JPH0692409B2 - 新規な白金錯体 - Google Patents

新規な白金錯体

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JPH0692409B2
JPH0692409B2 JP61219429A JP21942986A JPH0692409B2 JP H0692409 B2 JPH0692409 B2 JP H0692409B2 JP 61219429 A JP61219429 A JP 61219429A JP 21942986 A JP21942986 A JP 21942986A JP H0692409 B2 JPH0692409 B2 JP H0692409B2
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
    • C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
    • C07F15/0086—Platinum compounds
    • C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗腫瘍活性を有する新規な白金(II)‐フラビ
ン錯体に関するものである。
〔従来の技術〕
抗腫瘍活性を有する白金(II)錯体に関しては、シスプ
ラチンを初めとして、従来多数の化合物が知られてい
る。例えば、本発明者らによって得られたものとして
は、特開昭55-130992号,56-103192号,57-156416号,57-1
6895号,59-21697号,60-34982号,60-34983号,60-97991号
公報および特公昭58-29957号,60-34958号,60-41077号公
報並びに特開昭60-109521号公報に開示されている化合
物がある。
〔発明が解決しようとする問題点〕
従来種々の白金錯体が知られているが、新規でより優れ
た抗腫瘍活性を有する化合物は常に求められており、本
発明はこの要請に応えるものである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明の化合物は、下記の一般式(I) 〔式中、AおよびA′は一緒になって式 で示される1,2-シクロヘキサンジアミン配位子(このシ
クロヘキサン環に対するアミノ基の立体配位はシス、ト
ランス‐l-又はトランス‐d-である)、式 で示される2-(アミノメチル)シクロヘキシルアミン配
位子(このシクロヘキサン環に対するアミノ基及びアミ
ノメチル基の立体配位はシス‐l-、シス‐d-、トランス
‐l-又はトランス‐d-、あるいはそれらの混合体であ
る)、または式 で示されるエチレンジアミン配位子を表わすか、あるい
はAおよびA′はいずれもNH3‐を表わし、Bはリボフ
ラビン又はフラビンモノヌクレオチドであってPtと配位
結合を形成する〕で表わされる新規な白金(II)‐フラ
ビン錯体である。ここで、 が1,2-シクロヘキサンジアミン(dachと略記する)の場
合は次の3種の立体異性体が存在する。
また、2-(アミノメチル)シクロヘキシルアミン(amch
aと略記する)の場合は次の4種の立体異性体が存在す
る。
従って、本発明の一般式(I)の白金(II)‐フラビン
錯体には、その配位子の1,2-シクロヘキサンジアミン又
は2-(アミノメチル)シクロヘキシルアミンの立体配位
の種類に対応して、各種の立体異性体がある。
本発明の一般式(I)の白金(II)錯体を得るには、所
望の担体配位子と白金との錯化合物のニトロ体(NO3)
に、脱離基となるリボフラビン(又はその誘導体)を溶
媒中で反応させる。原料の錯化合物(ニトロ体)は、例
えば、特公昭58-29957号公報に記載の方法で製造するこ
とができる。
〔発明の作用〕 本発明の白金(II)‐フラビン錯体の抗腫瘍活性試験を
以下に示す。CDF1マウス(1群6匹)にロイケミアL121
0の105個の細胞を腹腔内投与し、投与翌日、5日目、9
日目に供試化合物を投与し、平均生存期間の延長率(T/
C%)を求めた。結果を第1表に示す。T/C%値が125以
上のときに抗腫瘍活性を有すると判断する。尚、第1表
中のカッコ内の数字は1群中の治癒したマウス数を示
す。また、tは、5日目までの体重減少が毒性の判定基
準(−4g)より大であることを示す。第1表から明らか
なように、本発明の白金(II)錯体が抗腫瘍活性を有す
る。
〔実施例〕 以下に本発明の白金(II)錯体の製造法を実施例を挙げ
て説明する。なお各錯化合物の元素分析値と収率は第2
表にまとめて示した(化合物番号は実施例の番号と一致
する)。
実施例1 リボフラビン(トランス‐l-dach)白金(I
I)NO3の製造 (NO3)2(トランス‐l-dach)白金(II)0.437g(1mモ
ル)を30mlの水に熱時溶解する。リボフラビン0.377g
(1mモル)を100mlの水に加温溶解(黄色を呈し完全に
溶解しない)する。この懸濁液に(NO3)2(トランス‐l-
dach)白金(II)水溶液を水浴上加温しつつ加えると黄
