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COMPOSITIONS DESTINEES AU TRAITEMENT DE L'INFECTION
ET DES MALADIES PROVOQUEES PAR LE VIRUS DE
L'HEPATITE B (HBV)
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des personnes souffrant d'une infection ou d'une maladie provoquée par le virus de l'hépatite B (HBV). En particulier, les sujets qui présentent une infection chronique par le HBV, incluant ceux qui présentent simultanément d'autres pathologies, telles qu'une maladie ou une infection ou d'autres troubles pathologiques causés par le virus de l'immunodéficience humaine (HIV), peuvent bénéficier d'un traitement thérapeutique qui comprend l'administration des compositions de la présente invention.
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Le dérivé nucléosidique 1- (2'-déoxy-2'-fluoroP-D-arabinofuranosyl)-5-iodouracil (FIAU) a été décrit par exemple dans le brevet U. S. n 4 211 773 comme un agent antiviral et antitumoral. Ce brevet cité en référence divulgue des méthodes pour la préparation du dérivé FIAU et comporte également des revendications de compositions pharmaceutiques comprenant une classe générale d'analogues de pyrimidine, incluant le FIAU, 1- (2'-déoxy-2'-fluoro-ss-D-arabinofuranosyl) -5-iodo- cytosine (FIAC) ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. De nombreux analogues nucléosidiques entraînent l'inhibition de la réplication du virus de l'Herpes Simplex (HSV) comme l'attestent
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des essais in vitro.
Dans le cas du FIAC, des données in vivo obtenues à partir de souris inoculées avec le HSV-1 ont été également décrites et elles montrent que les animaux ayant reçu le FIAC présentent des taux de survie supérieurs par rapport aux animaux témoins.
D'autres études de l'activité in vitro du FIAC et de son métabolite uracil primaire désaminé, FIAU, sur différents virus appartenant au groupe herpès, et plus particulièrement sur les virus de l'herpès simplex (HSV) des types 1 et 2, sur le virus de l'herpès Varicella Zoster (VZV) et sur le cytomégalovirus (CMV) ont été réalisées. Bien que le mode d'action du FIAC/FIAU ne soit pas élucidé en détail, il exerce apparemment son effet en servant de substrat à l'ADN polymérase viral (il doit être clair pour le lecteur que, de façon alternative, le FIAC peut être considéré comme le précurseur du FIAU). (Cheng, Y. C. et al.
Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982,20 : 420-
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423). La valeur ED90 obtenue in vitro pour FIAC/FIAU sur ces virus est comprise entre approximativement 0, 05 pM pour HSV-1 et environ 0, 5 uM pour CMV. Des concentrations typiques de toxicité cellulaire (lu50) sont approximativement de l'ordre de 10 uM. (Lopez, C. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1980, 17 (5) : 803-806 ; Schinazi, R. F. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1986,29 : 77-84 ; Colacino, J. M. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1983, 24 : 505-508 ; Hantz, 0. et al. Antiviral Research 1984, 4 : 187-189).
Etudes cliniques antérieures
Les études antérieures visant à déterminer l'efficacité du FIAC sur des virus appartenant au groupe du virus de l'herpès, comportant plus de 100 patients et incluant des patients immunodéficients, décrivent que le FIAC est pratiquement complètement absorbé
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après l'administration orale et qu'il est très rapidement converti en FIAU. La demi-vie du FIAU est suffisamment longue pour permettre, à des concentrations antivirales efficaces supérieures à 0, 2 uM, d'être présent dans le plasma pendant 8 à 12 heures après une dose orale de FIAC inférieure ou égale à 2,5 mg/kg, qui ne présente pas de toxicité aiguë (Feinberg, A. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1985, 27 : 733-738).
Du fait de la gravité de la maladie chez ces patients très affaiblis, des doses élevées (-10- 20 mg/kg-jour) de FIAC sont utilisées et il est très difficile et souvent impossible de distinguer la toxicité de la drogue de l'évolution normale de ces patients extrêmement malades.
Ces études ont montré que le principe actif anti-herpétique dans le plasma est le FIAU. Le FIAC n'est la plupart du temps jamais détecté deux heures après l'administration, montrant ainsi sa rapide désamination en FIAU. Les niveaux moyens maximums de FIAU sont approximativement de 0, 5 ug/ml, ces niveaux sont constants chez les patients et sont stables à partir du troisième jour d'administration. Les valeurs minimales présentes les mêmes caractéristiques, sauf qu'elles sont en moyenne approximativement de 0,05 pg/ml. Les valeurs de FIAU sont faibles, dépendent de la dose administrée (-0, 05 pg/ml pour une dose de 0,6 mg/kg/jour contre-0, 10 pg/ml pour une dose de 1, 0 mg/kg/jour) et elles n'augmentent pas si l'administration du composé continue.
Ces résultats confirment que le FIAU est le principal dérivé antiherpétique présent dans le plasma et que, ni le FIAC, ni le FIAU ou leurs métabolites ne se sont accumulés dans le plasma durant le mois d'administration TID.
Le FIAU correspond au métabolite primaire du FIAC et l'administration de ce métabolite simplifie le métabolisme impliqué car il permet d'éliminer la
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conversion directe du FIAC en FAC, ce dernier correspondant à un métabolite potentiellement plus toxique.
(Philips, F. S. et al. Cancer Research 1983,43 : 3619- 3627).
Etude de l'activité anti-HBV in vitro et sur un modèle animal
Hantz et al. ont démontré, dans deux systèmes in vitro, que le FIAC inhibe l'activité de l'ADN polymérase enzymatique du virus de l'hépatite B et du virus de l'hépatite marmota flaviventer de 50% pour une concentration comprise entre 0,05 et 0, 1 uM. (Hants, O. et al. Antiviral Research 1984,4 : 186-189).
Fourel et al. ont étudié des marmota flaviventer infectés avec le virus de l'hépatite de marmota flaviventer, un virus très proche du virus de l'hépatite B, pendant 7 jours, pour des doses de FIAC de 20 mg/kgjour. (Fourel, I. et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990, 34-473-475). La suppression rapide, complète et persistante de l'ADN et de la polymérase virale est observée. Une dose similaire de ara-AMP administré pendant 14 jours supprime également l'ADN viral mais est suivie par une rapide augmentation des taux au-dessus de la ligne de base, on obtient un profil similaire à celui observé dans les effets cliniques antérieurs pour cet agents. (Hoofnagle, J. H. and Di Bisceglie, A. M."Antiviral Therapy of Viral Hepatitis"in Antiviral Agents and Viral Diseases of Man. Galasso, G. J. et al.
(Eds), 3rd Edition, Raven Press, New York (1989), pp. 415-460).
L'utilisation des pyrimidines 1- (2'-déoxy-2'- substitué-d-D-arabinofuranosyl)-5-substituées dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite B et par le virus de l'hépatite marmota flaviventer a été décrite dans le brevet U. S. 4 666 892 (brevet '892). Dans une partie pertinente, le brevet'892 décrit des doses de FIAC pour le traitement d'humains
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allant jusqu'à 400 mg/m2 par jour, de préférence de 120 mg/m2 par jour. (les doses recommandées sont exprimées en mg de médicament par m2 de surface corporelle). Le brevet'892 enseigne également que la dose minimale, dans la pratique, du FIAC est de 60 mg/m2 par jour et que, pour une dose inférieure à cette dernière,"les effets du médicament sont trop faibles". (voir colonne 5, ligne 53 de la description du brevet U. S. 4 666 892).
Le brevet'892 décrit également que le FIAU est un métabolite du FIAC et que le FIAU doit être utilisé dans les mêmes intervalles de doses que le FIAC. Ce brevet décrit également que l'on peut préparer du sel sodique de FIAU et augmenter alors la solubilité dans l'eau du nucléoside.
Il a été estimé qu'une personne du sexe féminin, pesant environ 50 kg, présente une surface corporelle comprise entre environ 1,2 et environ 1,6 m2 avec une valeur moyenne d'environ 1,45 m2 et qu'un sujet masculin typique, pesant environ 70 kg, présente une surface corporelle comprise entre environ 1,6 et environ 1, 9 m2 avec une valeur moyenne d'environ 1, 8 m2. A partir de ces valeurs moyennes de surface corporelle, le brevet'892 enseigne que la dose minimale antivirale efficace de FIAC ou FIAU ne peut pas être inférieure à environ 1,7-1, 8 mg/kg/jour. En fait, la dose journalière préférée selon ce brevet est d'environ 3,1-3, 5 mg/kg. Donc, à partir de cet enseignement général de l'art, on ne pouvait pas s'attendre à observer une activité antivirale contre le HBV à des doses inférieures aux doses décrites ci-dessus.
Interferon-Alpha contre l'infection par le HBV
Actuellement, seul l'interferon-alpha a été décrit comme étant thérapeutiquement utile dans le traitement du virus de l'hépatite B. Toutefois, seule une minorité de patients sont sensibles à l'interferon. De plus, le traitement par injection sous-
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cutanée doit se poursuivre pendant plusieurs mois et la toxicité est importante pour des doses efficaces.
(Alexander, G. J. M. et al. Lancet 1987,1 : 66-68 ; Hoofnagle, J. H. et al. Gastroenterology 1988,95 : 1318-1325 ; Perrillo, R. et al. N. Engl. J. Med. 1990, 323 : 295-301 ; Renault, P. F. and Hoofnagle, J. H.
Seminars in Liver Disease 1989,9 : 273-277 ; Sherlock, S. and Thomas, H. C. Lancet 1985,2 : 1343-1346 ; Scullard G. H. et al. Hepatology 1981,1 : 228-232).
Une suppression visible des taux d'ADN HBV et d'ADN polymérase viral peut nécessiter plusieurs semaines de traitement par l'interferon-alpha. Les résultats de la thérapie antivirale sur des patients infectés par le HIV (Novick, D. M. et al. J. hepatol.
1984,1 : 29-35) ou sur d'autres patients immunodéficients ont été décrits comme étant les moins bons (Scullard, G. B. et al. J. Infect. Dis. 1981,143 : 772- 783).
Par conséquent, il existe un besoin important d'une thérapie efficace contre l'infection ou la maladie provoquée par le HBV, tout particulièrement, chez des patients déjà immunodéficients, tels que des patients infectés simultanément par le HIV. En effet, il est nécessaire d'avoir des compositions pharmaceutiques qui ne soient pas seulement efficaces contre le HBV, comme cela peut être mis en évidence par la réduction ou l'inhibition drastique des taux de marqueurs circulants du HBV, mais qui permettent également un maintien efficace d'une proportion importante d'une telle inhibition ou réduction pendant une période de temps significative après que la thérapie soit stoppée.
Donc, des compositions antivirales administrables par voie orale présentant un niveau élevé d'activité anti-HBV et une toxicité faible pour des doses efficaces du point de vue thérapeutique vont
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répondre aux besoins critiques des régimes thérapeutiques actuels et insuffisants, qui traitent l'infection ou la maladie provoquée par le virus de l'hépatite B.
A leur très grande surprise, les déposants ont découvert des compositions pharmaceutiques comprenant du 1- (2'-déoxy-2'-fluoro-p-D-arabinofuranosyl)-5-iodo- uracil (FIAU, également connu sous le nom de fialuridine) et un support pharmaceutiquement acceptable qui, à de très faibles doses, diminuent efficacement, rapidement et de façon importante, les taux sériques des marqueurs circulants de la réplication du HBV, tels que le l'ADN du HBV et l'ADN à polymérase du HBV chez des patients humains et même chez des patients qui sont en même temps infectés par le HIV. De plus, chez les patients traités avec les compositions de la présente invention, la réduction de l'ADN du HBV ou de l'ADN polymérase du HBV est largement maintenue après le traitement, comme cela sera décrit ci-dessous.
Par conséquent, la présente invention a pour but de fournir une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'infection ou de la maladie provoquée par le virus de l'hépatite B qui comprend un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité de FIAU suffisante pour fournir une dose faible mais néanmoins efficace du point de vue antiviral de FIAU comprise dans un intervalle allant d'environ 0,05 à environ 1 mg/kg/jour. De préférence, la quantité de FIAU administré est comprise entre environ 0,1 et environ 0,5 mg/kg/jour. La présente invention englobe également les compositions qui comprennent un dérivé qui correspond à un précurseur du FIAU ou un dérivé qui correspond à un métabolite du FIAU. En particulier, le FIAC peut être utilisé comme précurseur à la place du FIAU.
De la même façon, un métabolite du FIAU, tel que le 1- (2'-déoxy-2'-fluoro-ss-D-arabinofuranosyl) uracile
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(FAU), peut être utilisé pour former au moins une partie du principe actif de la composition pharmaceutique antivirale de la présente invention.
Un autre objet de la présente invention concerne une composition pharmaceutique destinée au traitement de l'infection ou de la maladie provoquée par le virus de l'hépatite B qui comprend une quantité de FIAU, un dérivé qui est un précurseur du FIAU ou un dérivé qui est un métabolite du FIAU, suffisante pour fournir une concentration plasmatique maximale stable de FIAU, de son précurseur ou de son métabolite, comprise entre environ 0,1 et environ 1 pg/ml et qui comprend un support acceptable du point de vue pharmaceutique.
Un autre aspect de la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'infection ou de la maladie provoquée par le virus de l'hépatite B, comprenant du FIAU, un dérivé qui est un précurseur du FIAU ou un dérivé qui correspond à un métabolite du FIAU, ainsi qu'une support pharmaceutiquement acceptable, lesdites compositions contenant environ 0,25, 0, 5, 1,2 ou 5 mg de FIAU, de son précurseur ou de son métabolite.
D'autres objets de la présente invention concernent des compositions efficaces dans le traitement du HBV qui minimisent ou éliminent les effets secondaires associés à l'administration de doses élevées recommandées dans l'art antérieur de FIAU, de ses précurseurs ou métabolites.
Le procédé de préparation des compositions pharmaceutiques antivirales comprenant le mélange du principe actif antivirale et du support pharmaceutiquement acceptable est également compris dans la présente invention. En particulier, la présente invention comprend des compositions pharmaceutiques sous la forme de solutions, suspensions, sirops, comprimés, capsules ou gélules.
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Les méthodes de traitement de patients humains infectés par le HBV ou souffrant d'une maladie provoquée par le HBV, comprenant l'administration des compositions de la présente invention, sont de la même façon comprises dans la présente invention. Le mode d'administration inclut des administrations orales et parentérales, de plus, la période de traitement est variable et dure généralement environ 7 à environ 28 jours, et de préférence environ 14 jours.
Ces objets ainsi que d'autres objets de la présente invention vont apparaître clairement à l'homme de l'art à partir de la lecture de la présente description.
Formulations antivirales
Comme le FIAC et le FIAU sont stables dans un environnement acide, tel que celui existant dans l'estomac de l'homme, ils peuvent être formulés facilement par utilisation de supports pharmaceutiquement acceptables bien connus dans l'art, avec ou sans tampon, selon des doses convenant pour une administration orale. De tels supports permettent au FIAU, à ses précurseurs ou métabolites, d'être formulés sous la forme de comprimés, pilules, gélules, liquides, gels, sirops, suspensions, etc., qui sont ingérés par voie orale par le patient devant être traité pour une infection ou pour une maladie provoquée par le virus de l'hépatite B.
Avec un choix correct du support et d'un procédé de fabrication convenable, les compositions de la présente invention, en particulier celles formulées sous la forme de solutions, peuvent également être administrées par voie parentérale, telle que par une injection intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire.
Les compositions pharmaceutiques comprises dans la portée de la présente invention incluent les compositions dans lesquelles le principe actif est présent
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en une quantité suffisante pour obtenir l'effet attendu. La détermination des quantités efficaces est aisée pour l'homme de l'art et plus spécialement, à la lumière de la description détaillée qui est fournie ici.
En plus des nucléosides de pyrimidine de la présente invention, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des supports pharmaceutiquement acceptables convenables, comprenant des excipients et auxiliaires qui facilitent l'incorporation des principes actifs dans les préparations qui peuvent être utilisées pharmaceutiquement. De préférence, les préparations sont formulées pour une administration orale et sont sous la forme de comprimés, dragées et capsules.
