JPH0696594B2 - Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 - Google Patents
Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェ
ニルアラニンメチルエステル（Ｎ−保護−α−APM）の
製造法に関する。更に詳しくは、Ｌ−フェニルアラニン
（Ｌ−Phe）を硫酸あるいは塩化水素等の強酸触媒下に
メタノール（MeOH）でエステル化した反応液に触媒中和
のための塩基性水溶液と遊離のＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル（PM）を抽出するための水と不混和性の有
機溶媒とを加え、次いで分層した有機溶媒層内に溶解し
ているPMとＮ−保護されたＬ−アスパラギン酸無水物 とを反応せしめてＮ−保護−α−APMを製造する方法に
関する。更にまたＮ−保護−α−APMの収率を向上させ
るために、上記の方法において、分層したＬ−フェニル
アラニンメチルエステルの有機溶媒溶液からメタノール
を一部または全部除去して調製される有機溶媒に溶解状
態のPMと とを反応させる前記方法の改良に関する。
ニルアラニンメチルエステル（Ｎ−保護−α−APM）の
製造法に関する。更に詳しくは、Ｌ−フェニルアラニン
（Ｌ−Phe）を硫酸あるいは塩化水素等の強酸触媒下に
メタノール（MeOH）でエステル化した反応液に触媒中和
のための塩基性水溶液と遊離のＬ−フェニルアラニンメ
チルエステル（PM）を抽出するための水と不混和性の有
機溶媒とを加え、次いで分層した有機溶媒層内に溶解し
ているPMとＮ−保護されたＬ−アスパラギン酸無水物 とを反応せしめてＮ−保護−α−APMを製造する方法に
関する。更にまたＮ−保護−α−APMの収率を向上させ
るために、上記の方法において、分層したＬ−フェニル
アラニンメチルエステルの有機溶媒溶液からメタノール
を一部または全部除去して調製される有機溶媒に溶解状
態のPMと とを反応させる前記方法の改良に関する。
本発明で得られるＮ−保護−α−APMは、常法により保
護基を除去することによりショ糖様の甘味を有し、新甘
味剤として注目されているアスパルテーム（α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）に
容易に導くことができる。
護基を除去することによりショ糖様の甘味を有し、新甘
味剤として注目されているアスパルテーム（α−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル）に
容易に導くことができる。
使用されるＮ−保護基は、ベンジルオキシカルボニル基
（Ｚ），ホルミル基（Ｆ）、および１−メチル−２−ア
セチルビニル基（Ｋ）の如きペプチド化学に普通に使用
されるＮ−保護基の一種である。
（Ｚ），ホルミル基（Ｆ）、および１−メチル−２−ア
セチルビニル基（Ｋ）の如きペプチド化学に普通に使用
されるＮ−保護基の一種である。
Ｎ−保護−α−APMは、 とPMとを縮合させることにより合成されるが、通常、PM
はその塩酸塩が原料として使用される。具体的には、PM
塩酸塩を有機溶媒中に懸濁し、有機塩基（好ましくはト
リエチルアミン）で中和し、PMを遊離させ、同時に生成
した塩を除去した後、上記有機溶媒の溶液状態のPMを と縮合させる方法、PM塩酸塩を水と有機溶媒との混合液
に懸濁し、無機塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）で中
和し、遊離したPMを有機溶媒層へ抽出して、PMをこの有
機溶媒の溶液状態で と縮合させる方法（米国特許No.3786039参照）などが公
知である。
はその塩酸塩が原料として使用される。具体的には、PM
塩酸塩を有機溶媒中に懸濁し、有機塩基（好ましくはト
リエチルアミン）で中和し、PMを遊離させ、同時に生成
した塩を除去した後、上記有機溶媒の溶液状態のPMを と縮合させる方法、PM塩酸塩を水と有機溶媒との混合液
に懸濁し、無機塩基（好ましくは炭酸ナトリウム）で中
和し、遊離したPMを有機溶媒層へ抽出して、PMをこの有
機溶媒の溶液状態で と縮合させる方法（米国特許No.3786039参照）などが公
知である。
しかしながら、上記方法の場合には、PM塩酸塩を出発原
料としているため、Ｌ−Pheを塩化水素触媒下MeOHにて
