JPH069403A - Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ） により引き起こされる感染及び 疾患の治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 Ｂ型肝炎ウイルス(HBV) により引き起こされ
る感染または疾患を患っている患者の治療に有益な医薬
組成物を提供することにある。 【構成】 約0.05〜約1mg/kg- 日の範囲の1-(2'-デオキ
シ-2'-フルオロ- β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨード
ウラシル(FIAU)、そのプロドラッグまたは代謝産物の低
用量であるが抗ウイルス有効投薬量を与えるのに充分な
量のFIAU、FIAUのプロドラッグである化合物またはFIAU
の代謝産物である化合物および医薬上許される担体を含
むことを特徴とするＢ型肝炎ウイルスにより引き起こさ
れる感染または疾患の治療用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｂ型肝炎ウイルス(HB
V) により引き起こされる感染または疾患を患っている
ヒト患者の治療に有益な医薬組成物に関する。特に、慢
性HBV 感染を患っているヒト患者（その他の医学症状、
例えば、ヒト免疫不全ウイルス(HIV) により引き起こさ
れる感染、疾患またはその他の病的症状を同時に患って
いるヒト患者を含む）は、本発明の組成物の投与を含む
治療養生により恩恵を受けることができる。

【０００２】

【従来の技術】ヌクレオシド化合物1-(2'-デオキシ-2'-
フルオロ- β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨードウラシ
ル(FIAU)は、例えば、米国特許第4,211,773 号明細書に
抗ウイルス剤および抗腫瘍剤として記載されている。こ
の特許文献の開示は、化合物FIAUの調製法を含み、そし
てまたFIAU、1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ- β-D- アラ
ビノフラノシル)-5-ヨードシトシン(FIAC)またはこれら
の医薬上許される酸付加塩を含む総括的なクラスのピリ
ミジン類似体を含む医薬組成物を特許請求している。単
純ヘルペスウイルス(HSV) 複製の阻害を示す試験管内の
データが種々のヌクレオシド類似体について示されてい
る。FIACの場合、HSV-1 で接種されたマウスの試験管内
のデータがまた示されており、これらのデータは対照動
物と比較してFIACを受けた試験動物について改良された
生存率を示す。

【０００３】幾つかのヘルペス群ウイルス、特に１型お
よび２型の単純ヘルペス(HSV) 、水痘帯状疱疹ヘルペス
(VZV) 、およびサイトメガロウイルス(CMV) に対するFI
ACおよびその一次の脱アミン化ウラシル代謝産物、FIAU
の試験管内活性を含むその他の研究が行われていた。明
確に詳しく説明されていないが、FIAC/FIAU(また、FIAC
はFIAUのプロドラッグと考えることができることは読者
に明らかであるべきである）はウイルスDNA ポリメラー
ゼの基質として利用できることによりそれらの効果を与
えることが明らかである(Cheng,Y.-C.ら、Antimicrobia
l Agents and Chemotherapy 1981,20:420-423)。これら
のウイルスに対するFIAC/FIAU に関する試験管内のED₉₀
はHSV-1 についての約0.05μM からCMV についての約0.
5 μM までの範囲である。典型的な細胞毒性濃度(ID₅₀)
は約10μM の範囲である（Lopez,C.らAntimicrobial Ag
ents and Chemotherapy 1980,17(5):803-806;Schinazi,
R.F.らAntimicrobial Agents and Chemotherapy 1986,2
9:77-84;Colacino,J.M. らAntimicrobial Agents and C
hemotherapy 1983,24:505-508;Hantz,O.らAntiviral Re
search 1984,4:187-189)。

【０００４】2.1.従来の臨床研究 免疫抵抗性減弱患者を含む100 人以上の患者を伴う、ヘ
ルペス群ウイルスに対するFIACの有効性を測定するため
の従来の研究において、FIACは経口投与後にほぼ完全に
吸収され、そしてFIAUに非常に迅速に変換されることが
わかった。FIAUの半減期は充分に長くて、≦2.5mg/kg
（これは急性毒性ではない）のFIACの経口投薬後に>0.2
μM の有効な抗ウイルス濃度が８〜12時間にわたって血
漿中に存在することを可能にした(Feinberg,A.らAntimi
crobial Agents and Chemotherapy1985,27:733-738)。
これらの非常に衰弱した患者の病気の重度の性質のため
に、FIACの高投薬量（約10〜20mg/mg-日) が使用され、
そしてこれらの極めて重症の患者の自然経過から薬物毒
性を区別することは非常に困難であり、しばしば不可能
であることが判明した。

【０００５】これらの研究は、血漿中の活性な抗ヘルペ
ス化合物がFIAUであることを示した。FIACは投薬後２時
間で殆ど検出されず、これはFIAUへのその迅速な脱アミ
ン化を証明した。平均約0.5 μg/mlのFIAUピークレベル
は患者間で一致し、そして投与後の３日目から安定であ
った。トラフ値(trough values) は、それらが平均約0.
05μg/mlであった以外は同じ特性を有していた。FAU の
値は低く、投薬量依存性(0.6mg/kg-日で約0.05μg/ml v
s 1.0mg/kg-日で約0.10μg/ml) であり、そして継続投
薬で増加しなかった。これらの結果は、FIAUが血漿中に
存在する支配的な抗ヘルペス化合物であること、および
FIAC、FIAUまたはそれらの代謝産物のいずれもが１ケ月
の長さのTID 投薬中に血漿中に蓄積しないことを確認し
た。

【０００６】FIAUはFIACの一次代謝産物であり、そして
その代謝産物の投与はFIACから潜在的に更に毒性の代謝
産物であるFAC への直接の変換を排除することにより伴
われる代謝を簡素化する(Philips,F.S. らCancer Resea
rch 1983,43:3619-3627)。 2.2.抗HBV 活性の試験管内研究および動物モデル研究 Hantz らは、FIACが0.05〜0.1 μM の濃度でヒトＢ型肝
炎ウイルスおよびウッドチャック肝炎ウイルスの両方の
DNA ポリメラーゼ酵素の活性を50％抑制することを二つ
の試験管内の系で実証した(Hantz,O. らAntiviral Rese
arch 1984,4:187-189)。

【０００７】Fourelらは、Ｂ型肝炎に密接に関連するウ
イルスであるウッドチャック肝炎ウイルスで感染された
ウッドチャックに20mg/kg-日のFIACを７日間にわたって
投与した(Fourel,I.らAntimicrobial Agents and Chemo
therapy 1990,34:473-475)。ウイルスポリメラーゼおよ
びDNA の両方の迅速、完全かつ持続性の抑制が観察され
た。また、14日にわたって与えられた同様の投薬量のar
a-AMP はウイルスDNAを抑制したが、この薬剤の初期の
臨床試験で見られたのと同様のパターンである基準線よ
り上のレベルへの迅速な反跳を伴っていた(Hoofnagle,
J.H. およびDi Bisceglie,A.M. “Antiviral Therapy o
f Viral Hepatitis" 、Antiviral Agentsand Viral Dis
eases ofMan. Galasso,G.J. ら編集、第３編、Raven Pr
ess,NewYork(1989),pp.415-460)。

【０００８】また、Ｂ型肝炎ウイルス感染およびウッド
チャック肝炎ウイルス感染の治療法における1-(2'-デオ
キシ-2'-置換-b-D- アラビノフラノシル)-5-置換ピリミ
ジンの使用が米国特許第4,666,892 号（以下、'892特許
と称する) に開示されている。関連部分で、'892特許は
１日当たり400mg/m²、好ましくは１日当たり120mg/m²ま
でのヒトの治療のためのFIAC投薬量を開示している。
（推奨される投薬量は体の表面積１m²当たりの薬剤のmg
数として表される。）また、'892特許は、FIACの最小の
実際の投薬量が１日当たり60mg/m² であること、および
この量より少ないと、“薬剤の効果が［原文どおり］あ
まりに小さい" ことを教示している（米国特許第4,666,
892 号の明細書の５欄、53行を参照のこと）。また、'8
92特許文献は、FIAUがFIACの代謝産物であること、およ
びFIAUがFIACと同じ投薬量範囲で使用されるべきである
ことを注目している。最後に、FIAUのナトリウム塩が調
製でき、それによりヌクレオシドの水溶性を増大するこ
とがこの特許文献にまた記載されている。

【０００９】平均50kgの女性は約1.2 〜約1.6m²(平均値
約1.45m²) の体の表面積を有すること、および約70kgの
体重の典型的な男性がそれに応じて約1.6 〜約1.9m²(平
均値約1.8m²)の体の表面積を有することが推定された。
体の表面積に関してこれらの平均値を採用すると、'892
特許は、こうして、FIACまたはFIAUの最小の有効な抗ウ
イルス投薬量が約1.7-1.8mg/kg/ 日より下には低下し得
ないことを教示している。実際に、好ましい毎日の投薬
量は、この特許文献によれば、約3.1-3.5mg/kgである。
それ故、その技術の全般の教示に基いて、上記の投薬量
より少ない投薬量ではHBV に対する抗ウイルス活性を観
察することが期待されないであろう。

【００１０】2.3.HBV 感染に対するインターフェロン−
α 現在、インターフェロン−αのみがＢ型肝炎の治療に治
療上有益であることが示されている。しかしながら、患
者の少数のみがインターフェロンに応答するにすぎな
い。更に、皮下注射による治療は数ケ月続ける必要があ
り、そして有効投薬量における毒性がかなりのものであ
る。（Alexander,G.J.M.らLancet 1987,1:66-68;Hoofna
gle,J.H.らGastroenterology 1988,95:1318-1325;Perri
llo,R.らN.Engl.J.Med.1990,323:295-301;Renault,P.F.
およびHoofnagle,J.H.らSeminars in Liver Disease 19
89,9:273-277;Sherlock,S.およびThomas,H.C.Lancet 19
85,2:1343-1346;Scullard,G.H.らHepatology 1981,1:22
8-232)。

【００１１】HBV DNA またはウイルスDNA ポリメラーゼ
のレベルの抑制は、明らかであるためにはインターフェ
ロン−α治療の数週間を要することがある。HIV 感染し
た患者の抗ウイルス治療の結果(Novick,D.M.らJ.Hepato
l.1984,1:29-35) およびその他の免疫抵抗性減弱患者の
抗ウイルス治療の結果がより悪いものであると報告され
ている(Scullard,G.B.らJ.Infect.Dis.1981,143:772-78
3)。

【００１２】従って、特に既に免疫抵抗性減弱患者、例
えば、HIV に同時感染した患者において、HBV により引
き起こされた感染または疾患に対する有効な治療に対す
る非常に強い要望がある。実際に、HBV に関する循環マ
ーカーのレベルの劇的な抑制または減少により証明され
るように、HBV に対して有効であるだけでなく、治療が
中断された後のかなりの期間にわたってこのような抑制
または減少のかなりの割合を維持するのに有効である医
薬組成物が要望される。更に、HBV に対する高レベルの
活性、有効治療投薬量における処理しやすい毒性を有す
る経口投与可能な抗ウイルス組成物が現在の臨床上の要
件を満たすであろうが、Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起
こされた感染または疾患に対する治療養生法を欠いてい
る。

【００１３】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本件出願人が非常に驚いたことに、1-(2'-デ
オキシ-2'-フルオロ- β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨ
ードウラシル(FIAU 、またフィアルウリジンとして知ら
れている) および医薬上許される担体を含む医薬組成物
が発見され、これらは非常に低い投薬量で有効であり、
ヒト患者、更にはHIV に同時感染した患者でHBV 複製の
循環マーカー、例えば、HBV DNA およびHBV DNA ポリメ
ラーゼの血清レベルを迅速かつ顕著に低下する。更に、
HBV DNA およびHBV DNA ポリメラーゼの減少は、本発明
の組成物で治療された患者で、以下に更に説明されるよ
うに、治療後にかなり維持される。

【００１４】従って、本発明の目的は、医薬上許される
担体および約0.05〜約１mg/kg-日の範囲の低用量である
が抗ウイルス有効量を与えるのに充分な量のFIAUを含む
Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染または疾患
の治療用医薬組成物を提供することである。投与される
FIAUの量は約0.1 〜約0.5mg/kg- 日の範囲にあることが
好ましい。また、本発明は、FIAUのプロドラッグである
化合物またはFIAUの代謝産物である化合物を含む医薬組
成物を意図している。特に、FIACがFIAUに代えてプロド
ラッグとして使用し得る。同様に、FIAUの代謝産物、即
ち1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ- β-D- アラビノフラノ
シル）ウラシル(FAU) が本発明の抗ウイルス医薬組成物
の活性成分の少なくとも一部を形成するのに使用し得
る。

【００１５】本発明の更に別の目的は、約0.1 〜約１μ
g/mlの範囲のFIAU、そのプロドラッグまたは代謝産物の
定常状態ピーク血漿濃度を与えるのに充分な量のFIAU、
FIAUのプロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物
である化合物および医薬上許される担体を含むＢ型肝炎
ウイルスにより引き起こされる感染または疾患の治療用
医薬組成物を提供することである。

【００１６】本発明の更に別の局面において、FIAU、FI
AUのプロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物で
ある化合物および医薬上許される担体を含むＢ型肝炎ウ
イルスにより引き起こされる感染または疾患の治療用医
薬組成物であって、前記の組成物が約0.25、0.5 、１、
２または５mgのFIAU、そのプロドラッグまたは代謝産物
を含む医薬組成物が開示される。

【００１７】本発明の別の目的は、従来技術で推奨され
る高投薬量におけるFIAU、そのプロドラッグまたは代謝
産物の投与に関連する副作用を最小にし、または排除す
ると共にHBV に対する治療養生法に有効な組成物を提供
することを含む。また、抗ウイルス活性成分を医薬上許
される担体と混合することを含む抗ウイルス医薬組成物
の調製法が本件出願人により意図されている。特に、溶
液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプレットまたはカプセ
ルの形態の医薬組成物が意図されている。