De façon alternative, les préparations peuvent être administrées par voie rectale, telles que sous la forme de suppositoires. De façon alternative, des solutions peuvent être préparées pour une administration orale ou parentérale. Les compositions de la présente invention contiennent d'environ 0, 1 à environ 5 mg de FIAU, de ses précurseurs ou métabolites, le reste étant constitué des composants du support pharmaceutique.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être fabriquées d'une manière connue en soi, telle que par exemple des procédés classiques de mélange, granulation, fabrication de dragées, dissolution ou lyophilisation. Les préparations pharmaceutiques destinées à une utilisation orale peuvent donc être préparées par combinaison des principes actifs avec les excipients solides, éventuellement broyage du mélange résultant et transformation du mélange de particules après addition d'auxiliaires convenables, si cela est nécessaire, pour obtenir des comprimés ou le noyau des dragées.
Des excipients convenables sont en particulier des adjuvants tels que sucre, tels que lactose, sac-
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charose, mannitol ou sorbitol ; des préparations de cellulose telles que, par exemple, amidon de maïs, amidon de blé, amidon de riz, amidon de pomme de terre, gélatine, gomme adraganthe, méthylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose, carboxyméthylcellulose de sodium et/ou polyvinylpyrrolidone (PVP). Si cela est nécessaire, des agents de désintégration peuvent être ajoutés, tels que des polyvinylpyrrolidones réticulées, de l'agar ou de l'acide alginique ou un de ses sels tels que l'alginate de sodium.
Des auxiliaires supplémentaires qui peuvent être utilisés incluent mais ne sont pas limités à des agents régulant l'écoulement, des lubrifiants tels que silice, talc, acide stéarique ou ses sels tels que stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthylèneglycol. Les noyaux de dragée sont revêtus avec des revêtements convenables. Dans ce but, des solutions de sucre concentrées peuvent être utilisées, qui peuvent éventuellement contenir de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, polyéthylèneglycol et/ou du dioxyde de titane, des solutions de laques et des solvants organiques convenables ou des mélanges de solvants. Des matières colorantes ou pigments peuvent être ajoutés aux revêtements des comprimés ou dragées pour permettre l'identification ou la caractérisation des différentes combinaisons de doses de principe actif.
D'autres préparations pharmaceutiques qui peuvent être utilisées par voie orale incluent les gélules constituées par deux parties complémentaires em- boitées, à base de gélatine, aussi bien que les gélules scellées molles à base de gélatine et de plastifiant, tel que glycérol ou sorbitol. Les gélules constituées de deux parties complémentaires emboîtées peuvent contenir les principes actifs sous la forme de mélange avec les adjuvants tels que lactose, agents de
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liaison tels que amidon et/ou lubrifiants tels que talc ou stéarate de magnésium et, éventuellement, des agents stabilisants. Dans les gélules molles, les principes actifs peuvent être dissous ou mis en suspension dans des liquides convenables tels que des huiles grasses, de la paraffine liquide ou des poly- éthylèneglycols liquides.
On peut ajouter en plus des agents stabilisants.
Des préparations pharmaceutiques possibles qui sont utilisées par voie rectale comprennent par exemple des suppositoires qui sont constitués d'une combinaison de principes actifs et d'une base de suppositoire. Les bases de suppositoires convenables sont, par exemple, des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocarbures paraffiniques, des polyéthylèneglycols ou alcanols supérieurs. Il est également possible d'utiliser des gélules rectales de gélatine qui sont constituées de la combinaison de principes actifs et d'une base. Des matières de base possibles comprennent par exemple des triglycérides liquides, des polyéthylèneglycols ou des hydrocarbones de paraffine.
Une des formulations préférées des compositions de la présente invention correspond à un sirop aromatisé qui contient environ 1 à environ 10 mg de principe actif par ml de sirop. Dans un mode particulier de réalisation de la présente invention, un sirop aromatisé comprend donc environ 0, 1 à environ 1% en poids de sirop (% en poids) de FIAU ou FIAC, environ 5-50% en poids d'eau purifiée USP, environ 5-50% en poids de glycérine USP, environ 5-50% d'alcool USP, environ 5-50% en poids de propylèneglycol USP.
En plus, le sirop peut également contenir environ 0,0001-0, 01% en poids d'un agent colorant ou d'une combinaison de tels agents, telle par exemple Rouge FD & C #40, Jaune FD & C #50 ou Bleu FD & C #1, environ
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0,01-01% en poids d'agents aromatisants, tels que de l'arôme de Grand Marnier naturel ou artificiel, d'orange, de cerise, de vanille, de fraise, de framboise, de citron ou de chocolat. De plus, des additifs de sirop disponibles dans le commerce, tels que sirop NF qs ad ou sirop Maltitol, sont de préférence présents en une quantité comprise entre 0, 01 et environ 0, 1% en poids.
Comme cela a été mentionné ci-dessus, les préparations pharmaceutiques peuvent également être préparées pour une administration parentérale. Des formulations convenables pour une administration parentérale comprennent des solutions aqueuses de principe actif sous une forme hydrosoluble. De plus, des suspensions de principes actifs peuvent être préparées sous la forme de suspensions huileuses injectables appropriées. Des excipients liquides ou solvants lipophiles convenables comprennent les huiles grasses, telles que huile de césame, ou des esters d'acides gras synthétiques tels que l'oléate d'éthyle ou les triglycérides. Des suspensions injectables aqueuses peuvent contenir des substances qui augmentent la viscosité de la suspension, telles que carboxyméthylcellulose de sodium, sorbitol ou dextran.
Eventuellement, les suspensions peuvent également contenir des agents stabilisants convenables.
Des exemples spécifiques des compositions pharmaceutiques de la présente invention sont décrits en détail dans la section consacrée aux exemples.
Schéma posologique
Les doses précises devant être administrées vont être déterminées par des expérimentations classiques.
En général, toutefois, les doses seront comparables ou inférieures à celles déjà décrites dans les études cliniques décrites ici. En particulier, des régimes posologiques plus faibles qui sont compris entre envi-
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ron 0,05 et environ 1 mg/kg/jour sont préférés. On préfère tout particulièrement des doses comprises entre environ 0,1 et environ 0,5 mg/kg/jour qui sont administrées de façon continue pendant environ 2 semaines à des patients immunodéficients, souffrant en parallèle d'une infection chronique par le virus de l'hépatite B. Pour des patients infectés par le HBV et immuno-compétents (par exemple séronégatifs), les régimes posologiques préférés sont compris entre environ 0,05 et environ 0,5 mg/kg/jour pendant une période d'environ 2 semaines.
De façon alternative, la dose de principe actif est administrée à des patients infectés par le HBV pour obtenir une concentration plasmatique de FIAU, de ses précurseurs ou métabolites, comprise entre environ 0, 1 et environ 1 mg/ml qui soit maximale, stable et efficace du point de vue antivirale. En effet, on pense que la forme intracellulaire active du FIAU (ou de ses métabolites tels que le FAU) correspond au triphosphate. Par conséquent, la présente invention concerne des compositions qui, lorsqu'elles sont administrées à certains taux, fournissent ou permettent le maintien de quantités intracellulaires de la forme triphosphate du principe actif qui sont efficaces pour inhiber le virus de l'hépatite B.
Une telle inhibition est mise en évidence par la réduction de, de préférence la suppression continue après la thérapie, des taux d'entrée de la ligne de base d'ADN du HBV ou de l'ADN polymérase du HBV.
Résumé des résultats des études cliniques effectuées sur des patients immunodéficients pour une dose journalière de FIAU de 1 mg/kg
La tolérance de la formulation orale de FIAU est évaluée sur des patients infectés par le HIV des indices de performance de Karnofsky > 80 et 200 cellules CD4/mm3. On évalue selon une étude non contrôlée et
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ouverte des groupes successifs de dix patients. Les groupes successifs reçoivent des doses croissantes de sirop FIAU TID (10 mg/ml) pendant 14 jours en partant d'une dose de 1, 0 mg/kg/jour. La tolérance est déterminée avec une thérapie anti-émétique simultanée (chlorhydrate de prochlorperazine ou métoclopramide) qui est nécessaire pour chaque patient.
On étudie la tolérance de groupes constitués par cinq patients infectés par le HIV présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B pour des doses tolérées. Les taux sanguins de FIAU et de son métabolite majeur désiodé FAU sont déterminés deux heures après l'administration (taux maximum) et juste avant l'administration (taux minimum) qui suit la dose initiale de FIAU et ils sont déterminés de nouveau au 3ème, 7ème et 14ème jours de façon à pouvoir estimer les paramètres pharmaco-cinétiques incluant l'accumulation du médicament ou de son principal métabolite.
Le FIAU administré par voie orale à des doses de 1, 0 mg/kg/jour est toléré de façon adéquate par les dix premiers patients, sans infection chronique par le virus de l'hépatite B. Les nausées et les maux de tête sont les symptômes les plus couramment décrits. Huit patients ont connus des nausées faibles à modérées et quatre nécessitent une thérapie anti-émétique. Cinq patients se plaignent de maux de tête faibles à modérés, huit des patients achèvent leur schéma thérapeu- tique alors que deux patients l'arrêtent prématurément. L'un l'arrête après une semaine de thérapie du fait d'une nausée modérée, le second patient l'arrête au 6ème jour à cause d'une fatigue sévère, d'une nausée et de maux de tête modérés.
Une faible mais non significative diminution dans le comptage des WBC (p = 0,0746) à partir d'une moyenne de 5,480 à 4,920 cellules/mm2 est observée durant la période de traitement en même temps qu'une
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augmentation mineure mais significative (p < 0,02) d'enzymes hépatiques. Les valeurs moyennes AST et ALT augmentent respectivement de 23,4 à 29,6 et de 27,1 à 42,3 durant la période de traitement. Les niveaux minimum et maximum de FIAU sont assez constants entre les patients et restent stables après trois jours. Les valeurs maximales stables sont approximativement en moyenne de 1 ug/ml, tandis que les valeurs minimales sont typiquement inférieures à 0,2 ug/ml. Les valeurs FAU excèdent rarement 0, 15 ug/ml et présentent une plus faible variation entre les valeurs maximales et minimales.
Aucun dérivé ne tend à s'accumuler durant la période du traitement.
On administre 1,7 mg/kg/jour à trois patients similaires qui correspondent à une partie du groupe de dose séquentielle suivant. Tous les trois arrêtent le traitement après 2 à 8 jours du fait d'une fatigue sévère qui est accompagnée de nausées modérées chez tous les sujets et de vomissements faibles à modérés chez deux sujets. Ces symptômes ne sont accompagnés par aucun changement substantiel dans les valeurs chimiques sanguines ou hématologiques.
On administre 1, 0 mg/kg/jour pendant 14 jours à six patients qui présentent une infection chronique par le virus de l'hépatite B en plus de leur infection par le HIV. La nausée est le symptôme le plus communément décrit. Quatre patients présentent des nausées faibles à modérées et tous nécessitent une thérapie anti-émétique. Les six patients suivent la totalité de la thérapie.
Les profils de toxicité hématologique sont similaires à ceux observés chez des patients non infectés par le HBV, bien que, dans ce cas, la diminution du WBC à partir d'une moyenne de 4,690 à 3,430 est significative (p = 0,0085), tandis que l'augmentation pour les enzymes hépatiques ne l'est pas (p > 0,1). Les
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valeurs initiales d'AST et d'ALT sont approximativement deux fois celles obtenues dans le groupe de patients non infectés par le HBV. Un patient présente une phase de myosite qui se développe juste après que l'administration soit terminée. Les valeurs maximales et minimales de FIAU et FAU ne sont pas différentes de celles trouvées chez des patients qui sont infectés par le HIV mais qui ne présentent pas une infection chronique par le virus de l'hépatite B.
L'administration de FIAU résulte en une rapide et importante diminution des concentrations sanguines en ADN polymérase viral et ADN viral. Une réduction supérieure ou égale à 70% est enregistrée dans les taux plasmatiques d'ADN de HBV après deux jours de thérapie. A la fin de la thérapie, plus de 90% de réduction est observée chez cinq des six patients.
Quatre semaines après la fin du traitement, trois des patients présentent une augmentation partielle des taux plasmatiques en ADN HBV, laquelle n'excède pas 50% des taux de base initiaux. Chez trois patients, on note une complète élimination de l'ADN HBV du plasma et, chez le troisième, on note une suppression supérieure à 90%.
Dans un schéma posologique décroissant, qui va permettre de déterminer la dose active minimale nécessaire pour la suppression de l'ADN viral, les patients présentant une infection chronique par le HBV subissent un traitement qui correspond à une administration journalière de doses de FIAU de 0,05, 0,1 et 0,5 mg/kg pendant une période allant jusqu'à 28 jours consécutifs, et de préférence d'environ 2 semaines. Les résultats préliminaires indiquent que les effets secondaires indésirables sont minimisés, voir éliminés à ces doses inférieures qui sont efficaces du point de vue antiviral.
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Un résumé des résultats des études cliniques effectuées sur des patients immunodéficients qui re- çoivent une dose journalière de FIAU inférieure à 1 mg/kg est décrit ci-dessous dans la section de la présente description relative aux résultats des essais cliniques.
Exemple : études cliniques sur des patients immunodéficients
Les études cliniques ont montré que les compositions de la présente invention sont efficaces à des doses journalières faibles, comprises entre environ 0,05 et environ 1,0 mg/kg et de préférence entre 0, 1 et environ 0,5 mg/kg, et elles permettent de réduire de façon importante les taux sériques d'ADN de HBV ou d'ADN polymérase de HBV. Dans quelques cas, l'utilisation des compositions de la présente invention conduit même à la disparition de l'antigène d'enveloppe circulant. Les compositions de la présente invention sont efficaces sur des patients infectés par le HBV qui ont également été infectés par le HIV et qui sont donc, par conséquent, plus difficiles à traiter.
De plus, ces doses antivirales faibles, décrites dans la présente invention, permettent d'éliminer pratiquement totalement les effets secondaires qui sont observés pour des doses élevées, tels que la nausée, la fatigue musculaire ou l'irritation gastrointestinale.
- Résultats des études initiales
Cette étude montre que la dose de FIAU orale maxi- male tolérée est d'au moins 1,0 mais est infé- rieure à 1,7 mg/kg-jour pour la population infec- tée par le HIV testée, et cette étude montre qu'une dose de 1,0 mg/kg/jour entraîne un effet rapide, permanent, important et prolongé sur les taux plasmatiques d'ADN de HBV et d'ADN polymérase viral chez les patients qui présentent également
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une infection chronique par le virus de l'hépatite B.
A partir de ces résultats, l'étude a été modifiée pour augmenter le nombre de patients contenus dans les groupes HBV à dix patients et pour ajouter deux groupes supplémentaires correspondant à des patients infectés par le HIV et qui présentent une infection chronique par le virus de l'hépatite B, un reçoit 0,5 mg/kg/jour, l'autre reçoit 0, 1 mg/kgjour et un autre reçoit 0,05 mg/kg/jour, de façon à déterminer la dose la plus faible qui permet d'obtenir un effet réel et significatif sur les taux plasmatiques d'ADN de HBV. Des évaluations pharmacocinétiques précises sont réalisées sur deux patients de chaque groupe de doses qui font partie de ce schéma posologique décroissant.
L'effet suppresseur du FIAU sur l'ADN de HBV est plus constant et plus rapide que celui enregistré pour tous les composés testés antérieurement dans l'infection chronique par le HBV positive en antigène d'enveloppe de l'hépatite B (HBeAg). Comme cela a été décrit préalablement, moins de la moitié des patients traités avec l'interferon-alpha montre une diminution importante et prolongée de ce marqueur. Pour obtenir ces résultats même sur une minorité de patient, la thérapie par l'interferon-alpha doit être suivie pendant des mois et la toxicité de ce dernier nécessite généralement une réduction des doses et l'arrêt de la thérapie.
L'ara-AMP permet d'obtenir un effet plus constant que celui obtenu avec l'interferon. Toutefois, une rapide augmentation des concentrations d'ADN jusqu'à des concentrations qui correspondent à celles enregistrées avant le traitement, après 10 à 28 jours de thérapie, est un phénomène classique
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et l'administration continue de doses entraînant la suppression de l'ADN du HBV est beaucoup trop toxique. Il est raisonnable de s'attendre à ce que, comme chez les patients qui ont été traités avec succès par interferon-alpha et comme chez les patients qui présentent une rémission spontanée de l'infection chronique par le HBV, l'état des patients qui présentent une épuration retard de l'ADN de HBV plasmatique après un traitement avec le FIAU va continuer à s'améliorer.
Cette période d'épuration retard est suivie par la normalisation des enzymes hépatiques, la disparition de HBeAg, l'apparition d'anti-HBeAg, et l'amélioration de l'histologie hépatique, c'est-à-dire la rémission de l'hépatite inflammatoire.