エステル化した後にその塩酸塩を一旦分離させるを得
ず、収率、操作面からみて工業的には有利とは云えな
い。
料としているため、Ｌ−Pheを塩化水素触媒下MeOHにて
エステル化した後にその塩酸塩を一旦分離させるを得
ず、収率、操作面からみて工業的には有利とは云えな
い。
従って、工業的には、Ｌ−PheをMeOHに懸濁し、硫酸あ
るいは塩化水素等の触媒存在下エステル化した後に塩基
を含む水溶液と難水溶液有機溶媒とをエステル生成反応
液に加えて触媒として使用した酸を中和しかつ遊離のPM
を有機溶媒中に抽出することにより得られるPMの有機溶
媒溶液を調製し、溶液状態のPMを と縮合させることがPM塩酸塩あるいはその硫酸塩の分離
工程がなく有利である。しかしながら、上記方法ではこ
のような利点があるものの、必ずしも縮合収率が良好と
は云えなかった。
るいは塩化水素等の触媒存在下エステル化した後に塩基
を含む水溶液と難水溶液有機溶媒とをエステル生成反応
液に加えて触媒として使用した酸を中和しかつ遊離のPM
を有機溶媒中に抽出することにより得られるPMの有機溶
媒溶液を調製し、溶液状態のPMを と縮合させることがPM塩酸塩あるいはその硫酸塩の分離
工程がなく有利である。しかしながら、上記方法ではこ
のような利点があるものの、必ずしも縮合収率が良好と
は云えなかった。
そこで、本発明者等は、鋭意検討の結果、上のようにし
て調製されたPMの有機溶媒溶液からMeOHを除去すること
により、MeOHによる の分解を抑制し、Ｎ−保護−α−APMの生成収率を向上
せしむることを発見し、本発明を完成するに至った。
て調製されたPMの有機溶媒溶液からMeOHを除去すること
により、MeOHによる の分解を抑制し、Ｎ−保護−α−APMの生成収率を向上
せしむることを発見し、本発明を完成するに至った。
本発明においてＬ−Pheのメチルエステル化は常法で良
く、例えば、Ｌ−PheをMeOHに懸濁し、塩化水素ガスを
導入するFischerの方法、又、Ｌ−PheをMeOHに懸濁し、
濃硫酸を添加する方法によるとよい。この場合、MeOH
は、PMの収率を上げる為又反応溶媒として使用される
為、Ｌ−Pheに等モル以上使用され、通常、Ｌ−Pheに対
し６倍モル以上使用される。
く、例えば、Ｌ−PheをMeOHに懸濁し、塩化水素ガスを
導入するFischerの方法、又、Ｌ−PheをMeOHに懸濁し、
濃硫酸を添加する方法によるとよい。この場合、MeOH
は、PMの収率を上げる為又反応溶媒として使用される
為、Ｌ−Pheに等モル以上使用され、通常、Ｌ−Pheに対
し６倍モル以上使用される。
Ｌ−Pheのメチルエステル化反応溶液の中和剤には、炭
酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム
の如き無機塩基類，トリエチルアミン，ピリジンの如き
有機塩基類より選択するとよい。これらは水溶液の形で
Ｌ−Pheのメチルエステル化反応溶液の中和に使用する
のがよい。
酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，水酸化ナトリウム
の如き無機塩基類，トリエチルアミン，ピリジンの如き
有機塩基類より選択するとよい。これらは水溶液の形で
Ｌ−Pheのメチルエステル化反応溶液の中和に使用する
のがよい。
使用する塩基の量は、触媒として使用した硫酸又は塩化
水素などの強酸に等モル以上であればよいが、あまり大
量に使用するとエステルが加水分解するので、通常は１
〜２倍使用される。又、これら塩基の水溶液の濃度には
特に制限はないが、濃度が高すぎると中和によって生成
した塩が析出し、中和、抽出操作が困難となる。一方濃
度が低すぎると水層に移行するPMの量が多くなり、収率
面で不利となる。従って濃度としては通常１〜15％が使
用される。
水素などの強酸に等モル以上であればよいが、あまり大
量に使用するとエステルが加水分解するので、通常は１
〜２倍使用される。又、これら塩基の水溶液の濃度には
特に制限はないが、濃度が高すぎると中和によって生成
した塩が析出し、中和、抽出操作が困難となる。一方濃
度が低すぎると水層に移行するPMの量が多くなり、収率
面で不利となる。従って濃度としては通常１〜15％が使
用される。
一方、PMの抽出に使用される有機溶媒は、水と不混和性
であれば特に限定されないが、具体的には酢酸エチル，
酢酸メチルの如き酢酸エステル類，トルエン，キシレ