【００１８】本発明の組成物の投与を含むHBV に感染し
たヒト患者またはHBV により引き起こされる疾患を患っ
ているヒト患者の治療法が同様に意図されている。投与
の様式は経口投与または非経口投与を含む。更に、治療
の期間は可変であり、一般に約７〜約28日、好ましくは
約14日続く。従って、本発明のこれらの目的およびその
他の目的は、この開示を読むことにより当業者に明らか
になる。

【００１９】4.発明の詳細な説明 4.1.抗ウイルス製剤 FIACおよびFIAUはヒトの胃中で見られるような酸環境中
で安定なので、それらはpH緩衝液を使用して、またはそ
れを使用しないで当業界で公知の医薬上許される担体を
使用して経口投与に適した投薬形態に容易に製剤化し得
る。このような担体は、FIAU、そのプロドラッグまたは
代謝産物を、Ｂ型肝炎により引き起こされる感染または
疾患を治療される患者による経口消化のための錠剤、ピ
ル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、懸濁液等として
製剤化することを可能にする。担体および好適な製造プ
ラクチスの適当な選択により、本発明の組成物、特に溶
液として製剤化された組成物がまた非経口投与、例え
ば、静脈内注射、皮下注射または筋肉内注射されてもよ
い。

【００２０】本発明の範囲内の医薬組成物は、その活性
成分がその意図されている目的を達成するのに有効な量
で含まれている組成物を含む。有効量の決定は、特に本
明細書に示された詳細な開示に鑑みて、当業者の能力内
にある。本発明のピリミジンヌクレオシドの他に、これ
らの医薬組成物は賦形剤および助剤（これらは医薬上使
用し得る製剤への活性化合物の加工を容易にする）を含
む適当な医薬上許される担体を含んでもよい。これらの
製剤は経口投与のために製剤化され、そして錠剤、糖
剤、およびカプセルの形態であることが好ましい。ま
た、これらの製剤は、例えば、座薬の形態で直腸投与さ
れてもよい。また、溶液が経口投与または非経口投与の
ために調製されてもよい。本発明の組成物は約0.1 〜約
５mgのFIAU、そのプロドラッグまたは代謝産物を含み、
その残部は医薬担体の成分を含む。

【００２１】本発明の医薬組成物は、それ自体知られて
いる方法で、例えば、通常の混合法、顆粒化法、糖剤製
造法、溶解法、または凍結乾燥法により製造し得る。こ
うして、経口用の医薬製剤は、活性化合物を固体賦形剤
と混合し、必要により得られる混合物を粉砕し、そして
所望により適当な助剤を添加した後に、グラニュールの
混合物を加工して錠剤または糖剤コアーを得ることによ
り得ることができる。

【００２２】好適な賦形剤は、特に、糖、例えば、ラク
トース、蔗糖、マンニトール、またはソルビトール；セ
ルロース製剤、例えば、トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、
米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントガ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、お
よび／またはポリビニルピロリドン(PVP) の如き増量剤
である。所望により、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニル
ピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはその塩、
例えば、アルギン酸ナトリウムが添加されてもよい。

【００２３】使用し得る付加的な助剤は、流動調節剤お
よび滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸また
はその塩、例えば、ステアリン酸マグネシウムもしくは
ステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレン
グリコールを含むが、これらに限定されない。糖剤コア
ーは適当な被覆物を施されている。この目的のために、
濃厚な糖溶液が使用されてもよく、これらは必要により
アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエ
チレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッ
カー液、および適当な有機溶媒または溶媒混合物を含ん
でいてもよい。色素または顔料が、同定のため、または
活性化合物投薬の異なる組み合わせを特徴づけるために
錠剤または糖剤被覆物に添加されてもよい。

【００２４】経口使用し得るその他の医薬製剤は、ゼラ
チンでつくられたプッシュ−フィット(push-fit)カプセ
ルを含むだけでなく、ゼラチンとグリセロールまたはソ
ルビトールの如き可塑剤とでつくられた軟質のシールさ
れたカプセルを含む。プッシュ−フィットカプセルは、
ラクトースの如き増量剤、澱粉の如き結合剤、および／
またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムの如き
滑剤および必要により安定剤と混合して活性成分を含む
ことができる。軟質カプセル中で、活性化合物が適当な
液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポ
リエチレングリコールに溶解または懸濁されていてもよ
い。その他に、安定剤が添加されてもよい。

【００２５】直腸使用し得る可能な医薬製剤は、例え
ば、座薬を含み、これらは活性化合物と座薬ベースの組
み合わせからなる。適当な座薬ベースは、例えば、天然
または合成のトリグリセリド、パラフィン炭化水素、ポ
リエチレングリコールまたは高級アルカノールである。
その他に、活性化合物とベースの組み合わせからなるゼ
ラチン直腸カプセルを使用することがまた可能である。
可能なベース物質は、例えば、液体トリグリセリド、ポ
リエチレングリコール、またはパラフィン炭化水素を含
む。

【００２６】本発明の組成物の好ましい製剤の一つは、
シロップ１ml当たり約１〜10mgの活性物質を含む矯味矯
臭剤入りのシロップである。こうして、本発明の特別な
実施態様において、矯味矯臭剤入りのシロップはシロッ
プの約0.1 〜約１重量％のFIAUまたはFIAC、約５〜50重
量％の精製水USP 、約５〜50重量％のグリセリンUSP、
約５〜50重量％のアルコールUSP 、約５〜50重量％のプ
ロピレングリコールUSP を含む。その他に、シロップは
また約0.0001〜0.01重量％の着色剤またはその組み合わ
せ、例えば、FD＆C レッド#40 、FD＆C イエロー#5また
はFD＆C ブルー#1、約0.01〜0.1 重量％の矯味矯臭剤、
例えば、人工または天然のグラン・マルニエール(Gran
Marnier)、オレンジ、チェリー、バニラ、ストロベリ
ー、ラズベリー、レモンまたはチョコレート調味料を含
む。更に、市販のシロップ添加剤、例えば、シロップNF
qs adまたはマルチトールシロップが約0.01〜約0.1 重
量％で存在することが好ましい。

【００２７】上記のように、医薬製剤はまた非経口投与
のために調製し得る。非経口投与に適した製剤は水溶性
形態の活性化合物の水溶液を含む。更に、活性化合物の
懸濁液が適当な油性注射懸濁液として調製し得る。好適
な親油性溶媒またはビヒクルはゴマ油の如き脂肪油、ま
たは合成脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチルも
しくはトリグリセリドを含む。水性注射懸濁液は、懸濁
液の粘度を増大する物質、例えば、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストラ
ンを含んでもよい。必要により、懸濁液はまた適当な安
定剤を含んでもよい。

【００２８】本発明の医薬組成物の特別な例が本明細書
の実施例の部分で更に詳しく示される。 4.2.投薬養生法 投与される正確な投薬量はルーチン実験により決められ
る。しかしながら、一般に、投薬量は本明細書に記載さ
れた臨床研究において既に開示された投薬量に匹敵する
か、またはそれ以下である。特に、約0.05〜約１mg/kg-
日の範囲である低投薬養生法が好ましい。約0.1 〜約0.
5mg/kg- 日の投薬量レベルが慢性Ｂ型肝炎を同時に患っ
ている免疫抵抗性減弱患者に約２週間にわたって連続的
に投与されることが最も好ましい。免疫応答能のある
（例えば、非HIV 陽性の）HBV 感染患者に関して、約２
週間にわたって約0.05〜約0.5mg/kg- 日の好ましい投薬
養生法が予測される。

【００２９】また、活性成分の投薬量レベルがHBV 感染
患者に、約0.1 〜約１μg/mlの範囲の定常状態の抗ウイ
ルス有効ピーク血漿濃度のFIAU、そのプロドラッグまた
は代謝産物を得られるように投与する。実際に、FIAUの
活性な細胞内形態（または、おそらく、FAU の如きその
代謝産物）はトリホスフェートであることが予測され
る。それ故、本発明は、或る投薬量レベルで投与される
場合、Ｂ型肝炎ウイルスを抑制するのに有効である活性
成分のトリホスフェート形態の細胞内の量を与え、また
はその量を維持する組成物を意図している。このような
抑制は、HBV DNAまたはHBV DNA ポリメラーゼの基準線
エントリーレベルの低下（好ましくは、継続の治療後の
抑制）により実証される。

【００３０】4.3.FIAUの毎日１mg/kg の投薬量における
免疫抵抗性減弱患者に関する臨床研究の結果の要約 FIAUの経口製剤に対する寛容性をKarnofsky 性能スコア
ー≧80および≧200 のCD₄ 細胞/mm³を有する比較的健康
なHIV 感染患者で評価した。10人の患者の連続コホート
をオープンの非制御研究デザインで評価した。連続コホ
ートが1.0mg/kg- 日で開始して14日にわたってFIAUシロ
ップ(10mg/ml)TIDの次第に増加する投薬量を受けるよう
に計画した。寛容性を、夫々の患者につき必要となる同
時の制吐治療（プロクロルペラジンまたはメトクロプラ
ミド塩酸塩）で測定した。

【００３１】慢性Ｂ型肝炎の５人のHIV 感染患者のコホ
ートを許容投薬量で研究した。薬剤または主代謝産物の
蓄積を含む薬物速度論パラメーターの推定をするため
に、FIAUおよびその主要な脱ヨード化された代謝産物FA
U の血漿レベルを投薬２時間後（ピークレベル）および
FIAUの初期の投薬に続いて再度３日目、７日目、および
14日目の投薬の直前（トラフレベル）に測定した。

【００３２】経口FIAUは1.0mg/kg- 日で投薬された慢性
Ｂ型肝炎ではない初期の10人の患者により充分に寛容さ
れた。吐気および頭痛が最も普通に報告された徴候であ
った。８人の患者が軽度〜中間の吐気を体験し、４人が
制吐治療を要求した。５人が軽度〜中間の頭痛を訴え
た。患者のうち８人がそれらの計画された治療を完遂し
たが、一方、２人の患者が早期にやめた。１人の患者が
中間の吐気のために治療１週間後にやめた。２番目の患
者は、ひどい疲労、中間の吐気および頭痛により治療の
10日目にやめた。

【００３３】平均5,480 の細胞/mm³から4,920 の細胞/m
m³へのわずかであるが、有意差のない(p=0.0746)WBC の
減少を、肝臓酵素の少ないが、有意差のある(p≦0.02)
増加と共に、治療の過程で観察した。平均のAST 値およ
びALT 値は、治療の経過にわたって夫々23.4から29.6ま
で、また27.1から42.3まで増加した。FIAUのピーク値お
よびトラフ値は患者間で全く一致しており、３日目後に
安定に留まった。ピーク値は定常状態で平均約１μg/ml
であったが、一方、トラフ値は典型的には0.2μg/ml以
下であった。FAU 値は稀に0.15μg/mlを越え、そしてピ
ークとトラフの間にそれ程変化を示さなかった。いずれ
の化合物も治療期間にわたって蓄積する傾向がなかっ
た。

【００３４】３人の同様の患者を次の連続投薬コホート
の一部として1.7mg/kg- 日で投薬した。３人の全てが、
全員に中間の吐気および２人に軽度〜中間の嘔吐を伴っ
たひどい疲労のために２〜８日後に研究を中止した。こ
れらの徴候は血液学上の値または血液化学上の値の実質
的な変化を伴っていなかった。次に、HIV 感染に加えて
慢性Ｂ型肝炎ウイルス(HBV) 感染した６人の患者を14日
間にわたって1.0mg/kg- 日で投薬した。吐気が最も普通
に報告された徴候であった。４人の患者は軽度〜中間の
吐気を報告し、４人の全員が制吐治療を要求した。６人
の患者の全員が治療の全過程を完遂した。

【００３５】血液学上の毒性のパターンは非HBV 感染患
者で見られたものと同様であったが、この場合には、平
均で4,690 から3,430 へのWBC の低下は有意差があり(p
=0.0085)、一方、肝臓酵素の増加は有意差がなかった(p
>0.1) 。基準線AST 値およびALT 値は非HBV 感染群の値
の約２倍であった。１人の患者は、投与を完結した直後
に発生した筋炎のエピソードを体験した。FIAUおよびFA
U のピーク値およびトラフ値は、慢性Ｂ型肝炎ではない
HIV 感染患者で見られた値と異ならなかった。

【００３６】FIAUの投薬はHBV DNA ポリメラーゼおよび
HBV DNA の血漿レベルの迅速かつ顕著な減少を生じた。
70％以上の減少が治療の２日後にHBV DNA の血漿レベル
で記録された。治療の終了までに、90％より大きい減少
が６人の患者のうちの５人で見られた。治療が終了した
４週間後に、患者のうちの３人が基準線レベルの50％を
越えない血漿HBV DNA レベルの部分反跳を有していた。
２人が血漿からのHBVDNA の完全な除去を示し、３人目
が90％より大きい抑制を有していた。

【００３７】ウイルスDNA 抑制に関する最小活性投薬量
を明らかにする重要な下方投薬量範囲デザインにおい
て、HBV に慢性感染した患者は、0.05、0.1 および0.5m
g/kgのFIAUの毎日の投薬量が最高約28日間連続で（好ま
しくは約２週間）投与される治療養生に入らされる。予
備結果は、望ましくない副作用が排除されないとしても
そのように少量であるが抗ウイルス有効投薬量で最小に
されることを示す。

【００３８】FIAUの毎日のkg当たりサブmgの投薬量レベ
ルにおける免疫抵抗性減弱患者に関する臨床研究の結果
の要約が、本明細書の下記の項目６で示される。 5.例：免疫抵抗性減弱患者に関する臨床研究 本発明の組成物はHBV DNA またはHBV DNA ポリメラーゼ
の血清レベルを劇的に減少するのに約0.05〜約1.0mg/k
g、好ましくは約0.1 〜約0.5mg/kgの毎日の低投薬量で
有効であることが臨床研究により実証された。或る場合
には、本発明の組成物の使用は循環エンベロープ抗原の
消失さえも生じた。特に重要なことに、本発明の組成物
は、またHIV で感染され、HIVにも感染されている（従
って治療し難い）患者にに有効であることがわかった。