Dans cette étude, deux des patients ont montré une augmentation transitoire des enzymes hépatiques à la fin ou peu de temps après la fin de la thérapie qui est similaire à celle que l'on obtient typiquement chez des patients qui sont sensibles à un traitement par l'interferon-alpha. L'un de ces deux patients ne contient plus d'HBeAg circulant et l'étude des deux autres qui présentent peu ou pas d'ADN de HBV plasmatique résiduel se poursuit.
Il est intéressant de noter que ces résultats très positifs ont été obtenus chez des sujets immunodéficients infectés par le HIV. Les résultats attendus chez des patients immuno-compétents doivent donc être meilleurs et plus spécialement en termes d'efficacité et de tolérance, car on pense que le système immunitaire est important pour l'épuration virale éventuelle et car la fonction immunologique diminue progressivement dans la population infectée par le HIV qui a été étudiée jusqu'à présent.
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Méthodes
Organisation de l'étude
Cette étude correspond à un test non contrôlé et ouvert. On étudie la tolérance de groupes de doses successifs de dix patients pour des doses orales
TID d'un sirop FIAU (10 mg/ml) pendant 14 jours.
Les doses tolérées peuvent être étudiées sur un groupe supplémentaire de cinq patients, correspon- dant à des sujets présentant une infection chroni- que par le virus de l'hépatite B, et qui ont donc potentiellement plus de risque de présenter des effets secondaires. Une étude est effectuée pen- dant le mois qui suit l'arrêt du traitement sur des groupes présentant une hépatite car on connaît la tendance de cette maladie à réapparaître après la thérapie.
Bien que n'étant pas formellement choisis au ha- sard, les patients qualifiés sont successivement traités sans tenir compte de la gravité de leur maladie à l'exception de la tolérance ou de l'ef- fet bénéfique potentiel de la dose qui est éva- luée. La tolérance à une dose est définie par le fait qu'au moins 70% ou plus des patients dans un groupe satisfont au critère de tolérance prédéfini incluant le succès de la thérapie et des limites dans les changements de signes, symptômes et tests de laboratoire particuliers. La tolérance est éva- luée en même temps qu'une thérapie anti-émétique qui est effectuée chez des patients qui en ont besoin. Les caractéristiques et régimes d'une telle thérapie sont prédéfinies.
Lorsqu'il est devenu clair que 1,7 mg/kg/jour n'est pas toléré et que 1, 0 mg/kg/jour entraîne un effet important sur l'ADN du virus de l'hépa- tite B circulant, une série de modifications a été ajoutée au protocole dans le but de refocaliser
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l'étude vers l'examen de l'effet du FIAU sur le virus de l'hépatite B chez plus de patients, pour déterminer la dose efficace minimale permettant la suppression de l'ADN du virus de l'hépatite B et pour étudier un éventuel traitement second limité pour les patients dont les marqueurs de l'hépatite réapparaissent durant l'étude.
Patients Des patients infectés par le HIV ayant entre 13 et 65 ans, présentant ou ne présentant pas une phase simultanée d'infection chronique par un virus du groupe de l'herpès (HSV, VZV ou CMV) conviennent pour participer au groupe de tolérance comportant dix patients s'ils présentent un indice de performance de Karnofsky > 80 et > 200 cellules CD4/mm3.
De plus, les patients des deux sexes doivent être d'accord pour utiliser un moyen de contraception durant l'étude et pendant les trois mois qui suivent l'étude.
Les patients qui prennent en même temps de la zidovudine doivent avoir pris ce médicament pendant plus de six semaines à une dose inférieure ou égale à 600 mg/jour et doivent présenter une diminution inférieure à 10% dans l'hématocrite, les neutrophiles et les plaquettes durant les 30 derniers jours. La perte de poids dans les trois derniers mois doit être inférieure à 10% et le CPK sérique doit être compris dans l'intervalle normal.
De plus, tous les patients doivent avoir achever les tests de sélection dans les quatre semaines avant le début de la thérapie, sauf en ce qui concerne les diagnostics des cultures HSV, VZV ou CMV. Ceux qui vont faire partie du groupe comportant les cinq patients qui présentent une infection chronique par le virus de l'hépatite B doi-
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vent répondre aux mêmes exigences d'entrée, sauf qu'ils doivent présenter des antécédents d'infection chronique par le virus de l'hépatite B et qu'ils doivent être positifs en antigène de surface. Les tests des fonctions hépatiques (AST, ALT, GGT et bilirubine) peuvent être d'un degré 2 ou inférieur au début de l'étude chez ces patients.
Les patients recevant de la pentamidine en aérosol dans le but d'une prophylaxie pour une pneumonie Pneumocystis récurrente peuvent continuer ce traitement durant l'étude.
Tout patient qui présente un trouble médical instable ou sérieux est automatiquement exclu. Les patients ne doivent pas avoir une infection initiale primaire par HSV, VZV ou HBV, ou présenter une chondrodysplasie CMV, par exemple rétinite, hépatite, gastro-entérite. Les patients sont exclus s'ils présentent un syndrome d'atrophie HIV (perte involontaire de poids s 10% et/ou diarrhée chronique ou faiblesse et une fièvre établie pendant au moins 30 jours), purpura thrombocytopénique idiopathique (un comptage des plaquettes constamment inférieur à 100 000/mm3 pendant une période supérieure ou égale à 3 mois), preuve clinique ou aux rayons-X d'une bronchite, pneumonie, oedème pulmonaire, épanchement ou tuberculose active suspectée.
L'utilisation dans les quatre semaines avant le commencement de l'étude de ganciclovir, foscarnet, interferon ou de tout autre médicament ayant une activité putative antivirale (à l'exception de la zidovudine) ou présentant des propriétés immunostimulantes exclut le patient, de même que l'utilisation d'acyclovir dans la semaine qui précède le début de l'étude.
Les patients sont exclus s'il présentent des taux d'hémoglobine inférieurs à 9,5 g/dl, d'hématocrite
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inférieur à 34, un taux de neutrophiles inférieur à 1 500/mm3 ou un taux de plaquettes inférieur à
100 000/mm3. Les patients présentant une teneur en bilirubine qui est supérieure à 1,5 fois la valeur de la limite supérieure de l'intervalle normal, sont exclus ainsi que les patients dont les te- neurs en BNU, AST ou ALT sont 2,5 fois supérieurs, à l'exception des patients présentant une infec- tion chronique par le HBV pour lesquels ses limi- tes peuvent être d'une valeur égale à 2,5 fois la valeur supérieure de l'intervalle normal pour la bilirubine et d'une valeur égale à 5 fois la va- leur supérieure à l'intervalle normal pour AST,
ALT et GGT.
Les patients doivent éviter les exer- cices difficiles durant les 24 heures qui précè- dent les tests de laboratoire.
- Procédé d'études
Thérapie anti-émétique simultanée
Les patients qui présentent une nausée prolongée ou deux ou plusieurs périodes de vomissements conviennent pour un traitement simultané anti- émétique, tel que défini ci-dessous :
Réglant 10 mg, p. o., Q6H, prn ou Compazine@ 10 mg, p. o., Q6H, prn ou
25 mg, p. r. Q12H, prn ou Trilafong 4 mg, p. o., Q6H, prn.
Evaluation de l'efficacité
Les effets sur l'hépatite sont évalués principa- lement par les changements sur l'ADN de HBV et sur l'ADN polymérase virale. Les marqueurs secondaires sont les antigènes de surface et l'antigène E. Les tests d'hépatite sont effectués initialement et aux 3ème, 7ème, 14ème, 21ème jours (7 jours après le traitement) et au 42ème jour (28 jours après le traitement).
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Evaluations de l'inocuité On évalue cliniquement les patients lors de la visite de sélection, puis aux jours 1,3, 7, 10 et 14. Les patients hépatiques sont de plus évalués aux 20ème et 42ème jours. La chimie sanguine et les examens d'urine sont répétés en plus les 2ème et 5ème jours.
Les évaluations cliniques consistent en un examen physique qui comprend un test de résistance du muscle de l'extrémité inférieure, les antécédents médicaux, un examen des systèmes, une évaluation des signes non-physiologiques et des symptômes de toxicité, ainsi que la liste des troubles concomitants. De plus, lors des visites pour les évaluations cliniques après le premier jour, toute réaction défavorable est enregistrée.
A la visite de sélection, une radiographie pulmonaire, un électrocardiogramme (ECG), un test HIV, un profil de cellules T (comptage des CD4 et CD-.), des tests de biochimie sérique, d'hématologie, des examens d'urine et des tests de sang occulte dans les selles sont effectués en plus de l'évaluation clinique. Des tests d'hématologie comprenant la détermination du taux d'hémoglobine, l'hématocrite, RBC, WBC et différentiel, du taux de plaquettes, de réticulocytes, de MCV, MCHC et MCH.
L'examen d'urine comporte l'analyse de la couleur, de l'aspect, du pH, de la densité spécifique, de la bilirubine, des protéines, du glucose, la myoglobine, RBCs, WBCs, de cylindres urinaires, de cristaux et de bactéries. Les tests de biochimie sérique consistent en une analyse de la créatine, de l'acide urique, BNU, bilirubine total, AST, ALT, phosphatase alcaline, LDH, CPK, CPK-MB, glucose, protéine totale, albumine, globuline, calcium, phosphore, potassium, sodium, chlore, bicar-
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bonate et aldolase.
La visite initiale (jour 1) consiste en une répétition de l'évaluation clinique des tests hématologiques de biochimie sérique, des examens d'urine et des tests de détermination de la présence de sang occulte dans les selles, ainsi que du profil des cellules T. On prélève de plus initialement des échantillons de plasma. Les échantillons de plasma sont prélevés deux heures après l'administration d'une première dose de FIAU chez chaque patient (valeur maximale) et juste avant l'administration de la seconde dose (valeur minimale).
Puis, aux 3ème, 7ème et 14ème jours, des échantillons minimal et maximal supplémentaires sont prélevés par prélèvement de l'échantillon minimal juste avant que le patient ne prenne une dose de FIAU et par prélèvement de l'échantillon maximal deux heures après une telle administration. On analyse les taux de FIAU et de FAU dans ces échantillons par HPLC, ces derniers sont aussi faibles que 0, 05 ug/ml pour chaque dérivé.
Le profil d'inocuité du 3ème jour consiste en une évaluation clinique, des tests hématologiques, des tests de biochimie sérique, un examen d'urine et des tests permettant de déterminer la présence de sang occulte dans les selles et l'on prélève des échantillons de plasma correspondant à des teneurs maximale et minimale en FIAU et en son métabolite majeur, le FAU. Au 7ème jour, les patients sont soumis à une évaluation clinique, à un ECG, on prélève des échantillons de sérum correspondant aux valeurs maximale et minimale en FIAU, un profil de cellules T, des tests hématologiques, des tests de biochimie sérique, un examen d'urine et des tests permettant de déterminer la présence de sang occulte dans les selles.
Le 10ème jour, on
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effectue une évaluation clinique, des tests héma- tologiques, des tests de biochimie sérique et une analyse d'urine. Ces tests sont répétés le 14ème jour, jour auquel on effectue en plus un ECG, un profil des cellules T, un test d'évaluation de sang occulte dans les selles et on prélève des échantillons de plasma correspondant à des taux minimal et maximal. Les évaluations effectuées après la fin du traitement sur les patients hépa- tiques aux 20ème et 42ème jours consistent en une évaluation clinique et en des tests de biochimie sérique.
Données cliniques et posologie
Des flacons ambrés de 8 onces contenant 240 ml d'un sirop FIAU (10 mg/ml), tel que décrit plus loin dans la section correspondant aux exemples de la présente description, sont utilisés dans cette étude. En plus, on fournit à chaque sujet une seringue de dosage orale de 10 ml et les bouchons adaptateurs destinés aux bouteilles de FIAU et des étiquettes pour chaque seringue qui servent à marquer la dose qui est prise. La stabilité durant deux semaines du sirop présent dans les seringues de dosage oral a été vérifiée.
Chaque bouteille de médicament est identifiée avec les initiales des patients, le nombre du patient, le groupe de doses auquel il appartient, la date de délivrance et le volume du sirop à prendre TID.
On indique au patient comment utiliser correcte- ment les seringues de dosage oral et on leur de- mande de prendre le médicament toutes les huit heures, au moins une heure avant ou trois heures après le repas.
Méthodes statistiques
Du fait de la nature non contrôlée et non aléa- toire de l'étude, des statistiques sommaires des-
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criptives sont les moyens principaux de l'analyse.
La nature séquentielle de l'organisation de l'étu- de et la désignation non aléatoire des patients dans les groupes de doses ne permet pas d'obtenir une validation réelle entre les doses avant et après les analyses des variables ou les tests de comparaison de groupes. Néanmoins, de tels tests peuvent être utiles pour déterminer les domaines d'efficacité potentielle ou l'inocuité qui devrait normalement être testée d'une façon plus rigou- reuse dans une étude complémentaire.
En gardant ceci à l'esprit, les analyses avant et après des données paramétriques sont effectuées en utilisant des tests T appariés avec alpha égal à
0,05 sont utilisés pour toutes les analyses de déduction. Pour les valeurs numériques arbitraires et les autres variables non paramétriques ordina- les, on utilise le test d'évaluation de paires selon la méthode Wilcoxon. Les quantités sont évaluées en utilisant un test Chi-carré corrigé par continuité ou par un test exact de Fisher.
- Résultats
Etude de la population
Au total, 20 patients ont été étudiés. Aucun des patients non hépatiques n'ont présenté à la visite initiale une phase active d'une infection par un virus appartenant au groupe de l'herpès. Donc, tous ces patients fournissent seulement les don- nées de tolérance. Comme les trois patients non hépatiques soumis à des doses de 1,7 mg/kg/jour ont quitté l'étude du fait d'une fatigue sévère entre le 1er et le 7ème jour après le début de la thérapie, cette dose a été considérée comme non tolérée et aucun des patients hépatiques n'a été soumis à cette dose supérieure.
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Les 13 patients "tolérance", c'est-à-dire les patients non hépatiques étudiés ont tous reçu le médicament à étudier et ils sont tous inclus dans les analyses d'inocuité. Un de ces patients hépatiques (#402) présente une valeur initiale de CPK élevée. Il a reçu une dose unique du médicament à étudier et a donc par conséquent été inclus dans les analyses d'inocuité mais il a été exclu de l'analyse d'efficacité. Tous les autres patients hépatiques présentent des taux sériques initiaux en ADN HBV ( > 20 pg/ml) et en ADN polymérase viral ( > 300 cpm) qui sont suffisants pour être utilisés dans la détermination des changements associés à l'administration de FIAU et ils ont tous achevé les deux semaines complètes d'administration.
Donc, les six patients hépatiques restants sont inclus dans les analyses d'efficacité et d'inocuité.
Trois des 17 patients (HBV et non-HBV) n'ont pas achevé les deux semaines d'administration à 1, 0 mg/kg/jour du fait de réactions défavorables probablement dues ou liées au traitement par le FIAU. Le troisième patient a arrêté après une simple dose de FIAU du fait d'une valeur initiale en CPK anormale. Les deux réactions défavorables qui ont limité la thérapie correspondent à des nausées modérées (patient 206) et une fatigue sévère accompagnée de maux de tête et de nausée modérés (patient 210).
Les trois patients "tolérance" appartenant au groupe de doses qui correspond à une dose de 1,4 mg/kg/jour ont tous abandonné la thérapie dans les 2 à 8 jours après le début du traitement du fait, principalement, d'une fatigue sévère. Ils étaient tous caucasiens et avaient entre 28 et
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dernier sujet était une femme. Les comptages initiaux en CD. des trois patients (numéro 211,212 et 214) étaient respectivement de 442,793 et 1119, et aucun n'avait pris de médicament antirétrovirus. Un patient (numéro 212) présentait une fatigue de niveau 1 à la visite initiale et à la visite de sélection. Les autres patients ne présentaient aucun symptôme.
Les paramètres hématologiques, les paramètres cliniques de la chimie sanguine et les paramètres de l'analyse d'urine sont compris dans les limites normales lors de la visite initiale et lors des tests de sélection pour chaque patient, et des valeurs normales ont toujours été enregistrées lors des tests ultérieurs.
Caractéristiques démographiques A une exception près, les patients sont tous du sexe masculin et ont entre 25 et 47 ans. Deux patients seulement sont noirs, les autres sont blancs. Les poids initiaux des hommes sont compris entre 58,8 et 98,5 kg alors que la femme pèse 56,5 kg. Les comptages initiaux en CD4 sont compris entre 343 et 1190 avec une valeur moyenne à 681,5. La comparaison des données initiales de toxicité clinique et non-clinique et démographique des patients entre les centres d'études et les groupes de doses ne révèle aucune différence clinique significative.
