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール−
４′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝ｏ
−メトキシフェニル;HET＝２−チアゾール−４−イル；
かつＸ＝５−メチルイミダゾール−１−イル） ５℃のテトラヒドロフラン10mlにおける82mgの４−メチ
ルイミダゾールの溶液に50％油における水酸化ナトリウ
ム50mgを添加し、得られた混合物を５℃にて20分間撹拌
した。同じ溶剤5mlにおける２−（ｏ−メトキシフェニ
ル）−４−クロルメチルチアゾール（240mg）を添加
し、反応混合物を２時間にわたり加熱還流させた。反応
混合物を室温まで冷却し、1mlの水で処理した。水およ
び溶剤を減圧除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ
た。このクロロホルム溶液をブライン溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、濃縮して250mgの粗組成物を得
た。生成物を7gのシリカゲル（クロロホルム−メタノー
ル,40:1,v/v）でのクロマトグラフィーにより得た。収
量100mg。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトルは、2.25（s,
3H）,4.01（s,3H）,5.22（s,2H）,6.80（m,1H）,7.10
（m,3H）,7.35（m,1H）,7.55（d,1H）および8.3（m,1
H）ppmにて吸収を示した。
かつ実施例５の手順を用いて、次の化合物を製造した： 実施例７ １−（２′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール−
４′−イルメチル）−５−メチルイミダゾール（Ar＝ｏ
−メトキシフェニル;HET＝２−チアゾール−４−イル；
かつＸ＝５−メチルイミダゾール−１−イル） ５℃のテトラヒドロフラン10mlにおける82mgの４−メチ
ルイミダゾールの溶液に50％油における水酸化ナトリウ
ム50mgを添加し、得られた混合物を５℃にて20分間撹拌
した。同じ溶剤5mlにおける２−（ｏ−メトキシフェニ
ル）−４−クロルメチルチアゾール（240mg）を添加
し、反応混合物を２時間にわたり加熱還流させた。反応
混合物を室温まで冷却し、1mlの水で処理した。水およ
び溶剤を減圧除去し、残留物をクロロホルムに溶解させ
た。このクロロホルム溶液をブライン溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、濃縮して250mgの粗組成物を得
た。生成物を7gのシリカゲル（クロロホルム−メタノー
ル,40:1,v/v）でのクロマトグラフィーにより得た。収
量100mg。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトルは、2.25（s,
3H）,4.01（s,3H）,5.22（s,2H）,6.80（m,1H）,7.10
（m,3H）,7.35（m,1H）,7.55（d,1H）および8.3（m,1
H）ppmにて吸収を示した。
参考例４ ４−（４′−［３″−インドリル］チアゾール−２′−
イルエチル）−５−メチルイミダゾール A.1−トリフェニルメチル−４−メチル−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール ジメチルホルムアミド350mlにおける19gの４−ヒドロキ
シメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩の溶液に36ml
のトリエチルアミンを添加し、10分後に35gの塩化トリ
チルを添加した。水浴を用いて混合物が36℃以上になら
ぬよう冷却した。室温にて４時間撹拌した後、混合物を
１の氷水に注ぎ入れた。得られた沈澱を過し、アセ
トン（２×250ml）で洗浄して22gの生成物を得た。
イルエチル）−５−メチルイミダゾール A.1−トリフェニルメチル−４−メチル−５−ヒドロキ
シメチルイミダゾール ジメチルホルムアミド350mlにおける19gの４−ヒドロキ
シメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩の溶液に36ml
のトリエチルアミンを添加し、10分後に35gの塩化トリ
チルを添加した。水浴を用いて混合物が36℃以上になら
ぬよう冷却した。室温にて４時間撹拌した後、混合物を
１の氷水に注ぎ入れた。得られた沈澱を過し、アセ
トン（２×250ml）で洗浄して22gの生成物を得た。
B.1−トリフェニルメチル−４−メチルイミダゾール−
５−カルボキシアルデヒド ジオキサン800mlにおける22gの参考例4Aの生成物と33g
の活性化二酸化マンガンとの混合物を、室温にて２日間
にわたり撹拌した。反応混合物を過し、液を濃縮乾
固した。残留物をジエチルエーテルでトリチル化し、
過し乾燥した。収量12g C.3−（１′−トリフェニルメチル−４′−メチルイミ
ダゾール−５′−イル）−アクリロニトリル −50℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン30mlにおけ