【００３９】更に、本発明で発見された抗ウイルス低投
薬量において、高投薬量で観察された実際に全ての副作
用、例えば、吐気、筋肉疲労、または胃腸刺激が排除さ
れる。 5.1.初期研究の結果 この研究は、経口FIAUの最高の許容投薬量が試験したHI
V 感染集団で少なくとも1.0mg/kg- 日であるが1.7mg/kg
- 日以下であること、そして1.0mg/kg- 日の投薬量が慢
性Ｂ型肝炎をまた有している患者において血漿HBV DNA
レベルおよびウイルスDNA ポリメラーゼレベルに関して
迅速で一貫した顕著な持続効果を有することを示した。

【００４０】これらの結果に基いて、血漿HBV DNA レベ
ルに関して信頼性のあり、かつ有意な効果を生じる最低
投薬量を見出す試みで、その研究は夫々のHBV コホート
を10人の患者に増加するように訂正され、また慢性Ｂ型
肝炎のHIV 感染患者の二つの追加のコホート（一方は0.
5mg/kg- 日、他方は0.1mg/kg- 日、そして更に他方は0.
05mg/kg-日）を加えるように訂正された。詳細な薬物速
度論的評価は、このように行われる下方投薬量範囲デザ
インにおいて夫々の投薬群の２人の患者で行われる。

【００４１】HBV DNA に及ぼすFIAUの抑制効果は、Ｂ型
肝炎エンベロープ抗原(HBeAg) 陽性の慢性HBV 感染にお
いて従来試験された化合物について報告された抑制効果
よりも更に迅速であり、かつ一貫性がある。前記のよう
に、インターフェロン−αで治療した患者の半分以下は
このマーカーの重要かつ持続した減少を示した。少数の
患者においてさえもこれらの結果を得るためには、イン
ターフェロン−α治療は数ケ月にわたって施される必要
があり、しかも投薬量の減少および治療の停止を要する
毒性が普通である。

【００４２】Ara-AMP はインターフェロンよりも更に一
貫性がある効果を示した。しかしながら、治療の10-28
日後の前治療レベルへのDNA レベルの迅速な反跳が典型
であり、そしてHBV DNA 抑制投薬量の継続した投与は許
容し得ない程に毒性であることが判明した。インターフ
ェロン−αで成功して治療された患者と同様に、慢性HB
V 感染の自然寛解を有する患者において、FIAUによる治
療後に血漿HBV DNA の持続したクリアランスを示す患者
が改善し続けるであろうと予想することは妥当である。
この持続したクリアランス期間に続いて、肝臓酵素の標
準化、HBeAg の消失、抗HBeAg の出現、そして改善され
た肝臓組織、即ち、炎症性肝炎の寛解が起こる。

【００４３】この研究の患者のうちの２人は、インター
フェロン−α治療に応答した患者で典型的に見られたも
のと同様に、治療の終了時、または治療の終了直後に肝
臓酵素の一過性の拡大を示した。これらの２人の患者の
うちの１人は循環HBeAg を失い、そして残留血漿HBV DN
A を有しないか、または最小の残留血漿HBV DNA を有す
る２人の患者の追従が続く。

【００４４】これらの非常に陽性の結果が免疫抵抗性減
弱HIV 感染患者で得られたことは、重要である。免疫応
答性のある患者における結果は、特に効力および寛容性
に関して更に良好であると予想される。何となれば、免
疫応答能は最終的なウイルスクリアランスに重要である
と考えられるからであり、また免疫機能は今までに研究
されたHIV 感染集団で次第に低下するからである。

【００４５】5.2.方法 5.2.1 研究デザイン この研究はオープンラベルの非制御試験である。10人の
患者の連続投薬群をFIAUシロップ(10mg/ml) による14日
のTID 経口投薬に対する寛容性について研究した。許容
投薬量を慢性Ｂ型肝炎患者（彼らは潜在的に更に副作用
のリスクがある）の追加の５人の患者コホートで研究で
きた。１ケ月の後治療フォローアップが、治療後に“拡
大する”この疾患の既知の傾向のために肝炎コホートに
対して施された。

【００４６】正式にランダム化されなかったが、適格の
患者を、彼らの疾患の重度、予想寛容性、または評価さ
れる投薬の潜在的な利益を考慮しないで、連続的に応募
させた。投薬に対する寛容性を、治療の成功した完了並
びに特別なサイン、徴候および実験室試験における変化
の制限を含む前もって規定した寛容性基準を個々に満足
するコホート中10人の患者のうちの７人以上と規定し
た。寛容性を、制嘔を必要とする患者に対して同時に行
う制嘔治療で測定した。このような治療の基準および養
生法を前もって規定した。

【００４７】1.7mg/kg- 日が寛容されないこと、そして
1.0mg/kg- 日が循環Ｂ型肝炎DNA に対して顕著な効果を
有していることが明らかになった時に、一連のプロトコ
ル訂正をプロトコルに加えて、更に多くの患者における
Ｂ型肝炎に及ぼすFIAUの効果を試験し、Ｂ型肝炎DNA 抑
制に関する最小有効投薬量を決定し、そして肝炎マーカ
ーがフォローアップ中に反跳する患者に関する幾つかの
制限された再治療オプションを調べることに関する研究
に再度集中した。

【００４８】5.2.2.患者 慢性ヘルペス群ウイルス感染(HSV、VZV 、またはCMV)の
現在のエピソードを有し、またはそのエピソードを有し
ない年齢13〜65才のHIV 感染患者は、彼らがKarnofsky
性能スコアー≧80および≧200 CD₄ 細胞/mm³を有する場
合に10人の患者の寛容性のコホートに参加する資格があ
った。更に、男女両方の患者は研究中およびその後更に
３ケ月にわたって産児制限を使用することに同意する必
要があった。同時にジドブジンを受ける患者は≦600mg/
日の投薬量で６週間以上にわたってその薬剤を受けてい
た必要があり、しかも最後の30日間でヘマトクリット、
好中球および血小板の10％以下の減少を有していた必要
がある。体重損失は過去３ケ月で10％以下に制限され、
そして血清CPK は正常な範囲内であることが必要とされ
た。

【００４９】更に、全ての患者は、診断のHSV 、VZV ま
たはCMV 培養を除いて、治療開始の４週間以内にスクリ
ーニング試験を終了している必要があった。慢性Ｂ型肝
炎患者の５人の患者群に入った患者は、彼らがＢ型肝炎
の病歴を有し、そして表面抗原陽性である必要があるこ
と以外は、同じエントリー要件を有していた。肝機能試
験(AST、ALT 、GGT 、およびビリルビン) はこれらの患
者に関して研究エントリーでグレード２以下であり得
た。再発性ニューモシスティス・ニューモニア(Pneumoc
ystis pneumonia)の予防のためにペンタミジンエーロゾ
ルを受けている患者は、その研究中にこの治療を続ける
ことができた。

【００５０】重度または不安定な医学上の症状は患者を
自動的に除外するであろう。患者は、HSV 、VZV または
HBV による一次または初期の感染、またはCMV 終末器官
疾患、例えば、網膜炎、肝炎、胃十二指腸炎の徴候を有
することができなかった。患者は、彼らがHIV 衰弱症候
群の徴候（≧10％の不本意な体重損失および／または慢
性の下痢または衰弱および少なくとも30日間にわたって
記録された発熱）、突発性血小板減少性紫斑病（３ケ月
以上にわたって残留血小板カウント＜100,000/mm³)、気
管支炎、肺炎、肺水腫、滲出、または擬陽性結核の臨床
またはｘ線の徴候を有していた場合には除外された。ガ
ンシクロビア、フォスカルネット、インターフェロンま
たは推定の抗ウイルス活性（ジドブジンを除く）もしく
は免疫刺激性を有するその他の薬剤の研究エントリーの
４週以内の使用は、研究エントリーの１週以内のアシク
ロビアの使用と同様に、患者を除外するであろう。

【００５１】患者は、ヘモグロビン＜9.5g/dl 、ヘマト
クリット＜34、好中球＜1500/mm³、または血小板＜100,
000/mm³ の場合に除外された。正常の範囲の上限の1.5
倍より大きい全ビリルビンは、BUN 、AST またはALT が
2.5 倍より大きい場合と同様に患者を除外するであろ
う。但し、慢性HBV 患者の場合には、これらの制限はビ
リルビンに関して2.5 倍より大きく、AST 、ALT 、およ
びGGT に関して５倍より大きいこともあり得る。患者は
実験室試験の24時間前にわたる重労働を避けるように要
求された。

【００５２】5.3.研究操作 5.3.1.同時の制吐治療 持続した吐気または嘔吐の２回以上のエピソードを体験
している患者は下記の同時の制吐治療を受ける資格があ
った。 レグラン（商標）10mg,p.o.,Q6H,prn またはコンパジン
（商標）10mg,p.o.,Q6H,prn 、もしくは25mg,p.r.Q12H,
prn またはトリラフォン（商標）4mg,p.o.,Q6H,prn 5.3.2.効力評価 肝炎に及ぼす効果を、主としてHBV DNA およびウイルス
DNA ポリメラーゼの変化により評価した。二次マーカー
は表面抗原およびｅ抗原であった。肝炎試験を基準線お
よび３日目、７日目、14日目、21日目（７日の後治療）
および42日目（28日の後治療）に行った。

【００５３】5.3.3.安全性評価 患者をスクリーニング往診時および１日目、３日目、７
日目、10日目、および14日目に臨床評価した。肝炎患者
を更に21日目および42日目に評価した。血液化学試験お
よび尿検査試験を更に２日目および５日目に繰り返し
た。臨床評価は身体検査からなり、これは最低の肢筋肉
の強さの試験、医療病歴、システム検査、毒性の非実験
上の徴候のランク付け、および同時の投薬のリスト作成
を含んでいた。更に、１日目後の臨床上の評価を伴う往
診では、副作用の体験を記録した。

【００５４】スクリーニング往診では、臨床上の評価の
他に、胸部ｘ線、心電図(ECG) 、HIV 試験、Ｔ細胞プロ
フィール(CD₄カウントおよびCD₈ カウント) 、血清生化
学試験、血液学試験、尿検査および大便グアヤク試験を
得た。血液試験は、ヘモグロビン、ヘマクリット、RBC
、WBC およびディファレンシャル(differential)、血
小板、網状赤血球カウント、MCV 、MCHCおよびMCH から
なっていた。尿検査試験は、着色、外観、pH、比重、ビ
リルビン、タンパク質、グルコース、ミオグロビン、RB
C 、WBC 、円柱、結晶および細菌からなっていた。血清
生化学試験はクレアチニン、尿酸、BUN 、全ビリルビ
ン、AST 、ALT 、アルカリ性ホスファターゼ、LDH 、CP
K 、CPK-MB、グルコース、全タンパク質、アルブミン、
グロブリン、カルシウム、リン、カリウム、ナトリウ
ム、塩化物、重炭酸塩およびアルドラーゼからなってい
た。

【００５５】基準線往診（１日目）は、臨床評価、血液
学試験、血清生化学試験、尿検査、および大便グアヤク
試験、およびＴ細胞プロフィールを繰り返すことからな
っていた。更に基準線で、記録血漿試料を採取した。血
漿試料を、FIAUの夫々の患者の最初の投薬の２時間後
（ピーク）および２回目の投薬の直前（トラフ）で採取
した。その後、３日目、７日目および14日目に、トラフ
試料を患者がFIAUの投薬量を受ける直前に採取し、ピー
ク試料を２時間後に採取することにより追加のピーク試
料およびトラフ試料を得た。これらの試料を、FIAUおよ
びFAU のレベルに関して両化合物につき0.05μg/ml程度
に少量までHPLCにより分析した。

【００５６】３日目の安全性プロフィールは、臨床評
価、血液学試験、血清生化学試験、尿検査、大便グアヤ
ク試験、並びにFIAUおよびその主要な代謝産物FAU のピ
ークレベルおよびトラフレベルのための血漿試料からな
っていた。７日目に、患者は臨床評価、ECG 、ピークお
よびトラフ血清試料、Ｔ細胞プロフィール、および血液
学試験、血清生化学試験、尿検査、並びに大便グアヤク
試験を受けた。臨床評価、血液学試験、血清生化学試
験、および尿検査試験を10日目に行った。ECG 、Ｔ細胞
プロフィール、大便グアヤク、並びにピークおよびトラ
フ血漿試料を追加して、これらを14日目の評価に関して
繰り返した。21日目および42日目における肝炎患者の後
治療評価は臨床評価および血清生化学試験からなってい
た。

【００５７】5.3.4.臨床供給物および投薬 本明細書の実施例の項目で更に説明されるように、FIAU
シロップ(10mg/ml)240mlを含む８オンスの褐色ビンを研
究に使用した。更に、研究者らに、10mlの経口投薬シリ
ンジ、FIAUのビン用のアダプターキャップおよび採取さ
れる投薬量をマークするための夫々のシリンジ用のテー
プを供給した。経口投薬シリンジ中のシロップの２週間
の安定性を確かめた。

【００５８】投薬の夫々のビンを、患者のイニシャル、
患者番号、患者が属する投薬群、分配の日付、およびTI
D を採取すべきシロップの容積で確認した。患者に経口
投薬シリンジの適切な使用について指示され、食事の少
なくとも１時間前または食後３時間で８時間毎に薬剤を
とるように言われた。 5.4.統計法 研究の非制御性および非ランダム化性のために、記述簡
易統計法が分析の主な手段であった。研究デザインの連
続的性質および投薬群への患者の非ランダム帰属が、変
数の分析の前となるか後になるか、または投薬間の群の
比較試験に関する真の正当度を妨害する。それにもかか
わらず、このような試験は、フォローアップ研究におい
て更に厳正な方法で取り組まれる必要がある安全性に関
する関心または潜在的な有効性の領域を決定するのに有
益であり得る。

