JPH032180A - ５ｈｔ↓３拮抗剤としてのアリールチアゾリルイミダゾール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セロトニン５ＨＴ３リセブタにおける拮抗剤
となりかつ温血動物における吐気防止剤（特に制癌剤シ
スプラチンの投与によって生ずる吐気の防止剤）として
有用な、新規アリールチアゾリルイミダゾール類に関す
るものである。さらに本発明の化合物は、精神分裂症、
不安症、疼痛および胃腸障害の治療に有用である。

七ロトンン５ＨＴ３リセブタ部位にて中≠ｍ【拮抗剤と
して作用する能力が認められている化合物は、米国特許
束４．５９３．０３４号および第４、１４９．７Ｈ号、
英国特許出願第２．１２５．３９８Ａ号、第２．１６６
、７２６Ａ号、第２．１６６、７２７Ａ号、第２．１６
６、７２８Ａ号および第２．１９３．６３３Ａ号に記載
されている。

本発明の新規アリールチアゾリルイミダゾール類は、式
１： ％式％ 〔式中、Ａｒはピリジル、　３−インドリル、　８−キ
ノリル、フェニルまたは１−もしくは２−置換フェニル
であり、ここで置換基はそれぞれメチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロルもしくはブロモであり、ＨＥＴはチアゾ
リルであり；かつＸはイミダゾールまたはモノ−もしく
はジ−メチルイミダゾールである］ の化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩である。

好適群の化合物はＡｒがフェニルもしくは１−Ｌ換フェ
ニルであるものであり、ここで置換基はメチル、メトキ
シ、フルオロ、クロルまたはブロモである。この群にお
ける特に好適なものは、化合物４−（４’−フェニルチ
アゾール−２１−イルメチル）−５−メチルイミダゾー
ル、４−（４’−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾール
−２１−イルメチル）−５−メチルイミダゾール、４−
（４’［ｐ−フルオロフェニル］チアゾール−２′−イ
ルメ［ｏ−メトキシフェニルコーチアゾール−４゛−イ
ルメチル）−５−メチルイミダゾールおよび４−（４’
−［ｏ−フルオロフェニル］チアゾール−２′−イルメ
チル）−５−メチルイミダゾールである。

本発明による第２の好適群の化合物は、Ｘが５−メチル
イミダゾール−４−イルであるような化合物である。こ
の群における特に好適なものは、４−　（４’−［キノ
ール−８′−イル］チアゾール−２′−イルメチル）−
５−メチルイミダ・ゾールおよび４−　（４’−［イ２
ンドールー　３′−イル］チアゾール−２′−イルメチ
ル）−５−メチルイミダゾ物の医薬上許容しつる塩を包
含する。この種の塩は、投与量にて無毒性であるような
塩である。本発明の化合物は塩基性基を有するので、酸
付加塩が可能である。医薬上許容しうる酸付加塩はたと
えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩１重
硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイ
ン酸塩、メシル酸塩、フマル酸塩。

クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩９重層石酸塩、
コハク酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラ
ギン酸塩およびサッカリン酸塩を包含する。

ＷＥＴが４−チアゾール−２−イル基である本発明の化
合物は、チオアミドもしくはその酸付加塩をハロメチル
ケトンと次のように反応させることにより容易に製造さ
れる： ｗ　−Ｃ１＜５＜＋ｚ　Ｂｒ 反応は便利には、当モル量のハロメチルケトンとチオア
ミドとを、たとえば１〜３個の炭素原子を有する低級ア
ルカノールのような反応不活性溶剤中にて反応させるこ
とにより行なわれる。反応時間は、反応温度および出発
反応体に固有の反応性に依存する。一般に、反応時間は
、反応溶剤のＡ流温度にて数時間〜−晩の範囲で変化す
ることができる。

生成物は、反応溶剤を除去しかつ残留生成物を精製する
ことにより付加塩として単離することができる。或いは
、酸付加塩としての残留生成物を水と水不混和性溶剤（
たとえば酢酸エチル）との間に分配させ、水相を約９〜
９．５のｐＨまで塩基性として、酸付加塩を中和すると
共に所望の生成物を有機相中に溶解させることができる
。この有機相を分離し、かつ蒸発させて所望の生成物を
遊離塩基として得ることができる。

単離された生成物は、公知方法により精製することがで
き、その最も一般的な方法は再結晶化もしくはシリカゲ
ル上でのカラムクロマトグラフィーである。

遊離塩基生成物は、この生成物の溶液を少なくとも当モ
ル量の適する酸で処理することにより塩まで変換するこ
とができる。遊離塩基生成物１モル当り２モルの酸の使
用は、複塩（すなわち二塩酸塩など）の形成をもたらし
つる。

５−チアゾール−２−イル位置異性体化合物の合成は、
ハロメチルケトンの代りにα−ハロアセトアルデヒドを
用いて同様な種類の縮合により次のようにすればよい： 奸 ダ応する２−チアゾール−４−イル異性体の合成は、２
−アリール−４−ノへ口メチルチアゾールを用いてリチ
ウムイミダゾールのＣ−メチル化により次のように行な
われる： ／ Ｗ　＝　Ｃ１，Ｂｒ Ｗ　ＷａＣｌ、Ｂｒ 反応媒体、反応時間および温度、並びに生成物の単離お
よび精製は、へロケトン反応につき説明したと同様であ
る。

Ｂ＝イ（【僅＆ Ｎ−メチル化が起こらないように、Ｎ１−窒素を保護し
た適するイミダゾールを、１モルのブチルリチウムによ
り反応溶剤としてのテトラヒドロフラン中で約−７０℃
にて処理し、次いで所定の２−アリール−４−ハロメチ
ルチアゾールを添加する。Ｎ−保護されたイミダゾール
のみを用（罵る条外下では、メチル化はＣ２−炭素の位
置で進行する。Ｃ２−炭素も同様にトリメチルシリル基
で保護されていれば、Ｃ−メチル化はＣ５−炭素の位置
で進行する。Ｃ５−位置にたとえばメチル基のような置
換基をつけると、メチル化はＣ４−炭素に移動する。

適する　２−アリール−４−ハロメチルチアゾールの添
加の後、反応混合物を一７０℃に３０分間〜２時間にわ
たり維持する。反応を水を添加して止め、離された生成
物は、上記方法により精製される。

同様にして、対応の２−チアゾール−５−イル異性体は
２−アリール−５−ハロメチルチアゾールを用いるリチ
ウムイミダゾールのＣ−メチル化の によって製造される。反応ｌ温度９時間、単離および精
製は２．４−異性体生成物と同様である。