る3.0gの参考例4Bの生成物の溶液に1.4mlのジエチルシ
アノメチルホスフェートを添加し、次いでテトラヒドロ
フランにおけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの1M溶液8.8mlをゆっくり添加した。混合物を室温ま
で１時間かけて昇温した。反応混合物を酢酸エチル（30
ml）で希釈し、水洗した。有機相を分離し、脱水し濃縮
して、生成物を油状物として得た。
５−カルボキシアルデヒド ジオキサン800mlにおける22gの参考例4Aの生成物と33g
の活性化二酸化マンガンとの混合物を、室温にて２日間
にわたり撹拌した。反応混合物を過し、液を濃縮乾
固した。残留物をジエチルエーテルでトリチル化し、
過し乾燥した。収量12g C.3−（１′−トリフェニルメチル−４′−メチルイミ
ダゾール−５′−イル）−アクリロニトリル −50℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン30mlにおけ
る3.0gの参考例4Bの生成物の溶液に1.4mlのジエチルシ
アノメチルホスフェートを添加し、次いでテトラヒドロ
フランにおけるリチウムビス（トリメチルシリル）アミ
ドの1M溶液8.8mlをゆっくり添加した。混合物を室温ま
で１時間かけて昇温した。反応混合物を酢酸エチル（30
ml）で希釈し、水洗した。有機相を分離し、脱水し濃縮
して、生成物を油状物として得た。
D.3−（１′−トリフェニルメチル−４′−メチルイミ
ダゾール−５′−イル）−プロピオニトリル エタノール100mlにおける参考例4Cの生成物および300mg
の炭素上のパラジウムとを水素雰囲気下で50psiにて２
日間振とうした。消費された触媒を別し、液を濃縮
してジエチルエーテルでトリチル化すると、1.4gの所望
の生成物が得られた。
ダゾール−５′−イル）−プロピオニトリル エタノール100mlにおける参考例4Cの生成物および300mg
の炭素上のパラジウムとを水素雰囲気下で50psiにて２
日間振とうした。消費された触媒を別し、液を濃縮
してジエチルエーテルでトリチル化すると、1.4gの所望
の生成物が得られた。
E.3−（１′−トリフェニルメチル−４′−メチルイミ
ダゾール−５′−イル）−チオプロピオナミド 酢酸エチル10mlにおける参考例4Dの生成物1.4gの溶液に
0.63mlのジエチルジチオホスフェートを添加し、次いで
反応混合物を塩化水素で飽和させ、混合物を室温にて18
時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、かつ塩
化水素を窒素ガスにより追い出した。生成物を過して
乾燥した。収量1.6g。
ダゾール−５′−イル）−チオプロピオナミド 酢酸エチル10mlにおける参考例4Dの生成物1.4gの溶液に
0.63mlのジエチルジチオホスフェートを添加し、次いで
反応混合物を塩化水素で飽和させ、混合物を室温にて18
時間撹拌した。反応混合物をヘキサンで希釈し、かつ塩
化水素を窒素ガスにより追い出した。生成物を過して
乾燥した。収量1.6g。
F.4−（４′−［３″−インドリル］チアゾール−２′
−イルエチル）−５−メチルイミダゾール 参考例4Eの生成物（1.6g）および750mgのインドール−
３−クロルメチルケトンを20mlのイソプロパノールに添
加し、還流温度で18時間加熱した。反応混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルでトリチル化した。過した中
間体を酢酸エチルと水との間にpH2.5にて分配させた。
水相をpH3で抽出し、次いでpH9.5に調節し、再び抽出し
た。塩基抽出からの有機相を脱水し、かつ濃縮して生成
物を油状物として得た。残留物を温酢酸エチルに溶解
し、室温まで冷却した。塩化水素で飽和された酢酸エチ
ルを溶液に添加した。沈澱物を過し、イソプロパノー
ルから再結晶化させた。収量450mg。NMR（300MHz,CDCl3
＋DMSO−d6）スペクトルは2.10（s,3H）,3.05（t,2H）,
3.32（t,2H）,7.15（m,3H）,7.38（d,1H）,7.46（s,1
H）,7.68（s,1H）および7.92（d,1H）ppmにて吸収を示
した。
−イルエチル）−５−メチルイミダゾール 参考例4Eの生成物（1.6g）および750mgのインドール−
３−クロルメチルケトンを20mlのイソプロパノールに添
加し、還流温度で18時間加熱した。反応混合物を濃縮
し、残留物を酢酸エチルでトリチル化した。過した中
間体を酢酸エチルと水との間にpH2.5にて分配させた。
水相をpH3で抽出し、次いでpH9.5に調節し、再び抽出し
た。塩基抽出からの有機相を脱水し、かつ濃縮して生成
物を油状物として得た。残留物を温酢酸エチルに溶解
し、室温まで冷却した。塩化水素で飽和された酢酸エチ
ルを溶液に添加した。沈澱物を過し、イソプロパノー
ルから再結晶化させた。収量450mg。NMR（300MHz,CDCl3
＋DMSO−d6）スペクトルは2.10（s,3H）,3.05（t,2H）,
3.32（t,2H）,7.15（m,3H）,7.38（d,1H）,7.46（s,1