【００５９】これを留意して、パラメーターデータの分
析の前後に対のｔ試験を使用した。二つのテールド(tai
led)試験を、0.05でαを用いて、全ての推論分析につい
て使用した。任意のスコアーおよびその他のオージナル
非パラメーター変数に関して、ウィルコキンソン(Wilco
xon)マッチドペア符号付きランク試験(signed rank tes
t)を使用した。連続性に関して修正されたχ² 検定また
はフィッシャー完全検定(Fisher exact test) を使用し
て比率を評価した。

【００６０】5.5.結果 5.5.1.研究集団 合計20人の患者を研究した。非肝炎患者のいずれもが基
準線往診でヘルペス群ウイルス感染の活性なエピソード
を示さなかった。それ故、これらの患者の全員が寛容性
データのみを与えた。1.7mg/kg- 日で入った３人の非肝
炎患者の全員が治療開始後の１日目と７日目の間でひど
い疲労のために研究から脱落したので、この投薬量は寛
容されないと考えられ、そして肝炎患者はこの高投薬量
では入れなかった。

【００６１】13人の“寛容性" 患者、例えば、応募され
た非肝炎患者のうちの全員が研究薬剤を受け、全員が安
全性分析に含まれる。肝炎患者のうちの１人(#402)は、
上昇した基準線CPK 値を有することがわかった。彼は研
究薬剤の単一投薬を受けていたのであり、それ故、安全
性分析に含まれたが、効力分析から除外された。残りの
肝炎患者の全員が、彼らの血清中にHBV DNA(>20 pg/ml)
およびウイルスDNA ポリメラーゼ(>300cpm) の充分な基
準線レベルを有しており、FIAU投薬に関連する変化を測
定するのに有益であり、そして全員が完全な２週間の投
薬を完了した。それ故、残りの６人の肝炎患者は安全性
分析および効力分析の両方に含まれた。

【００６２】合計17人(HBVおよび非HBV)のうちの３人の
患者が1.0mg/kg- 日の２週間の投薬を完了できなかっ
た。２人はおそらくFIAUによる治療に関連する副作用の
体験のためであった。３人目の患者は異常な基準線CPK
値のためにFIAUの単一投薬後に中断された。その２人の
治療を制限する副作用の体験は中間の吐気（患者206)並
びに中間の吐気および頭痛を伴うひどい疲労（患者210)
であった。

【００６３】1.7mg/kg- 日投薬群に入った３人の“寛容
性”患者の全員が、主としてひどい疲労のために２日〜
８日以内に治療を中断した。全員が白人であり、年齢が
28才〜39才の範囲であった。２人が男性であり、１人が
女性であった。３人の患者（番号211 、212 および214)
の基準線CD₄ カウントは夫々442 、793 、および1119で
あり、いずれもが抗レトロウイルス剤を受けていなかっ
た。１人の患者（番号212)はスクリーニング往診および
基準線往診の両方で階級１の疲労を有していた。その他
の患者は徴候がなかった。

【００６４】血液学パラメーター、臨床血液化学パラメ
ーター、および尿パラメーターは夫々の患者についてス
クリーンおよび基準線で正常な限度内であり、その後の
検査で正常な範囲から外に移動しなかった。 5.5.2.人工統計学的特徴 １人を除いて、患者の全員が男性であり、年齢が25〜47
才であった。２人の患者が黒人であり、残りが白人であ
った。男性の基準体重が58.8〜98.5kgの範囲であり、一
方、女性患者は56.5kgの体重であった。基準線CD₄ カウ
ントは343 〜1190の範囲であり、中央値が681.5 であっ
た。研究センターおよび投薬コホートの間の患者の基準
線の人工統計学的データ、実験および非実験毒性データ
の比較は臨床上の有意差のないことを明らかにた。Ｂ型
肝炎コホートは、肝臓酵素の平均基準線レベルが２倍を
越えている点で“寛容性”コホートと異なっていた（群
比較Ｔ試験により AST:54.7 vs. 23.7;p=0.013、そして
ALT:69.8 vs. 27.1;p=0.041 ）が、群間の値の重なりが
明らかであった。

【００６５】5.5.3.効力の結果 上記のように、７人の肝炎患者のうちの６人が効力デー
タを与え、全員が1.0mg/kg- 日で投薬された。FIAUは患
者の血漿中のHBV DNA(図１）およびウイルスDNA ポリメ
ラーゼ（図２）の量に及ぼす即時の顕著な効果を有して
いた。HBV DNA に関して平均70％以上の大きな減少が基
準線（１日目）と３日目、即ち投薬の２日後の間で見ら
れた。この型の減少が患者401(彼は彼の治療の最初の日
にFIAUの単一の多い投薬量のみを受けていた）でさえも
見られた。治療の最後までに、６人の患者のうちの５人
は彼らの血漿中のHBV DNA の量の90％以上の減少を有し
ており、それに応じてウイルスDNA ポリメラーゼの値の
減少があった（図３および図４）。

【００６６】HBV DNA およびウイルスDNA ポリメラーゼ
の両方の抑制は４週間の後治療フォローアップ中続いて
いた。患者のうちの３人はフォローアップ中にHBV DNA
の＞90％の抑制を有しており、これらの２人はこのパラ
メーターに関して完全に陰性になった。６人のうちの３
人はフォローアップ期間中に反跳したが、彼らの基準線
値の約25〜50％の間で反跳したにすぎない。治療後約23
週で患者401 でｅ抗原の血清力価下降が報告されている
が、表面抗原およびｅ抗原は全員の患者で現在まで陽性
に留まっている。この患者に関する肝炎マーカーの経時
変化が図５に示される。

【００６７】5.5.4.安全性の結果 経口FIAUが1.0mg/kg- 日で充分に寛容された。10人の非
肝炎患者のうちの８人が大きな不利な効果がなく投薬を
完了したが、一方、７人の肝炎患者のうちの６人が投薬
を完了したが、この群の１人は上昇された基準線CPK 値
のために脱落した。１人の肝炎患者（患者101)は投薬が
完了された後にひどい筋炎を更に生じ、研究者はこれを
おそらくFIAUに関係すると考えた。その後この患者は彼
の筋炎から回復した。彼の生化学上の異常は数週間以内
に回復し、一方、彼の筋肉痛は更に数ケ月を要し、そし
てAZT の患者の毎日の投薬量の減少により同時に回復し
た。

【００６８】慢性Ｂ型肝炎患者は、肝炎ではない患者と
同様にFIAUを寛容したが、但し、肝臓酵素のかなりのス
パイクが肝炎患者のうちの２人で観察され、１人（患者
401)が治療の終了付近で観察され、他の患者（患者406)
が後治療フォローアップの月の最後に観察された。吐
気、頭痛、疲労、衰弱およびめまいが比較的普通であっ
た。投薬の経過にわたる肝臓酵素の軽度〜中間の増加お
よび白血球のわずかな減少が、主たる実験上の知見であ
った。

【００６９】1.0mg/kg- 日で投薬された10人の非肝炎患
者のうちの８人が軽度〜中間の吐気を体験し、４人が制
吐治療を必要とした。５人が軽度〜中間の頭痛を訴え
た。治療の経過中平均で5,480 の細胞/mm³から4,920 の
細胞/mm³へのわずかであるが有意差のない(p=0.0746)白
血球の減少が観察された。好中球およびリンパ球は夫々
約300 の細胞/mm³減少し、いずれの減少も有意差がなか
った(p>0.07)。CD₄ レベルは、有意差のない平均64の細
胞/mm³の損失でもって、これらの変化と符合する傾向が
あった。治療中の肝臓酵素の少量であるが有意差のある
(p≦0.02) 増加が観察された。平均AST 値は23.4から2
9.6まで増加し、そしてALT は27.1から42.3まで増加し
た。これらのパラメーターの経時変化を図６〜図９に示
す。

【００７０】1.0mg/kg- 日の投薬量レベルで観察された
副作用は、完全に排除されないとしてもそれより少ない
投薬養生（即ち、0.05、0.1 および0.51.0mg/kg-日のFI
AU、そのプロドラッグまたは代謝産物の投薬量）で軽減
されるべきである。1.0mg/kg- 日で投薬された７人の肝
炎患者のうちの１人（患者402)は、彼が上昇された基準
線CPK 値を有することが報告された時に、彼の最初の投
薬直後に脱落された。この患者は彼のFIAUの単一投薬と
関連する即時の総体症状を有しておらず、更なるフォロ
ーアップをこの患者で行わなかった。残りの６人の肝炎
患者の全員は、不利な作用がなく14日の治療を完了し
た。吐気が最も普通に報告された徴候であった。４人の
患者は軽度〜中間の吐気を報告し、そして全員が制吐コ
ンパジン（商標）治療を要した。

【００７１】血液毒性のパターンは非肝炎患者で見られ
たパターンと同様であったが、この場合には平均で4,69
0 から3,430 までのWBC の減少（図10) は有意差があっ
た(p=0.0085)。好中球は平均で約300 の細胞/mm³の低下
を示し、これは有意差がなく、非肝炎患者とほぼ同じで
あった。しかしながら、リンパ球はこの量の２倍以上
（平均750 の細胞/mm³) 低下し、この39％の減少は非常
に有意差があった(p=0.00125) 。CD₄ 細胞（図11) は全
リンパ球に符合して低下した。平均のCD₄ カウントは基
準線で691 であり、14日目で415 であり、これは40％の
減少であり、それはまた有意差があった(p=0.03)。

【００７２】図12および図13は非肝炎患者と肝炎患者の
間の平均WBC 値、好中球値およびリンパ球値を対比す
る。肝炎患者の治療中の肝臓酵素の増加は有意差がなか
った(p＞ 0.1) が、これらの患者のうちの２人は彼らの
肝臓酵素中にかなりのスパイクを有していた。患者401
は治療の最終時に彼のAST 値およびALT 値の倍増を有し
ており、これらは後治療フォローアップの月の最後まで
に基準線値以下に戻った。

【００７３】患者406 は治療の完了の28日後に彼のAST
値およびALT 値の約５倍の増加を有していた。肝臓酵素
中のこれらのスパイクは、患者406 の血清中のLDH が倍
増した以外は、いずれかの徴候、非実験的毒性の増加ま
たはその他の実験室試験の臨床上の重大な変化を伴って
いなかった。AST およびALT の経時変化を図14および図
15に示す。

【００７４】肝炎ではない３人の患者は1.7mg/kg- 日で
投薬された。２人（患者211 および212)は夫々FIAUの３
回および４回の投薬後に中断し、一方、３人目（患者21
4)は７日後に治療を中断した。全員が、全員に中間の吐
気そして２人に軽度〜中間の嘔吐を伴ったひどい疲労の
ために中断した。患者の２人は同時の制吐薬を受けた。
患者211 はレグラン（商標）を服用しており、患者214
はコンパジン（商標）を服用していた。生化学または血
液学上の異常がこれらの患者で観察されなかったことが
注目できる。これらの３人の連続の脱落（全員が同じ徴
候のためである）の結果、FIAUのこの投薬量は寛容され
ないと決定され、追加の患者がこの投薬コホートに入ら
なかった。

【００７５】FIAUおよびその一次の脱ヨード化代謝産物
FAU のピーク値およびトラフ値が、1.0mg/kg- 日のFIAU
で投薬された非肝炎コホートと肝炎コホートの両方から
測定された。ピーク値およびトラフ値は患者当たりの基
準に非常に一致していた。初期投薬後のピーク値および
トラフ値は夫々平均で0.58および0.05μg/mlであり、３
日目までに定常状態に達し、その時、これらの値は平均
で1.0 および0.23μg/mlであった。患者401 からの１日
目の値は、彼の初期の10倍過剰の投薬量のためにこれら
の計算に使用されなかった。

【００７６】患者は、1.0mg/kg- 日の投薬で得られるピ
ーク血漿レベルおよびトラフ血漿レベルで全く同様であ
った。表Ｉは、初期投薬後および定常状態時のピークFI
AU値およびトラフFIAU値の範囲、平均および標準偏差を
示す。 表Ｉ 血漿中のピークFIAU濃度およびトラフFIAU濃度の観察された範囲、 平均および標準偏差 FIAU 範囲 (μg/ml) 最小 最大 平均 標準偏差 初期 投薬 ピーク 0.32^- 0.95 0.58 0.20 １日目 トラフ 0.00 0.13 0.05 0.04 定常 状態 ピーク 0.39 1.66 0.97 0.27 ３−14日目 トラフ 0.07 0.51 0.21 0.10 “寛容性”コホートと肝炎コホートの間でFIAUまたはFA
U のピーク値またはトラフ値に相違が認められなかっ
た。図16および図17はこれらの二つの集団に関するピー
クFIAU値およびトラフFIAU値の経時変化を示す。平均値
を図18に示す。FAU レベルは一様に低くて、ほとんど0.
15g/mlを越えなかった。FAU 値は初期投薬後に殆ど常に
検出できず、そして非常に低い値に増加し（夫々、ピー
クおよびトラフは平均で0.061 および0.037g/ml)、３日
目以降から一定値に達した。それらは親化合物よりもピ
ークとトラフの間で少ない変化を示し、そして“寛容
性”コホートと肝炎コホートの間で認められる程には相
違していなかった。“寛容性”コホートはわずかに高い
FAU 値を有する傾向があった。FIAUまたはFAU のいずれ
もが継続投薬で血漿中に蓄積する傾向がなかった。

【００７７】5.6. 考察 FIAUは、以前に研究されてきたいずれの薬物よりもB 型
肝炎マーカーに強い影響を及ぼしてきたし、HIV-感染群
においてもそうであった。わずか2 日間の投薬後に、6
人の患者の中で5 人に、HBV DNA の70% 以上の減少が見
られた。2 週間後までには、6 人中5 人で、このマーカ
ーが90% 以上抑制された。1 カ月間の治療後追跡検査に
おいて、患者の半数が、完全にまたは、ほぼ完全に抑制
された状態であった。