メチル化は上記したように、前記イミダゾールアルカリ
金属塩を用い、反応不活性溶剤中で２−アリール−４−
もしくは−５−ハロメチルチアゾールによりイミダゾー
ルの窒素をメチル化して、容易に行なうことができる。

Ｎ−メチル化するときには、たとえばジメチルホルムア
ミドのような非プロトン溶剤におけるイミダゾールの溶
液を当モル量の水素化ナトリウムで処理し、次いで当モ
ル量の適するハロゲン化物を添加する。反応混合物を水
で停止して生成物を得、次いでこの生成物を水不混和性
溶剤で抽出する。精製は、上記した常法により行なわれ
る。

構造内にＮ−メチル化イミダゾールを有する本メチル化
しうるＮＨ部位を持ったイミダゾール構造を有する化合
物のＮ−メチル化によって製造される。

この後者の方法は、たとえば沃化メチルのようなメチル
化剤を、メチル化すべき適する化合物の当そル量と炭酸
ナトリウムの当モル量とよりなる出発反応体を、可溶化
するのに充分なテトラヒドロフランを含有する水におけ
る溶液に添加することからなっている。０〜５℃の反応
温度にて、反応は３〜４時間で完結する。生成物を水で
反応停止し、水不混和性溶剤で抽出して単離する。生成
物の精製は、イミダゾールの種々異なる互変異性型に対
するメチル化から生じた種々の位置異性体の分離を含む
。

本発明による化合物の合成に用いる中間体については、
本明細書中で説明し或いは文献から知られた方法により
製造することができる。

上記したように本発明による化合物は５ＨＴ３リセブタ
における　５−ヒドロキシトリプタミン（５ＨＴ）の拮
抗剤である。これは、ベゾルドーヤリシュ反射における
５ＨＴの作用に拮抗するその能力［リチャードソン等、
ネイチャー、第３１６巻、第１２６頁（１９８５）］お
よび脳組織における５ＨＴリセブタに対し結合するその
能力［ワトリング等、ヨーロピアン・ジャーナル脅ファ
ーマコｏシ＋、第１４９巻、第３９７頁（１９＆８＞１
　ニより示される。本発明の化合物は、含白金制癌剤の
投与による吐気を抑制するのに特に有用で、シスプラス
チンに対する吐気防止剤としてのこれら化合物の評価は
、サイリスのＲｅ３　Ｃｏｍｍｕ＋＋、　Ｃｈｓｍ、　
　Ｐａ１ｈ。

Ｐｈｚｔｍｓｅｏｌ、　、　第２３巻、第６１頁（１９
７９）の方法による。

本発明の化合物は経口もしくは非経口投与ルートのいず
れかで吐気防止剤として投与することができ、患者の便
利さおよび快感の理由で前者のルートが好適である。一
般に、これらの吐気防止性化合物は１日当り体重１ｋｇ
につき約５〜約１０■の範囲の投与量にて経口投与され
、また非経口投与する場合には毎日体重１ｋｇ当り　０
．１〜約１．０■で投与される。処置すべき患者の症状
および投与される特定化合物に応じて、必ず変化が生ず
る。典型的には、処置は低投与日量から開始し、必要に
応じてのみ担当医によって増加される。これら化合物は
医薬上許容しうるキャリヤと組合せて前記ルートのいず
れかで投与することができ、かつこの種の投与は１回の
投与および複数回の投与のいずれで行ないうろことも注
目すべきである。

本発明の新規化合物、は広範な種類の異なる投与形態で
経口投与することができ、すなわちこれらは種々の医薬
上許容しうる不活性キャリヤを用いて錠剤、カプセル、
ロゼフジ。トローチ、硬質キャンデー、粉末、スプレー
、水性懸濁液、エリキシル、シロップなどとして製剤す
ることができる。

この種のキャリヤは固体希釈剤もしくは充填剤、無菌水
性媒体および各種の無毒性有機溶剤などを包含する。さ
らに、この種の経口医薬組成物は、この目的で一般に用
いられる各種薬剤によって甘味付けしかっ／または看香
してもよい。一般に、本発明の化合物は、経口投与製剤
で全組成物の重量に対し約０．５〜約９０重量％の範囲
の濃度レベルで存在させ、その量は所望の単位投与に充
分な量である。

経口投与の目的で、たとえば／エン酸ナトリウム、炭酸
カルシウムおよび燐酸カルシウムのような各種の賦形剤
を含有する錠剤を、たとえば澱粉（好ましくは馬鈴薯も
しくはタピオカ澱粉）、アルギン酸および成る種のケイ
酸複塩のような各種の崩壊剤と一緒に、かつたとえばポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチンおよびアカシアの
ような結合剤と共に用いることができる。さらに、たと
えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびタルクのような滑剤が錠剤化の目的で極めて有
用である。同様な種類の固体組成物はさらに軟質および
硬質充填ゼラチンカプセルにて充填剤として用いること
もでき、この面で好適物質は乳糖、並びに高分子量のポ
リエチレングリコールを包含する。水性懸濁液および／
またはエリキシルを経口投与用に調製する場合、その必
須活性成分は各種の甘味料または看香料１着色料もしく
は染料と組合せることができ、さらに所望ならば乳化剤
および／または懸濁剤と組合せ、さらにたとえば水、エ
タノール、プロピレングリコール。

グリセリンおよび同様な希釈剤と組合せることもできる
。

以下、限定はしないが本発明を実施例によりさらに説明
する。

実施例１ キノリン−８−カルボン酸（１，０ｇ　）を３ｄの塩わ
たり加熱Ｘ流させた。反応混合物を室温にて撹拌し、次
いで減圧濃縮した。残留物をベンゼン（２Ｘ　ＩＱｄ）
で洗浄し、次の反応に使用した。

４０ｇの１−メチル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグア
ニジンを添加した。エーテル眉を、水酸化カリラムペレ
ットを含宵する第２のフラスコ中に０℃にてデカントし
た。再びエーテルを固体から０℃の第３のフラスコ中に
デカントした。８−クロルカルボニルキノリン塩酸塩（
１，５７ｇ）をエーテル溶液に添加し、反応混合物をフ
ラスコを振とうした際に形成する発泡が止むまで０℃に
静置した。

塩化水素を飽和したエーテルを、反応混合物の、Ｈが酸
性となるまで添加した。水（５０ｄ）を添加し、９Ｈを
水酸化ナトリウム水溶液で８まで上昇させた。この生成
物を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで脱
水し減圧濃縮した。残ダゾール 実施例ＩＢの生成物（５００■）および３７６■の２−
（４′−メチルイミダゾール−５゛−イル）チオアにわ
たり加熱γ流させた。溶剤を減圧除去し、残留物を水（
５０ｄ）と酢酸エチルとの間に分配させた。ｐＨを水酸
化ナトリウム水溶液で９に調整して有機層を分離し、脱
水し褐色油状物（４７■）まで濃縮した。この残留物を
酢酸エチルに溶解し、塩化水素のエーテル溶液で処理し
た。得られた懸濁物を濃縮乾固させ、クロロホルムで処
理した。