Le groupe hématique B diffère du groupe"tolérance"par la présence de niveaux initiaux en enzymes hépatiques qui sont en moyenne deux fois supérieur (AST : 54,7 contre 23,7 ; p = 0,013 et ALT : 69,8 contre 27,1 ; p = 0,041 déterminé par les tests T de comparaison de groupes), bien qu'un recouvrement des valeurs entre les groupes apparaisse.
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Résultats de l'efficacité Comme cela a été décrit ci-dessus, six des sept patients hépatiques fournissent des données d'efficacité, tous ayant reçu des doses de 1,0 mg/kgjour. Le FIAU présente un effet immédiat et important sur les quantités plasmatiques d'ADN HBV (figure 1) et d'ADN polymérase viral (figure 2).
Des diminutions majeures, en moyenne supérieures à 70% de l'ADN HBV, sont observées entre le premier jour et le troisième jour, c'est-à-dire après deux jours d'administration. Ce type de diminution est également observé chez le patient 401 qui n'a reçu qu'une dose importante de FIAU lors du premier jour de traitement. A la fin de la thérapie, on observe chez cinq des six patients une réduction supérieure à 90% de la quantité plasmatique d'ADN HBV qui est accompagnée d'une réduction correspondante en ADN polymérase viral (figures 3 et 4).
La suppression de l'ADN HBV et de l'ADN polymérase viral se poursuit durant les quatre semaines qui suivent l'arrêt du traitement. Trois des patients présentent une suppression supérieure à 90% d'ADN HBV durant cette période et deux d'entre eux deviennent totalement négatifs pour ce paramètre.
Trois sur les six rechutent durant cette période mais cette augmentation correspond seulement à approximativement 25% et jusqu'à 50% des valeurs initiales. Jusqu'à ce jour, tous les patients sont positifs pour l'antigène de surface et l'antigène e, à l'exception d'un (le patient 401) qui présente une séro-inversion pour l'antigène e approximativement 23 semaines après le traitement. Les changements qui sont apparus dans les marqueurs de l'hépatite en fonction du temps sont décrits pour ces patients dans la figure 5.
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Résultats d'inocuité Le FIAU par voie orale est bien toléré à une dose journalière de 1,0 mg/kg/jour. Sur les dix patients non hépatiques, huit ont terminé le traitement avec aucun effet secondaire majeur, tandis que six des sept patients hépatiques ont terminé le traitement, l'un ayant quitté le groupe du fait d'une valeur initiale en CPK élevée. L'un des patients hépatiques (le patient 101) a développé en plus une sévère myosite après la fin du traitement qui, d'après les chercheurs, est probablement liée au FIAU. Ce patient a été guéri dernièrement de cette myosite. Ses troubles biochimiques ont été soignés en plusieurs semaines, tandis que sa myalgie a nécessité plusieurs mois supplémentaires et a disparu en même temps que la réduction de la dose journalière d'AZT du patient.
Les patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B et les patients"nonhépatiques"tolèrent, de façon similaire, le FIAU, sauf que l'on observe une augmentation substantielle en enzymes hépatiques chez deux patients hépatiques, un vers la fin de la thérapie (patient 401) et pour l'autre à la fin du mois qui suit l'arrêt du traitement (patient 406). Les nausées, maux de tête, fatigue, faiblesse et étourdissements sont relativement courants. Une augmentation faible à modérée en enzymes hépatiques durant la période d'administration et une diminution mineure en leucocytes constituent les principales découvertes cliniques.
Sur les dix patients non hépatiques recevant des doses de 1,0 mg/kg/jour, huit ont présenté des nausées faibles à modérées et quatre ont nécessité une thérapie anti-émétique. Cinq se plaignent de maux de tête faibles à modérés. On observe une
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faible mais non significative (p = 0,0746) diminution en leucocytes pour une moyenne de 5,480 à 4,920 cellules/mm2 durant la période de la thérapie. Les neutrophiles et lymphocytes diminuent chacun d'environ 300 cellules/mm3 et aucune diminution n'est significative (p > 0,07). Les taux de CD4 tendent à diminuer de façon correspondante avec une perte moyenne non significative de 64 cellules/mm3. Des augmentations mineures, mais non significatives (p s 0,02), en enzymes hépatiques sont observées durant la thérapie.
Les valeurs AST moyennes augmentent de 23,4 à 29,6 et les valeurs ALT augmentent de 27,1 à 42,3. Les variations en fonction du temps de ces paramètres sont décrits dans les figures 6 à 9.
Tous les effets secondaires indésirables observés pour des doses de 1, 0 mg/kg/jour sont évités, s'ils ne sont pas complètement éliminés, avec ces régimes correspondant à des doses inférieures (c'est-à-dire pour des doses de 0,05, 0, 1 et 0,5 mg/kg/jour de FIAU, ou de ses précurseurs ou métabolites).
Sur les sept patients hépatiques qui reçoivent une dose de 1, 0 mg/kg/jour, un patient (patient 402) a été éliminé immédiatement après sa première dose car il présentait une valeur initiale de CPK élevée. Ce patient ne présente aucune symptomatologie immédiate qui soit associée avec cette simple dose de FIAU et aucune étude ultérieure n'a été réalisée sur ce patient. Les six patients hépatiques restants terminent tous les 14 jours de thérapie sans présenter d'effets indésirables. La nausée est le symptôme le plus communément décrit. Quatre patients décrivent une nausée faible à modérée et tous nécessitent une thérapie anti-émétique avec de la Compazinee.
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Les profils de toxicité hématologique sont similaires à ceux observés chez les patients non infectés par le HBV, parce que dans ce cas la diminution en WBC (figure 10) à partir d'une moyenne de 4,690 à 3,430 est significative (p = 0,0085).
On note une diminution moyenne d'approximativement 300 cellules neutrophiles/mm3, cette diminution n'est pas significative et elle est pratiquement identique à celle observée chez des patients non hépatiques. Toutefois, la diminution des lymphocytes est plus de deux fois supérieure à celle des neutrophiles (en moyenne de 750 cellules/mm3) et cette diminution de 39% est hautement significative (p = 0,00125). La diminution des cellules CD4 (figure 11) se fait en parallèle de celle des lymphocytes totaux. La numération moyenne des CD4 est de 691 initialement, de 415 au 14ème jour, il y a donc une diminution de 40% qui est également significative (p = 0,03).
Les figures 12 et 13 comparent les valeurs moyennes en lymphocytes, neutrophiles et WBC obtenues chez des patients hépatiques et des patients nonhépatiques. Chez les patients hépatiques, les augmentations d'enzymes hépatiques durant la thérapie ne sont pas significatives (p > 0, 1) bien que deux de ces patients présentent des augmentations substantielles en enzymes hépatiques. Les valeurs en ALT et AST ont doublé à la fin de la thérapie chez le patient 401 et elles sont revenues à des valeurs inférieures aux valeurs initiales à la fin du mois qui suit l'arrêt du traitement.
28 jours après la fin de la thérapie, les valeurs ALT et AST ont augmenté d'un facteur d'approximativement 5 chez le patient 406. Ces augmentations en enzymes hépatiques ne sont accompagnées par
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aucun symptôme, aucune augmentation en toxicité non-clinique ou en variations cliniques importantes dans tous les autres tests, sauf en ce qui concerne la valeur sérique du LDH du patient 406 qui a doublé. Les variations en fonction du temps des valeurs AST et ALT sont décrites dans les figures 14 et 15.
Trois patients non hépatiques reçoivent des doses de 1,7 mg/kg/jour. Deux patients (patients 211 et 212) arrêtent le traitement après respectivement 3 et 4 doses de FIAU, alors que le troisième (patient 214) arrête la thérapie après sept jours. La fatigue sévère qui est accompagnée de nausées modérées chez tous les patients et de vomissements faibles à modéré chez deux d'entre eux est à l'origine de l'arrêt de la thérapie. Deux de ces patients sont soumis en parallèle à un traitement anti-émétique. Le patient 211 est traité avec du
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Réglant et le patient 214 est traité avec de la Compazine < B). Il faut noter qu'aucune anomalie bio- chimique ou hématologique n'est observée chez ces patients.
A la suite de ces trois arrêts consécutifs, qui sont tous dus aux mêmes symptômes, cette dose de FIAU a été qualifiée comme étant non tolérable et aucun patient supplémentaire n'a été désigné pour faire partie de ce groupe de doses.
Les valeurs minimales et maximales en FIAU et en son métabolite primaire déiodé FAU sont déterminées chez des groupes hépatiques et non-hépatiques qui reçoivent des doses de 1, 0 mg/kg/jour de FIAU.
Les valeurs minimale et maximale sont très constantes entre les différents patients. Les valeurs maximale et minimale après une première dose sont en moyenne respectivement de 0,58 et 0,05 pg/ml, et elles sont stables à partir du troisième jour, jour auquel elles sont en moyenne de 1,0 et
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0, 23 ug/ml. Les valeurs du premier jour pour le patient 401 ne sont pas utilisées dans ces calculs du fait de son surdosage initial d'un facteur 10. Les taux plasmatiques minimal et maximal résultant d'une dose de 1, 0 mg/kg/jour sont assez similaires chez les patients. Le tableau I décrit les variations standards, moyennes et les intervalles de variations qui ont été observés pour les valeurs de FIAU maximale et minimale après une dose initiale et au moment de l'état stationnaire.
TABLEAU I
Intervalles, valeurs moyennes et écarts-types observés pour les concentrations plasmatiques minimale et maximale en FIAU
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<tb>
<tb> FIAU <SEP> Intervalle <SEP> VaLeur <SEP> Ecarts-
<tb> (u. <SEP> g/mt) <SEP> minimum <SEP> maximum <SEP> Moyenne <SEP> types
<tb> Dose
<tb> initiate <SEP> maximale <SEP> 0, <SEP> 32 <SEP> 0,95 <SEP> 0,58 <SEP> 0,20
<tb> jour <SEP> 1 <SEP> minimale <SEP> 0,00 <SEP> 0, <SEP> 13 <SEP> 0,05 <SEP> 0,04
<tb> Etat <SEP> stationnairo <SEP> maximale <SEP> 0, <SEP> 39 <SEP> 1,66 <SEP> 0,97 <SEP> 0,27
<tb> jours <SEP> 3-14 <SEP> minimale <SEP> 0,07 <SEP> 0,51 <SEP> 0,21 <SEP> 0,10
<tb>
Il n'y a pas de différence significative dans les valeurs minimale et maximale de FIAU ou FAU qui sont observées chez les groupes hépatiques et les groupes de tolérance.
Les figures 16 et 17 décrivent les variations en fonction du temps des valeurs minimale et maximale de FIAU chez ces deux populations. Les valeurs moyennes sont décrites dans la figure 18. Les taux de FAU sont uniformé- ment faibles et excèdent rarement 0,15 g/ml. La plupart des valeurs FAU ne sont jamais détectables après la dose initiale et augmentent très faiblement (en moyenne respectivement de 0,061 ou 0,037 g/ml pour les valeurs maximale et minimale)
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et atteignent des valeurs constantes à partir du troisième jour. Il y a moins de variations entre les valeurs maximale et minimale en FAU que pour la molécule mère et il n'y a pas de différence significative entre les groupes tolérants et hépa- tiques. Le groupe"tolérance"a une tendance à présenter des valeurs FAU légèrement supérieures.
Ni le FIAU, ni le FAU ne tendent à s'accumuler dans le plasma lors d'une administration continue.
- Discussion
Le FIAU produit un effet plus important sur les marqueurs de l'hépatite B que celui observé pour tous les autres médicaments antérieurement utili- sés et cet effet est également présent chez une population infectée par le HIV. Une réduction supérieure à 70% de l'ADN de HBV est observée chez cinq des six patients après seulement deux jours d'administration. A la fin des deux semaines, on observe chez cinq patients sur six une suppression de ces marqueurs qui est supérieure à 90%. Durant le mois qui suit l'arrêt du traitement, on observe chez la moitié de ces patients une suppression complète ou pratiquement complète de ces mar- queurs. Sur ces six patients, nous avons mis en évidence jusqu'à présent que l'un d'entre eux dont les marqueurs étaient supprimés a subi une séro- inversion pour l'antigène e.
Chez deux de ces patients, on observe des augmentations substan- tielles dans leurs enzymes hépatiques. Chez l'un d'entre eux, on observe à la fin du mois qui suit l'arrêt du traitement des valeurs en enzymes hépa- tiques qui sont inférieures aux valeurs initiale- ment enregistrées. L'étude de ce second patient se poursuit. On observe chez cinq patients sur six une suppression substantielle continue ( > 80%) en
ADN polymérase de HBV sérique.
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Les trois patients dont les valeurs en ADN de HBV ont réaugmentées, présentent une rechute qui correspond à une valeur comprise approximativement entre 25 et 50% de la valeur initiale. Cet effet à long terme correspondant à ce type de réaugmentation partielle est inconnu et constitue une différence importante avec les études antérieures effectuées sur ara-A et ara-AMP. Ces nucléosides présentent un effet rapide et constant sur l'ADN polymérase HBV et l'ADN HBV qui est similaire à celui du FIAU. Toutefois, lorsque l'administration est arrêtée, ces marqueurs réaugmentent le plus souvent très rapidement jusqu'à des valeurs qui sont supérieures ou égales aux valeurs initiales.
Ces deux dérivés sont trop toxiques (dommage neuromusculaire important et persistant) pour être utilisés dans une thérapie de type chronique nécessaire pour le maintien de la suppression des marqueurs (Hoofnagle, J. H. et al. J. Hepatol.
1986,3 (suppl. 2) : S76-S80 ; Perrillo, R. et al.
Gastroenterology 1985,88 : 780-786).
Le FIAU par voie orale est relativement bien toléré par les patients hépatiques pendant les deux semaines lorsqu'il est administré TID à une dose de 1, 0 mg/kg/jour. Aucun de ces patients n'a arrêté la thérapie. Toutefois, quatre patients présentant des nausées ont nécessité une thérapie anti- émétique. Aucune anomalie biochimique sérieuse n'a été observée.
On observe une diminution significative dans la valeur de WBC, notamment pour les lymphocytes et notamment chez les patients hépatiques. La signification de cette différence apparente n'a jusqu'à présent pas été élucidée. Toutefois, l'incident correspondant au développement de myosite après l'arrêt du traitement est gênante et doit être
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gardé en mémoire durant les évaluations ultérieu- res de ces médicaments. Deux patients non- hépatiques sur les dix ne tolèrent pas une dose de
1, 0 mg/kg/jour et ont arrêté la thérapie à cause de nausées et de fatigue. Les trois patients non- hépatiques recevant des doses de 1,7 mg/kg/jour ont abandonné la thérapie tôt du fait également de fatigue.
Donc, une dose de 1, 0 mg/kg/jour corres- pond probablement à une dose proche de la dose maximale qui peut être tolérée pour une adminis- tration TID pendant deux semaines.
Il est important de se souvenir que tous les pa- tients de cette étude sont infectés par le HIV et sont par conséquent immunodéficients. Il est pos- sible que des patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B mais n'é- tant pas infectés par le HIV réagissent mieux et nécessitent peut être des doses efficaces plus faibles et tolèrent mieux le FIAU.
Résumé des résultats des études cliniques effectuées sur des patients immunodéficients qui reçoivent une dose journalière de FIAU inférieure à 1 mg/kg
Les résultats des études cliniques effectuées avec des doses journalières inférieures à 1 mg de FIAU par kg sont décrits ci-dessous. Dans cette étude, on évalue l'effet d'une dose de 0,5 mg/kg/jour de FIAU sur les concentrations initiales en ADN HBV sur cinq patients infectés par le HIV dont quatre présentent des concentrations initiales en ADN HBV inférieures à 1 000 pg/ml, le cinquième patient présentant une concentration sérique d'ADN HBV initiale supérieure à 1 000 pg/ml.
Chez les quatre patients dont les concentrations initiales en ADN HBV étaient inférieures à 1000 pg/ml, la concentration sérique moyenne en ADN HBV chute de 61% après les deux premiers jours de thérapie. Les
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concentrations moyennes sont inférieures à 20% de la valeur initiale à la fin de la première semaine de traitement et sont inférieures à 10% à la fin de la deuxième semaine de traitement. De plus, les valeurs moyennes enregistrées un mois après l'arrêt du traitement correspondent toujours à une suppression supérieure à 75%. Ces réductions en marqueurs HBV sont assez similaires à celles qui sont observées chez les patients qui reçoivent une dose de 1,0 mg/kg/jour (voir figure 19).