【００７８】これらの6 人の患者において、これまでの
ところ、マーカーが抑制されていた患者の1 人は、e 抗
原について血清復帰されている(seroreverted)ことを我
々は立証している。患者の中の２人は、肝臓酵素の実質
的フレアを有していた。これらの1 人は、1 カ月の追跡
検査後には、研究に入るときより低い肝臓酵素値であっ
た。2 人目の患者の追跡検査は継続中である。6 人の患
者の中の5 人は、血清中のHBV DNA ポリメラーゼの量が
持続して実質的に抑制(>80%)されていることが示されて
いる。

【００７９】HBV DNA 値が復帰している3 人の患者は、
基線の約25と50% の間の値にただ部分的に復帰しただけ
である。この型の部分復帰の長期効果は不明であるが、
ara-A とara-AMP について行われた以前の研究と際立っ
て対照的である。これらのヌクレオシドは、FIAUと同様
にHBV DNA ポリメラーゼおよびHBV DNA に対して急速で
一貫した効果を持つことが見いだされた。しかしながら
投薬を中止した場合は、これらのマーカーはしばしば、
非常に急速に基線値に復帰し上昇した。両方の化合物
は、マーカーの抑制を持続するために必要な慢性型の治
療としては毒性が強すぎる( 持続性で重症の神経筋痛)
ことが見いだされた(Hoofnagle, J. H. etal., J. Hep
atol. 1986, 3(Suppl. 2):S73-S80; Perrillo, R. et a
l. Gastroenterology 1985, 88:780-786)。

【００８０】経口FIAUは、1 .0 mg/kg- 日のTID で投与
した時、肝炎患者に2 週間、比較的良好に許容された。
これらの患者で治療が継続できなくなったものはいなか
った。しかしながら、4 人の患者で吐き気のために抗-
嘔吐治療が必要であった。重大な生化学的異常は観察さ
れなかった。特に肝炎患者で、明らかなリンパ球偏好を
伴う、WBC の有意な減少が見られた。この明らかな差異
の有意性は現時点では明らかではない。しかしながら、
治療後筋炎は厄介な問題であり、この薬物をさらに評価
する際に、留意しなければならない。10人の非- 肝炎患
者の中で2 人は1.0 mg/kg-日の用量で許容性がなく、吐
き気と疲労のために使用を中止した。1.7 mg/kg-日の用
量の3 人の非- 肝炎患者全員も初期に疲労のために使用
を中止した。それ故、1.0 mg/kg-日がおそらく、2 週間
のTID 投薬の場合に許容される最大用量に近いであろ
う。

【００８１】この研究の全ての患者はHIV に感染してお
り、それ故、免疫が弱体化されていることを忘れてはな
らない。HIV 感染を併発していない慢性B 型肝炎患者
は、より良好に反応し、より低い有効投薬量を有し、よ
り良好なFIAU許容性を有する可能性がある。 ６. キログラムあたり1 日1 ミリグラム以下のFIAUの用
量での、 免疫- 弱体化患者の臨床研究結果の要約 キログラムあたり1 ミリグラム以下のFIAUの 1日用量で
実施した臨床研究結果を以下に示す。この研究におい
て、HBV DNA の基線値に対する0.5 mg/kg-日のFIAUの効
果を、5 人のHIV-感染患者で評価し、そのうち4 人は10
00 pg/ml以下のHBV DNA 初期値であった。5 番目の患者
は1000 pg/ml以上の初期基線血清HBV DNA値を有してい
た。

【００８２】1000 pg/ml以下の初期HBV DNA 値の4 人の
患者では、HBV DNA の平均血清濃度が、最初の2 日間の
治療後に61% 低下した。平均値は、投薬1 週間の終了ま
でに、基線の20% 以下で、2 週間の治療期間終了までに
は10% 以下であった。さらに、治療後1 カ月平均値は、
なお75% 以上抑制されていた。これらのHBV マーカー減
少は、1.0 mg/kg-日の用量の患者で観察されたものと非
常に類似していた( 図19参照) 。1000 pg/ml以上の基線
血清HBV DNA 値の1 人の患者は、1 週間の治療で83% 降
下し; その後その患者は、おそらく研究とは無関係の血
尿の為に研究から外された。

【００８３】開始時にHBV DNA が存在しなかった、さら
に5 人の患者は0.5 mg/kg-日の用量であった。0.5 mg/k
g-日の用量の10人の患者の副作用は1.0 mg/kg-日の用量
の患者で観察されたものと同様であった。しかしなが
ら、おだやかな吐き気の低い発生率のような有利な相違
が低用量群で観察された。4 人の患者は0.1 mg/kg-日の
用量であった。研究開始時には、全て、血清中にHBV DN
A が存在した。これらの患者の2 人は、投薬開始時に
は、1000 pg/ml以下の血清HBV DNA 値を有していた。両
者とも良好に反応し、治療中の3 日目と1 週間目の来診
の両方で平均60% の減少が、そして2 週間の治療終了ま
でには93% の減少が達成された。治療後1 週間でなお非
常に高レベルの抑制(86%) が明らかであった。長期の追
跡検査を継続中である。これらの結果は、再び、高用量
の薬物を投与した患者から得られたものと非常に類似し
ていた。

【００８４】1000 pg/ml以上の基線HBV DNA 値の2 人の
患者は良好ではなく、どちらの患者も治療終了までに、
このマーカーの25% 以上の降下を達成しなかった。HBV
に慢性的に感染している患者の殆どは、基線HBV DNA 値
がまれにしか500-700 pg/mlを越えないということに注
目すべきである。しかしながら、HIV に併発感染してい
る慢性HBV 患者では、この基線HBV DNA 値が容易に1000
pg/mlを越え得る。

【００８５】0.1 mg/kg-日の用量の4 人の患者では、消
化管(G.I) および神経副作用が、他の二つの用量群に比
較して顕著な減少が見られた。事実、有害なG.I.作用は
見られなかった。さらに、他の群での約40-50%の発生率
に比較して、ただ一件の疲労の発生が報告されただけで
あった。実施した種々の用量研究に含まれるいく人かの
患者により経験された副作用の要約を、添付の表IIに示
す。表に記載されていない場合は、副作用が観察されな
かった。

【００８６】総合的に、慢性B 型肝炎を併発しているHI
V-感染患者については、0.1-1.0 mg/kg-日の用量では、
許容できない毒性が生じていない。さらに、これらの用
量範囲は、1000 pg/ml以下の基線値の患者のHBV DNA の
血清値を急速に十分強く持続的に抑制するのに、同様に
効果的であるように見える。血清HBV DNA の高レベルで
は、この用量範囲の効果の一律性は観察されなかった。
しかしながら、1 人の高基線患者において、治療1 週間
後に83% に達する抑制が観察されたことは注目されるべ
きである。インターフェロンが、200 pg/ml 以下の基線
初期血清HBV DNA 値の非-HIV感染患者にのみ効果がある
と報告されていることも注目されるべきであろう。

【００８７】さらに、0.1 mg/kg-日の用量は、1.0 また
は0.5 mg/kg-日の用量値のいずれより非常に良好に許容
されるようだ。約0.05 mg/kg- 日の用量値では、一般的
に、HIV/HBV-感染患者で、特に非-HIV/HBV- 感染患者
で、さらに良好に許容されるであろう。さらに、HIV-感
染群でみられる免疫抑制の故に、HIV 感染を併発してい
ない慢性肝炎患者に効果のある用量は、本研究で見いだ
されたものより低くはないとしても類似している。

【００８８】7. 免疫適格患者での臨床研究 上記の抗ウイルス作用と考え合わせると1.0 mg/kg-日の
用量で観察された十分な許容性は、免疫適格患者のHBV
感染と疾病のさらに進んだ研究を保証する。B 型肝炎ウ
イルスに対するFIAUの抗ウイルス活性を評価するため
に、慢性B 型肝炎の24人に達する患者を0.05、0.10、0.
25または0.50 mg/kg- 日の用量を1 日3 回にわけて4 週
間、経口FIAUで治療する。6 人の患者（そのうちの 3人
のみが以前にインターフェロン失敗であり得る）に、初
めに0.10 mg/kg- 日を投与する。許容性と効力により、
次の6 人の患者は0.05または0.25 mg/kg- 日で開始す
る。4 つの計画された逐次的用量群(0.05 、 0.10 、
0.25 および0.50) を、一貫した効果または許容性の欠
如が示されるまで研究する。

【００８９】患者は治療の前、途中および後に、血清中
のHBV 値、血清アミノトランスフェラーゼおよび慢性肝
臓疾患の他のマーカーに対するFIAUの効果と、可能性の
ある副作用について注意深く、監視する。これは、フル
スケールの無作為コントロール試験、または治療の長期
過程(2-4カ月) を評価するもう 1つの用量調査研究のい
ずれかのために安全性と予備の効力データを提供するよ
うに計画された、予備の用量調査研究である。

【００９０】このように、本研究の目的は、4 週間、1
日3 回、慢性B 型肝炎を治療するための、FIAUの有効で
許容された経口用量を決定することである。 7.1 研究計画 本研究は、慢性B 型肝炎の治療における経口FIAUの、公
開の無制御評価である。各々6 人の患者の4 つの用量群
を、0.10 mg/kg- 日から始めて逐次的に研究する。患者
は4 週間の間、1 日に3 回の薬物療法を受ける。効力と
許容性により、次の用量群は0.05または0.25 mg/kg- 日
のいずれかにする。計画用量群(0.05 、0.10、0.25およ
び0.5 mg/kg-日) は、一貫した効力または許容性の欠如
が立証されるまで研究し続ける。

【００９１】引き続き適格の患者を各用量群で使用する
が、患者は、疾患の程度や期待される許容性のいずれに
基づいても用量を割り当てられない。許容性は、吐き気
または2 回以上の嘔吐を患者が経験すると、必要に応じ
て与えられた制吐治療で決定する。コンパジン (compaz
ine)10 mg p.o. Q6Hまたは25mg p.r. Q12H を使用す
る。

【００９２】7.2.患者 慢性B 型肝炎の24人の患者を治療する。包括基準 a. 年齢18-70 才の男女 b. 少なくとも6 カ月間、血清中にB 型肝炎表面抗原(H
BsAg) が存在する。 c. 試験開始前6 カ月の間に、少なくとも1 カ月間離れ
て、3 回以上立証されて、血清中にHBeAg およびHBV DN
A が存在する( 例えば、開始2 カ月前、開始1 カ月前、
開始時) 。 d. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT) 活性
の上昇、つまり開始前6カ月の間に、少なくとも1 カ月
離れて3 回以上の測定で平均値が50 U/L以上。 e. 3 秒以下のプロトロンビン時間延長、3.0 gm% 以上
の血清アルブミン、4.0mg% 以下の血清ビリルビンで示
される代償性肝臓疾患で、腹水、栄養失調、肝性脳炎ま
たは出血性食道静脈瘤の経歴がない。除外基準 a. 抗-HIV、C 型肝炎ウイルス( 抗-HCV) またはデルタ
型肝炎ウイルス( 抗-HDV) の抗体に対して血清学的に陽
性。 b. 妊娠または、子供をもうけることができる患者にお
いては、十分な避妊の実施不可能。 c. 疾患の症状または生化学的特徴を制御するために定
常的に、1 つ以上の主な薬物治療を必要とするような充
血性心不全、腎不全、無制御糖尿病を含む、肝臓疾患以
外の重症の全身的疾病。 d. 以前から存在する骨髄弱体化: ヘマトクリット<30
%、白血球カウント<2500mm³ 、血小板<50,000 mm³ 。 e. 最近の6 カ月以内の抗ウイルスまたは免疫療法。 f. インターフェロン治療を受けたことがなく、肝臓生
検による肝硬変または100 U/L(評価までに3 回測定の平
均) 以上のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ値
によって示されるような重症の患者はアルファインター
フェロン治療を受けるように助言されよう。

【００９３】7.3.治療 資格基準に達した患者は、入院評価の1-2 週間後、一般
に外来患者として治療を開始する。4 つの用量を逐次評
価する。始めの6 人の患者は、4 週間、0.10 mg/kg- 日
を投与する。この用量が有意に(4週間までに>50%)HBV D
NAを阻害することが見いだされたら、6 人の患者は0.05
mg/kg- 日で治療する。

【００９４】許容性が0.10 mg/kg- 日で十分であれば、
6 人の患者は4 週間、0.25 mg/kg-日の治療を受ける。
最後の6 人の患者は、より一層の効力が必要で許容性が
低用量で十分であれば、4 週間、0.50 mg/kg- 日の治療
を受ける。FIAUは、毎日等しく3 つに分けた用量で口か
ら投与する。FIAUは1 mg/ml シロップとして与える。患
者に、経口用量スポイトを使用するFIAU溶液の測定法と
自己投与法を教える。週に1 度の外来患者の来診時に返
還された残留FIAU溶液を測定して、用量を守っているか
監視する。

【００９５】この研究は、盲検または無作為ではない。
4 週間投与したときのFIAUの安全性に対する情報が不足
しているので、低用量から開始するのが賢明である。こ
の実験観察を開始する幾人かの患者は過去にインターフ
ェロンの投与を受けて持続する反応がなかった。この理
由から以前にインターフェロン治療に失敗した3 人の患
者が各FIAU用量値で開始する。

【００９６】中間の用量で開始する、逐次用量群研究法
を用いることにより、あまりにも多くの患者を、明らか
に効果のないFIAU用量で治療することが避けられよう。
中間用量での開始により過度の毒性もまた避けることが
できる。この研究法により、全ての患者が用量群に入
り、2 番目の用量群が開始される前に、予備的な有効性
結果と安全性結果を待つように管理されるであろう。

【００９７】監視する副作用には、胃腸管刺激、骨髄抑
制、神経および筋肉毒性が含まれる。 7.4. 効力評価 B 型肝炎ウイルスに対するFIAUの活性は、HBV DNA の値
を監視することにより評価する。治療4 週間目までの少
なくとも約50% のHBV DNA 活性の阻害を有意な抗ウイル
ス活性とみなす。FIAUの用量値は、HBV DNA の血清値の
阻害の程度に基づいて比較する。