この溶液を減圧濃縮し、残留物をヘキサンでトリチル化
し、モして濾過した。ｖａ、　ｐ、＞　２１０℃。ＮＭ
Ｒスペクトル（ｃｏｃｇ３）は２．１４　（ｓ、　３Ｈ
）　、　　４．２４　（ｓ、　２旧。

７、２５　（Ｉｌｌ、　２Ｈ）　、　　７゜４４　（＋
＋＋、　２Ｈ）　、　　７．６７　（ｄ、　ｔＨ）　。

８、３５　（ｄ、　ＬＨ）　、　８．３８　（３，ＩＨ
）および８．８０　（ｍ、　１）１）　ｐｐｎ＋にて吸
収を示した。

実施例２ イソプロパツール３ｄにおける２５０■のｐ−メ１．１
１．　１６５〜１６６℃）まで濃縮した。口Ｒ（３０［
１１ＪＨｔＣＤｃ１３）スペクトルは、２．３６　（ｓ
、　３１１）　、　３．９３　（ｓ、　３Ｈ）　。

４、３８（ｓ、　２１）、　　７．００（ｄ、　Ｊ：９
　Ｈｌ、　２Ｈ）　、　　７．３２（ｓ、　ＬＨ）。

７、５７　（ｓ、　Ｈ）および？、　８５　（ｄ、　］
＝９　Ｈｔ、　２８）δにて吸収を示した。

参考例１ タミド塩酸塩の溶液を８０℃にて２時間加熱した。

この反応混合物を冷却し、少量のクロロホルムとジエチ
ルエーテルとを得られた懸濁物に添加した。

固体を一過しく１４２■）、５ｄの水に添加した。この
水をクロロホルム（３Ｘ５ｍ）で抽出した後、水溶液の
ｐ）１を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で７．５に調整し
、クロロホルムで数回抽出した。抽出物を合し、硫酸ナ
トリウムで脱水し白色固体（１２０■。

イソプロパツール５ｄにおける　１５０■の。−ヒドロ
キシフェナシルブロマイドと　１３４■の　２−（４′
−メチルイミダゾール−５′−イル）チオアセタミド塩
酸塩とから出発し、実施例２の手順に従い３時間反応し
て１２０■の標記生成物を遊離塩基として得た。この生
成物を５ｇのシリカゲル（メタノール−クロロホルム、
　１０：９０．　マ：マ）上のフラッシュカラムクロマ
トグラフィーで精製し、１１０■の生成物を白色固体と
して得た。ＮＭＲ（３００ＭＨ！ＤＭＳＯ−ｄ６）スペ
クトルは２．２１（ｓ、３Ｈ）、　４．２６（ｓ、２Ｈ
）。

６．９２　（ｍ、　２Ｈ）　、　　７．２０　（１，Ｉ
＝５　Ｈ！、　ＬＨ）　、　　７．４８　（ｓ、　ＬＨ
）　。

？、　９５　（ｄ、　Ｉ＝７　Ｈ３１Ｈ）および８．０
１　（Ｉ、　ＩＨ）δにて吸収を示した。

実施例３ た沈澱物を一過し、乾燥させた。収量２００■。

ＮＭＲ（３００Ｍｌ！、　ＣＤα３）スペ／クトルは２
．２［１（ｓ、　３旧。

４．２５（３２Ｈ）、　　７．０−７．４（ｍ、４Ｂ）
　、　　７．４５（ｓ、ＩＨ）、　　７．６５（ｓ、　
１ｔｌ）および１．９０　（ｄ、　１０）δにて吸収を
示した。

実施例４ 適当なα−ハロケトンと所定のチオアミド塩酸塩とから
出発しかつ実施例２の手順を用いて、次の化合物を製造
した： イソプロパノール１５ｄにおける　１７０■のインドー
ル−３−クロロメチルケトンと１７０■の２−（４′−
メチルイミダゾール−５′−イル）チオアセタミド塩酸
塩との混合物を、１８時間にわたり加熱五 理法させた。反応混合物を冷却濾過し、Ｐ液を蒸発させ
た。残留物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素で飽和され
たエーテル溶液で処理した。得られ入ｒ−ＨＥＴ−ＣＨ ＮＯＲ（３００ＭＨｚ　　　δ　　） （ＤＭＳＯ−ｄ　６）　２−３５　（ｓ　ｚ　３　Ｈｌ
　ｔ　’　、５６　（ｓ　、２　Ｈｌ　。

７．４２　　（仁、　Ｊｌ１１８　Ｈｚ、　　１８３．
’　７．５６　　（ｄ、　、７＋ｘ７　Ｈｚ。

ＩＨ）、’　７．９５　　（ｄ、　Ｊ−１’　Ｈｚ、　
　ＩＨＩ、　　８．１４　　ζＳ。

ＩＨＩ、　８．２２　　Ｉｓ、　ＩＨ）、　９．０１　
　（ｓ、　　ＩＨ）。

（ＤＭＳＯ−ｄ６）　２ｊ６　（ｓ、　３１（）、　４
．５６　（ｓ、　２Ｈ１゜７．６４　　（ｄ、　Ｊ＝９
　Ｈｚ、　２Ｈ）、　　７．８８　　（ｄ、　Ｊ−９）
（ｚ。

２Ｈ）、　　８．１３　　（ｓ、　ＩＩ（）、　　８．
９９　　（ｓ、　　ＩＨＩ。

（ＤＭＳＯ−６６）　２．３４　（ｓ、　３Ｈ）、　３
．９３　（ｓ、　３Ｈ）。

４．５１　　（ｓ、　２Ｈ）、　７．０２　　（ｔ、’
Ｊ−６Ｈ２，１）１）／７−１３　　（ｄ、Ｊ−６Ｈｚ
、ＩＨ）　ｔ　７．３２　　（ｔ、Ｊ＝６　Ｈ２＃ＩＨ
）、　７．９９　　（ｓ、　ＩＨ）、　、８．０８　　
（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ。

１１（）　ｒ　　８−３１　　（Ｓ、　１１＋１　ｐ　
８−９８　　（ｓ、ＩＨＩ　−ｒ ＨＥＴ ＨＥＴ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ δ ＩＨ）、　７．９６　　（ｄ、　Ｊ＝６　Ｈｚ、　ＩＨ
）、　８．０２　　Ｉｓ。