On observe chez les patients qui présentaient une concentration sérique initiale en ADN HBV supérieure à 1 000 pg/ml une diminution de 83% lors de la première semaine de thérapie, puis ce patient a été éliminé de l'étude du fait d'une hématurie qui, très probablement, n'est pas liée à cette étude.
On administre chez cinq patients supplémentaires qui ne présentaient pas, au début de l'étude, de l'ADN HBV, une dose de 0,5 mg/kg/jour. Les effets secondaires observés chez les dix patients recevant une dose de 0,5 mg/kg/jour sont similaires à ceux observés chez les patients recevant une dose de 1, 0 mg/kg/jour.
Toutefois, des différences avantageuses sont observées pour le groupe correspondant à une dose plus faible, telles que par exemple une plus faible fréquence des nausées légères.
Quatre patients reçoivent une dose de 0, 1 mg/kgjour. Tous présentent de l'ADN HBV sérique au début de l'étude. Deux d'entre eux présentent des concentrations sériques en ADN HBV inférieures à 1 000 pg/ml au début de l'étude. Deux réagissent bien et on observe une diminution moyenne de 60% au troisième jour et lors des visites de la première semaine durant le traitement, et une réduction de 93% à la fin des deux semaines de traitement. Une suppression très importante (86%) est encore apparente durant la semaine qui suit l'arrêt du traitement. Une étude à long terme est
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en cours. Ces résultats sont de nouveau très similaires à ceux obtenus chez les patients qui reçoivent des doses plus élevées de médicament.
Les deux patients dont les concentrations initiales d'ADN HBV étaient supérieures à 1 000 pg/ml réagissent moins bien au traitement puisqu'aucune d'entre eux ne présentent une diminution en ces marqueurs qui soit supérieure à 25% à la fin de la thérapie. Il est important de noter que dans la grande majorité des individus qui présentent une infection chronique par le HBV, les concentrations initiales en ADN HBV sont rarement supérieures à 500-700 pg/ml. Toutefois, cette valeur initiale en ADN HBV peut facilement être supérieure à 1 000 pg/ml pour les patients qui présentent une infection chronique par le HBV et qui sont simultanément infectés par le HIV.
On observe que les effets secondaires gastro- intestinaux (G. I. ) et neurologiques sont grandement diminués chez les quatre patients qui reçoivent des doses de 0, 1 mg/kg/jour par rapport aux patients provenant des deux autres groupes de doses. En fait, aucun effet secondaire G. I. n'est observé. De plus, seulement un cas de fatigue est décrit alors que, dans les autres groupes, les fréquences d'apparition sont approximativement de 40 à 50%. Un résumé des effets secondaires ressentis par quelques uns des patients impliqués dans les différentes études de doses réalisées ici est présenté dans le tableau II qui est annexé à la présente description. Lorsqu'aucune valeur n'est donnée, aucun effet secondaire n'est observé.
De plus, des doses de 0,1 à 1, 0 mg/kg/jour administrées à des patients infectés par le HIV et présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B n'ont été à l'origine d'aucune toxicité inacceptable. De pus, ces intervalles de doses apparaissent comme étant d'une même efficacité pour fournir
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une suppression rapide, importante et prolongée des concentrations sériques en ADN HBV chez des patients dont les concentrations initiales sont inférieures à 1 000 pg/ml. Pour des concentrations sériques d'ADN HBV plus élevées, on observe aucune uniformité dans l'efficacité de cet intervalle de doses. Il faut toutefois noter que, chez un patient dont la concentration initiale était élevée, on a observé une suppression allant jusqu'à 83% après une semaine de traitement.
Il faut également noter que l'interferon a été décrit comme étant efficace uniquement sur des patients qui ne sont pas infectés par le HIV et dont les concentrations sériques initiaux en ADN HBV sont inférieures à 200 pg/ml.
De plus, des doses de 0, 1 mg/kg/jour apparaissent comme étant mieux tolérées que des doses de 1, 0 ou 0,5 mg/kg/jour. Une dose d'environ 0,05 mg/kg/jour est à l'origine d'une tolérance même supérieure chez des patients infectés par HIV/HBV en général et, en particulier, chez des patients infectés par non-HBV/HBV. En outre, comme la population infectée par le HIV présente une immunodéficience, les doses efficaces pour des patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B mais n'étant pas infectés par le HIV sont comparables, voire inférieures, à celles décrites dans la présente étude.
Etudes cliniques sur des patients immuno-compétents
La tolérance adéquate qui est observée pour une dose de 1, 0 mg/kg/jour, ainsi que les effets antiviraux présentés ci-dessus, justifient les études ultérieures de l'infection et des maladies provoquées par le HBV chez des patients immuno-compétents.
Pour évaluer l'activité antivirale du FIAU sur le virus de l'hépatite B, 24 patients présentant une infection chronique par le virus de l'hépatite B sont traités par des doses orales de FIAU de 0,05, 0,10,
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0,25 ou 0,50 mg/kg/jour sous la forme de trois doses journalières divisées pendant quatre semaines. Six patients, dont trois peuvent avoir été traités sans succès par l'interferon, vont recevoir des doses initiales de 0, 10 mg/kg/jour. Les dix patients restants vont, en fonction de la tolérance et de l'efficacité, appartenir au groupe correspondant à la dose 0,05 ou à la dose 0,25 mg/kg-jour. Jusqu'à quatre groupes de doses successifs vont être étudiés (0,05, 0, 10, 0,25 et 0,50) jusqu'à ce que l'on détermine une efficacité constante ou une absence de tolérance.
Les patients vont être surveillés avec attention avant, durant et après la thérapie pour déterminer les effets du FIAU sur les taux sériques de HBV, sur les aminotransférases sériques et sur les autres marqueurs des maladies chroniques hépatiques, ainsi que pour l'effet du FIAU sur l'apparition d'effets secondaires potentiels. Ceci implique une étude préliminaire de détermination des doses qui permet de fournir des données d'efficacité préliminaire et d'inocuité qui sont nécessaires pour un test contrôlé aléatoire sur une échelle complète ou pour une autre étude de détermination de la dose qui évalue qui période de traitement plus longue (deux à quatre mois).
L'objectif de la présente étude est donc de déterminer la tolérance et l'efficacité potentielles des doses orales de FIAU administrées trois fois par jour pendant 4 semaines pour le traitement d'une hépatite B chronique.
- Organisation de l'étude
Cette étude correspond à une évaluation non- contrôlée et ouverte d'une dose orale de FIAU pour le traitement d'une hépatite B chronique. Jusqu'à quatre groupes de doses, correspondant chacun à six patients, vont être étudiés séquentiellement en commençant par une dose de 0,10 mg/kg/jour. Les
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patients prennent le médicament trois fois par jour pendant quatre semaines. En fonction de l'ef- ficacité et de la tolérance, le groupe de doses suivant peut être soit de 0, 05 ou 0,25 mg/kg/jour.
L'étude des groupes de doses constitués (0,05,
0, 10, 0,25 et 0,5 mg/kg/jour) se poursuit jusqu'à ce que l'on détermine une efficacité constante ou une absence de tolérance.
Les patients désignés successivement vont être utilisés pour chaque groupe de doses et la dési- gnation par un groupe de doses ne se fait ni en fonction de la gravité de la maladie, ni en fonc- tion de la tolérance attendue. La tolérance va être déterminée et une thérapie anti-émétique peut être effectuée en parallèle quand cela est néces- saire pour les patients qui ressentent une nausée prolongée ou ceux qui présentent deux ou plusieurs périodes de vomissement. Compazine, 10 mg p. o.,
Q6H ou 25 mg p. r. Q12H, va être utilisée.
Patients
24 patients présentant une hépatite chronique B vont être traités.
Critère d'inclusion a.-âge 18 à 70 ans, homme ou femme ; b.-présence de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg) dans le sérum depuis au moins 6 mois ; c. - présence de HBeAg et d'ADN HBV dans le sérum, enregistrée à trois ou plusieurs occasions, constatée à au moins un mois d'intervalle durant les six mois précédent le début du test (par exemple, deux mois avant le début du test, un mois avant et au moment de l'en- trée dans le test) ; d. - présence d'une activité alanine aminotrans- férase sérique élevée (ALT), telle que des
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concentrations moyennes supérieures à 50 U/L aient été enregistrées à trois ou quatre reprises à au moins un mois d'intervalle durant les six mois précédent le début du test ;
e.-une maladie hépatique compensée qui se tra- duit par un temps de prothrombine inférieure à 3 secondes, une albumine sérique supérieure à 3,0 mg%, une bilirubine sérique inférieure à 4,0 mg% et aucun antécédent d'ascites, d'atrophie, d'encéphalopathie hépatique ou de varices de l'oesophage hémorragique.
Critère d'exclusion a.-positivité sérologique pour l'anti-HIV, anti- corps contre le virus de l'hépatite C (anti-
HCV) ou contre le virus delta de l'hépatite (anti-HDV) ; b.-patientes enceintes ou patients capables de porter ou d'engendrer un enfant, incapacité à pratiquer une contraception adéquate ; c.-maladie systémique importante autre qu'une maladie hépatique incluant l'insuffisance cardiaque congestive, l'insuffisance rénale, des diabètes non-contrôlés mellitus tels que plus d'un médicament régulier majeur soit nécessaire pour contrôler les symptômes ou les défaillances biochimiques de ces mala- dies ; d. - déficience de la moelle osseuse préexistante : hématocrite inférieure à 30%, numération des lymphocytes inférieure à 2 500 mm3, plaquet- tes inférieures à 50 000 mm3 ;
e.-thérapie antivirale ou immunologique dans les six derniers mois ; f.-patients qui n'ont jamais subi un traitement par l'interferon et qui présentent une mala-
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die grave qui se traduit par une cirrhose lors de la biopsie hépatique ou des taux d'aspartate aminotransférase supérieurs à
100 U/L (une moyenne de trois déterminations avant l'évaluation) et à qui il doit être conseillé de suivre une thérapie par l'inter- feron alpha.
- Traitement
Les patients qui remplissent ces critères d'inclu- sion vont commencer la thérapie, généralement en ambulatoire, une à deux semaines après l'évalua- tion effectuée à l'hôpital. Jusqu'à quatre doses vont être évaluées de façon séquentielle. Les six premiers patients vont recevoir 0, 10 mg/kg/jour pendant quatre semaines. Si cette dose inhibe de façon significative l'ADN de HBV (supérieure à 50% au bout de quatre semaines), six patients vont être traités avec 0,05 mg/kg/jour.
Si la tolérance est adéquate pour 0,10 mg/kg/jour, six patients vont être traités avec 0,25 mg/kg/jour pendant 4 semaines. Les derniers six patients vont être traités avec 0, 50 mg/kg/jour pendant quatre semaines, si cela est nécessaire pour une meilleu- re efficacité et si la tolérance a été adéquate pour des doses plus faibles.
Le FIAU est administré par voie orale sous la forme de trois doses journalières divisées de façon égale. Le FIAU est fourni sous la forme d'un sirop à 1 mg/ml. On explique aux patients comment utiliser les seringues de dosage orale pour mesu- rer et s'administrer la solution de FIAU. La régu- larité de l'administration est vérifiée par mesure de la solution FIAU résiduelle que le patient rend lors de sa visite hebdomadaire.
Cette étude n'est ni aveugle, ni aléatoire. Il est prudent de commencer l'étude avec des doses fai-
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bles du fait de la pauvreté des informations dont on dispose sur l'inocuité du FIAU lorsqu'il est administré pendant quatre semaines. Quelques pa- tients qui sont soumis à ce protocole ont déjà dans le passé été traités avec l'interferon mais ce traitement n'a pas eu d'effet durable. Pour cette raison, au plus trois patients qui ont déjà été traités par de l'interferon sans succès dans le passé entrent dans chaque groupe de doses FIAU.
L'approche en groupe de doses séquentielles com- mençant à une dose intermédiaire évite le traite- ment de trop nombreux patients à une dose de FIAU qui est purement inefficace. Le commencement à une dose intermédiaire permet également d'éviter une toxicité excessive. Cette approche impose à tous les patients de faire partie d'un groupe de doses et d'attendre les résultats d'efficacité prélimi- naire et d'inocuité avant de commencer un second groupe de doses.
Les effets secondaires qui sont enregistrés in- cluent l'irritation gastro-intestinale, la défi- cience de la moelle osseuse, la toxicité neurolo- gique et musculaire.
Evaluation de l'efficacité
L'activité du FIAU sur le virus de l'hépatite B est évaluée par détermination des concentrations en ADN HBV. Une inhibition de l'activité de l'ADN
HBV d'au moins environ 50% au bout de quatre se- maines de traitement est considérée comme corres- pondant à une activité antivirale significative.
Les doses de FIAU vont être comparées en fonction du degré d'inhibition de concentrations sériques en ADN HBV.
De plus, on évalue les effets potentiels à long terme du FIAU sur une infection chronique par le
HBV. Une réponse à long terme est évaluée à partir
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de l'absence de l'ADN HBV et de l'HBeAg sérique dans les six mois qui suivent le commencement du traitement ainsi qu'à partir de la diminution des activités aminotransférase sérique jusqu'à des va- leurs comprises entre l'intervalle normal ou jus- qu'à des valeurs correspondant à 1,5 fois la li- mite supérieure de l'intervalle normal dans l'an- née qui suit le début de la thérapie. Ces critères sont typiquement ceux qui sont utilisés pour éva- luer l'action d'agents antiviraux sur l'hépatite B chronique.
Une rémission ou"réponse"apparaît spontanément chez 5 à 10% des patients présentant une hépatique
B chronique qui sont suivis pendant un an. Bien que la dimension de cette étude pilote ne soit pas adéquate pour déterminer si le FIAU augmente les rémissions de cette maladie à un taux supérieur à celui qui était attendu, cette étude fournit une estimation du taux de réponse au FIAU (s'il y en a) qui est utile pour mettre en oeuvre un test contrôlé et déterminer l'efficacité à long terme du traitement.
- Résultats d'efficacité
L'administration orale de FIAU à des patients normaux, c'est-à-dire non-immunodéficients, à différentes doses, indique que le FIAU est effi- cace pour réduire considérablement les taux séri- ques de marqueurs HBV, c'est-à-dire d'ADN HBV et d'ADN polymérase HBV. Un résumé détaillé des ré- sultats d'efficacité correspondant à la réduction des concentrations d'ADN HBV et des concentrations d'ADN polymérase HBV sont représentés respective- ment dans les tableaux III et IV. Ces tableaux montrent que des réductions très importantes qui sont obtenues sur la période de traitement de quatre semaines persistent à de tels niveaux ré-
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duits durant la période qui suit l'arrêt du trai- tement qui a été examinée pour la majorité des patients.