H）,7.68（s,1H）および7.92（d,1H）ppmにて吸収を示
した。
参考例５ ４−（４′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール−
２′−イル）−２−メチルイミダゾール A.1−（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチル）
−２−シアノ−４−メチルイミダゾール 1.4gの１−（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチ
ル）−２−ヒドロキシメチルイミダゾールと5mlの塩化
チオニルとを合し、室温にて３時間撹拌した。混合物を
ヘキサンで希釈し、沈澱物を過した。収量900mg。
２′−イル）−２−メチルイミダゾール A.1−（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチル）
−２−シアノ−４−メチルイミダゾール 1.4gの１−（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチ
ル）−２−ヒドロキシメチルイミダゾールと5mlの塩化
チオニルとを合し、室温にて３時間撹拌した。混合物を
ヘキサンで希釈し、沈澱物を過した。収量900mg。
エタノール15mlにおける過生成物の溶液に、10℃をこ
えぬよう冷やしながら、水15mlにおけるシアン化カリウ
ム1.2gの溶液を滴下した。反応混合物を５〜10℃にて60
分間撹拌し、次いで室温にて数日間撹拌した。混合物を
60mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、ブラインで洗浄
し、脱水濃縮して暗色油状物を得た。残留物を40gのシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸
エチル,2:1,v/v）により精製して、500mgの生成物を得
た。
えぬよう冷やしながら、水15mlにおけるシアン化カリウ
ム1.2gの溶液を滴下した。反応混合物を５〜10℃にて60
分間撹拌し、次いで室温にて数日間撹拌した。混合物を
60mlの飽和炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル抽出物を合し、ブラインで洗浄
し、脱水濃縮して暗色油状物を得た。残留物を40gのシ
リカゲルでのクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸
エチル,2:1,v/v）により精製して、500mgの生成物を得
た。
B.2−メチルイミダゾール−４−チオカルボキシアミド 500mgの参考例5Aの生成物と0.5mlのジエチルジチオホス
フェートとの溶液を塩化水素で処理した。酢酸エチル
（10ml）を添加しかつガス吹込みを継続した。得られた
黄色溶液を18時間にわたり撹拌し、次いで10mlのヘキサ
ンで希釈した。ヘキサンを固体からデカントし、さらに
ヘキサンを添加した。再びヘキサンをデカントし、残留
物を酢酸エチルとpH10に調整された水との間に分配し
た。有機相を分離させ、脱水濃縮して200mgの生成物を
油状物として得た。
フェートとの溶液を塩化水素で処理した。酢酸エチル
（10ml）を添加しかつガス吹込みを継続した。得られた
黄色溶液を18時間にわたり撹拌し、次いで10mlのヘキサ
ンで希釈した。ヘキサンを固体からデカントし、さらに
ヘキサンを添加した。再びヘキサンをデカントし、残留
物を酢酸エチルとpH10に調整された水との間に分配し
た。有機相を分離させ、脱水濃縮して200mgの生成物を
油状物として得た。
C.4−（４′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール−
２′−イル）−２−メチルイミダゾール イソプロパノール15mlにおける320mgのｏ−メトキシフ
ェナシルブロマイドと200mgの参考例5Bの生成物との溶
液を２時間にわたり加熱還流させた。混合物を暗色油状
物まで濃縮し、これを酢酸エチルとpH9.5の水との間に
分配させた。有機相を分離し、脱水濃縮して暗色残留物
を得た。この物を30gのシリカゲルにおけるクロマトグ
ラフィーによりクロロホルムを溶出剤として用いて精製
した。生成物がカラムから流出し始めた際、溶剤を酢酸
エチルに切換えた。酢酸エチル画分を合し濃縮して50mg
の生成物を得た。この生成物を酢酸エチルに溶解し、塩
化水素で飽和したジエチルエーテル溶液により処理し
た。固体を酢酸エチルでトリチル化し過した。収量30
mg。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトルは、2.72（s,3H）,
3.84（s,3H）,6.84（d,2H）,7.10（m,3H）,7.82（s,1
H）および8.24（d,1H）（HCl塩）にて吸収を示した。
２′−イル）−２−メチルイミダゾール イソプロパノール15mlにおける320mgのｏ−メトキシフ
ェナシルブロマイドと200mgの参考例5Bの生成物との溶
液を２時間にわたり加熱還流させた。混合物を暗色油状
物まで濃縮し、これを酢酸エチルとpH9.5の水との間に