ＩＭ）、　　８．９９　　（Ｓ、　　１）（ｌ。

ｃｄ。

Ｊｓ＊２　＊ｚ、　　ｘＨ）。

８．１２ （１゜ １Ｈ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２δ　　） （ＣＤＣＩ３１２．２６　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８５
　（ｓ、　６Ｈ）。

４．３０　　（ｓ、　　２Ｈ１，６，４４（ヒ、　　Ｊ
ｍ２　　Ｈｚ、　　ＩＨＩ。

７．０２　　（ｄ、Ｊ＝３　Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０　
　（ｓ、ＩＨＩ。

７．４８　　（ｓ、Ｈ（）。

（ＣＤＣ１３）　２．２６　（ｓ、３Ｈ）、　２．４５
　（ｓ、３Ｈ１゜４．３４　　（ｓ、　　２Ｈ）、　　
７．１１　　（ｓ、　　１８１．　７．２６　　（ｍ。

３Ｍ）、７．４６　　（ｓ、１８）、７．５６　　（ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ。

ＩＴ（ｌ　。

ＥＴ Ａｒ ＥＴ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ δ （ｓ、Ｈり、７．７０　　（ｄ、、７−７　Ｈｚ、ＩＨ
）、７．８５（ａ、ＩＨ）。

１）ｔ）、　　７．３８　　（ｔ、　Ｊ−１０Ｈｚ、　
　ＩＨ）、　　７．５１　　（ｍ。

１）ｆ）、　　７．８４　　（ｓ、　　ＩＨ）、　　７
．９５　　（ｓ、　　１）ｆ）。

８．８２　　（８，ＩＴ（ｌ。

（ｍ。

１Ｈ）。

７．５１ （ｓ。

１Ｈ）。

７．６ （ｍ　ｅ ２Ｈ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨ２δ　　） （ＣＤ３００）　２．３１１１　（ｓ、　３８）、　２
．４２　（ｓ、　３１（）。

４．５２　（ｓ、　２８）、　７．２２　（ｄ、　Ｊ−
７Ｈｚ、　２８）。

７．６８　　ζｓ、　　　ｌＨ）、　　　７．７６　　
　（ｄ　　Ｊ＝７　　Ｈｚ、　　　２Ｈ１゜８．７８　
　（ｓ、　　ＩＨ）。

ｒｃＤｃ１３）　２．２８　（ｓ、　３Ｍ）、　４．２
６　（ｓ、　２Ｈ１゜７．２６・（ｍ、、　４）ｆｌ、
　７．７９　（ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、　２Ｈ）。

Ｔ（ＥＴ ＨＥＴ ＮＭＲ（３００ＭＴ（ｚ δ １Ｍ＞、７．８６　　（ｓ、　　１Ｈ）、７．９９　　
（ｄｄ、Ｊ＝２゜６　Ｈｚ、　　ＩＩ（）。

７．４４　　（ｄｄ、Ｊ＝２，７　Ｈｚ、ＩＨＩ、８．
０３　　（ｓ。

１）１）、　　８．１８　　（ｄ、　Ｊ−２Ｈ２，ＩＨ
）、　　８．９４　　（ｓ。

ＩＨ）。

７．０９　　（ｓ、ＩＨ）、７．２６　　（ｍ、ＩＨ）
、７．３４　　（ｓ。

ＩＨ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

δ ２Ｈ）。

７．３０ （ｍ。

２Ｈ）。

７．４０ （２゜ １Ｈ）。

（ｄｄ、Ｊ＝３，９　　Ｈｚ、１）（）、７．０４　　
（ｄ、Ｊ＝９　Ｈｚ。

ＩＭ）、７．６５　　（ｄ、Ｊ−３Ｈ２，ｌＨｌ、８．
０　　（ｓ。

１１（１，８，９７（ｓ、　　ユＨ７゜Ｊ冨８　Ｈｚ。

１Ｈ１。

７．４４ （ｍ。

３Ｈ）。

参考例２ 水浴で冷却したテトラヒドロフラン０．２ｍにおける参
考例１の生成物７４■の溶液に、水０．２ｒｒｒｌにお
ける４１．５■の炭酸カリウムを、および次いで０、０
１７ｄの沃化メチルを添加した。この反応混合物を室温
にて一晩撹拌し、次いでさらに０．０１７ｄの沃化メチ
ルで処理した。この混合物を３時間撹拌し、水中に注ぎ
入れた。水性混合物をクロロホルムで数回抽出し、抽出
物を合して硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を除去して
７０■の油状物を得た。残留物をクロロホルムに溶解し
、これを２Ｎ水酸化ナトリウムで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧除去した。残留物を
５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、２．２
１１，３Ｈ）、　　３．５３（１，３Ｈ）、　　４．２
８（１，２８）。

６．８２（１，Ｉ＝７　Ｈｔ、ＬＨ）　、　６．９６（
ｄ、Ｊ＝７　Ｈｔ、ＩＨ）　。

７．１８（１，Ｊ＝７８！、ＩＨ）　、　７．２３（ｓ
、ＩＨ）、　？、３６（ｓ、ｌＨ）および７．５５　（
ｄ、　Ｊ＝７　Ｈｔ、　ＩＨ）δに吸収を示すＮＭＲス
ペクトル（３０ＧＭＨ３ＣＤα３）を有する　１．５−
ジメチル異性体４．５■と、２．２６　（ｓ、　３Ｈ）
　、　３．５２　（ｓ、　３Ｈ）　。

４．３２（ｓ、２Ｈ）、　　６．８６（ＬＪ＝６　　Ｈ
ｔ、ＩＨ）、　　６．９１１（ｄ１＝６　Ｈｔ、ＩＨ）
、　　７．２２（ＬＩ＝６　Ｈｔ、ＩＨ）　、　　７．
３４（ｓ、ＩＨ）。

７、４１　（１，ＩＩ（）および７．５６　（ｄ、　１
＝６　Ｈｔ、　１Ｂ）δに吸収を示すＮＭＲスペクトル
（３００ＭＨ！、　ＣＤＣｊｌ　３）を有する３、５−
ジメチル異性体８．５■とを得た。

参考例３ 実施例２の一般的手順を用い、イソプロパツール５０ｄ
における　４００■の　１−ベンジルインドール３−ク
ロルメチルケトンと　２７０■の　２−（４’−メチル
イミダゾール−５′−イル）チオアセタミドとを、１８
時間反応させ４００■の粗生成物を褐色固体として得た
。