TABLEAU III Résumé des effets de l'administration orale de FIAU sur les concentrations plasmatiques en ADN polymérase HBV chez des patients immuno-compétents à des doses de 0,1 et 0,25 et 0,05 mpk
EMI49.1
<tb>
<tb> IFN <SEP> aDN <SEP> polymérase <SEP> HBV <SEP> (cpm)
<tb> Patient <SEP> antérieur? <SEP> D1 <SEP> D3 <SEP> D8 <SEP> W2 <SEP> W3 <SEP> W4 <SEP> W5
<tb> 1Aa <SEP> oui <SEP> 1208 <SEP> 348 <SEP> 119 <SEP> 90 <SEP> 144 <SEP> 93 <SEP> 84
<tb> 2Ab <SEP> non <SEP> 3340 <SEP> 721 <SEP> 550 <SEP> 507 <SEP> 360 <SEP> 205 <SEP> 368
<tb> 3Ac <SEP> oui <SEP> 3000 <SEP> 1550 <SEP> 843 <SEP> 977 <SEP> 303 <SEP> 310 <SEP> 657
<tb> 4A <SEP> non <SEP> 1500 <SEP> 440 <SEP> 164 <SEP> 118 <SEP> 69 <SEP> 74 <SEP> 169
<tb> 5A <SEP> non <SEP> 1174 <SEP> 251 <SEP> 145 <SEP> 136 <SEP> 86 <SEP> 99 <SEP> 127
<tb> 6Ad <SEP> non <SEP> 3000 <SEP> 610 <SEP> 169 <SEP> 142 <SEP> 148 <SEP>
165 <SEP> 324
<tb> 1B <SEP> non <SEP> 43752 <SEP> 7841 <SEP> 5129 <SEP> 3395 <SEP> 2012 <SEP> 834
<tb> 2B <SEP> oui <SEP> 835 <SEP> 182 <SEP> 81 <SEP> 129 <SEP> 63 <SEP> 42
<tb> 3B <SEP> non <SEP> 10833 <SEP> 2115 <SEP> 1481 <SEP> 2752 <SEP> 1602 <SEP> 1076
<tb> 4Be <SEP> oui <SEP> 2752 <SEP> 1302 <SEP> 213 <SEP> 105
<tb> 5Bf <SEP> non <SEP> 2454 <SEP> 506 <SEP> 131 <SEP> 45
<tb> 6Bg <SEP> non <SEP> 7422 <SEP> 1482 <SEP> 772 <SEP> 260
<tb> 1ch <SEP> non <SEP> 1318 <SEP> 748 <SEP> 348
<tb> 3c <SEP> oui <SEP> 3365 <SEP> 1509 <SEP> 908
<tb>
A = dose de 0, 1 mpk 8 = dose de 0,25 mpk C = dose de 0,05 mpk ? = patient ayant subi antérieurement un traitement par l'interferon sans succès.
a = ressent une fatigue légère au 8ème et 28ème jours b = ressent une fatigue légère au 3ème, Sème, 14ème, 21ème, 28ème jours et à ta Sème semaine
<Desc/Clms Page number 50>
c = ressent une fatigue légère au 14ème et 21ème jours d = ressent une nausée légère au Sème. 7ème, 14ème et 21ème jours et une fatigue légère au 7ème, 14ème et 18ème jours e-ressent une fatigue légère au 14ème, 21ème, 28ème jours, à la Sème semaine et au 2ème mois f = ressent une nausée légère au 3ème jour g = ressent une fatigue Légère au 14ème, 21ème, 28ème jours,
à La Sème semaine et au 2ème mois h = ressent une fatigue légère au 8ème jour
TABLEAU IV Résumé des effets d'une administration orale de FIAU sur les concentrations plasmatiques en ADN HBV chez des patients immuno-compétents pour des doses mpk
EMI50.1
<tb>
<tb> ADN <SEP> HBV <SEP> (pg/ml)
<tb> Patient <SEP> IFN <SEP> ? <SEP> Dl <SEP> D3 <SEP> D8 <SEP> W2 <SEP> W3 <SEP> W4 <SEP> W5 <SEP> Ml <SEP> M2
<tb> 1A <SEP> oui <SEP> 68. <SEP> 1 <SEP> 23. <SEP> 2 <SEP> 16. <SEP> 8 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 0. <SEP> 0 <SEP> 4. <SEP> 1 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 13. <SEP> 8
<tb> 2A <SEP> non <SEP> 306, <SEP> 2 <SEP> 110, <SEP> 6 <SEP> 100, <SEP> 1 <SEP> 94. <SEP> 5 <SEP> 42. <SEP> 2 <SEP> 31, <SEP> 4 <SEP> 42. <SEP> 4 <SEP> 4. <SEP> 8 <SEP> 11. <SEP> 7
<tb> 3A <SEP> oui <SEP> 307, <SEP> 7 <SEP> 208.
<SEP> 7 <SEP> 178, <SEP> 8 <SEP> 223, <SEP> 2 <SEP> 122. <SEP> 1 <SEP> 78. <SEP> 3 <SEP> 76, <SEP> 1 <SEP> 34.2 <SEP> 58, <SEP> 4
<tb> 4A <SEP> non <SEP> 18. <SEP> 1 <SEP> 12. <SEP> 3 <SEP> 8, <SEP> 8 <SEP> 7. <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 2. <SEP> 5 <SEP> 8, <SEP> 7 <SEP> 4. <SEP> 4 <SEP> 5. <SEP> 9
<tb> 5A <SEP> non <SEP> 71, <SEP> 3 <SEP> 27, <SEP> 8 <SEP> 9, <SEP> 7 <SEP> 17. <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> 21. <SEP> 9 <SEP> 18. <SEP> 6 <SEP> 26. <SEP> 1
<tb> 6A <SEP> non <SEP> 172, <SEP> 6 <SEP> 75. <SEP> 6 <SEP> 27, <SEP> 6 <SEP> 25. <SEP> 2 <SEP> 22. <SEP> 8 <SEP> 21, <SEP> 8 <SEP> 67, <SEP> 9 <SEP> 138. <SEP> 5 <SEP> 172. <SEP> 9
<tb> 1B <SEP> non <SEP> 975, <SEP> 8 <SEP> 742. <SEP> 7 <SEP> 718. <SEP> 9 <SEP> 492. <SEP> 9 <SEP> 373. <SEP> 2 <SEP> 237. <SEP> 9 <SEP> 376.3 <SEP> 4. <SEP> 9
<tb> 2B <SEP> oui <SEP> 63, <SEP> 9 <SEP> 23 <SEP> 17.
<SEP> 5 <SEP> 8. <SEP> 0 <SEP> 10. <SEP> 6 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 24.1 <SEP> 23, <SEP> 4
<tb> 3B <SEP> non <SEP> 799. <SEP> 1 <SEP> 472. <SEP> 3 <SEP> 204, <SEP> 2 <SEP> 182. <SEP> 6 <SEP> 68, <SEP> 3 <SEP> 69.6 <SEP> 6. <SEP> 4 <SEP> 100. <SEP> 6
<tb> 4B <SEP> oui <SEP> 196, <SEP> 3 <SEP> 103. <SEP> 5 <SEP> 47. <SEP> 1 <SEP> 32. <SEP> 4 <SEP> 31, <SEP> 1 <SEP> 34, <SEP> 0 <SEP> 89. <SEP> 9 <SEP> 242.5
<tb> 5B <SEP> non <SEP> 110. <SEP> 3 <SEP> 40. <SEP> 4 <SEP> 15. <SEP> 9 <SEP> 9, <SEP> 3 <SEP> 8. <SEP> 3 <SEP> 7. <SEP> 9 <SEP> 6.8 <SEP> 2. <SEP> 7
<tb> 6B <SEP> oui <SEP> 141. <SEP> 1 <SEP> 79.9 <SEP> 60, <SEP> 7 <SEP> 26, <SEP> 6 <SEP> 44. <SEP> 2 <SEP> 41. <SEP> 7 <SEP> 96. <SEP> 3 <SEP> 116.
<SEP> 6
<tb> A <SEP> =dose <SEP> de <SEP> 0.1 <SEP> mpk <SEP> B <SEP> = <SEP> dose <SEP> de <SEP> 0.25 <SEP> mpk
<tb>
La figure 20 montre qu'une réduction allant jusqu'à 80-90% de la concentration initiale en ADN
<Desc/Clms Page number 51>
polymérase HBV est obtenue dans les premiers jours. Ces faibles concentrations persistent même après la fin du traitement.
Le tableau V décrit les variations moyennes en % des concentrations sériques d'ADN HBV après quatre semaines d'un traitement au FIAU par voie orale.
Pour un groupe de doses correspondant à 0,05 mpk (mg/kg/jour), une réduction moyenne correspondant à 30% des concentrations initiales est obtenue.
Pour les groupes répondant à une dose légèrement supérieure, 0, 1 et 0,25 mpk, la réduction moyenne est respectivement de 88% et de 84%. Il est intéressant de noter que deux patients sur les six patients au groupe de doses 0,25 mpk sont"séro- convertis", c'est-à-dire ne présentent plus l'antigène de surface de l'hépatite B.
TABLEAU 5
RESUME DES GROUPES DE DOSES
Patient immuno-compétents
EMI51.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> (mpk) <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25
<tb> Nombre <SEP> avec <SEP> 1 <SEP> mois
<tb> d'étude <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> 6
<tb> Variation <SEP> moyenne <SEP> en <SEP> % <SEP> de
<tb> l'ADN <SEP> HBV <SEP> avec <SEP> 4 <SEP> semaines <SEP> (n=4) <SEP> (n=6) <SEP> (n=6)
<tb> de <SEP> traitement <SEP> par <SEP> FIAU-31%-88%-84%
<tb> Nombre <SEP> d'HBeAg <SEP> négatif <SEP> à
<tb> la <SEP> fin <SEP> de <SEP> l'étude <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 2
<tb>
Les variations moyennes en % dans l'ADN HBV en fonction de la dose de FIAU sont représentées graphiquement dans la figure 21. Ces variations moyennes en % d'ALT en fonction de la dose sont représentées graphiquement dans la figure 22.
De la même façon, la figure 23 correspond à une représentation graphique des résultats pour une dose
<Desc/Clms Page number 52>
de 0,25 mpk en fonction des patients (variation en % de l'ADN HBV) et la figure 24 (variation en % d'ALT). La figure 25 illustre la réponse du pa- tient 5B à une dose orale de FIAU de 0,25 mpk.
- Exemples de compositions antivirales
Sirop FIAU
Une formulation de sirop FIAU convenable pour être utilisée en tant que composition pharmaceutique antivirale est décrite ci-dessous. En particulier, la formulation de sirop est préparée par combinai- son des composants décrits, selon les quantités
EMI52.1
données ci-dessous pour 1 ml de sirop.
EMI52.2
<tb>
<tb>
FIAU....................... <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Glycérine, <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Alcool, <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Propylèneglycol, <SEP> USP....... <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> USP.......... <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Rouge <SEP> FD & C <SEP> #40............. <SEP> 0,025 <SEP> mg
<tb> Jaune <SEP> FD & C <SEP> #5.............. <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> mg
<tb> Bleu <SEP> FD & C <SEP> #1............... <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> mg
<tb> Arômes <SEP> artificiels......... <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> ml
<tb> Sirop <SEP> de <SEP> maltitol <SEP> qs <SEP> ad.... <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
On ajoute la glycérine, l'alcool et le propylèneglycol dans un récipient convenable équipé d'un système d'agitation et d'une source de chaleur.
On mélange l'ensemble pendant approximativement 5 minutes pour obtenir une solution homogène limpide tout en chauffant à approximativement 40 C. Ensuite, on ajoute le FIAU (ou FIAC, selon le cas) tout en maintenant l'agitation et en rinçant bien avec l'eau purifiée. Le mélange se poursuit pendant au moins 20 minutes ou jusqu'à ce qu'une solution complète limpide soit obtenue. Ensuite, les colorants et arômes sont ajoutés tout en maintenant l'agitation pendant 5 minutes. Puis, le mélange est refroidi à la température ambiante si cela est
<Desc/Clms Page number 53>
nécessaire et son volume est ajusté avec le sirop maltitol. L'ensemble est mélangé doucement pendant pour éviter l'incorporation de bulles d'air pendant 30 minutes supplémentaires. Le récipient est couvert hermétiquement, puis la solution est filtrée et emballée.
Le sirop est filtré sur une membrane à 1, 0 micron ou une membrane équivalente et il est emballé dans les récipients finaux.
La quantité de principe actif peut être ajustée de façon à ce que différentes quantités d'agent antiviral puisse être administrées par ml de sirop (par exemple 0,25, 0,5, 1 ou 5 mg de FIAU).
D'autres exemples de sirop, et notamment des sirops aromatisés, sont décrits ci-dessous.
FIAU 10 mg/ml-Arôme orange/chocolat
EMI53.1
<tb>
<tb> F <SEP> IAU....................... <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> USP.......... <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Glycérine, <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Alcool, <SEP> USP................ <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Propylèneglycol, <SEP> USP....... <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Rouge <SEP> FD & C <SEP> #40............. <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> mg
<tb> Jaune <SEP> FD & C <SEP> #5.............. <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Bleu <SEP> FD & C <SEP> #1............... <SEP> 0, <SEP> 001 <SEP> mg
<tb> Grand <SEP> Marnier <SEP> artificiel... <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> ml
<tb> Chocolat <SEP> artificiel........ <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> ml
<tb> Sirop <SEP> NF <SEP> qs <SEP> ad <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
Excipient convenable Excipient liquide :
sirop maltitol, eau, glycérine, alcool et propylèneglycol ; les autres excipients liquides utilisables incluent glucose, dextrose, mannitol, saccharine, saccharose, sorbitol, miel, mucilages et autres sirops aromatisés.
Arômes : orange/vanille, chocolat/grand marnier et cerise ; les autres arômes utilisables comprennent framboise, citron, menthe verte ou citrique. Ce produit peut également ne pas contenir d'arôme.
<Desc/Clms Page number 54>
Colorant : Rouge FD & C #40, Bleu FD & C #1 et Jaune FD & C #5. D'autres colorants peuvent être utilisés ou le produit peut également ne pas en contenir.
Remarque : ce produit peut contenir des conservateurs ou des systèmes tampons convenables.
FIAC 10 mg/ml-arôme cerise/orange
EMI54.1
<tb>
<tb> F <SEP> IAU....................... <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> USP.......... <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Glycérine, <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Alcool, <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Propylèneglycol, <SEP> USP....... <SEP> 0, <SEP> 10 <SEP> ml
<tb> Rouge <SEP> FD & C <SEP> #40............. <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> mg
<tb> Jaune <SEP> FD & C <SEP> #5.............. <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> mg
<tb> Arôme <SEP> naturelle <SEP> d'orange... <SEP> 0, <SEP> 0075 <SEP> ml
<tb> Vanille <SEP> artificielle....... <SEP> 0, <SEP> 0035 <SEP> ml
<tb> Sirop <SEP> maltitol <SEP> qs <SEP> ad....... <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> ml
<tb>
Excipient convenable
Excipient liquide : sirop maltitol, eau, glycérine, alcool et propylèneglycol ;
les autres excipients liquides utilisables incluent glucose, dextrose, mannitol, saccharine, saccharose, sorbitol, miel, mucilages et autres sirops aromatisés.
Arômes : orange/vanille, chocolat/grand marnier et cerise ; les autres arômes utilisables comprennent framboise, citron, menthe verte ou citrique. Ce produit peut également ne pas contenir d'arôme.
Colorant : Rouge FD & C #40, Bleu FD & C #1 et Jaune
FD & C #5. D'autres colorants peuvent être utilisés ou le produit peut également ne pas en contenir.
Remarque : ce produit peut contenir des conserva- teurs ou des systèmes tampons convenables.
Solution orale
Pour les études initiales, le FIAC est administré sous la forme d'une solution orale qui est prépa- rée avant l'utilisation. Les solutions sont prépa-
<Desc/Clms Page number 55>
rées par dissolution d'une poudre FIAC pour solution orale (contenant le principe actif FIAC pur) avec de l'eau purifiée avant l'administration.
Composant : FIAC, 1- (2'-déoxy-2'-fluoro-ss-D-arabino- furanosyl)-5-iodocytosine (pur).
Composition : le FIAC est fourni dans des quantités spécifiées pré-pesées (par exemple d'environ 0,05 à environ 500 mg).
Emballage : les doses de FIAC pesées individuelles sont emballées dans des éléments ovales en verre ambré 4 oz (c'est-à-dire Owens-Illinois P-804).
Fermeture : Owens-Illinois Clic Lock@.
Procédé de préparation La solution orale de FIAC est préparée selon le protocole suivant : A chaque dose unitaire de poudre FIAC pour solution : a.-addition de 100 ml d'eau purifiée USP b.-dispersion à l'aide d'un bain à ultrasons (10 minutes) ou par agitation intermittente (environ 30 minutes) c.-observation visuelle des bouteilles indivi- duelles avant utilisation pour s'assurer qu'elles contiennent une solution complète d.-maintien de la partie non-utilisée de la solution préparée sous réfrigération e.-remarque :
si la solution a été réfrigérée, l'observer avec attention pour vérifier que la solution est complète et la réchauffer doucement jusqu'à la température ambiante sous agitation (un bain à ultrasons peut être utilisé s'il est disponible) pour redissoudre les cristaux s'il y en a f.-jeter toutes les solutions non-utilisées qui datent de plus d'une semaine.
<Desc/Clms Page number 56>
Poudre FIAC pour solution orale : méthodes générales de fabrication et de distribution Les bouteilles sont nettoyées par de l'air comprimé filtré (filtre 0,45 u). La pesée et l'enregistrement individuels de chaque dose de FIAC est effectués sur une balance analytique (c'est-à-dire Sartorius ou équivalent). Puis, on effectue le transfert de la dose de FIAC dans la bouteille propre et on vérifie que ce transfert soit total en utilisant une tare correspondant à une bouteille individuelle sur une balance convenable (c'est-à-dire un modèle Mettler à chargement par le haut) ou un modèle équivalent. Puis, les bouteilles individuelles sont bouchées après que l'on ait vérifié leur poids et elles sont alors prêtes à être délivrées et marquées.