分配させた。有機相を分離し、脱水濃縮して暗色残留物
を得た。この物を30gのシリカゲルにおけるクロマトグ
ラフィーによりクロロホルムを溶出剤として用いて精製
した。生成物がカラムから流出し始めた際、溶剤を酢酸
エチルに切換えた。酢酸エチル画分を合し濃縮して50mg
の生成物を得た。この生成物を酢酸エチルに溶解し、塩
化水素で飽和したジエチルエーテル溶液により処理し
た。固体を酢酸エチルでトリチル化し過した。収量30
mg。NMR（300MHz,CDCl3）スペクトルは、2.72（s,3H）,
3.84（s,3H）,6.84（d,2H）,7.10（m,3H）,7.82（s,1
H）および8.24（d,1H）（HCl塩）にて吸収を示した。
製造例Ａ ４−メチルイミダゾール−５−イルチオアセタミド 1.4−メチル−５−クロルメチルイミダゾール塩酸塩 塩化チオニル25mlにおける10gの４−メチル−５−ヒド
ロキシメチルイミダゾール塩酸塩の溶液を室温にて一晩
撹拌した。結晶生成物を過し、クロロホルムで洗浄し
乾燥した。収量11g。
ロキシメチルイミダゾール塩酸塩の溶液を室温にて一晩
撹拌した。結晶生成物を過し、クロロホルムで洗浄し
乾燥した。収量11g。
2.4−メチル−５−シアノメチルイミダゾール 水10mlにおける2gのシアン化カリウムの０℃の溶液に、
エタノール30mlにおける1.7gの製造例A1の生成物を滴下
した。反応混合物を０℃にて45分間撹拌し、固体を過
した。液を10mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液と合し、
混合物を濃縮乾固した。残留物を熱酢酸エチルでトリチ
ル化し、抽出物を合し、濃縮して950mgの生成物を白色
固体として得た。
エタノール30mlにおける1.7gの製造例A1の生成物を滴下
した。反応混合物を０℃にて45分間撹拌し、固体を過
した。液を10mlの飽和炭酸ナトリウム水溶液と合し、
混合物を濃縮乾固した。残留物を熱酢酸エチルでトリチ
ル化し、抽出物を合し、濃縮して950mgの生成物を白色
固体として得た。
生成物をさらに30gのシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーにより、溶出剤てしてクロロホルム−メタ
ノール（10:1,v/v）を用いて精製した。収量500mg。
トグラフィーにより、溶出剤てしてクロロホルム−メタ
ノール（10:1,v/v）を用いて精製した。収量500mg。
3.4−メチルイミダゾール−５−イルチオアセタミド塩
酸塩 酢酸エチル150mlにおける4.1gの製造例A2の生成物と6.3
1gのジエチルジチオホスフェートとの懸濁物に、塩化水
素ガスを飽和させた。反応混合物を室温にて一晩撹拌
し、酢酸エチルを沈澱物からデカントした。固体をヘキ
サンでトリチル化し、次いでメタノール中に溶解させ
た。メタノール溶液を濃縮して泡状物を得、これは静置
すると固化した。収量6.4g。
酸塩 酢酸エチル150mlにおける4.1gの製造例A2の生成物と6.3
1gのジエチルジチオホスフェートとの懸濁物に、塩化水
素ガスを飽和させた。反応混合物を室温にて一晩撹拌
し、酢酸エチルを沈澱物からデカントした。固体をヘキ
サンでトリチル化し、次いでメタノール中に溶解させ
た。メタノール溶液を濃縮して泡状物を得、これは静置
すると固化した。収量6.4g。
製造例Ｂ 1,4−ジメチルイミダゾール−５−イルチオアセタミド 1.1,4−ジメチル−５−シアノメチル−および1,5−ジメ
チル−４−シアノメチルイミダゾール ５℃の乾燥テトラヒドロフラン20mlにおける製造例A2の
生成物1.17gの懸濁物を460mgの水素化ナトリウム（油中
66％）で処理し、混合物を５℃にて15分間撹拌した。得
られた混合物0.6mlの沃化メチルを添加し、混合物を５
℃にて30分間撹拌した。混合物を2mlの水に添加して反
応を停止し、これを濃縮乾固させた。残留物を20mlの酢
酸エチルと20mlのブライン溶液との間に分配し、次いで
有機層を分離した。抽出をさらに４回反復した後、抽出
物を合し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ蒸発させて1.
6gの標記生成物の混合物を得た。２種の異性体を30gの
シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによりクロロホ
ルム−メタノール（30:1,v:v）を用いて分離することに
より、820mgの1,5−ジメチル異性体と240mgの1,4−ジメ
チル異性体とを得た。
チル−４−シアノメチルイミダゾール ５℃の乾燥テトラヒドロフラン20mlにおける製造例A2の
生成物1.17gの懸濁物を460mgの水素化ナトリウム（油中
66％）で処理し、混合物を５℃にて15分間撹拌した。得
られた混合物0.6mlの沃化メチルを添加し、混合物を５
℃にて30分間撹拌した。混合物を2mlの水に添加して反
応を停止し、これを濃縮乾固させた。残留物を20mlの酢
酸エチルと20mlのブライン溶液との間に分配し、次いで
有機層を分離した。抽出をさらに４回反復した後、抽出
物を合し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ蒸発させて1.
