JPH069631A - ピラゾロピリジン化合物の新規製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 次の一般式： 【化１】 （式中、Ｒ^１ は低級アルキル基、Ｒ^２ は水素または
適当な置換基を意味する）で示される化合物に、一般
式： 【化２】 （式中、Ｒ^３ は水素または適当な置換基、Ｘ⁻ は陰
イオンを意味する）で示される化合物を反応させて、一
般式： 【化３】 （式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ前と同
じ意味）で示される化合物を得ることを特徴とするピラ
ゾロピリジン化合物の製造法。 【効果】 この発明は医薬として有用なピラゾロピリ
ジン誘導体を製造するに当たっての中間体として有用な
ピラゾロピリジン化合物の新規製造法に関するものであ
り、医薬の分野において有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は医薬として有用なピラ
ゾロピリジン誘導体を製造するに当たっての中間体とし
て有用なピラゾロピリジン化合物の新規製造法に関する
ものであり、医薬の分野において有用である。

【０００２】

【発明の目的】この発明の目的は医薬として有用なピラ
ゾロピリジン誘導体を製造するに当たっての中間体とし
て有用なピラゾロピリジン化合物の新規製造法を提供す
ることである。

【０００３】

【発明の構成】この発明の目的化合物であるピラゾロピ
リジン化合物は、下記の一般式で表される。

【化４】 （式中、Ｒ^１ は低級アルキル基、Ｒ^２ は水素または
適当な置換基、Ｒ^３ は水素または適当な置換基を意味
する。）この発明に従って、目的化合物（Ｉ）は下記製
造法によって製造することができる。

【０００４】製造法１

【化５】 （式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ前と同
じ意味であり、Ｘ⁻ は陰イオンを意味する）。

【０００５】化合物（Ｉ）の好適な塩類は、慣用の無毒
性の医薬として許容される塩すなわち各種塩基との塩な
らびに酸付加塩を挙げることができる。より具体的に
は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム
塩、セシウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩のよ
うな無機塩基との塩、有機アミノ塩（例えば、トリエチ
ルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミ
ン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミ
ン塩、Ｎ，Ｎ´−ジベンジルエチレンジアミン塩等）の
ような有機塩基との塩、無機酸付加塩（例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等）、有機カルボン酸
付加塩または有機スルホン酸付加塩（例えば、ギ酸塩、
酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−
トルエンスルホン酸塩等）、塩基性アミノ酸または酸性
アミノ酸との塩（例えば、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸等）等が挙げられる。

【０００６】この明細書の以上および以下の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される定義の好適な例およ
び説明を以下詳細に説明する。「低級アルキル基」とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル等のような炭素数１ないし６を有す
る直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、その好ましい例
としては炭素数１ないし４個のアルキル基が挙げられ
る。好適な「陰イオン」としては、ギ酸イオン、酢酸イ
オン、トリフルオロ酢酸イオン、マイレン酸イオン、酒
石酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホ
ン酸イオン、トルエンスルホン酸イオン、塩素イオン、
臭素イオン、沃素イオン、硫酸イオン、りん酸イオン等
が挙げられる。Ｒ^２ における「適当な置換基」として
はハロゲン、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、ウレイド基、低級アルカノイル
アミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級ア
ルカンスルホニルアミノ基、等が挙げられる。Ｒ^３ 基
における「適当な置換基」としては、ハロゲン、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、等が挙げられる。前記
「ハロゲン」の好適な例としてはフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、等が挙げられる。前記「低級アルコキシ基」の
好適な例としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキ
シ、ヘキシルオキシ等の基が挙げられる。前記「低級ア
ルキルアミノ」の好適な例としては、メチルアミノ、エ
チルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブ
チルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のよう
な上記直鎖または分岐鎖低級アルキル基によって置換さ
れたアミノ基が挙げられる。前記「低級アルカノイルア
ミノ基」の好適な例としては、ホルミルアミノ、アセチ
ルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソ
ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ヘキサノイルアミ
ノ、ピバロイルアミノ等の基が挙げられる。前記「低級
アルカンスルホニルアミノ基」の好適な例としては、例
えばメシルアミノ、エタンスルホニルアミノ、プロパン
スルホニルアミノ、イソプロパンスルホニルアミノ、ブ
タンスルホニルアミノ等の基が挙げられる。前記「低級
アルコキシカルボニルアミノ基」の好適な例としては、
例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニル
アミノ、プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシ
カルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、イソブ
トキシカルボニルアミノ、ペンチルオキシカルボニルア
ミノ、イソペンチルオキシカルボニルアミノ、ネオペン
チルオキシカルボニルアミノ、ヘキシルオキシカルボニ
ルアミノ等の基が挙げられる。