Les spécifications pour la poudre FIAC destinée à une solution orale sont traitées comme une dose unitaire du fait de la nature du produit. La solution résultante correspond à une forme de dosage expérimentale à multidose.
Le procédé du test dérive directement du procédé de test de la substance active car l'unité expérimentale contient seulement la substance active pure.
EMI56.1
<tb>
<tb>
Spécifications <SEP> Limites
<tb> Aspect <SEP> poudre <SEP> cristalline, <SEP> blanche
<tb> à <SEP> blanchâtre
<tb> Identification, <SEP> HPLC <SEP> conforme <SEP> au <SEP> standard
<tb> Description <SEP> de <SEP> la
<tb> solution <SEP> solution <SEP> limpide, <SEP> incolore
<tb> Test <SEP> de <SEP> FIAC <SEP> et <SEP> des
<tb> substances <SEP> apparentées
<tb> FIAC <SEP> 95,0-105, <SEP> 0% <SEP> de <SEP> la <SEP> revendication <SEP> indiquée
<tb> FIAU <SEP> 2,0% <SEP> maximum
<tb>
<Desc/Clms Page number 57>
Autres substances apparentées......... 2, 0% maximum - Gélules de 1, 5 et 10 mg
Des gélules correspondant à des intervalles de doses plus faibles sont préparées de la façon suivante. Pour obtenir un contenu uniforme, une nouvelle technique est utilisée pour préparer les mélanges de gélules.
Cette technique correspond à une granulation par voie sèche activée par voie humide (MADG). Cette technique est brièvement décrite ci-dessous :
La MADG combine la facilité de fabrication d'une formulation de mélange direct avec les avantages de la granulation par voie humide. Une variante de l'étape d'agglomération de la granulation par voie humide est utilisée, toutefois aucune étape de séchage n'est nécessaire. Brièvement, cette tech- nique de granulation comprend le mélange du médi- cament avec un excipient (support par exemple le lactose) et d'un agent de liaison sec (par exemple
PVP). Ce mélange est alors humidifié par une fai- ble quantité d'eau (1 à 3% du poids de la formula- tion). Cette humidité active l'agent de liaison sec et provoque l'adhérence du médicament aux par- ticules de support.
Des agents libérant l'humidité (par exemple cellulose microcristalline) et des excipients supplémentaires peuvent alors être ajoutés, puis le procédé de granulation est ter- miné. La granulation résultante fournit une bonne uniformité du contenu ainsi qu'un mélange s'écou- lant librement pour une encapsulation ou une mise sous forme de comprimé.
Le choix et les concentrations en excipients pour les gélules de faible dose peuvent être déterminés quand cela est nécessaire par l'homme de l'art. On peut également faire passer la masse de FIAU à
<Desc/Clms Page number 58>
travers un tamis de 0,074 mm (200 mesh) plutôt qu'à travers un tamis de 0,147 mm (100 mesh) pour des considérations d'uniformité du contenu.
Sel sodique de FIAU
Le sel sodique de FIAU destiné à une injection correspond à un sel sodique de FIAU lyophilisé. Le sel sodique est préparé par réaction du FIAU avec de l'hydroxyde de sodium in situ durant la prépa- ration de la solution qui va être lyophilisée. La couche lyophilisée est de couleur blanche.
On reconstitue pour des études de stabilité un lot clinique de sel sodique de FIAU pour injection avec de l'eau stérile pour injection USP, du chlo- rure de sodium pour injection à 0, 9% USP et du dextrose pour injection à 5% USP. Les solutions sont stockées à la température ambiante (25 C).
L'activité chimique, les impuretés et les produits de dégradation sont enregistrés par HPLC. Le pH de la solution et son aspect physique sont également enregistrés. On analyse statistiquement les don- nées d'activité chimique.
Ces études concernent un temps d'utilité de 48 heu- res de stockage à la température ambiante (25 C) pour les diluants et concentrations suivants, à condition que les flacons préconstitués aient été stockés à la température ambiante (25 C) et qu'ils n'aient pas dépassé la date d'expiration.
Chaque flacon reconstitué avec 2,2 ml d'une dose stérile pour injection USP conduit à une solution ayant une concentration de 50 mg/ml. Des concen- trations plus faibles peuvent être préparées par un ajustement approprié des composants respectifs.
De façon alternative, lorsque l'on dilue davantage la solution ci-dessus avec de l'eau stérile pour injection USP, du chlorure de sodium pour injec- tion à 0, 9% USP ou du dextrose pour injection à 5%
<Desc/Clms Page number 59>
USP, on obtient une solution ayant une concentra- tion de 0,2-5 mg/ml.
- Gélules FIAU (1-10 mg)
EMI59.1
<tb>
<tb> Composants <SEP> typiques
<tb> FIAU <SEP> 3. <SEP> 03% <SEP> 10. <SEP> 00 <SEP> 1-10
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline
<tb> (Avicel#) <SEP> ................ <SEP> 20. <SEP> 0% <SEP> 66, <SEP> 00 <SEP> 59-73
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium, <SEP> USP. <SEP> 0. <SEP> 5% <SEP> 1. <SEP> 65 <SEP> 1, <SEP> 5-1. <SEP> 8
<tb> Explotab# <SEP> ................ <SEP> 2, <SEP> 0% <SEP> 6, <SEP> 60 <SEP> 5, <SEP> 9-7. <SEP> 3
<tb> Lactose <SEP> hydraté. <SEP> USP <SEP> qs <SEP> ad.-76, <SEP> 0% <SEP> 250, <SEP> 80 <SEP> 225-275
<tb> Poids <SEP> total <SEP> 330 <SEP> mg
<tb> Dimension <SEP> de <SEP> la <SEP> gélule..... <SEP> #1
<tb>
Excipient convenable
EMI59.2
a.-Diluant-cellulose microcristalline (Avicel@), lactose, hydraté.
Autres diluants utilisables : lactose anhydre. b.-Lubrifiant-stéarate de magnésium ; autres lubrifiants utilisables : talc, stéarate de calcium, acide stéarique, sel de magnésium. c.- Agent désintégrant - Explotab# ; autres agents désintégrants utilisables : amidon, povidone
XL, glycolate d'amidon sodique, croscarmé- lose, méthylcellulose, carboxyméthylcellu- lose.
Procédé de fabrication a.-Mélange de FIAU avec une quantité égale de lactose. b.-Addition graduelle du reste du lactose et mélange de l'ensemble. c.- Bien mélanger Avicel#, Explotab# et le stéa- rate de magnésium. d.-Combiner le mélange FIAU/lactose (étape 2) et le mélange Avicel (étape 3) puis mélanger l'ensemble pendant un temps suffisante (10 minutes minimum).
<Desc/Clms Page number 60>
- Comprimés FIAU (1-10 mg) : méthode de compression di recte/granulation par voie humide
EMI60.1
<tb>
<tb> Comprimé <SEP> Comprimé
<tb> Inter-FIAU, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> FIAU, <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Composants <SEP> typiques <SEP> X <SEP> vaT-te <SEP> % <SEP> mq/qéT.. <SEP> ma/qél..
<tb>
FIAU <SEP> (5%) <SEP> ......... <SEP> a <SEP> 0, <SEP> 25-5 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Lactose <SEP> (55%) <SEP> ...... <SEP> a <SEP> 40-70
<tb> PVP <SEP> (15% <SEP> dans <SEP> l'eau). <SEP> a <SEP> 10-20 <SEP> 60,5 <SEP> 60,5
<tb> Avicel. <SEP> PH101........ <SEP> 56. <SEP> 5% <SEP> 40-75 <SEP> 565 <SEP> 565
<tb> Lactose <SEP> 31, <SEP> 0% <SEP> 20-50 <SEP> 310 <SEP> 310
<tb> ExplotabfS'........... <SEP> 5, <SEP> 0X <SEP> 2-10 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> SterotexK.......... <SEP> 1, <SEP> 0X <SEP> 0,5-5 <SEP> 10 <SEP> 10
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium, <SEP> USP <SEP> 0, <SEP> 5X <SEP> 0,2-2 <SEP> 5 <SEP> 5
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> net <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
a = le pourcentage combiné des trois premiers éléments est de 6X
Excipient convenable a.-Diluant = lactose hydraté.
Autres diluants utilisables : lactose anhydre, cellulose mi- crocristalline (Avicel@). b.-Lubrifiant-stéarate de magnésium ; autres lubrifiants utilisables : talc, stéarate de calcium, acide stéarique, sel de magnésium. c.-Agents désintégrants utilisables : amidon, povidone XL, glycolate d'amidon sodique,
EMI60.2
méthylcellulose, carboxyméthylcellulose. d.-Agent de liaison-Sterotex K, autres agents de liaison utilisables : amidon, gélatine, sucre (sacharrose, glucose, etc. ), carboxy- méthylcellulose, méthylcellulose, polyvinyl- pyrrolidone.
Procédé de fabrication a.-Mélange de FIAU et du lactose, humidifier le
<Desc/Clms Page number 61>
mélange avec une solution aqueuse de PVP à
15%. b.-Séchage de la granulation toute la nuit à
40 C. c.-Passage de la granulation sèche à travers un tamis à 1,651 mm (10 mesh) puis à travers un tamis de 0, 833 mm (20 mesh). d.-Mélange du stéarate de magnésium et du Stero- tex ensemble, puis addition de l'Explotab. e.-Combinaison des deux mélanges obtenus dans les étapes c. et d. ci-dessus. f.-Addition d'Avicel, de lactose et du mélange obtenu dans l'étape e. dans un mélangeur à sec. g.-Mélange de l'ensemble pendant 15 minutes. h.-Compression en des comprimés ayant un poids défini.
EMI61.1
<tb>
<tb>
Description <SEP> Comprimé <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> Comprimé <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Diamètre...... <SEP> 9 <SEP> mm <SEP> 9 <SEP> mm
<tb> Epaisseur <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 5mm <SEP> 6. <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5mm
<tb> Dureté........ <SEP> 3-10 <SEP> kg <SEP> 3-10 <SEP> kg
<tb>
- Comprimés FIAU (1-10 mg). Méthode de compression di recte
EMI61.2
<tb>
<tb> Comprimé <SEP> Comprimé
<tb> Inter-FIAU, <SEP> 5 <SEP> mg <SEP> FIAU, <SEP> 10 <SEP> mg
<tb> Composants <SEP> typiques <SEP> % <SEP> val <SEP> e <SEP> X <SEP> rng/qél.. <SEP> mq/qél..
<tb>
FIAU <SEP> 0, <SEP> 147 <SEP> mm
<tb> (100 <SEP> mesh)..... <SEP> 2. <SEP> 5% <SEP> 0. <SEP> 2-2,5 <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> Avicet <SEP> PH101 <SEP> ........ <SEP> 55.0% <SEP> 40-75 <SEP> 110 <SEP> 220
<tb> Lactose, <SEP> hydraté <SEP> USP. <SEP> 36. <SEP> 0% <SEP> 25-55 <SEP> 72 <SEP> 144
<tb> Explotab# <SEP> ........... <SEP> 5.0% <SEP> 2-10 <SEP> 10 <SEP> 20
<tb> Sterotex <SEP> K.......... <SEP> 1, <SEP> 0% <SEP> 0, <SEP> 5-5 <SEP> 2 <SEP> 4
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium, <SEP> USP <SEP> 0. <SEP> 5% <SEP> 0, <SEP> 2-2 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> Poids <SEP> du <SEP> comprimé <SEP> net <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> 400 <SEP> mg
<tb>
<Desc/Clms Page number 62>
EMI62.1
Excipient convenable a.-Diluant = cellulose microcristalline (Avicel@), lactose hydraté.
Autres diluants utilisables : lactose anhydre. b.-Lubrifiant-stéarate de magnésium ; autres lubrifiants utilisables : talc, stéarate de calcium, acide stéarique, sel de magnésium. c.-Agent désintégrant : Explotab@ ; autres agents désintégrants utilisables : amidon, povidone
XL, glycolate d'amidon sodique, croscarmé- lose, méthylcellulose, carboxyméthylcellu- lose. d.-Agent de liaison-Sterotex K, autres agents de liaison utilisables : amidon, gélatine, sucre (sacharrose, glucose, etc. ), carboxy- méthylcellulose, méthylcellulose, polyvinyl- pyrrolidone.
Procédé de fabrication a.-Mélange du stéarate de magnésium et du
Sterotex K dans un sac plastique.
EMI62.2
b.-Addition de l'Explotab@ au mélange contenu dans l'étape a. c.-Addition du FIAU au mélange obtenu dans l'é- tape b. d.-Addition de l'Avicel PH101, du lactose et du mélange obtenu dans l'étape c. en couches dans un mélangeur à sec à double enveloppe. e.-Mélange pendant 15 minutes. f.-Compression pour obtenir des comprimés d'un poids défini.
EMI62.3
<tb>
<tb>
Description <SEP> Comprimé <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> Comprimé <SEP> 2 <SEP> mg
<tb> Diamètre...... <SEP> 9 <SEP> mm <SEP> 9 <SEP> mm
<tb> Epaisseur..... <SEP> 3. <SEP> 5 <SEP> : <SEP> t <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> mm <SEP> 7. <SEP> 0 <SEP> : <SEP> 0. <SEP> 5 <SEP> mm
<tb> Dureté........ <SEP> 3-10 <SEP> kg <SEP> 3-10 <SEP> kg
<tb>
<Desc/Clms Page number 63>
- Onguent hydrosoluble de FIAC (1-100, 0 mg/g)
EMI63.1
<tb>
<tb> Onguent <SEP> de <SEP> FIAC, <SEP> 5%
<tb> Composant <SEP> typique <SEP> maze <SEP> % <SEP> Intervalle <SEP> %
<tb> FIAC <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1-10, <SEP> 0
<tb> Propylèneglycol <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5,0 <SEP> 1, <SEP> 0-10, <SEP> 0
<tb> Polyéthylèneglycol-
<tb> 3350, <SEP> USP <SEP> 240, <SEP> 0 <SEP> 24, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0-40, <SEP> 0
<tb> Polyéthylèneglycol-
<tb> 400, <SEP> USP <SEP> qs <SEP> ad......
<SEP> 660, <SEP> 0 <SEP> 66, <SEP> 0 <SEP> 40, <SEP> 0-80, <SEP> 0
<tb>
Excipient convenable a.-Propylèneglycol, USP-co-solvant/conserva- teur ; autres composés utilisables : glycérine, éthanol, alcool isopropylique ou autres al- cools, polysorbates. b.-Polyéthylèneglycol-3350, USP-agent aug- mentant la viscosité ; autres agents utilisa- bles : polyéthylèneglycol-900, 1000, 1450,
4500,8000 ou autres glycols de poids molé- culaire élevé, alcool stéaryle, stéarate de polyoxyl 40. c.-Polyéthylèneglycol-400, USP-solvant ; autres agents utilisables : polyéthylèneglycol
200,300, 600, ou autres glycols de faible poids moléculaire.
Procédé de préparation
1.-Addition d'une partie (environ 50%) de poly- éthylèneglycol 400 dans un bol de mélange en acier inoxydable taré comportant un agitateur à vitesse variable et une source de chaleur.
EMI63.2
2.-Addition du polyéthylèneglycol 3350 dans ce bol et chauffage doux jusqu'à 50 C sous une agitation douce. L'agitation se poursuit jusqu'à ce que le mélange ait fondu et qu'une solution complète soit obtenue.
<Desc/Clms Page number 64>
3.-Addition de propylèneglycol, USP et de FIAC à la solution de l'étape 2 puis agitation pour bien mélanger l'ensemble.
4.-Addition de polyéthylèneglycol 400 jusqu'à obtenir le poids final désiré et mélange de l'ensemble pour obtenir une solution uniforme et limpide.
5.-Elimination du chauffage et refroidissement lent de la solution sous une agitation douce jusqu'à ce que la solution se soit solidifiée en un onguent homogène lisse et que la tempé- rature soit inférieure à 35 C.