この生成物を、クロロホルム−メタノール（２０：１．
マ／Ｖ）を用いる１０ｇのシリカゲルによるフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、１５０■の生成物を得
た。塩化水素を飽和させた酢酸エチル溶液を生成物の酢
酸エチル溶液に添加して塩酸塩とし、次いでクロロホル
ムから再結晶化させた。

ＮＭＲスペクトル（３００１ＪＨ！、　ｃｏｃ１３）は
、２．１８　（ｓ、　３Ｈ）　。

４．２６（ｓ、２Ｈ）、　　５．２６（ｓ、２Ｈ）、　
　７．０５−７．１６（ｍ、９Ｈ）。

７、４２　（ｓ、　ＩＨ）、　？、　６２　（ｓ、　Ｉ
Ｈ）および７．９０　（ｍ、　ＩＨ）　ｐｐｍにて吸収
を示した。

実施例５ イソプロパツール１ｓａｆにおける塩化フェナシル（２
７０■）と　３６０■の２−（１″、５′−ジメチルイ
ミダゾール−４′−イル）チオアセタミド塩酸塩とを、
９時間にわたり加熱還流させた。反応混合物を冷却し、
溶剤を蒸発させて残留物を水で希釈した。

水性混合物をクロロホルムで抽出し、水溶液のｐＨを２
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液により９まで上昇させた。生
成物をクロロホルムで抽出し、抽出物を合して硫酸ナト
リウムで脱水した。溶剤を除去して、３５０■の残留物
を黄色油状物として得た。この生成物を、クロロホルム
−メタノール（２０：１．マ；マ）を用いるシリカゲル
１１１ｇでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。収量１５０■。ＮＭＲ（３０Ｇ　＋１１８翼、　
ＣＤＣＪ３　）　スヘクトルハ、２．２８（ｓ、３Ｈ）
、　　３．５６（ｓ、３Ｈ）、　　４．３０（ｓ、２Ｈ
）、　　７．２０−７、４０　（ｍ、　５８）および７
．８５　（ｍ、　２１１）　ｐｐｍ　ニテ吸収’ｌｔ　
示シた。

実施例６ 適するα−ハロケトンと所定のチオアミドとから出発し
かつ実施例５の手順を用いて、次の化合物を製造した： ＥＴ Ａｒ Ｆ（ＥＴ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ　　　δ　　） （ＣＤＣ１３）　　２−１６　　（５７３Ｈ）　、　２
．５０　　（ｓ、　３Ｈ１。

４．２２　　（ｓ、２Ｈ）、７．２５−７．４５　　（
ｍ、３Ｈ１，７，５０（ｓ、ＬＨ）、７．５８　　（ｄ
、２Ｈ１゜（ＤＭＳＯ−ｄ６）　４．６０　（Ｂ。

７．４４　　（ｄ、　ＬＨ）、　７．７０１１０．８゜
０５　　（ｄ、　ＩＨ）。

珠）・ ２８１、７．１５　　（ｍ、　　２１１１゜（ｍ、　２
Ｍ）、　７．８８　　（ｓ。

９．１２　　（ｓ、　　１８）・（ＭＣＩＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ δ ＥＴ Ｘ ＮＭＲ（３００ＭＩＩｚ、　　　δ　　）７．４０　　
（ｍ。

１８）・（ＭＣＩ ４Ｈ）、７．９０　　（ｄ、２Ｈ）、８．０５　　Ｉｓ
。

ｒ翫　）。

１Ｈ）、　　７．７１　　（Ｓ、　　１）（）、　　フ
、９４　　ｉｄ、　　ＩＨＩ。

１１（）、　７．８９　（ｍ、　２Ｈ）。

実施例７ ５°Ｃのテトラヒドロフラン１０ｔｄにおける８２■の
４−メチルイミダゾールの溶液に５０％油における水酸
化ナトリウム５０■を添加し、得られた混合物を５℃に
て２０分間撹拌した。同じ溶剤５ｄにおける　２−（０
−メトキシフェニル）−４−クロルメチルチアゾール（
２４０■）を添加し、反応混合物を２時間にわたり加熱
還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、１ｄの水で
処理した。水および溶剤を減圧除去し、残留物をクロロ
ホルムに溶解させた。このクロロホルム溶液をプ゛ライ
ン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して２
５０■の粗生成物を得た。生成物を７ｇのシリカゲル（
クロロホルム−メタノール、　４Ｏ＋ｔ、マ／マ）での
クロマトグラフィーにより得た。収量１００■。

口Ｒ（３００ＭＨｓ、　ＣＤＣＪ　３）スペクトルは、
２．２５（ｓ、　３Ｈ）。

４．０１（ｓ、３Ｈ）、　　５．２２（ｓ、２Ｈ）、　
　６．８０（ｍ、ＩＨ）。

７．１０（ａ＋、３Ｈ）、　７．３５（ｍ、ＩＨ）、　
７．５５（ｄ、ｌＨ）および８、３　（ａ＋、　ＩＨ）
　９Ｎにて吸収を示した。

実施例８ テトラヒドロフラン４Ｇ−における油中の５０％水素化
ナトリウム２．４ｇの懸濁物に、窒素雰囲気下で同じ溶
剤２０成における　４．１ｇの　４−メチルイミダゾー
ルの溶液を３０分間かけて添加した。混合物を室温にて
１５分間撹拌し、次いで５℃まで冷却した。冷却混合物
にゆっくり７．３１ｄの　２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチルクロライドを添加し、混合物を室温にて１
時間撹拌した。水（５−）を添加し、反応物を約ｌＯｄ
まで濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、これを水
洗し、硫酸マグネシウムで脱水しかつ濃縮して、１０．
の生成物を油状物として得た。

ミダゾール 一７８℃の乾燥テトラヒドロフラン２０ｄにおける実施
例８Ａの生成物１．０６ｇの溶液に、ヘキサン中のｎ−
ブチルリチウムの２．５Ｍ溶ａ２．４ｍを添加し、混合
物を一７８℃にて１５分間撹拌した。次いで、この溶液
に０．６７ｄの塩化トリメチルシリルを添加した。−７
８℃にて２０分間後、ヘキサンにおける　ｎ−ブチルリ
チウム（２，５Ｍ）の溶液２．４−を添加し、次いで乾
燥テトラヒドロフラン５ｄにおける１、２５ｇの２−（
ｏ−メトキシフェニル）−４−クロルメチルチアゾール
を添加した。混合物を一７８℃にて３０分間撹拌し、次
いで０℃まで加温した。水（１ｄ）を反応混合物に添加
し、混合物を減圧濃縮した。残留物をクロロホルムに溶
解し、これをブライン溶液で洗浄し、有機層を分離し、
脱水し濃縮して、２．５ｇの粗生成物を得た。この物を
６０ｇのシリカゲル（クロロホルム−メタノール、　３
０：ｌ。