【０００７】目的化合物（Ｉ）の製造法について次に詳
細に説明する。 製造法１ 化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）を化合物 （ＩＩＩ）
と反応させることにより製造することができる。反応は
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、等の極性溶媒中で行うのが好ましく、さらに好まし
くはジメチルスルホキシド中で行うのが好ましいが、反
応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他いかなる溶
媒でも反応を行うことができる。また、反応は２層系の
溶媒中で行うこともできる。このような２層系の溶媒と
しては水と、水と混合しない有機溶媒との２層系の溶媒
を挙げることができ、その好ましい例として、水と、塩
化メチレン，トルエンもしくはベンゼン等との２層系の
溶媒を挙げることができ、さらに好ましい例として、水
と、塩化メチレンとの２層系の溶媒を挙げることができ
る。反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下、室
温、加温ないし加熱下に反応が行われ、好ましくは室温
ないし加温下で、さらに好ましくは室温〜５０℃で行わ
れる。また、溶媒として２層系の溶媒を用いた場合、反
応温度は特に限定されないが、通常は０〜加温下で、好
ましくは０〜５０℃で行われる。この反応は化合物（Ｉ
Ｉ）を化合物 （ＩＩＩ）に対して少し過剰気味に使用
するのが好ましく、更に好ましくは化合物（ＩＩ）と化
合物 （ＩＩＩ）の使用割合を１：１〜３：１の範囲で
使用するのが好ましい。

【０００８】以下、この発明を実施例及び参考例に従っ
て説明する。 実施例１ １−フェニル−１−ブチン−３−オン（５．００ｇ）、
Ｎ−アミノピリジンヨージド（１１．５５ｇ）、ジメチ
ルスルホキシド（５０ｍｌ）を合わせ加え、室温で攪拌
して、溶解する。攪拌下、内温２０℃にて粉砕した炭酸
カリウム（４．７９ｇ）を一括して加え、以後、内温３
３〜３７℃にて１時間反応させる。反応終了後、反応液
を内温２０℃の水（３００ｍｌ）の中へ２０分間で滴下
する。内温を０〜５℃に冷却した後、析出した結晶を濾
取し、冷却した７０％含水メタノール（水：メタノール
＝３０：７０）５０ｍｌにて、結晶を洗浄する。結晶を
一夜真空乾燥し、３−アセチル−２−フェニルピラゾロ
［１，５−ａ］ピリジン（６．６６ｇ）を得る。 ｍｐ ： ８４−８５℃ ＭＡＳＳ ： ２３６ ＩＲ （ヌシ゛ョール） ： １６４０， １５００
ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ： ２．１５（３Ｈ，
ｓ）， ７．０３（１Ｈ，ｄ−ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ）， ７．４５−７．６２（６Ｈ，ｍ），
８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ８．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【０００９】実施例２ 水（７４０ｍｌ）と８５％水酸化カリウム（７０．７
ｇ）を合わせ、室温で攪拌し溶解する。次いで塩化メチ
レン（７４０ｍｌ）を加え冷却する。攪拌下、内温５℃
にて１−フェニル−１−ブチン−３−オン（７４．０
ｇ）を加え、次いでＮ−アミノピリジンヨージド（１１
３．２ｇ）を加える。以後内温１５〜２５℃にて１時間
反応させる。反応終了後、分液し、塩化メチレン層を分
取する。水層は塩化メチレン（３７０ｍｌ）で抽出す
る。塩化メチレン層を積層後水（７４０ｍｌ）で洗浄
し、減圧濃縮する。残渣にイソプロピルアルコール（５
９０ｍｌ）を加える。さらに水（１２５８ｍｌ）を加え
結晶を析出させる。内温を０〜５℃に冷却した後、結晶
を濾取し、３０％含水イソプロピルアルコール（水：イ
ソプロピルアルコール＝７０：３０）（３７０ｍｌ）で
結晶を洗浄する。結晶を一夜真空乾燥し、３−アセチル
−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１１
３．２ｇ）を得る。 ｍｐ ： ８４−８５℃ ＭＡＳＳ ： ２３６（分子イオンピーク） ＩＲ （ヌシ゛ョール） ： １６４０， １５００
ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ： ２．１５（３Ｈ，
ｓ）， ７．０３（１Ｈ，ｄ−ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ）， ７．４５−７．６２（６Ｈ，ｍ），
８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）， ８．５３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）