6gの標記生成物の混合物を得た。２種の異性体を30gの
シリカゲルにおけるクロマトグラフィーによりクロロホ
ルム−メタノール（30:1,v:v）を用いて分離することに
より、820mgの1,5−ジメチル異性体と240mgの1,4−ジメ
チル異性体とを得た。
2.1,4−ジメチルイミダゾール−５−イルチオアセタミ
ド塩酸塩 製造例A3の一般的手順を用い、製造例B1の生成物240mg
とジエチルジチオホスフェート0.3mlとから、160mgの所
望の生成物を得た。
ド塩酸塩 製造例A3の一般的手順を用い、製造例B1の生成物240mg
とジエチルジチオホスフェート0.3mlとから、160mgの所
望の生成物を得た。
製造例Ｃ イミダゾール−４−チオアセタミド 1.4−クロルメチルイミダゾール塩酸塩 製造例A1の手順を用い、5.0gの４−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールと10mlの塩化チオニルとから、5.0gの所望の
生成物を得た。
ミダゾールと10mlの塩化チオニルとから、5.0gの所望の
生成物を得た。
2.4−シアノメチルイミダゾール 製造例A2の一般的手順を用い、製造例C1の生成物2.5gと
シアン化カリウム3.2gと水25mlとエタノール25mlとから
340mgの生成物を得た。
シアン化カリウム3.2gと水25mlとエタノール25mlとから
340mgの生成物を得た。
3.イミダゾール−４−イルチオアセタミド 酢酸エチル10mlにおける340mgの製造例C2の生成物と0.6
mlのジエチルジチオホスフェートとの混合物に塩化水素
ガスを飽和させた。固体を過し、pH9.5の水と酢酸エ
チルとの間に分配させた。有機相を分離し、かつ抽出を
反復した（４×100ml）。有機層を合し、脱水しかつ固
体まで濃縮し、これをジエチルエーテルでトリチル化し
て過した。収量150mg。
mlのジエチルジチオホスフェートとの混合物に塩化水素
ガスを飽和させた。固体を過し、pH9.5の水と酢酸エ
チルとの間に分配させた。有機相を分離し、かつ抽出を
反復した（４×100ml）。有機層を合し、脱水しかつ固
体まで濃縮し、これをジエチルエーテルでトリチル化し
て過した。収量150mg。
製造例Ｄ ５−フェニルイミダゾール−４−イルチオアセタミド 1.4−ヒドロキシメチル−５−フェニルイミダゾール ５℃の乾燥テトラヒドロフラン50mlにおける4.5gの５−
フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エチル［J.Het.
Chem.第20巻、第1417頁（1983）］の懸濁物に、1.1gの
水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加した。得ら
れた反応混合物を室温にて数時間撹拌し、次いで10℃ま
で冷却し、1N塩酸を水素の発生が止まるまで加えた。混
合物をさらに水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。
抽出物を合し、脱水濃縮して白色固体を得、これをヘキ
サンでトリチル化して過した。収量3.2g。
フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エチル［J.Het.
Chem.第20巻、第1417頁（1983）］の懸濁物に、1.1gの
水素化リチウムアルミニウムを少しずつ添加した。得ら
れた反応混合物を室温にて数時間撹拌し、次いで10℃ま
で冷却し、1N塩酸を水素の発生が止まるまで加えた。混
合物をさらに水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した。
抽出物を合し、脱水濃縮して白色固体を得、これをヘキ
サンでトリチル化して過した。収量3.2g。
2.4−クロルメチル−５−フェニルイミダゾール塩酸塩 製造例A1の手順を用い、3.2gの製造例D1の生成物と9ml
の塩化チオニルとから、標記生成物を得、分解を避ける
ため次の反応に直ちに使用した。
の塩化チオニルとから、標記生成物を得、分解を避ける
ため次の反応に直ちに使用した。
3.4−シアノメチル−５−フェニルイミダゾール 製造例A2の手順を用い、水30mlとエタノール30mlとにお
ける製造例D2の生成物と5.8gのシアン化カリウムとか
ら、1.2gの所望の生成物を得た。
ける製造例D2の生成物と5.8gのシアン化カリウムとか
ら、1.2gの所望の生成物を得た。
4.5−フェニルイミダゾール−４−イルチオアセタミド 製造例A3の手順を用い、酢酸エチル50mlにおける1.2gの
製造例D3の生成物と1.2mlのジエチルジチオホスフェー
トとから粗生成物を得、これを酢酸エチルとpH9.5に調
整された水との間に分配させた。有機相は、蒸発させる
と900mgの標記生成物を与えた。
製造例D3の生成物と1.2mlのジエチルジチオホスフェー
トとから粗生成物を得、これを酢酸エチルとpH9.5に調
整された水との間に分配させた。有機相は、蒸発させる
と900mgの標記生成物を与えた。
製造例Ｅ ベンズイミダゾール−２−イルチオアセタミド 製造例A3の手順を用い、ジメチルホルムアミド10mlにお
ける2.0gの２−ベンズイミダゾールアセトニトリルと2.
3mlのジエチルジチオホスフェートとから、150mgの標記
化合物を得た。
ける2.0gの２−ベンズイミダゾールアセトニトリルと2.