マ／マ）におけるクロマトグラフィーにより精製して、
３００■の純粋物質を得た。ＮジＲ（３００ＭＨｚ、　
ＣＤ３０Ｄ）スペクトルは２．２０　（Ｓ、　３Ｈ）　
、　４．　Ｏ５（ｉ、　２Ｈ）　、　　７．０７、６　
（ｍ、　５Ｂ）および？、　９７　（ｓ、　１８）　Ｐ
ｐｍ　（ＨＣＪ　／塩）にて吸収を示した。

参考例４ を、室温にて２日間にわたり撹拌した。反応混合物を濾
過し、Ｐ液を濃縮乾固した。残留物をジエチルエーテル
でトリチル化し、濾過し乾燥した。

収量１２ｇ ジメチルホルムアミド３５Ｏｄにおける１９ｇの４−ヒ
ドロキシメチル−５−メチルイミダゾール塩酸塩の溶液
に３６ｄのトリエチルアミンを添加し、１０分後に３５
ｇの塩化トリチルを添加した。水浴を用いて混合物が３
６℃以上にならぬよう冷却した。

室温にて４時間撹拌した後、混合物を１１の氷水に注ぎ
入れた。得られた沈澱をＰ遇し、アセトン（２Ｘ２５０
ｄ）で洗浄して２２ｇの生成物を得た。

ジオキサン８００ｄにおける２２ｇの参考例４Ａのトリ
ル 一５０℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン３゜ｄに
おける　３．０ｇの参考例４Ｂの生成物の溶液にｌし １．４ＩＩｄｌのジエチルシアノメチβホスフェートを
添ｄをゆっくり添加した。混合物を室温まで１時間かけ
て昇温した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｄ）で希釈
し、水洗した。有機相を分離し、脱水し濃縮して、生成
物を油状物として得た。

生成物と３３ｇの活性化二酸化マンガンとの混合物Ｄ、
　　３−（１’−１リフェニルメチル−４′−メチガス
により追い出した。生成物を濾過して乾燥しトリル エタノール１００ｄにおける参考例４Ｃの生成物オ、ｌ
’　３００■の炭素上のパラジウムとを水素雰囲気下で
５９ｐｓｉにて２日間振とうした。消費された触媒をＰ
別し、Ｐ液を濃縮してジエチルエーテルでトリチル化す
ると、１．４ｇの所望の生成物が得られた。

オナミド 酢酸エチル１０ｒｄにおける参考例４Ｄの生成物１．４
ｇの溶液に０．６３ａｅのジエチルジチオホスフェート
を添加し、次いで反応混合物を塩化水素で飽和させ、混
合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をヘキサ
ンで希釈し、かつ塩化水素を窒素た。収量１．６　ｇ　
。

一ル 参考例４Ｅの生成物（１，６ｇ　）および７５０■のイ
ンドール−３−クロルメチルケトンを２０ｄのインプロ
パツールに添加し、還流温度で１８時間加熱した。反応
混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルでトリチル化した
。濾過した中間体を酢酸エチルと水との間にｐＨ２，５
にて分配させた。水相をｐＨ３で抽出し、次いでｐＨ９
，５に調節し、再び抽出した。塩基抽出からの有機相を
脱水し、かつ濃縮して生成物を油状物として得た。残留
物を温酢酸エチルに溶解し、室温まで冷却した。塩化水
素で飽和された酢酸エチルを溶液に添加した。沈澱物を
一過し、イソプロパツールから再結晶化させた。

収ｆｆｉ　４５０■。ＮＭＲ（３００１１Ｈｔ、ＣＤＣ
Ｊ３　＋ＤＭＳＯ−ｄ６）　スペクトルは２．１０（ｓ
、３Ｈ）、　　３．０５（ｔ、２８１．　３．３２（１
，２Ｈ）。

７、１５　（０１，３）１）　、　　７．０　（ｄ、　
ＩＨ）　、　　？、　４６　（ｓ、　ＩＨ）　。

７、６８　（ｓ、　ＩＨ）および？、　９２　（ｄ、　
１８）　ｐｐｍにて吸収を示した。

参考例５ ゾール １、４　ｇの　１−　（２’−［）リメチルシリル］エ
トキシメチル）−２−ヒドロキシメチルイミダゾールと
　５Ｉｄの塩化チオニルとを合し、室温にて３時間撹拌
した。混合物をヘキサンで希釈し、沈澱物を一過した。

収量９００■。

エタノール１５Ｍ１における濾過生成物の溶液に、１θ
℃をこえぬよう冷やしながら、水１５−におけるシアン
化カリウム１．２ｇの溶液を滴下した。反応混合物を５
〜１０℃にて６０分間撹拌し、次いで室温にて数日間撹
拌した。混合物を６０ｄの飽和炭酸ナトリウム溶液で希
釈し、酢酸エチルで抽出した。

酢酸エチル抽出物を合し、プラインで洗浄し、脱水濃縮
して暗色油状物を得た。残留物を４０ｇのシリカゲルで
のクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル、　
２：ｌ、マ／マ）により精製して、５００■の生成物を
得た。

８、　２−メチルイミダゾール−４−チオカルボキシア
ミド ５００■の参考例５Ａの生成物と　０．５ｍｌのジエチ
ルジチオホスフェートとの溶液を塩化水素で処理した。

酢酸エチル（１０ｄ）を添加しかつガス吹込みを継続し
た。得られた黄色溶液を１８時間にわたり撹拌し、次い
でｌａｄのヘキサンで希釈した。へキサンを固体からデ
カントし、さらにヘキサンを添加した。再びヘキサンを
デカントし、残留物を酢酸エチルと　ＰＨｔｏに調整さ
れた水との間に分配した。有機相を分離させ、脱水濃縮
して２０Ｑ■の生成物を油状物として得た。

一ル インプロパノール１５ｍにおける　３２０■のＯ−メト
キシフェナシルブロマイドと２［１０■の参考例５Ｂの
生成物との溶液を２時間にわたり加熱還流させた。混合
物を暗色油状物まで濃縮し、これを酢酸エチルと　ＰＨ
９，５の水との間に分配させた。

有機相を分離し、脱水濃縮して暗色残留物を得た。

この物を３０ｇのシリカゲルにおけるクロマトグラフィ
ーによりクロロホルムを溶出剤として用いて精製した。

生成物がカラムから流出し始めた際、溶剤を酢酸エチル
に切換えた。酢酸エチル画分を合し濃縮して５０■の生
成物を得た。この生成物を酢酸エチルに溶解し、塩化水
素で飽和したジエチルエーテル溶液により処理した。固
体を酢酸エチルでトリチル化しＰ遇した。収量３０■。