- Solution FIAC (1,0-50, 0 mg/ml)
EMI64.1
<tb>
<tb> Solution <SEP> FIAC, <SEP> 5%
<tb> Composant <SEP> typique <SEP> mg/ml <SEP> % <SEP> Intervalle <SEP> %
<tb> FIAC <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1- <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> Propylèneglycol, <SEP> USP. <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0-10, <SEP> 0
<tb> Polyéthylèneglycol-
<tb> 4oo, <SEP> us <SEP> ?............ <SEP> 44o, <SEP> o <SEP> 44, <SEP> 0 <SEP> io, <SEP> o-8o, <SEP> o
<tb> Alcool, <SEP> USP <SEP> qs <SEP> ad... <SEP> 460,0 <SEP> 46, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0-80, <SEP> 0
<tb>
Excipient convenable a.-Propylèneglycol, USP-co-solvant/conserva- teur ; autres composés utilisables : glycérine, alcool isopropylique, méthanolique ou autres alcools, polysorbates. b.-Polyéthyléneglycol-400, USP-co-solvant ; autres agents utilisables :
polyéthylèneglycol
200,300, 600, ou autres glycols de faible poids moléculaire. c.-Alcool, USP-solvant ; autres composants utilisables : alcool S40-2, alcool isopropy- lique ou autres alcools.
<Desc/Clms Page number 65>
Procédé de préparation 1. - Mélange du propylèneglycol et du polyéthy- lèneglycol dans un récipient convenable et agitation de l'ensemble pour obtenir une solution uniforme.
2.-Addition d'une partie (environ les 2/3) de l'alcool au mélange de l'étape 1. et mélanger l'ensemble.
3.-Addition de FIAC au mélange de l'étape 2., rinçage du récipient avec une partie de l'al- cool restant.
* 4.-Ajuster le volume final avec de l'alcool jusqu'à obtenir le volume désiré et mélanger l'ensemble pour obtenir une solution limpide.
- Onguent de FIAC à base de vaseline (1-50,0 mg/g)
EMI65.1
<tb>
<tb> Onguent <SEP> de <SEP> FIAC <SEP> à <SEP> base <SEP> de
<tb> vaseline, <SEP> 1, <SEP> 0%
<tb> Composant <SEP> typique <SEP> mg/ml <SEP> % <SEP> Intervalle <SEP> %
<tb> FIAC <SEP> ................ <SEP> 10,0 <SEP> 1,0 <SEP> 0,1-5,0
<tb> Cire <SEP> blanche <SEP> ........ <SEP> 50. <SEP> 0 <SEP> 5. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 0-10. <SEP> 0
<tb> Vaseline <SEP> blanche.... <SEP> 940. <SEP> 0 <SEP> 94. <SEP> 0 <SEP> 85, <SEP> 0-98. <SEP> 9
<tb>
EMI65.2
Excipient convenable a.-Cire blanche-agent durcissant ; autres agents utilisables : cire jaune ou cire d'a- beille, cire de paraffine ou autres substi- tuants disponibles dans le commerce. b.-Vaseline blanche-base d'onguent ; autres composants utilisables :
vaseline jaune ou autres substituants disponibles dans le commerce.
Procédé de fabrication 1. - Mélange de la cire blanche et de la vaseline blanche dans un récipient convenable, chauf- fage doux pour obtenir un mélange uniforme
<Desc/Clms Page number 66>
limpide.
2.-Addition de FIAC au mélange obtenu dans l'é- tape 1. et mélange de l'ensemble jusqu'à obtenir une dispersion homogène de ce dernier (environ 15 minutes à 80 C).
3.-Arrêt du chauffage et refroidissement lent de la solution tout en mélangeant cette dernière jusqu'à ce qu'elle se solidifie en un onguent lisse homogène et que la température soit inférieure à 35 C.
- Crème FIAC (1,0-50, 9 mg/g)
EMI66.1
<tb>
<tb> Crème <SEP> FIAC, <SEP> 1, <SEP> 0%
<tb> Composant <SEP> typique <SEP> mg/g <SEP> % <SEP> Intervalle <SEP> %
<tb> FIAC <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1- <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> USP... <SEP> 500, <SEP> 0 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0-80, <SEP> 0
<tb> Alcool <SEP> cétylique, <SEP> USP <SEP> 80,0 <SEP> 8,0 <SEP> 2,0-16, <SEP> 0
<tb> Composant <SEP> typique <SEP> mg/g <SEP> % <SEP> Intervalle <SEP> %
<tb> Cire <SEP> microcristalline,
<tb> USP <SEP> 80, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0-16. <SEP> 0
<tb> Polysorbate <SEP> 80, <SEP> USP. <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 0-10,0
<tb> Polyéthylèneglycol-
<tb> 300, <SEP> USP <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0-10, <SEP> 0
<tb> Propylèneglycol, <SEP> USP.
<SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 0-10, <SEP> 0
<tb> Softisan-601@....... <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0-12, <SEP> 0
<tb> Acide <SEP> stéarique, <SEP> USP. <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 4. <SEP> 0 <SEP> 1. <SEP> 0-10, <SEP> 0
<tb> Paraffine, <SEP> USP...... <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0- <SEP> 6, <SEP> 0
<tb> Monostéarate <SEP> de
<tb> glycéryle, <SEP> USP...... <SEP> 30, <SEP> 0 <SEP> 3,0 <SEP> 1,0-6,0
<tb> Octoxynol <SEP> 20, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5- <SEP> 5, <SEP> 0
<tb>
Excipient convenable a.-Eau purifiée-favorise la solubilisation du principe actif et intervient dans la formation d'huile dans la crème aqueuse.
<Desc/Clms Page number 67>
b.-Alcool cétylique-tensio-actif utilisé pour stabiliser les émulsions et pour conférer une texture lisse à la peau.
Autres composants uti- lisables : alcool stéaryle, octadécanol. c.-Cire microcristalline, Softisan (S) 601, paraffine et acide stéarique-agents durcissants. Autres agents utilisables : cire jaune, cire d'abeille ou autres substituants disponibles dans le commerce. d.-Polysorbate 80-présentant des caractéristiques hydrophiles et hydrophobes, il constitue un agent émulsifiant. Autres agents utilisables : esters d'acides gras de sorbitol et ses anhydres copolymérisés avec un nombre variable de molé- cules d'oxyde d'éthylène. e.-Polyéthylèneglycol 300-favorise la solubilité de l'ingrédient actif. Autres agents utilisa- bles : les autres glycols de faible poids molé- culaire. f.-Propylèneglycol-solvant/convervateur. Autres agents utilisables : glycérine, autres alcools. g.-Monostéarate de glycéryle-agent émulsifiant.
Autres agents utilisables : esters polyol d'acide gras. h. Octoxynol-agent tensio-actif et émulsifiant.
Autres agents utilisables : tensio-actifs non- ioniques.
Procédé de préparation a.-Nettoyer la surface et peser chaque composant. b.-Ajouter le polysorbate 80, l'octoxynol, le PEG
300 et le propylèneglycol ensemble. Ajouter approximativement 70% du FIAC et mélanger en- semble. c.-Fondre le monostéarate de glycéryle, la paraf- fine, l'alcool cétylique, l'acide stéarique, la cire et le Softisan@ 601 ensemble.
<Desc/Clms Page number 68>
d.-Chauffer l'eau à 500C et ajouter le reste du
FIAC, mélanger pour dissoudre ce dernier. e.-Chauffage de la phase huileuse (3) jusqu'à ap- proximativement 80 C. f.-Chauffage de l'eau à 70 C. g.-Placer l'eau sous Ross Misier, ajouter la phase huileuse et mélanger.
Alors que la crème se re- froidit, la transférer dans la cuisine et la laisser se refroidir jusqu'à la température am- biante tout en la mélangeant doucement.
EMI68.1
- Gel FIAC (1, 0-50, 0 mg/g)
EMI68.2
<tb>
<tb> Gel <SEP> FIAC, <SEP> 1, <SEP> 0%
<tb> Composant <SEP> typique <SEP> mg/ml <SEP> % <SEP> Intervalle <SEP> %
<tb> FIAC <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 1- <SEP> 5, <SEP> 0
<tb> Glycérine, <SEP> USP...... <SEP> 100, <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> 1, <SEP> 0-25. <SEP> 0
<tb> Hydroxypropylcellulose. <SEP> NF........... <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5- <SEP> 8. <SEP> 0
<tb> Eau <SEP> purifiée, <SEP> USP... <SEP> 350, <SEP> 0 <SEP> 35. <SEP> 0 <SEP> 10, <SEP> 0-70,0
<tb> Alcool, <SEP> SD40-2 <SEP> qs <SEP> ad. <SEP> 500. <SEP> 0 <SEP> 50, <SEP> 0 <SEP> 20, <SEP> 0-75. <SEP> 0
<tb>
Excipient convenable a.-Glycérine-co-solvant/conservateur ; autres agents utilisables : propylèneglycol, alcool isopropylique, éthanol, méthanol ou autres alcools. b.-Hydroxypropylcellulose-agent gélifiant ;
autres agents utilisables : hydroéthylcellu- lose, hydroxypropylméthylcellulose, méthyl- cellulose ou autres agents cellulosiques, carbomère, alcool polyvinylique, povidone, gélatine ou autres substituants disponibles dans le commerce. c.-Eau purifiée-co-solvant. d.-Alcool SD40-2-co-solvant ; autres agents
<Desc/Clms Page number 69>
utilisables : alcool USP, alcool isopropy- lique, méthanol ou autres alcools.
Procédé de fabrication a.-Combiner une partie de l'eau avec une partie d'alcool (environ 75% de chacun) dans un récipient convenable et mélanger l'ensemble. b.-Addition de FIAC au mélange obtenu dans l'é- tape 1. et mélanger jusqu'à dissolution de ce dernier. c.-Combiner l'eau restante et la glycérine dans un récipient convenable et chauffer l'ensem- ble à approximativement 50 C. d.-Addition lente de l'hydropropylcellulose au mélange eau/glycérine (étape 3) pour obtenir une bouillie lisse. e.-Addition de la boullie d'hydroxypropylcellu- lose à la solution FIAC de l'étape (2).
f.-Compléter jusqu'au poids final avec de l'al- cool et poursuivre le mélange pendant appro- ximativement 30 minutes, conserver le réci- pient couvert pour éviter l'évaporation.
Les compositions de l'invention sont destinées à la consommation humaine et, par conséquent, le principe pharmaceutiquement actif ainsi que tous les excipients doivent être dans un état de pureté pharmaceutiquement acceptable. Par conséquent, ces matières doivent être exemptes d'agents contaminants ou d'impuretés qui pourraient entraîner des problèmes de toxicité ou d'autre problèmes secondaires chez l'homme. Les compositions de l'invention et, plus particulièrement, celles qui sont destinées à une administration parentérale sont de préférence stériles.
Normalement, les formulations vont être consommées par le patient sous des formes unitaires ou sous des formes de dosage simples, telles que par exemple des
<Desc/Clms Page number 70>
comprimés, des capsules, des gélules, des doses graduées (obtenues par exemple en utilisant une seringue de dosage), de sirops, suspensions ou solutions, etc.
De telles unités de dosage peuvent être choisies pour libérer le médicament soit pour une absorption immédiate, soit pour une libération contrôlée qui permet à la dose d'être présente dans le corps du patient pendant une longue période de temps. Pour obtenir des conditions de libération contrôlée ou forme retard, le milieu contenant le principe actif doit être transformé pour permettre une libération immédiate de principe actif qui est suivie par une libération lente ou de façon alternative, la libération plus ou moins prolongée d'une dose constante de principe actif sur une période de temps. De telles formes de dosage unitaire ou formes de dosage simple peuvent contenir par exemple de 0,05 à 100, de préférence de 0,05 à 15 et notamment de 0,05 à 5 mg de principe actif.
Les formes de dosage orale simple ou les formes de dosage unitaire orale sont les formes préférées. Un exemple de telles formes peut correspondre à un comprimé qui contient 3 ou 5 mg de FIAU. Les formes de dosage simple ou les formes de dosage unitaire peuvent contenir plus de 1 mg de principe actif. De préférence, le dosage journalier maximum envisageable n'excède pas environ 25 mg.
Il devrait être clair pour l'homme de l'art que d'autres compositions qui ne sont pas décrites spécifiquement dans la présente description sont néanmoins comprises dans la portée de la présente invention. Ces autres compositions sont considérées comme faisant partie de la portée et de l'esprit de la présente invention. Par conséquent, l'invention ne devrait pas être limitée à la description des modes de réalisation spécifiques qui sont décrits ici mais devrait être limitée seulement par les revendications suivantes.
<Desc/Clms Page number 71>
TABLEAU II Résumé des effets secondaires ressentis
EMI71.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> (mg/kg/jour)
<tb> système <SEP> Effet <SEP> secondaire <SEP> 1. <SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> corporel <SEP> ressenti <SEP> gravité <SEP> Fréquence <SEP> Fréquence <SEP> Fréquence
<tb> G. <SEP> 1.
<SEP> nausées <SEP> faible <SEP> 6/9 <SEP> 3/10
<tb> nausées <SEP> modéré <SEP> 1/9 <SEP> 1/10
<tb> vomissements <SEP> faible <SEP> 1/9 <SEP> 2/10
<tb> diarrhée <SEP> faible <SEP> 2/9 <SEP> 1/10
<tb> constipation <SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> aigreur <SEP> d'estomac <SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> crampe <SEP> modéré <SEP> 1/9
<tb> selles <SEP> claires <SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> Urogénital <SEP> hématurie <SEP> modéré <SEP> 1/10
<tb> protéinurie <SEP> faible <SEP> 1/10
<tb> Muscle
<tb> squelettique <SEP> myosite <SEP> grave <SEP> 1/9
<tb> Hépatique <SEP> augmentation <SEP> de <SEP> l'AST <SEP> faible
<tb> (1. <SEP> 25-2.
<SEP> 5x) <SEP> 4/9 <SEP> 3/10
<tb> augmentation <SEP> de <SEP> l'AST <SEP> modéré
<tb> (2, <SEP> 5-5, <SEP> 0x) <SEP> 1/9 <SEP> 1/10 <SEP> 2/4
<tb> augmentation <SEP> de <SEP> l'AST <SEP> grave <SEP> ( > 5x) <SEP> 3/9 <SEP> 2/10 <SEP> 1/4
<tb> augmentation <SEP> de <SEP> l'ALT <SEP> faible
<tb> tl. <SEP> 25-2.5x) <SEP> 4/9 <SEP> 3/10
<tb> augmentation <SEP> de <SEP> l'ALT <SEP> modéré
<tb> (2, <SEP> 5-5, <SEP> 0x) <SEP> 1/9 <SEP> 2/4
<tb> augmentation <SEP> de <SEP> l'ALT <SEP> grave <SEP> ( > <SEP> 5x) <SEP> 3/9 <SEP> 2/10 <SEP> 1/4
<tb> Bucofaclal <SEP> stomatite <SEP> modéré <SEP> 1/10
<tb>
<Desc/Clms Page number 72>
EMI72.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> (mg/kg/jour)
<tb> Système <SEP> Effet <SEP> secondaire <SEP> 1.
<SEP> 0 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 1
<tb> corporel <SEP> ressenti <SEP> gravité <SEP> Fréquence <SEP> Fréquence <SEP> Fréquence
<tb> Visuel <SEP> problème <SEP> de <SEP> focalisation <SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> Neurologique <SEP> fatigue <SEP> faible <SEP> 2/9 <SEP> 3/10
<tb> fatigue <SEP> modéré <SEP> 1/9 <SEP> 1/10 <SEP> 1/4
<tb> fatigue <SEP> grave <SEP> 1/9
<tb> faiblesse <SEP> faible <SEP> 2/9 <SEP> 2/10
<tb> faiblesse <SEP> modéré <SEP> 1/9
<tb> maux <SEP> de <SEP> tête <SEP> faible <SEP> 1/9 <SEP> 2/10
<tb> maux <SEP> de <SEP> tête <SEP> modéré <SEP> 1/10
<tb> maux <SEP> de <SEP> tête <SEP> grave <SEP> 1/9
<tb> étourdissement <SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> désorienté <SEP> faible <SEP> 1/10
<tb> diminutions <SEP> des
<tb> sensations <SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> paresthésie
<tb> (extrémités)
<SEP> faible <SEP> 1/9
<tb> Hématologique <SEP> hypophosphorémie <SEP> modéré <SEP> 1/10
<tb> hyponatrémie <SEP> faible <SEP> 1/4
<tb> hypercalcémie <SEP> faible <SEP> 1/4
<tb> hypocalcémie <SEP> faible <SEP> 1/4
<tb> hyperbilirubémie <SEP> faible <SEP> 2/4
<tb> hypoglycémie <SEP> faible <SEP> 1/4
<tb>