【００９８】さらに、FIAUの慢性HBV 感染に対する長期
効果の可能性について評価する。長期反応は、治療開始
6 カ月以内の血清からのHBV DNA およびHBeAg のクリア
ランスとそれに続く、治療開始１年以内の血清アミノト
ランスフェラーゼ活性の正常範囲または正常範囲の上限
の1.5 倍以内への低下に基づいて評価する。これらの基
準は、慢性B 型肝炎の抗ウイルス薬の評価に使用するも
のの典型的なものである。

【００９９】1 年間追跡したに慢性B 型肝炎患者の5-10
% に症状の軽快または「反応」が自然発生的に生じる。
この試験的な研究の規模は、FIAUがこの疾患を偶然に期
待以上に軽快させるかどうかを評価するのに十分ではな
いが、この研究は治療の長期効力を評価する制御試験を
計画するのに有用である( もしあるとすれば)FIAU に対
する反応速度の概算を提供するであろう。

【０１００】7.5. 効力結果 通常の患者、すなわち、非- 免疫- 弱体化患者への種々
の低用量値でのFIAUの経口投与により、FIAUはHBV マー
カー、すなわち、HBV DNA およびHBV DNA ポリメラーゼ
の血清値を劇的に減少させる効果があることがわかる。
HBV DNA ポリメラーゼおよびHBV DNA 値の減少に対する
効力結果の詳細な要約を、それぞれ表III および表IVに
示す。これらの表から著しい減少が4 週間の治療期間で
達成され、患者の大部分については試験した治療期間後
も実質的に減少した値で減少が持続することが見られ
る。

【０１０１】

【０１０２】Ａ＝0.1 mpk 用量 Ｂ＝0.25 mpk 用量 Ｃ＝0.05 mpk 用量 ？＝患者は以前にインターフェロン治療を受け成功しな
かった。 ａ＝８および28日目に軽い疲労を経験 ｂ＝３，８，14, 21, 28日目および５週目に軽い疲労を
経験 ｃ＝14および21日目に軽い疲労を経験 ｄ＝３，７，14および21日目に軽い吐き気を、７，14お
よび18日目に軽い疲労を経験 ｅ＝14, 21, 28日目、５週目および２か月目に軽い疲労
を経験 ｆ＝３日目に軽い吐き気を経験 ｇ＝14, 21, 28日目、５週目および２か月目に軽い疲労
を経験 ｈ＝８日目に軽い疲労を経験

【０１０３】

【０１０４】図20では、初期HBV DNA ポリメラーゼ値の
80-90%に達する減少が最初の数日以内に達成されている
ことが見られる。これらの低い値は治療終了後でさえ持
続する。表V は、FIAU経口治療の4 週間目のHBV DNA 血
清値の平均変化パーセントを示す。0.05 mpk(mg/kg-
日) の用量群では、初期値から30% の平均減少が達成さ
れる。わずかに高い用量群、0.1 および0.25 mpkでは、
平均減少パーセントは、それぞれ88および84パーセント
である。興味深くは、0.25 mpk用量群の6 人の患者の中
の2 人は、″血清−転換された(sero-converted)″、す
なわちB 型肝炎表面抗原の存在が示されなかった。

【０１０５】 表Ｖ 用量群要約 免疫適格患者 用量（ｍｐｋ） 0.05 0.1 0.25 １ヵ月追跡検査の数 6 6 6 FIAUの４週目のHBV DNA (n＝4) (n＝6) (n＝6) の平均変化％ -31％ -88％ -84％ 最後の追跡検査での 0 0 2 HBeAg-陰性数 ──────────────────────────────────── 図21に、用量によるHBV DNA の平均変化パーセンテージ
を図示する。図22に用量によるALT の平均変化パーセン
テージを図示する。同様に、患者による0.25 mpk用量値
での結果のグラフが、図23(HBV DNAの変化パーセンテー
ジ) 、および図24(ALTの変化パーセンテージ) で示して
ある。図25は、0.25 mpk経口FIAUに対する患者5Bの反応
を示す。

【０１０６】8.抗ウイルス組成物の実施例 8.1.FIAUシロップ 抗ウイルス医薬組成物として使用するのに適切なFIAUシ
ロップ処方物を以下に記載する。特に、シロップ処方物
は、1 mlのシロップ中に、記載の成分を、記載の成分の
含有量で表される量とそれぞれ組み合わせることにより
調製する。 FIAU 10 mg 米国薬局方 グリセリン 0.10 ml 米国薬局方 アルコール 0.10 ml 米国薬局方 プロピレングリコール 0.10 ml 米国薬局方 精製水 0.10 ml FD&C 赤 ♯40 0.025 mg FD&C 黄 ♯5 0.010 mg FD&C 青 ♯1 0.001 mg 人工香味剤 0.001 ml マルチトールシロップ十分量添加 1.0 ml 攪拌および熱源を装備した適切な容器に、グリセリン、
アルコールおよびプロピレングリコールを添加する。約
40℃に加熱しながら約 5分間攪拌し、透明な均質の溶液
を得る。次にFIAU( 場合により、またはFIAC) を添加
し、攪拌を持続し精製水でよく水洗する。攪拌は少なく
とも20分間、あるいは透明で完全な溶液が得られるまで
続ける。次に、着色剤と香味剤を添加し、5 分間攪拌を
持続する。必要であれば、混合物を室温まで冷却し、マ
ルチトール(maltitol)シロップで、混合物を最終体積に
する。気泡が入るのを避けるために緩やかに、さらに30
分間混合する。バッチは密封し最終濾過と個装のために
保存する。1.0 ミクロン膜フィルターまたは同等のもの
で濾過して最終容器に個装する。

【０１０７】可変量の抗ウイルス剤をシロップ1 mlあた
りで投薬できるように、活性成分量を調節できる( 例え
ば、0.25、0.5 、1 または5 mgのFIAU )。シロップの他
の実施例、特に香味剤を添加したものを以下に示す。 FIAU 10 mg/ml - オレンジ／チョコレート 香味剤 FIAU 10 mg 米国薬局方 精製水 0.10 ml 米国薬局方 グリセリン 0.10 ml 米国薬局方 アルコール 0.10 ml 米国薬局方 プロピレングリコール 0.10 ml FD&C 赤 ♯40 0.025 mg FD&C 黄 ♯5 0.10 mg FD&C 青 ♯1 0.001 mg 人工グランマーニアー 0.0005 ml 人工チョコレート 0.0005 ml 国民医薬品集シロップ十分量添加 1.0 ml賦形剤の説明: ビヒクル: マルチトールシロップ、水、グリセリン、ア
ルコールおよびプロピレングリコール: 可能な代用品と
しては、グルコース、デキストロース、マンニトール、
サッカリン、スクロース、ソルビトール、蜂蜜、アラビ
アのり、および他の香味シロップを含む。 香味剤: オレンジ/ バニラ、チョコレート/ グラン マ
ーニアー(gran marnier)、およびチェリー: 可能な代用
品としては、ラズベリー、レモン、スペアミント、また
はクエン酸を含む。この製品は香味剤を含まなくても良
い。 着色剤: FD & C赤#40 、FD & C青#1およびFD & C黄#5。
他の色で代用でき、あるいは製品は無色でよい。 注: この製品は保存剤または適切な緩衝系を含むことが
できる。 FIAC 10 mg/ml - チェリー／オレンジ 香味剤 FIAU 10 mg 米国薬局方 精製水 0.10 ml 米国薬局方 グリセリン 0.10 ml 米国薬局方 アルコール 0.10 ml 米国薬局方 プロピレングリコール 0.10 ml FD&C 赤 ♯40 0.05 mg FD&C 黄 ♯5 0.010 mg 天然オレンジ香味剤 0.0075 ml 人工バニラ 0.0035 ml マルチトールシロップ十分量添加 1.0 ml賦形剤の説明 ビヒクル: マルチトールシロップ、水、グリセリン、ア
ルコールおよびプロピレングリコール: 可能な代用品と
してグルコース、デキストロース、マンニトール、サッ
カリン、スクロース、ソルビトール、蜂蜜、粘漿剤、お
よび他の香味シロップを含む。 香味剤: オレンジ/ バニラ、チョコレート/ グランマー
ニアー、およびチェリー: 可能な代用品としてラズベリ
ー、レモン、スペアミント、またはクエン酸を含む。こ
の製品は無香味でもよい。 着色剤: FD & C赤#40 、FD & C黄#5。他の着色剤で代用
でき、または製品は無着色でよい。 注: この製品は保存剤または適切な緩衝系を含むことが
できる。

【０１０８】8.2.経口溶液 最初の調査のために、FIACを、使用前に調製した経口溶
液として投与する。溶液は、投与前に精製水で、経口溶
液用のFIAC粉末(FIAC Powder for Oral Solution)(純正
のFIAC活性成分を含む) を溶解して調製する。 成分: FIAC、1-(2’- デオキシ-2’- フルオロ- β-D-
アラビノフラノシル)-5-ヨードシトシン( 純正） 組成物: FIACは特定のあらかじめ秤量した量で提供され
るする( 例えば、約0.05- 約500 mg) 個装: 個々に秤量したFIACの用量を、4 オンスのアンバ
ーガラス卵形体( すなわち、Owens-Illinois P-804) に
個装する 密閉: Owens-Illinois Clic Lock（商標名） 8.2.1.調製方法 以下の手順でFIAC経口溶液を調製する: 溶液用のFIAC粉末の各用量単位に: a. 米国薬局方精製水100 mlを添加する b. 超音波浴を用いて(10 分間) または断続的に振動
（約30分間) して分散する c. 個々のビンを肉眼で観察して、使用前に完全な溶液
であることを確かめる d. 調製溶液の未使用部分は冷蔵保存する e. 注: 冷蔵した場合は- 注意深く完全溶液を観察し、
結晶が存在する場合は、攪拌しながらゆるやかに室温に
温め( 利用できれば超音波浴が使用できる) 再溶解する f. 調製 1週間後に全ての未使用溶液を廃棄する 8.2.2.経口溶液用のFIAC粉末: 製造と分配の一般的方法 濾過圧縮空気( フィルター0.45μ) を送風してビンを清
浄する。分析天秤( すなわち、ザルトリウス(Sartoriu
s) または同等物) で各用量のFIACを個々に秤量し記録
する。その後、秤量したFIACの用量を清潔なビンに移
し、適切な天秤( すなわち、メトラートップロードモデ
ル(Mettler top load model)) または同等物で、個々の
ビンの風袋を使用して完全に移しかえられているか重量
を検査する。最後に、重量検査後、個々のビンの蓋を
し、開封まで保存しラベルを付ける。

【０１０９】経口溶液用のFIAC粉末の規格は製品の性質
のために、単位用量として取り扱う。得られた溶液製剤
は多量用量実験の投与形態であることが分かる。試験方
法は、実験単位が純正の活性物質のみを含んでいるの
で、活性物質の分析手順から直接得る。規格 限界 外見 結晶状粉末、白−黄白色 同定、HPLC 標準と一致 溶液記載 透明、無色溶液 FIACおよび関連物質の分析 FIAC ラベル表示の 95.0-105.0 ％ FIAU 最大 2.0％ 他の関連物質 最大 2.0％ 8.3. 1、5 および10ミリグラムカプセル 低用量範囲のカプセルを以下の通りに製造した。含有量
均一性を考慮して、湿潤活性化乾燥顆粒形成(Moisture
Activated Dry Granulation(MADG))と言われている新し
い技術をカプセル配合物の製造に使用した。この技術
を、手短に以下に記載する:MADGは直接配合処方の製造
の容易性と湿性顆粒形成の利点を組み合わせている。し
かしながら、湿性顆粒形成の集塊工程の修正型を利用
し、乾燥工程は必要ではない。手短に言えば、この顆粒
形成技術は、薬物を賦形剤( ″担体″- 例えばラクトー
ス) および乾燥結合剤( 例えばPVP)と配合することを含
む。次いで、この配合物を少量の水( 処方重量の1-3%)
を使用して、湿らせる。この水分が乾燥結合剤を活性化
させ、薬物を担体粒子に付着させる。次いで、水分分散
剤( 例えば、微結晶セルロース) および別の賦形剤を添
加して、顆粒形成が完了する。得られた顆粒形成は良好
な含有量均一性、並びにカプセル化または錠剤化のため
の易流動性配合物を提供する。

【０１１０】低用量カプセルの賦形剤の選択と値は、当
分野で習熟した者には必要に応じて決定できる。また、
FIAUバルクは、含有量均一性を考慮して、100 メッシュ
フィルターよりむしろ200 メッシュフィルターを通過さ
せることができる。 8.4. FIAU ナトリウム塩 注射用のFIAUナトリウム塩は、FIAUの凍結乾燥ナトリウ
ム塩である。ナトリウム塩は、凍結乾燥用の溶液の製造
中に現場（in situ ）で、FIAUを水酸化ナトリウムと反
応させて製造する。凍結乾燥の塊は白色である。

【０１１１】注射用のFIAUナトリウム塩の臨床ロット
は、米国薬局方注射用無菌水、米国薬局方0.9%塩化ナト
リウム注射薬、および米国薬局方5%デキストロース注射
薬で安定性研究の為に用時調製した。溶液は室温(25
℃) で保存した。化学的効力、不純物および分解生成物
をHPLCでモニターした。溶液pHおよび物理的様相もモニ
ターした。化学的効力データを統計学的に分析した。

【０１１２】これらの研究は、事前に調製したバイアル
を室温(25 ℃) で保存し、有効期日を過ぎて古くなって
いないという条件で、次の希釈剤と濃縮剤のために室温
(25℃) で48時間保存の有用時間を確証する。各バイア
ルを米国薬局方注射用無菌水2.2 mlで用時調製し、50 m
g/ml溶液濃度を得た。低濃度は、それぞれの成分を適切
に調節して調製できる。