ＮＭＲ（３００１ｉｆｔｓ、　ＣｌｌｌＣｌ！　３）　
スペクトルハ、２．７２　（ｓ、　３ｔり　。

３、８４　（ｓ、　３８）　、　６．１１４　（ｄ、　
２Ｈ）　、　７．　ｔｏ　（ｍ、　３Ｈ）　。

７、８２　（Ｉ、　１１りおよび１１．２４　（ｄ、　
１ｌｌ）　（ＨＣＪ　／塩）にて吸収を示した。

製造例Ａ ル塩酸塩 塩化チオニル２５ｄにおけるｌｏｇの４−メチル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩の溶液を室温にて
一晩撹拌した。結晶生成物を濾過し、クロロホルムで洗
浄し乾燥した。収量１１ｇ０３、４−メチルイミダゾー
ル−５−イルチオア２、４−メチル−５−シアノメチル
イミダゾール 水ＩＧｄにおける　２ｇのシアン化カリウムの０℃の溶
液に、エタノール３０ｄにおける　１．７　ｇの製造例
Ａ１の生成物を滴下した。反応混合物を０℃にて４５分
間撹拌し、固体を濾過した。Ｐ液をｌａｍの飽和炭酸ナ
トリウム水溶液と合し、混合物を濃縮乾固した。残留物
を熱酢酸エチルでトリチル化し、抽出物を合し、濃縮し
て９５０■の生成物を白色固体として得た。

生成物をさらに３０ｇのシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィーにより、溶出剤てしてクロロホルム−メ
タノール（１０：１．マ／マ）を用いて精製した。収量
５０Ｇ■。

酢酸エチル１５０ｍにおける　４．１ｇの製造例Ａ２の
生成物と６ｔ１ｇのジエチルジチオホスフェートとの懸
濁物に、塩化水素ガスを飽和させた。反応混合物を室温
にて一晩撹拌し、酢酸エチルを沈澱物からデカントした
。固体をヘキサンでトリチル化し、次いでメタノール中
に溶解させた。メタノール溶液を濃縮して泡状物を得、
これは静置すると固化した。収量６．４ｇ。

製造例Ｂ １．４−ジメチルイミダゾール−５−イルチオアセタミ
ド ダゾール ５℃の乾燥テトラヒドロフラン２［１ｄにおける製造例
Ａ２の生成物１．１７ｇの懸濁物を４６０■の水素化ナ
トリウム（油中６６％）で処理し、混合物を５℃にて１
５分間撹拌した。得られた混合物０．６ｄの沃化メチル
を添加し、混合物を５℃にて３０分間撹拌した。混合物
を２ｄの水に添加して反応を停止し、これを濃縮乾固さ
せた。残留物を２０ｄの酢酸エチルと２−０！ｄのブラ
イン溶液との間に分配し、次いで有機層を分離した。抽
出をさらに４回反復した後、抽出物を合し、硫酸マグネ
シウムで脱水しかつ蒸発させて１．６　ｇの標記生成物
の混合物を得た。２種の異性体を３０ｇのシリカゲルに
おけるクロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノ
ール（３０：１．マ：マ）を用いて分離することにより
、８２０■の　１，５−ジメチル異性体と　２４０■の
　１．４−ジメチル異性体とを得た。

２、１４−ジメチルイミダゾール−５−イルチ製造例Ａ
３の一般的手順を用い、製造例Ｂ１の生成物２４０■と
ジエチルジチオホスフェート　０．３−とから、１６０
■の所望の生成物を得た。

製造例Ｃ 製造例Ａ１の手順を用い、５．０ｇの４−ヒドロキシメ
チルイミダゾールとｌｅｄの塩化チオニルとから、５．
０ｇの所望の生成物を得た。

２、４−シアノメチルイミダゾール 製造例Ａ２の一般的手順を用い、製造例Ｃ１の生成物２
．５ｇとシアン化カリウム３．２ｇと水２５ｄとエタノ
ール２５ｍとから　３４０■の生成物を得た。

３、イミダゾール−４−イルチオアセタミド酢酸エチル
ｌＯｄにおける　３４０■の製造例Ｃ２の生成物と　０
．６ｄのジエチルジチオホスフェートとの混合物に塩化
水素ガスを飽和させた。固体を一過し、ＰＨ９，５の水
と酢酸エチルとの間に分配させた。有機相を分離し、か
つ抽出を反復した（４×１００ｄ）。有機層を合し、脱
水しかつ固体まで濃縮し、これをジエチルエーテルでト
リチル化して一過した。収量１５０■。

製造例Ｄ ５−フェニルイミダゾール−４−イルチオアセタミド １、４−ヒドロキシメチル−５−フェニルイミダゾール ５℃の乾燥テトラヒドロ７ランＳｏｄにおける４、５ｇ
の５−フェニルイミダゾール−４−カルボン酸エチル［
１，Ｈｅ１．Ｃｈｅｗ、第ｎ巻、第１１７頁（１９８３
）］の懸濁物に、１．１ｇの水素化リチウムアルミニウ
ムを少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温にて
数時間撹拌し、次いで１０℃まで冷却し、ＩＮ塩酸を水
素の発生が止まるまで加えた。

混合物をさらに水で希釈し、酢酸エチルで数回抽出した
。抽出物を合し、脱水濃縮して白色固体を得、これをヘ
キサンでトリチル化して濾過した。

収量３．２ｇ。

２、４−クロルメチル−５−フェニルイミダゾール塩酸
塩 製造例Ａ１の手順を用い、３．２ｇの製造例Ｄ１の生成
物と９−の塩化チオニルとから、標記生成ｃ 物を得、分解を避けるため次の反応ｌ直ちに使用した。

３、４−シアノメチル−５−フェニルイミダゾール 製造例Ａ２の手順を用い、水３０ａｔｅとエタノール区 ３０１１１とにおける製造例Ｄ２の生成物〆５．８ｇの
シアン化カリウムとから、１．２ｇの所望の生成物を得
た。

製造例Ｆ ４、５−フェニルイミダゾール−４−イルチオアセタミ
ド 製造例Ａ３の手順を用い、酢酸エチル５０ｒｄにおける
　１．２　ｇの製造例Ｄ３の生成物と　１．２ｄのジエ
チルジチオホスフェートとから粗生成物を得、これを酢
酸エチルとｐＨ９，５に調整された水との間に分配させ
た。有機相は、蒸発させると　９００■の標記生成物を
与えた。