3mlのジエチルジチオホスフェートとから、150mgの標記
化合物を得た。
製造例Ｆ イミダゾール−２−イルチオプロピオナミド 1.1−（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチルイ
ミダゾール−２−カルボキシアルデヒド −70℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン20mlにおけ
る実施例8Aの一般的手順により製造された5.5gの１−
（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチル）イミダ
ゾールに対し、テトラヒドロフランにおける2.5Mのｎ−
ブチルリチウム11.2mlを添加し、その際に温度を−40℃
以下に保った。反応混合物を−70℃にて20分間撹拌し、
次いで2.6mlのジメチルホルムアミドを添加した。反応
混合物を室温まで昇温し、数日間にわたり撹拌した。混
合物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離脱
水し、油状物まで濃縮した。収量5.0g。
ミダゾール−２−カルボキシアルデヒド −70℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン20mlにおけ
る実施例8Aの一般的手順により製造された5.5gの１−
（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチル）イミダ
ゾールに対し、テトラヒドロフランにおける2.5Mのｎ−
ブチルリチウム11.2mlを添加し、その際に温度を−40℃
以下に保った。反応混合物を−70℃にて20分間撹拌し、
次いで2.6mlのジメチルホルムアミドを添加した。反応
混合物を室温まで昇温し、数日間にわたり撹拌した。混
合物を水および酢酸エチルで処理した。有機相を分離脱
水し、油状物まで濃縮した。収量5.0g。
2.1−（２′−［トリメチルシリル］エトキシメチル）
−２−シアノエチルイミダゾール 実施例12C/Dの手順にしたがい、3.0gの製造例F1の生成
物と13mlのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（テトラヒドロフラン中1M溶液）と2.1mlのジエチルシ
アノメチルホスフェートとの乾燥テトラヒドロフラン20
ml中の溶液から生成物を得、これを10％の炭素上パラジ
ウムを用いて水素化して800mgの標記生成物を得た。
−２−シアノエチルイミダゾール 実施例12C/Dの手順にしたがい、3.0gの製造例F1の生成
物と13mlのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド
（テトラヒドロフラン中1M溶液）と2.1mlのジエチルシ
アノメチルホスフェートとの乾燥テトラヒドロフラン20
ml中の溶液から生成物を得、これを10％の炭素上パラジ
ウムを用いて水素化して800mgの標記生成物を得た。
3.イミダゾール−２−チオプロピオナミド 製造例A3の手順を用い、酢酸エチル10mlにおける800mg
の製造例F2の生成物と0.5mlのジエチルジチオホスフェ
ートから、180mgの標記生成物を遊離塩基として得た。
の製造例F2の生成物と0.5mlのジエチルジチオホスフェ
ートから、180mgの標記生成物を遊離塩基として得た。
製造例Ｇ ２−メチルイミダゾール−４−イルアセタミド 1.2−メチル−１−（２′−［トリメチルシリル］エト
キシメチル）イミダゾール−４−カルボン酸エチル 実施例8Aの手順を用い、乾燥テトラヒドロフラン30mlに
おける5.0gの２−メチルイミダゾール−４−カルボン酸
エチルと1.6gの50％水素化ナトリウムと5.7gの２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチルクロライドとから、8g
の標記生成物を油状物として得た。
キシメチル）イミダゾール−４−カルボン酸エチル 実施例8Aの手順を用い、乾燥テトラヒドロフラン30mlに
おける5.0gの２−メチルイミダゾール−４−カルボン酸
エチルと1.6gの50％水素化ナトリウムと5.7gの２−（ト
リメチルシリル）エトキシメチルクロライドとから、8g
の標記生成物を油状物として得た。
2.2−メチル−１−（２′−［トリメチルシリル］エト
キシメチル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール 製造例D1の一般的手順を用い、同じ溶剤50mlにおける8.
0gの製造例G1の生成物とテトラヒドロフラン中の水素化
リチウムアルミニウムの1M溶液35mlとから、7.5gの標記
化合物を得た。
キシメチル）−４−ヒドロキシメチルイミダゾール 製造例D1の一般的手順を用い、同じ溶剤50mlにおける8.
0gの製造例G1の生成物とテトラヒドロフラン中の水素化
リチウムアルミニウムの1M溶液35mlとから、7.5gの標記
化合物を得た。
3.2−メチル−１−（２′−［トリメチルシリル］エト
キシメチル）−４−クロルメチルイミダゾール塩酸塩 製造例A1の手順を用い、6.0gの製造例G2の生成物と20ml
の塩化チオニルとから、3gの所望の生成物を得た。
キシメチル）−４−クロルメチルイミダゾール塩酸塩 製造例A1の手順を用い、6.0gの製造例G2の生成物と20ml
の塩化チオニルとから、3gの所望の生成物を得た。
4.2−メチル−１−（２′−［トリメチルシリル］エト
キシメチル）−４−シアノメチルイミダゾール 製造例A2の手順を用い、水15mlおよびエタノール25mlに
おける3.0gの製造例G3の生成物と3.6gのシアン化カリウ
ムとから、800mgの標記生成物を得た。
キシメチル）−４−シアノメチルイミダゾール 製造例A2の手順を用い、水15mlおよびエタノール25mlに
おける3.0gの製造例G3の生成物と3.6gのシアン化カリウ
ムとから、800mgの標記生成物を得た。
5.2−メチルイミダゾール−４−イルチオアセタミド 製造例A3の手順を用い、酢酸エチル10mlにおける800mg
の製造例G4の生成物と0.6mlのジエチルジチオホスフェ
ートとから、190mgの所望の生成物を得た。
の製造例G4の生成物と0.6mlのジエチルジチオホスフェ
ートとから、190mgの所望の生成物を得た。
製造例Ｈ ２−（ｏ−メトキシフェニル）−４−クロルメチルチア
ゾール 1.o−メトキシチオベンズアミド 酢酸エチル200mlにおける6.5gのｏ−メトキシベンゾニ
トリルと8.22mlのジエチルジチオホスフェートとの溶液
に塩化水素ガスを飽和させ、得られた反応混合物を室温
にて一晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、油状残留物をヘ
キサンでトリチル化した。得られた固体を過し、乾燥
した。収量は3.6g。
ゾール 1.o−メトキシチオベンズアミド 酢酸エチル200mlにおける6.5gのｏ−メトキシベンゾニ
トリルと8.22mlのジエチルジチオホスフェートとの溶液
に塩化水素ガスを飽和させ、得られた反応混合物を室温
にて一晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、油状残留物をヘ
キサンでトリチル化した。得られた固体を過し、乾燥
した。収量は3.6g。
2.2−（ｏ−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシ−４
−クロルメチル−チアゾリン塩酸塩 アセトン15mlにおける製造例H1の生成物（2.7g）と2.05
gの1,3−ジクロルアセトンとを合し、室温にて18時間撹
拌した。得られた沈澱物を過し、乾燥させた。収量4.