【０１１３】もしくは、上記の溶液を、さらに米国薬局
方注射用無菌水、米国薬局方0.9%塩化ナトリウム注射薬
または米国薬局方5%デキストロース注射薬でさらに希釈
して、0.2-5 mg/ml の溶液濃度を得る。 8.5. FIAU カプセル(1-10 mg) 典型的成分 FIAU 3.03％ 10.00 1-10 微結晶セルロース 〔アビセル（商標名）〕 20.0％ 66.00 59-73 米国薬局方ステアリン酸マグネシウム 0.5％ 1.65 1.5-1.8 エクスプロタブ（商標名） 2.0％ 6.60 5.9-7.3 米国薬局方水和ラクトース十分量添加 -76.0％ 250.80 225-275 充填重量 330 mg カプセルサイズ ♯1 賦形剤の説明 a. 希釈剤- 微結晶セルロース〔アビセル(Avicel 商標
名）〕、水和ラクトース。可能な代用品: 無水ラクトー
ス。 b. 潤滑剤- ステアリン酸マグネシウム; 可能な代用
品: タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、
マグネシウム塩。 c. 崩壊剤- エクスプロタブ〔Explotab（商標名）〕;
可能な代用品: 澱粉、ポビドン XL 、ナトリウム澱粉グ
リコレート、クロスカルメロース(croscarmelose) 、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース。製造方法 a. FIAUを等量のラクトースと混合する。 b. 徐々にラクトースの残余を添加し、よく混合する。 c. アビセル、エクスプロタブおよびステアリン酸マグ
ネシウムを混ぜて、よく混合する。 d. FIAU/ ラクトース混合物( 工程 2) とアビセル混合
物( 工程 3) を混ぜて、十分配合されるまで混合する(
最小10分) 。

【０１１４】8.6. FIAU 錠剤(1-10 mg):湿性顆粒形成/
直接圧縮法 FIAU FIAU 錠剤 錠剤 5 mg. 10 mg. 典型的成分 ％ ％範囲 mg/cap mg/cap ─────────────────────────────────── FIAU (5 ％) a 0.25-5 5 10 ラクトース（55％) a 40-70 - - PVP （水中で15％） a 10-20 60.5 60.5 アビセルPH101 56.5％ 40-75 565 565 ラクトース 31.0％ 20-50 310 310 エクスプロタブ（商標名） 5.0％ 2-10 50 50 ステロテックス K 1.0％ 0.5-5 10 10 米国薬局方ステアリン酸 マグネシウム 0.5％ 0.2-2 5 5 正味錠剤重量 200 mg 400mg ＝最初の3 品目の混合パーセントは6 ％である 賦形剤の説明 a. 希釈剤- 水和ラクトース。可能な代用品: 無水ラク
トース、微結晶セルロース( アビセル) 。 b. 潤滑剤- ステアリン酸マグネシウム; 可能な代用
品: タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、
マグネシウム塩。 c. 崩壊剤- 可能な代用品: 澱粉、ポビドン XL 、ナト
リウム澱粉グリコレート、メチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース。 d. 結合剤- ステロテックス K、可能な代用品: 澱粉、
ゼラチン、糖( スクロース、グルコース等) 、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン。製造方法 a. FIAUとラクトースを混合し、PVP の15% 水溶液で混
合物を湿潤する。 b. 40℃で一夜、顆粒形成物を乾燥する。 c. 乾燥顆粒形成物を10メッシュフィルターに、次いで
20メッシュフィルターに通す。 d. ステアリン酸マグネシウムとステロテックス Kを混
合し、次いでエクスプロタブを添加する。 e. 上記の工程c と工程d で得られた2 つの混合物を一
緒にする。 f. アビセル、ラクトースおよび工程e で得られた混合
物を乾燥配合機に入れる。 g. 15分間、混合物を配合する。 h. 規定重量まで錠剤を圧縮する。 8.7. FIAU錠剤(1-10 mg) 。直接圧縮法 FIAU FIAU 錠剤 錠剤 5 mg. 10 mg. 典型的な成分 ％ ％範囲 mg/cap mg/cap ─────────────────────────────────── FIAU (100 メッシュ) 2.5％ 0.2-2.5 5 10 アビセルPH101 55.0％ 40-75 110 220 米国薬局方水和ラクトース 36.％ 25-55 72 144 エクスプロタブ（商標名） 5.0％ 2-10 10 20 ステロテックス K 1.0％ 0.5-5 2 4 米国薬局方ステアリン酸 マグネシウム 0.5％ 0.2-2 1 2 正味錠剤重量 200 mg 400mg賦形剤の説明 a. 希釈剤- 微結晶セルロース( アビセル) 、水和ラク
トース、可能な代用品:無水ラクトース。 b. 潤滑剤- ステアリン酸マグネシウム; 可能な代用
品: タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、
マグネシウム塩。 c. 崩壊剤- エクスプロタブ; 可能な代用品: 澱粉、ポ
ビドン XL 、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスカル
メロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース。 d. 結合剤- ステロテックス K、可能な代用品: 澱粉、
ゼラチン、糖( スクロース、グルコース等) 、カルボキ
シメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン。製造方法 a. ステアリン酸マグネシウムおよびステロテックス K
をビニール袋内で混合する。 b. 工程a で得られた混合物にエクスプロタブを添加す
る。 c. 工程b で得られた混合物にFIAUを添加する。 d. アビセル PH101、ラクトースおよび工程c で得られ
た混合物を層にしてV 形乾燥配合機に入れる。 e. 15分間混合する。 f. 規定重量で錠剤を圧縮する。 8.8.水溶性FIAC軟膏(1-100.0 mg/g) FIAC 軟膏 5％ 典型的成分 mg/g ％ ％範囲 ─────────────────────────────────── FIAC 50.0 5.0 0.1-10.0 プロピレン グリコール 50.0 5.0 1.0-10.0 米国薬局方ポリエチレングリコール-3350 240.0 24.0 10.0-40.0 米国薬局方ポリエチレングリコール-400 660.0 66.0 40.0-80.0 を十分量添加 賦形剤の説明 a. 米国薬局方プロピレングリコール- 補助溶剤/ 保存
剤; 可能な代用品: グリセリン、エタノール、イソプロ
ピルアルコールまたは他のアルコール、ポリソルベー
ト。 b. 米国薬局方ポリエチレングリコール-3350-粘性増加
剤; 可能な代用品: ポリエチレングリコール-900、100
0、1450、4500、8000または他の高分子量グリコール、
ステアリルアルコール、ポリオキシル40ステアレート。 c. 米国薬局方ポリエチレングリコール-400- 溶剤、可
能な代用品: ポリエチレングリコール 200、300 、600
、または他の低分子量グリコール。製造方法 1. ポリエチレングリコール- 400 の一部( 〜50% )
を、可変速攪拌機と熱源を装備した適切なテアー(tａre
d)ステンレス鋼混合ボウルに入れる。 2. ボウルにポリエチレングリコール-3350 を入れ、穏
やかに攪拌しながら〜50℃に穏やかに温める。混合物が
溶解し、完全な溶液が得られるまで攪拌を続ける。 3. 米国薬局方プロピレングリコールおよびFIACを工程
2 の溶液に添加し、攪拌しよく混合する。 4. ポリエチレングリコール-400で最終重量にし、配合
し均一で透明な溶液を得る。 5. 熱源を外し、溶液をゆっくり冷却し、溶液が滑らか
な均質の軟膏に凝結し、温度が35℃以下になるまで穏や
かに攪拌を続ける。

【０１１５】8.9. FIAC 溶液(1.0-50.0 mg/ml) FIAC 溶液 5％ 典型的成分 mg/ml ％ ％範囲 ─────────────────────────────────── FIAC 50.0 5.0 0.1-5.0 米国薬局方プロピレングリコール 50.0 5.0 1.0-10.0 米国薬局方ポリエチレングリコール-400 440.0 44.0 10.0-80.0 米国薬局方アルコール十分量添加 460.0 46.0 10.0-80.0賦形剤の説明 a. 米国薬局方プロピレングリコール- 補助溶剤/ 保存
剤; 可能な代用品: グリセリン、イソプロピル、メタノ
ールまたは他のアルコール、ポリソルベート。 b. 米国薬局方ポリエチレングリコール-400 補助溶
剤; 可能な代用品: ポリエチレングリコール-200、300
、600 、または他の低分子量グリコール。 c. 米国薬局方アルコール- 溶剤; 可能な代用品: アル
コール S40-2、イソプロピルアルコールまたは他のアル
コール。製造方法 1. プロピレングリコールとポリエチレングリコールを
適切な容器内で混ぜて、攪拌して均質な溶液を得る。 2. アルコールの一部( 〜2/3 ）を工程1 に添加し、よ
く混合する。 3. FIACを工程2 に添加し、残余のアルコールの一部で
容器をよく洗う。 4. アルコールで最終体積にし、よく混合し透明溶液を
得る。

【０１１６】8.10. FIACペトロラタム軟膏(1-50.0 mg/
g) FIACペトロラタム 軟膏 1.0％ 典型的成分 mg/g ％ ％範囲 ─────────────────────────────────── FIAC 10.0 1.0 0.1-5.0 白蝋 50.0 5.0 1.0-10.0 白ペトロラタム 940.0 94.0 85.0-98.9賦形剤の説明 a. 白蝋- 剛化剤; 可能な代用品: 黄蝋または密蝋、パ
ラフィン蝋または他の市販の代用品。 b. 白ペトロラタム- 軟膏基剤; 可能な代用品: 黄ペト
ロラタムまたは他の市販の代用品。製造方法 1. 白蝋と白ペトロラタムを適切な容器内で混ぜて、穏
やかに加熱して透明な均質の混合物を得る。 2. FIACを工程1 で得られた混合物に添加し、完全に分
散するまで混合する。(〜15分＠80℃) 。 3. 熱源を外し、溶液が滑らかな均質の軟膏に凝結し温
度が35℃以下になるまで、混合しながら穏やかに冷却す
る。

【０１１７】8.11. FIAC クリーム(1.0-50.9 mg/g) FIAC クリーム 1.0 ％ 典型的成分 mg/g ％ ％範囲 ─────────────────────────────────── FIAC 10.0 1.0 0.1-5.0 米国薬局方精製水 500.0 50.0 20.0-80.0 米国薬局方セチルアルコール 80.0 8.0 2.0-16.0 米国薬局方蝋、微結晶 80.0 8.0 2.0-16.0 米国薬局方ポリソルベート 80 50.0 5.0 1.0-10.0 米国薬局方ポリエチレングリコール-300 50.0 5.0 1.0-10.0 米国薬局方プロピレングリコール 50.0 5.0 1.0-10.0 ソフティザン-601（登録商標） 60.0 6.0 1.0-12.0 米国薬局方ステアリン酸 40.0 4.0 1.0-10.0 米国薬局方パラフィン 30.0 3.0 1.0- 6.0 米国薬局方グリセリルモノステアレート 30.0 3.0 1.0- 6.0 オクトキシノール 20.0 2.0 0.5- 5.0賦形剤の説明 a. 精製水- 活性成分の溶解度と、水クリーム中の油の
形成を助ける。 b. セチルアルコール- エマルションを安定化させ皮膚
に滑らかな質感を付与するのに使用する表面活性剤。可
能な代用品: ステアリルアルコール、オクタデカノー
ル。 c. 蝋微結晶、ソフティザン(Softisan 商標名)601、パ
ラフィンおよびステアリン酸- 硬化剤。可能な代用品:
黄蝋、密蝋または他の市販の代用品。 d. ポリソルベート 80 - 親水性および親液性特性のた
めに乳化剤として補助する。可能な代用品: ソルビトー
ルの脂肪酸エステルおよび様々なモル数のエチレンオキ
シドとの無水共重合体。 e. ポリエチレングリコール 300- 活性成分の溶解性を
助ける。可能な代用品:他の低分子量グリコール。 f. プロピレングリコール- 溶剤/ 保存剤。可能な代用
品: グリセリン、他のアルコール。 g. グリセリルモノステレート- 乳化剤; 可能な代用
品: ポリオール脂肪酸エステル。 h. オクトキシノール- 界面活性剤および乳化剤; 可能
な代用品: 非イオン性界面活性剤。製造方法 a. 区域を清浄にし各成分を秤量する。 b. ポリソルベート 80 、オクトキシノール、PEG 300
およびプロピレングリコールを一緒に添加する。約70%
のFIACを添加し混合する。 c. パラフィングリセリルモノステレート、セチルアル
コール、ステアリン酸、蝋およびソフティザン601 を一
緒に溶解する。 d. 水を加熱し(50 ℃) 、FIACの残余を添加し攪拌して
溶解する。 e. 油相(3) を約80℃に加熱する。 f. 水を70℃に加熱する。 g. ロスミシエル(Ross Misier) の下に水を入れ、油相
を添加し混合する。クリームが冷却されたら、キッチン
に移し、穏やかに混合しながら室温まで冷却する。

【０１１８】8.12. FIACゲル(1.0-50.0 mg/g) FIACゲル1.0 ％ 典型的な成分 mg/ml ％ ％範囲 ─────────────────────────────────── FIAC 10.0 1.0 0.1-5.0 米国薬局方グリセリン 100.0 10.0 1.0-25.0 国民医薬品集ヒドロキシプロピルセルロース 40.0 4.0 0.5-8.0 米国薬局方精製水 350.0 35.0 10.0-70.0 アルコールSD40-2を充分量添加 500.0 50.0 20.0-75.0賦形剤の説明 a. グリセリン- 補助溶剤/ 保存剤; 可能な代用品: プ
ロピレングリコール、イソプロピルアルコール、エタノ
ール、メタノールまたは他のアルコール。 b. ヒドロキシプロピルセルロース- ゲル化剤; 可能な
代用品: ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、メチルセルロースまたは他のセ
ルロース剤、カーボマー、ポリビニルアルコール、ポビ
ドン、ゼラチンまたは他の市販代用品。 c. 精製水- 補助溶剤。 d. アルコール、SD40-2- 補助溶剤; 可能な代用品: 米
国薬局方アルコール、イソプロピルアルコール、メタノ
ールまたは他のアルコール類。製造方法 a. 水とアルコールの一部( 〜各々の75%)を適切な容器
内で混ぜてよく混合する。 b. 工程1 で得られた混合物にFIACを添加し、溶解する
まで混合する。 c. 残りの水とグリセリンを適切な容器内で混ぜて約50
℃まで加熱する。 d. 水/ グリセリン混合物（工程３）に、徐々にヒドロ
キシプロピルセルロースを添加し、なめらかなスラリー
を得る。 e. ヒドロキシプロピルセルローススラリーを工程２か
らのFIAC溶液に添加する。 f. アルコールで最終重量にし、約30分間混合を続け、
蒸発を防ぐために容器に蓋をしておく。