色の懸濁液は次第に溶解して紅色となる。
約1時間水浴上(50〜60℃)に放置したのち室温に2時
間放置する。不溶のリボフラビンを濾別し、紅赤色の濾
液をフラッシュ・エバポレーターにて濃縮乾固する。残
渣をエタノールにて温時抽出し、エタノール不溶物を濾
別、アルコールを濃縮乾固、アセトンにて温時洗浄濾取
する。表題の本錯体は紅赤色粉末で水に易溶、アルコー
ルに可溶である。
実施例2 リボフラビン(トランス‐d-dach)白金(I
I)NO3の製造 実施例3 リボフラビン(シス‐dach)白金(II)NO3
の製造 前記の実施例1において(NO3)2(トランス‐l-dach)白
金(II)の代りに(NO3)2(トランス‐d-dach)白金(I
I)(実施例2)又は(NO3)2(シス‐dach)白金(II)
(実施例3)をいずれも0.437g(1mモル)用いる以外は
実施例1と同様に処理し夫々に表題の物質を得た。
実施例4 フラビンモノヌクレオチド(トランス‐l-da
ch)白金(II)錯体の製造 (NO3)2(トランス‐l-dach)白金(II)0.437g(1mモ
ル)を30mlの水に熱時溶解する。フラビンモノヌクレオ
チド0.478g(1mモル)を40mlの水に温時溶解する(黄
色)。この溶液に(NO3)2(トランス‐l-dach)白金(I
I)水溶液を加え、水浴上に約1時間温時放置すると次
第に紅赤色となる。この水溶液をフラッシュ・エバポレ
ーターにて濃縮乾固し、残渣をエタノールにて温時洗浄
後、濾取する。
表題の本錯体は紅赤色粉末で水に易溶、エタノールには
不溶である。
実施例5 フラビンモノヌクレオチド(トランス‐d-da
ch)白金(II)錯体の製造 実施例6 フラビンモノヌクレオチド(シス‐dach)白
金(II)の製造 前記の実施例4において(NO3)2(トランス‐l-dach)白
金(II)の代りに(NO3)2トランス‐d-dach)白金(I
I)、(NO3)2(シス‐dach)白金(II)をいずれも0.478
g(1mモル)用いる以外は実施例4と同様に処理し表題
の目的化合物を得た。
実施例7 リボフラビン(NH3)2白金(II)NO3の製造 シス‐(NH3)2(NO3)2白金(II)0.353g(1mモル)を20ml
の水に温時溶解する。リボフラビン0.377g(1mモル)を
100mlの水に温時溶解懸濁(黄色)させる。この懸濁液
にシス(NH3)2(NO3)2白金(II)水溶液を加え、水浴上加
温を続けると紅赤色となり溶解する。
約1時間水浴上に加温放置後、濾別し、濾液をフラッシ
ュ・エバポレーターで濃縮乾固する。残渣をエタノール
で温時洗浄し不溶物を濾取する。さらにアセトンで温時
洗浄し濾別濾取する。表題の本錯体は紅赤色粉末、水に
易溶、アルコール、アセトンに不溶である。
実施例8 リボフラビン(エチレンジアミン)白金(I
I)NO3の製造 (NO3)2(エチレンジアミン)白金(II)0.379g(1mモ
ル)を20mlの水に温時溶解する。リボフラビン0.377g
(1mモル)を100mlの水に温時溶解懸濁し(黄色)、こ
の液に上記(NO3)2(エチレンジアミン)白金(II)水溶
液を加え、水浴上に加温すると紅赤色となり溶解する。
約1時間水浴上に加温放置後、濾別し、濾液をフラッシ
ュ・エバポレーターで濃縮乾固する。残渣をエタノール
で温時洗浄、分離濾別ののち、アセトンで温時洗浄し濾
取する。
表題の本錯体は紅赤色粉末。水に易溶、アルコール、ア
セトンに不溶である。
実施例9 リボフラビン(シス‐dl-amcha)白金(II)
NO3の製造 (NO3)2(シス‐dl-amcha)白金(II)0.447g(1mモル)
を20mlの水に加熱溶解する。リボフラビン0.377g(1mモ
ル)を100mlの水に温時溶解懸濁し(黄色)、この液に
上記(NO3)2(シス‐dl-amcha)白金(II)水溶液を加
え、水浴上に加温すると紅赤色となり溶解する。
約1時間水浴上に加温放置後、濾別し濾液をフラッシュ
・エバポレーターで濃縮乾固する。残渣をエタノールで
温時抽出、不溶物を濾別、分離ののちエタノールを濃縮
乾固する。残渣をアセトンで温時洗浄、濾別濾取する。
表題の錯体は水、アルコールに易溶、アセトンに不溶で
ある。
実施例10 リボフラビン(トランス‐dl-amcha)白金
(II)NO3の製造 前記の実施例9において(NO3)2(シス‐dl-amcha)白金
(II)の代りに(NO3)2(トランス‐dl-amcha)白金(I
I)を0.377g(1mモル)用いる以外は実施例9と同様に
処理し表題の目的物質を得た。
実施例11 フラビンモノヌクレオチド(NH3)2白金(II)
の製造 シス‐(NO3)2(NH3)2白金(II)0.353g(1mモル)を20ml
の水に熱時溶解する。フラビンモノヌクレオチド0.473g
(1mモル)を40mlの水に温時溶解(黄色)し、上記シス
‐(NO3)2(NH3)2白金(II)水溶液を水浴上で加えると、
次第に紅赤色を呈して溶解する。
約1時間水浴上に加温ののち、フラッシュ・エバポレー
ターで蒸発乾固し、エタノールにて温時製造洗浄し、濾