5g。
−クロルメチル−チアゾリン塩酸塩 アセトン15mlにおける製造例H1の生成物（2.7g）と2.05
gの1,3−ジクロルアセトンとを合し、室温にて18時間撹
拌した。得られた沈澱物を過し、乾燥させた。収量4.
5g。
3.2−（ｏ−メトキシフェニル）−４−クロルメチルチ
アゾール 製造例H2の生成物（4.3g）を30mlのメタノールに懸濁さ
せ、混合物を30分間にわたり加熱還流させた。溶剤を減
圧除去し、残留物を50mlの水と50mlの酢酸エチルとの間
に分配させた。水層のpHを3N水酸化ナトリウム水溶液で
９に調整し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水
し、さらに濃縮して生成物を黄色油状物として得た。収
量2.6g。
アゾール 製造例H2の生成物（4.3g）を30mlのメタノールに懸濁さ
せ、混合物を30分間にわたり加熱還流させた。溶剤を減
圧除去し、残留物を50mlの水と50mlの酢酸エチルとの間
に分配させた。水層のpHを3N水酸化ナトリウム水溶液で
９に調整し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水
し、さらに濃縮して生成物を黄色油状物として得た。収
量2.6g。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＡＨ ＡＣＰ 7431−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 417/14 9051−4Ｃ (72)発明者 テリー・ジエイ・ローゼン アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネテ イカツト、イースト・ライム、グレジー・ ヒル・ロード・245 (56)参考文献 特開 昭62−178590（ＪＰ，Ａ) 米国特許3519637（ＵＳ，Ａ) 米国特許4746669（ＵＳ，Ａ)
Claims (11)
- 【請求項１】式： Ar−HET−CH2−Ｘ ［式中、Arは３−インドリル,8−キノリル，フェニルま
たは１−もしくは２−置換フェニルであり、ここで前記
置換基はそれぞれメチル，メトキシ，フルオロ，クロル
もしくはブロモであり;HETはチアゾリルであり；かつＸ
はイミダゾールまたはモノ−もしくはジ−メチルイミダ
ゾールであって、メチレン基を介してチアゾリル基の２
位に付加しているものとする］ の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】Arが３−インドリルであり、かつＸが５−
メチルイミダゾール−４−イルである請求項１記載の化
合物。 - 【請求項３】４−（４′−［インドール−３−イル］チ
アゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾー
ルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】Arがフェニルであり、かつＸが５−メチル
イミダゾール−４−イルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】４−（４′−フェニルチアゾール−２′−
イルメチル）−５−メチルイミダゾールである請求項４
記載の化合物。 - 【請求項６】Arがメトキシフェニルであり、かつＸが５
−メチルイミダゾール−４−イルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項７】４−（４′−［ｏ−メトキシフェニル］チ
アゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾー
ルである請求項６記載の化合物。 - 【請求項８】Arが８−キノリルであり、かつＸが５−メ
チルイミダゾール−４−イルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】４−（４′−［キノール−８″−イル］チ
アゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾー
ルである請求項８記載の化合物。 - 【請求項１０】Arがフルオロフェニルであり、かつＸが
５−メチルイミダゾール−４−イルである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１１】４−（４′−［ｏ−フルオロフェニル］
チアゾール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾ
ールである請求項10記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| US07/349,278 US4914207A (en) | 1989-05-09 | 1989-05-09 | Arylthiazolylimidazoles |
| US349278 | 1989-05-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH032180A JPH032180A (ja) | 1991-01-08 |
| JPH0692404B2 true JPH0692404B2 (ja) | 1994-11-16 |
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|---|---|---|---|
| JP2119644A Expired - Lifetime JPH0692404B2 (ja) | 1989-05-09 | 1990-05-09 | ５ｈｔ▲下３▼拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0397365B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0692404B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2016181C (ja) |
| DE (1) | DE69006907T2 (ja) |
| DK (1) | DK0397365T3 (ja) |
| ES (1) | ES2062354T3 (ja) |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11332308B2 (en) | 2017-08-14 | 2022-05-17 | Gestion Claude Boivin Inc. | Mechanical arm system for collecting garbage from a garbage container |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5140034A (en) * | 1989-03-14 | 1992-08-18 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents |
| JPH07121917B2 (ja) * | 1989-07-31 | 1995-12-25 | 四国化成工業株式会社 | ４（５）―チオカルバモイル―イミダゾール化合物及びその合成方法 |
| WO1992016527A1 (fr) * | 1991-03-22 | 1992-10-01 | Nippon Soda Co., Ltd. | Derive de pyridine substitue en position 2, sa production, et bactericide d'agrohorticulture |
| TW294595B (ja) * | 1992-11-20 | 1997-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| WO1995024406A1 (en) * | 1994-03-10 | 1995-09-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel 2-(imidazolylmethyl)thiazole derivative and medicinal comp osition thereof |
| US5874452A (en) * | 1996-04-03 | 1999-02-23 | Merck & Co., Inc. | Biheteroaryl inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6093737A (en) * | 1996-12-30 | 2000-07-25 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| AU6013998A (en) * | 1996-12-30 | 1998-07-31 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| US6127390A (en) * | 1997-10-02 | 2000-10-03 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of prenyl-protein transferase |