【０１１９】本発明の組成物はヒト用の消費にあてら
れ、この使用においては医薬活性物質といずれの賦形剤
も医薬的に許容できる純度でなければならないという要
件を必須とする。それ故、原料は、ヒトに毒性または他
の有害な問題を引き起こす汚染物質または不純物を含ん
ではならない。本発明の組成物、特に非経口投与のため
の組成物は、好ましくは無菌である。

【０１２０】通常、処方は、患者が単位剤型で、例えば
錠剤、カプセル、カプレット(caplet)、シロップから測
定した用量( 例えば用量シリンジを使用して得る) 、懸
濁液または溶液等として消費する。このような単位剤型
は、薬剤が即座に吸収されるように、または長期間にわ
たって体に有効な用量が得られるような制御された方法
のいずれかで薬剤を放出するように設計できる。制御放
出条件下では、活性成分を含む媒質は、活性物質を最初
に噴出して続いてゆっくりと一定の放出をするかまた
は、これとは別に、長期にわたり活性物質のいくらか長
い一定用量を提供するように扱うことができる。このよ
うな単位剤型は、例えば、0.05-100、好ましくは0.05-1
5 または最も好ましくは0.05-5 mg の活性成分を含み得
る。経口で許容しうる単位剤型が好ましい。このような
形態の例は、３または５mgのFIAUを含む錠剤であろう。
単位剤型は、1 mg以上の活性成分を含むことができる。
好ましくは、最大可能１日用量は約25mgを越えない。

【０１２１】当分野で習熟した者には、本明細書に具体
的に開示していない他の組成物も、それにもかかわら
ず、それにより意図することが明らかであろう。このよ
うな他の組成物は、本発明の範囲と精神の内で考慮され
る。したがって、本発明は本文中に開示されている特定
の実施態様の記載により限定されないで、本願の請求の
範囲によってのみ限定されべきである。

【０１２２】

【０１２３】

【図面の簡単な説明】

【図１】 血漿中のＨＢＶ ＤＮＡレベルに及ぼすＦＩ
ＡＵ（1.0 mg/kg - 日）の効果を示す図。

【図２】 血漿中のＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼレベル
に及ぼすＦＩＡＵ（1.0mg/kg - 日）の効果を示す図。

【図３】 血漿中のＨＢＶ ＤＮＡに及ぼすＦＩＡＵ
（1.0 mg/kg - 日）の効果を示す図。

【図４】 血漿中のＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼに及ぼ
すＦＩＡＵ（1.0 mg/kg−日）の効果を示す図。

【図５】 患者 401に関するＨＢＶマーカーの変化を示
す図。

【図６】 1.0 mg/kg−日で投薬した非肝炎患者のＷＢ
Ｃカウントの変化を示す図。

【図７】 1.0 mg/kg−日で投薬した非肝炎患者のＣＤ
４カウントの変化を示す図。

【図８】 非肝炎患者のＡＳＴに及ぼすＦＩＡＵ（1 mg
/kg−日）の効果を示す図。

【図９】 非肝炎患者のＡＬＴに及ぼすＦＩＡＵ（1 mg
/kg−日）の効果を示す図。

【図１０】 1.0 mg/kg−日で投薬した肝炎患者のＷＢ
Ｃカウントの変化を示す図。

【図１１】 1.0 mg/kg−日で投薬した肝炎患者のＣＤ
４カウントの変化を示す図。

【図１２】 肝炎患者および非肝炎患者に関する平均Ｗ
ＢＣカウントを示す図。

【図１３】 肝炎患者および非肝炎患者に関する好中球
およびリンパ球カウントを示す図。

【図１４】 肝炎患者のＡＳＴに及ぼすＦＩＡＵ（1 mg
/kg−日）の効果を示す図。

【図１５】 肝炎患者のＡＬＴに及ぼすＦＩＡＵ（1 mg
/kg−日）の効果を示す図。

【図１６】 1.0 mg/kg−日で投薬した非肝炎患者にお
けるＦＩＡＵの血漿レベルを示す図。

【図１７】 1.0 mg/kg−日で投薬した肝炎患者におけ
るＦＩＡＵの血漿レベルを示す図。

【図１８】 肝炎患者および非肝炎患者に関する平均血
漿ＦＩＡＵ濃度を示す図。

【図１９】 基準線ＨＢＶ ＤＮＡ レベルに依存する
経口ＦＩＡＵに対する血漿ＨＢＶ ＤＮＡ応答の相違を
示す図。

【図２０】 血漿 ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼレベル
に及ぼす経口ＦＩＡＵ（1.0 & 0.25 mpk）の効果を示す
図。

【図２１】 投薬によるＨＢＶ ＤＮＡの平均変化率を
示す図。

【図２２】 投薬によるＡＬＴの平均変化率を示す図。

【図２３】 ＨＢＶ ＤＮＡの変化率−0.25 mg/kg/日
を示す図。

【図２４】 ＡＬＴの変化率−0.25 mg/kg/日を示す
図。

【図２５】 0.25mpk 経口FIAUに対する患者５Ｂの応答
を示す図。

フロントページの続き (72)発明者 ケネス エイ．スマイルズ アメリカ合衆国 オハイオ州 45140 ラ ブランド， エンヤート ロード 11336 (72)発明者 ダニー キング アメリカ合衆国 カリフォルニア州 92075 ソラノ ビーチ， ハイランド コート 15830

Claims (28)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約0.05〜約1mg/kg- 日の範囲の1-(2'-デ
   オキシ-2'-フルオロ- β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨ
   ードウラシル(FIAU)、そのプロドラッグまたは代謝産物
   の低用量であるが抗ウイルス有効量を与えるのに充分な
   量のFIAU、FIAUのプロドラッグである化合物またはFIAU
   の代謝産物である化合物および医薬上許される担体を含
   むことを特徴とするＢ型肝炎ウイルスにより引き起こさ
   れる感染または疾患の治療用医薬組成物。
2. 【請求項２】 約0.1 〜約１μg/mlの範囲の1-(2'-デオ
   キシ-2'-フルオロ-β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨー
   ドウラシル(FIAU)、そのプロドラッグまたは代謝産物の
   定常状態ピーク血漿濃度を与えるのに充分な量のFIAU、
   FIAUのプロドラッグである化合物またはFIAUのFIAUの代
   謝産物である化合物および医薬上許される担体を含むこ
   とを特徴とするＢ型肝炎ウイルスにより引き起こされる
   感染または疾患の治療用医薬組成物。
3. 【請求項３】 1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ- β-D- ア
   ラビノフラノシル)-5-ヨードウラシル(FIAU)、FIAUのプ
   ロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物である化
   合物および医薬上許される担体を含むＢ型肝炎ウイルス
   により引き起こされる感染または疾患の治療用医薬組成
   物であって、前記の組成物が約0.25、0.5 、１、２、５
   または10mgのFIAU、そのプロドラッグまたは代謝産物を
   含む医薬組成物。
4. 【請求項４】 前記のプロドラッグが化合物1-(2'-デオ
   キシ-2'-フルオロ-β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨー
   ドシトシン(FIAC)である請求項１、２または３に記載の
   医薬組成物。
5. 【請求項５】 前記の代謝産物が化合物1-(2'-デオキシ
   -2'-フルオロ- β-D- アラビノフラノシル）ウラシル(F
   AU) である請求項１、２または３に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】 溶液、懸濁液、シロップ、錠剤、カプレ
   ットまたはカプセルの形態である請求項１、２または３
   に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】 前記の用量が約0.1 〜約0.5mg/kg- 日で
   ある請求項１に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】 医薬上許される担体を、約0.05〜約1mg/
   kg- 日の範囲の1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ- β-D- ア
   ラビノフラノシル)-5-ヨードウラシル(FIAU)、そのプロ
   ドラッグまたは代謝産物の低用量であるが抗ウイルス有
   効量、約0.1〜約１μg/mlの範囲のFIAU、そのプロドラ
   ッグまたは代謝産物の定常状態ピーク血漿濃度または約
   0.25、0.5 、１、２、５または10mgのFIAU、そのプロド
   ラッグまたは代謝産物を与えるのに充分な量のFIAU、FI
   AUのプロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物で
   ある化合物と混合することを特徴とするＢ型肝炎ウイル
   スにより引き起こされる感染または疾患の治療用医薬組
   成物の調製法。
9. 【請求項９】 前記の担体が医薬上許される液体である
   請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記の担体が医薬上許される固体であ
    る請求項８に記載の方法。
11. 【請求項１１】 Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされ
    る感染または疾患の治療を要する患者に請求項１、２ま
    たは３に記載の組成物を投与することを特徴とするＢ型
    肝炎ウイルスにより引き起こされる感染または疾患の治
    療法。
12. 【請求項１２】 前記の組成物を経口投与する請求項11
    に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記の組成物を非経口投与する請求項
    11に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記の治療が約７〜約28の連続日数の
    治療期間にわたって毎日１回以上の前記の組成物の投与
    を含む請求項11に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記の治療期間が約14の連続日数であ
    る請求項14に記載の方法。
16. 【請求項１６】 単一または単位投薬形態である請求項
    １、２、３、４または５に記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】 約１mlの前記の溶液、懸濁液またはシ
    ロップ中に含まれる請求項６に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】 単一の錠剤、カプレットまたはカプセ
    ル中に含まれる請求項６に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】 1-(2'-デオキシ-2'-フルオロ- β-D-
    アラビノフラノシル)-5-ヨードウラシル(FIAU)、FIAUの
    プロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物である
    化合物および医薬上許される担体を含むＢ型肝炎ウイル
    スにより引き起こされる感染または疾患の治療用医薬組
    成物であって、前記の組成物が約0.05〜10mgのFIAU、そ
    のプロドラッグまたは代謝産物を含む医薬組成物。
20. 【請求項２０】 約0.05μg/ml程度に低量の1-(2'-デオ
    キシ-2'-フルオロ-β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨー
    ドウラシル(FIAU)、そのプロドラッグまたは代謝産物の
    定常状態ピーク血漿濃度を与えるのに充分な量のFIAU、
    FIAUのプロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物
    である化合物および医薬上許される担体を含むことを特
    徴とするＢ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染ま
    たは疾患の治療用医薬組成物。
21. 【請求項２１】 約１μg/ml以上の1-(2'-デオキシ-2'-
    フルオロ- β-D- アラビノフラノシル)-5-ヨードウラシ
    ル(FIAU)、そのプロドラッグまたは代謝産物の定常状態
    ピーク血漿濃度を与えるのに充分な量のFIAU、FIAUのプ
    ロドラッグである化合物またはFIAUの代謝産物である化
    合物および医薬上許される担体を含むことを特徴とする
    Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染または疾患
    の治療用医薬組成物。
22. 【請求項２２】 FIAU、またはそのプロドラッグもしく
    は代謝産物を医薬上許される担体と混合することを含む
    請求項１〜７、または16〜21のいずれか一項に記載の医
    薬組成物の調製法。
23. 【請求項２３】 FIAU、またはそのプロドラッグもしく
    は代謝産物が 1日当たり約0.05〜約１mg/kg の量で投与
    されることを特徴とするＢ型肝炎ウイルスにより引き起
    こされる感染または疾患の治療のためのFIAU、またはそ
    のプロドラッグもしくは代謝産物の使用。
24. 【請求項２４】 FIAU、またはそのプロドラッグもしく
    は代謝産物が約0.1〜約１μg/mlの定常状態ピーク血漿
    濃度を与えるのに充分な量で投与されることを特徴とす
    るＢ型肝炎ウイルスにより引き起こされる感染または疾
    患の治療のためのFIAU、またはそのプロドラッグもしく
    は代謝産物の使用。
25. 【請求項２５】 Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされ
    る感染または疾患に冒された患者に１日当たり0.05〜１
    mg/kg の活性成分を与えるのに有益な医薬の調製におけ
    るFIAU、またはその代謝産物もしくはプロドラッグ形態
    の使用。
26. 【請求項２６】 Ｂ型肝炎ウイルスにより引き起こされ
    る感染または疾患に冒された患者に約0.1 〜１μg/mlの
    範囲の活性成分の定常状態ピーク血漿濃度を与えるのに
    有益な医薬の調製におけるFIAU、またはその代謝産物も
    しくはプロドラッグ形態の使用。
27. 【請求項２７】 FIAU、またはそのプロドラッグもしく
    は代謝産物を医薬上許される担体と混合することを含む
    医薬組成物の調製法における活性成分としてのFIAU、ま
    たはそのプロドラッグもしくは代謝産物の使用であっ
    て、前記の医薬組成物がＢ型肝炎ウイルスにより引き起
    こされる感染または疾患に冒された患者に１日当たり約
    0.05〜約１mg/kg の活性成分を与えるのに有効である、
    FIAU、またはそのプロドラッグもしくは代謝産物の使
    用。
28. 【請求項２８】 FIAU、またはそのプロドラッグもしく
    は代謝産物を医薬上許される担体と混合することを含む
    医薬組成物の調製法における活性成分としてのFIAU、ま
    たはそのプロドラッグもしくは代謝産物の使用であっ
    て、前記の医薬組成物がＢ型肝炎ウイルスにより引き起
    こされる感染または疾患に冒された患者で約0.1 〜約１
    μg/mlの範囲の活性成分の定常状態ピーク血漿濃度を与
    えるのに有効である、FIAU、またはそのプロドラッグも
    しくは代謝産物の使用。