【００１０】参考例１ ３−アセチル−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピ
リジン（４０．００ｇ）およびグリオキサル酸・一水和
物（２０．２７ｇ）の混合物を１００℃に２．５時間加
熱、攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２２０ｍｌ）
と水酸化ナトリウム水溶液（１２％、２２０ｍｌ）との
混合物に溶解する。水層をクロロホルム（１００ｍｌ）
で洗浄し、次いで１０％塩酸で酸性にする。これをクロ
ロホルム（１５０ｍｌ）で２回抽出する。抽出液を合わ
せ、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。溶媒を留去
し、残渣（３９．８ｇ）をアンモニア水溶液（１２０ｍ
ｌ）に溶解し、この溶液にヒドラジン一水和物（４２
ｇ）を加える。この混合物を２時間還流する。沈澱を濾
取して、３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジ
ン−６−イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］
ピリジン（１４．４５ｇ）を得る。 ｍｐ ： ２１２−２１４℃ ＩＲ （ヌシ゛ョール） ： １６６０， １６２５，
１５８０， １５１０ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ： ６．８７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１１Ｈｚ）， ７．００（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７Ｈｚ
および １Ｈｚ）， ７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１
Ｈｚ）， ７．２３−７．７３（６Ｈ，ｍ）， ７．８
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）， ７．７７（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ） 元素分析 ： Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_４Ｏ として、 計算値 ： Ｃ ７０．８２， Ｈ ４．２０， Ｎ
１９．４３ 実測値 ： Ｃ ７０．７５， Ｈ ４．８３， Ｎ
１９．２４

【００１１】参考例２ ３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−
イル）−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
（０．４３ｇ）、アクリル酸メチル（１．２９ｇ）、４
０％メタノール性水酸化トリメチルベンジルアンモニウ
ム（０．４ｍｌ）およびメタノール（２ｍｌ）のクロロ
ホルム（８ｍｌ）中混合物を４０分間還流し、次いで溶
媒を減圧下に留去する。残渣に塩化メチレン（３０ｍ
ｌ）および水（３０ｍｌ）を加え、有機層を分取して硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に、留去する。
結晶性残渣を酢酸エチルとジエチルエーテルとの混合物
から再結晶して、３−［２−（２−メトキシカルボニル
エチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダジン−
６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ジン（０．３７ｇ）を得る。 ｍｐ ： １３３−１３３．５℃ ＩＲ （ヌシ゛ョール） ： １７３０， １６６０，
１５８５ ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ： ２．０９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６Ｈｚ）， ３．６７（３Ｈ，ｓ）， ４．５７
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）， ６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ）， ６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）， ７．１７−７．
７３（６Ｈ，ｍ）， ８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ）， ８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 元素分析 ： Ｃ_２１Ｈ_１８Ｎ_４Ｏ_２ として 、 計算値 ： Ｃ ６７．３７， Ｈ ４．８５， Ｎ
１４．９６ 実測値 ： Ｃ ６７．３１， Ｈ ５．３５， Ｎ
１４．９４

【００１２】参考例３ ３−［２−（２−メトキシカルボニルエチル）−３−オ
キソ−２，３−ジヒドロピリダジン−６−イル］−２−
フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１．９４
ｇ）および２４％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）の
メタノール（８ｍｌ）中混合物を３０分間還流し、次い
で溶媒を減圧下に留去する。残渣を水（３０ｍｌ）に溶
解し、水溶液を塩酸で酸性にしてクロロホルム（２５ｍ
ｌ）で抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に留去する。残渣をエタノールとｎ−ヘキ
サンとの混合物から再結晶して、３−［２−（２−カル
ボキシエチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロピリダ
ジン−６−イル］−２−フェニルピラゾロ［１，５−
ａ］ピリジン（１．２４ｇ）を得る。 ｍｐ ： １５５．５−１５６℃ ＩＲ （ヌシ゛ョール） ： １８３５， １６４０，
１５７０， １５２０， １４９０ ｃｍ^−１ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ） ： ２．９７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７Ｈｚ）， ４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），
６．１５−７．００（１Ｈ， ブロード ｄ），
６．７５−７．７０（９Ｈ，ｍ）， ８．００（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ） 元素分析 ： Ｃ_２０Ｈ_１６Ｎ_４Ｏ_３ として 、 計算値 ： Ｃ ６６．６６， Ｈ ４．４７， Ｎ
１５．５５ 実測値 ： Ｃ ６６．６１， Ｈ ４．６１， Ｎ
１５．５０

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 （式中、Ｒ^１ は低級アルキル基、Ｒ^２ は水素または
   適当な置換基を意味する）で示される化合物に、一般
   式： 【化２】 （式中、Ｒ^３ は水素または適当な置換基、Ｘ⁻ は陰
   イオンを意味する）で示される化合物を反応させて、一
   般式： 【化３】 （式中、Ｒ^１ 、Ｒ^２ およびＲ^３ はそれぞれ前と同
   じ意味）で示される化合物を得ることを特徴とするピラ
   ゾロピリジン化合物の製造法。