製造例Ｅ ベンズイミダゾール−２−イルチオアセタミド製造例Ａ
３の手順を用い、ジメチルホルムアミド１０ｄにおける
　２．０ｇの２−ベンズイミダゾールアセトニトリルと
　２．３ｄのジエチルジチオホスフェートとから、１５
０■の標記化合物を得た。

デヒド 一７０℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン２０ｄに
おける実施例８Ａの一般的手順により製造された５、５
ｇの　１−（２’−［トリメチルシリル］エトキシメチ
ル）イミダゾールに対し、テトラヒドロフランにおける
２、５Ｍのローブチルリチウム１１．２ｄを添加し、そ
の際に温度を一４０℃以下に保った。反応混合物を一７
０℃にて２０分間撹拌し、次いで２．６Ｉｄのジメチル
ホルムアミドを添加した。

反応混合物を室温まで昇温し、数日間にわたり撹拌した
。混合物を水および酢酸エチルで処理した。

有機相を分離脱水し、油状物まで濃縮した。収量５、０
　ｇ。

２、　１−（２’−［トリメチルシリル］エトキシ製造
例Ｇ 実施例１２Ｃ／Ｄの手順にしたがい、３．０ｇの製造例
Ｆ１の生成物と１３ｄのリチウムビス（トリメチルシリ
ル）アミド（テトラヒドロフ５２９１Ｍ溶液）と２．１
ｄのジエチルシアノメチルホスフェートとの乾燥テトラ
ヒドロフラン２ＯＩｄ中の溶液から生成物を得、これを
１０％の炭素上パラジウムを用いて水素化して８００■
の標記生成物を得た。

３、イミダゾール−２−チオプロピオナミド製造例Ａ３
の手順を用い、酢酸エチル１０ｄにおける　８００■の
製造例Ｆ２の生成物と　［１，５ｄのジエチルジチオホ
スフェートから、１８０■の標記生成物を遊離塩基とし
て得た。

実施例８Ａの手順を用い、乾燥テトラヒドロフラン３０
Ｒ１における　５．０ｇの　２−メチルイミダゾール−
４−カルボン酸エチルと　１．６ｇの５０％水素化ナト
リウムと　５．７ｇの２−（トリメチルシリル）エトキ
シメチルクロライドとから、８ｇの標記生成物を油状物
として得た。

製造例Ｄ１の一般的手順を用い、同じ溶剤５０ｄにおけ
る８、０ｇの製造例Ｇ１の生成物とテトラヒドロフラン
中の水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ溶液３Ｓｄとか
ら、７．５ｇの標記化合物を得た。

製造例Ａ１の手順を用い、６．０ｇの製造例Ｇ２ｔ の生成物と２０７の塩メチオニルとから、３ｇの所望の
生成物を得た。

イミダゾール 製造例Ａ２の手順を用い、水１５ｄおよびエタノール２
５ｄにおける　３．０ｇの製造例Ｇ３の生成物と３．６
ｇのシアン化カリウムとから、８００■の標記生成物を
得た。

５．２−メチルイミダゾール−４−イルチオアセタミド 製造例Ａ３の手順を用い、酢酸エチル１ｏｉｄにおける
　８００■の製造例Ｇ４の生成物と０．６ｄのジエチル
ジチオホスフェートとから、１９０■の所望の生成物を
得た。

製造例Ｈ ２−（Ｏ−メトキシフェニル）−４−クロルメチルチア
ゾール １．０−メトキシチオベンズアミド 酢酸エチル２００ｍにおける　６．５ｇの０−メトキシ
ベンゾニトリルと８．２２ｄのジエチルジチオホスフェ
ートとの溶液に塩化水素ガスを飽和させ、得られた反応
混合物を室温にて一晩撹拌した。溶剤を減圧除去し、油
状残留物をヘキサンでトリチル化した。得られた固体を
一過し、乾燥した。収量３、６　ｇ　。

２．２−（ｏ−メトキシフェニル）−４−ヒト１連 アセトン１５ａｅにおける製造例Ｈ１の生成物（２，７
ｇ）と２．０５ｇの　１．３−ジクロルアセトンとを合
し、室温にて１８時間撹拌した。得られた沈澱物を一過
し、乾燥させた。収量４．５　ｇ　。

製造例Ｈ２の生成物（４，３ｇ　）を３０ｄのメタノー
ルに懸濁させ、混合物を３０分間にわたり加熱還流させ
た。溶剤を減圧除去し、残留物を５０ｄの水と５０ｄの
酢酸エチルとの間に分配させた。水層のｐＨを３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で９に調整し、有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで脱水し、さらに濃縮して生成物を黄色
油状物として得た。収ｆｆｉ　２．６　ｇ　。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： Ａｒ−ＨＥＴ−ＣＨ＿２−Ｘ ［式中、Ａｒはピリジル、３−インドリル、８−キノリ
   ル、フェニルまたは１−もしくは２−置換フェニルであ
   り、ここで前記置換基はそれぞれメチル、メトキシ、フ
   ルオロ、クロルもしくはブロモであり；ＨＥＴはチアゾ
   リルであり；かつＸはイミダゾールまたはモノ−もしく
   はジ−メチルイミダゾールである］ の化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩。
2. （２）Ａｒが３−インドリルであり、かつＸが５−メチ
   ルイミダゾール−４−イルである請求項１記載の化合物
   。
3. （３）４−（４′−［インドール−３″−イル］チアゾ
   ール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾールで
   ある請求項２記載の化合物。
4. （４）Ａｒがフェニルであり、かつＸが５−メチルイミ
   ダゾール−４−イルである請求項１記載の化合物。
5. （５）４−（４′−フェニルチアゾール−２′−イルメ
   チル）−５−メチルイミダゾールである請求項４記載の
   化合物。
6. （６）Ａｒがメトキシフェニルであり、かつＸが５−メ
   チルイミダゾール−４−イルである請求項１記載の化合
   物。
7. （７）４−（４′−［ｏ−メトキシフェニル］チアゾー
   ル−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾールであ
   る請求項６記載の化合物。
8. （８）Ａｒが８−キノリルであり、かつＸが５−メチル
   イミダゾール−４−イルである請求項１記載の化合物。
9. （９）４−（４′−［キノール−８″−イル］チアゾー
   ル−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾールであ
   る請求項８記載の化合物。
10. （１０）Ａｒがフルオロフェニルであり、かつＸが５−
    メチルイミダゾール−４−イルである請求項１記載の化
    合物。
11. （１１）４−（４′−［ｏ−フルオロフェニル］チアゾ
    ール−２′−イルメチル）−５−メチルイミダゾールで
    ある請求項１０記載の化合物。