別する。
表題の本錯体は紅赤色で水に易溶、アルコールに不溶で
ある。
実施例12 フラビンモノヌクレオチド(エチレンジアミ
ン)白金(II)錯体の製造 (NO3)2(エチレンジアミン)白金(II)0.379g(1mモ
ル)を20mlの水に加熱溶解する。フラビンモノヌクレオ
チド0.473g(1mモル)を40mlの水に温時溶解(黄色)
し、上記(NO3)2(エチレンジアミン)白金(II)水溶液
を水浴上で加えると次第に紅赤色を呈する。
約1時間水浴上に加温したのち、フラッシュ・エバポレ
ーターで蒸発乾固し、エタノールにて温時洗浄し濾別す
る。表題の本錯体は紅赤色で水に易溶、アルコールに不
溶である。
実施例13 フラビンモノヌクレオチド(シス‐dl-amch
a)白金(II)錯体の製造 (NO3)2(シス‐dl-amcha)白金(II)0.447g(1mモル)
を20mlの水に加熱溶解する。フラビンモノヌクレオチド
0.473g(1mモル)を40mlの水に温時溶解(黄色)し、上
記(NO3)2(シス‐dl-amcha)白金(II)水溶液を水浴上
加温しつつ加えると、次第に紅赤色を呈する。約1時間
水浴上に加温したのちフラッシュ・エバポレーターで蒸
発乾固し、エタノールにて温時洗浄し濾取する。
表題の本錯体は紅赤色で水に易溶、アルコールに不溶で
ある。
実施例14 フラビンモノヌクレオチド(トランス‐dl-a
mcha)白金(II)錯体の製造 前記の実施例13において(NO3)2(シス‐dl-amcha)白金
(II)の代りに(NO3)2(トランス‐dl-amcha)(白金
(II)を0.447g(1mモル)用いる以外は実施例13と同様
に処理し表題の目的物質を得た。
【図面の簡単な説明】
第1図:リボフラビン(トランス‐l-dach)白金(II)
NO3錯体の赤外部吸収スペクトル曲線図である。 第2図:リボフラビン(曲線(イ))およびリボフラビ
ン(トランス‐l-dach)白金(II)NO3錯体(曲線
(ロ))の紫外および可視部吸収スペクトル曲線図であ
り、濃度はいずれも5×10-5モル/lでピークの波長とそ
の吸光度(カッコ内)を図面に示した。 第3図:フラビンモノヌクレオチド(曲線(イ))およ
びフラビンモノヌクレオチド(トランス‐l-dach)白金
(II)NO3錯体(曲線(ロ))の紫外および可視部吸収
スペクトル曲線図であり、濃度は曲線(イ)で10-4モル
/l、曲線(ロ)で5×10-5モル/lで、ピークの波長とそ
の吸光度(カッコ内)を図面に示した。 第4図:リボフラビンのケイ光吸収スペクトル曲線図で
あり、曲線(イ)では440nm、曲線(ロ)では370nmで各
々励起したものであり、濃度はいずれも10-7モル/lであ
る。 第5図:リボフラビン(トランス‐l-dach)白金(II)
NO3錯体のケイ光吸収スペクトル曲線図であり、440nmで
励起したものであり、濃度は10-7モル/lである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 487/04 147 7019−4C C07F 15/00 F 9155−4H

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】一般式 〔式中、AおよびA′は一緒になって式 で示される1,2-シクロヘキサンジアミン配位子(このシ
    クロヘキサン環に対するアミノ基の立体配位はシス、ト
    ランス‐l-又はトランス‐d-である)、式 で示される2-(アミノメチル)シクロヘキシルアミン配
    位子(このシクロヘキサン環に対するアミノ基及びアミ
    ノメチル基の立体配位はシス‐l-、シス‐d-、トランス
    ‐l-又はトランス‐d-、あるいはそれらの混合体であ
    る)、又は式 で示されるエチレンジアミン配位子を表わすか、あるい
    はAおよびA′はいずれもNH3‐を表わし、Bはリボフ
    ラビン又はフラビンモノヌクレオチドであってPtと配位
    結合を形成する〕で表わされる新規な白金(II)‐フラ
    ビン錯体。
JP61219429A 1986-09-19 1986-09-19 新規な白金錯体 Expired - Lifetime JPH0692409B2 (ja)

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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3046927A1 (de) * 1980-12-11 1982-07-15 Josef Dipl.-Chem.Dr.rer.nat. 1000 Berlin Klosa 8-dialkylaminoalkylaether-coffein-platin-komplexe , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

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