| US6426356B1 (en) | 1998-11-18 | 2002-07-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Imidazoethyl thiophenes |
| HU228783B1 (en) * | 2001-07-26 | 2013-05-28 | Greenearth Cleaning | Dry cleaning apparatus and method capable of utilizing a siloxane solvent |
| WO2004014881A2 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Astra Zeneca Ab | '1,2,4'oxadiazoles as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
| US8106070B2 (en) * | 2006-10-20 | 2012-01-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted imidazoles as bombesin receptor subtype-3 modulators |
| ES2432618T3 (es) | 2009-05-20 | 2013-12-04 | Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) | Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular |
| EP2432467B1 (en) | 2009-05-20 | 2018-02-21 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serotonin 5-ht3 receptor antagonists for use in the treatment of lesional vestibular disorders |
| JP6105594B2 (ja) | 2011-09-30 | 2017-03-29 | エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | 癌処置用ｃｙｐ１７阻害剤としてのイミダゾール誘導体 |
| JP6130383B2 (ja) | 2011-09-30 | 2017-05-17 | エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド | ピリジン誘導体 |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519637A (en) | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
| US4746669A (en) | 1985-12-23 | 1988-05-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiazoles as immunoregulants |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7017486A (ja) * | 1969-12-15 | 1971-06-17 | ||
| DE1964995A1 (de) * | 1969-12-24 | 1971-07-01 | Bayer Ag | N-Benzyltriazole,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Regulierung des Pflanzenwachstums |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| FR2531083B1 (fr) * | 1982-06-29 | 1986-11-28 | Sandoz Sa | Nouveaux derives de la piperidine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments |
| JPH0725754B2 (ja) * | 1986-01-30 | 1995-03-22 | 富山化学工業株式会社 | 新規なチアゾール化合物またはその塩 |
| DE3830240A1 (de) * | 1987-10-14 | 1989-04-27 | Bayer Ag | Substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)- und -(imidazol-1-yl)-ethanole, verfahren sowie substituierte 1-aryl-1-(thiazol-2-yl)-2-bromethanole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, und sie enthaltende fungizide und pflanzenwuchsregulierende mittel |
-
1989
- 1989-05-09 US US07/349,278 patent/US4914207A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-04-30 EP EP90304685A patent/EP0397365B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-30 AT AT90304685T patent/ATE102197T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 DK DK90304685.2T patent/DK0397365T3/da active
- 1990-04-30 DE DE69006907T patent/DE69006907T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-30 ES ES90304685T patent/ES2062354T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-07 CA CA002016181A patent/CA2016181C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-08 FI FI902292A patent/FI94639C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-08 IE IE166590A patent/IE62936B1/en unknown
- 1990-05-09 JP JP2119644A patent/JPH0692404B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3519637A (en) | 1966-12-06 | 1970-07-07 | Hoffmann La Roche | 1-(4-thiazolylmethyl)nitroimidazole derivatives |
| US4746669A (en) | 1985-12-23 | 1988-05-24 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiazoles as immunoregulants |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11332308B2 (en) | 2017-08-14 | 2022-05-17 | Gestion Claude Boivin Inc. | Mechanical arm system for collecting garbage from a garbage container |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI902292A0 (fi) | 1990-05-08 |
| US4914207A (en) | 1990-04-03 |
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| CA2016181A1 (en) | 1990-11-09 |
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| EP0397365A1 (en) | 1990-11-14 |
| IE62936B1 (en) | 1995-03-08 |
| JPH032180A (ja) | 1991-01-08 |
| ATE102197T1 (de) | 1994-03-15 |
| EP0397365B1 (en) | 1994-03-02 |
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