ン，ヘキサン，シクロヘキサンの如き炭化水素類，クロ
ロホルム，ジクロルメタン，エチレンジクロリドの如き
ハロゲン化炭化水素類が好適に用いられる。
であれば特に限定されないが、具体的には酢酸エチル，
酢酸メチルの如き酢酸エステル類，トルエン，キシレ
ン，ヘキサン，シクロヘキサンの如き炭化水素類，クロ
ロホルム，ジクロルメタン，エチレンジクロリドの如き
ハロゲン化炭化水素類が好適に用いられる。
Ｌ−Pheのメチルエステル化反応溶液に添加すべき中和
剤溶液および有機溶媒の添加順序等には格別の制限はな
く、要するに上記反応溶液中の酸触媒が中和されかつ同
反応溶液が水層とPMを含有する有機溶媒層との２層に分
層する条件であればよい。
剤溶液および有機溶媒の添加順序等には格別の制限はな
く、要するに上記反応溶液中の酸触媒が中和されかつ同
反応溶液が水層とPMを含有する有機溶媒層との２層に分
層する条件であればよい。
塩基性水溶液と水不混和性有機溶媒とを添加したPM生成
反応液からPM含有有機溶媒溶液を得ることにも格別に困
難なことはなく、例えば次のように行なうとよい。上記
PM生成反応液を５〜30分間振とうまたは攪拌した後、静
置分層すればよい。
反応液からPM含有有機溶媒溶液を得ることにも格別に困
難なことはなく、例えば次のように行なうとよい。上記
PM生成反応液を５〜30分間振とうまたは攪拌した後、静
置分層すればよい。
上記操作の際、Ｌ−Pheのメチルエステル化のときに使
用した過剰量のMeOHは大部分は水層に移行するが、一部
分は有機溶媒層に移行する。従って、得られたPMの有機
溶媒溶液はMeOHを含み、その濃度は、使用する溶媒の量
によっても異なるが、0.4〜10g/dl程度となる。
用した過剰量のMeOHは大部分は水層に移行するが、一部
分は有機溶媒層に移行する。従って、得られたPMの有機
溶媒溶液はMeOHを含み、その濃度は、使用する溶媒の量
によっても異なるが、0.4〜10g/dl程度となる。
上のようなMeOHを含有するPMの有機溶媒溶液からMeOHを
除去することは、その溶液を濃縮する方法あるいはその
溶液から水を用いてMeOHを抽出する方法等により実施さ
れるが、収率や操作の容易性からいって、濃縮によりMe
OHを除去する方法が最も望ましい。
除去することは、その溶液を濃縮する方法あるいはその
溶液から水を用いてMeOHを抽出する方法等により実施さ
れるが、収率や操作の容易性からいって、濃縮によりMe
OHを除去する方法が最も望ましい。
濃縮によりMeOHを除く条件は、PMの抽出に使用される有
機溶媒によって異なるが、通常真空度は10〜760Torrの
範囲で、温度は90℃以下で実施される。しかし、高温下
での濃縮操作は、PMの分解を促進するので、温度が60℃
以下の範囲で実施されるのが望ましい。
機溶媒によって異なるが、通常真空度は10〜760Torrの
範囲で、温度は90℃以下で実施される。しかし、高温下
での濃縮操作は、PMの分解を促進するので、温度が60℃
以下の範囲で実施されるのが望ましい。
MeOHの除去の程度について、本発明者は次の知見を得
た。すなわち、MeOHを除去した後の溶液状態にあるPMを と反応させてＮ−保護−α−APMとするのであるが、こ
の際のＮ−保護−α−APMの生成収率はPMの有機溶媒溶
液中のMeOH濃度が減少するに従って向上する。
た。すなわち、MeOHを除去した後の溶液状態にあるPMを と反応させてＮ−保護−α−APMとするのであるが、こ
の際のＮ−保護−α−APMの生成収率はPMの有機溶媒溶
液中のMeOH濃度が減少するに従って向上する。
例えば、Ｎ−保護基がＦ基の場合は、PMの有機溶媒溶液
からMeOHを除去することにより、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（Ｆ−α−APM）の生成収率は、MeOHの除去の程度にも
よるが、15％の向上が認められた。MeOH濃度と収率の関
係から判断してこの製造法におけるPMの有機溶媒溶液中
のMeOH濃度は、0.25g/dl以下に抑える事が望ましい。
からMeOHを除去することにより、Ｎ−ホルミル−α−Ｌ
−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
（Ｆ−α−APM）の生成収率は、MeOHの除去の程度にも
よるが、15％の向上が認められた。MeOH濃度と収率の関
係から判断してこの製造法におけるPMの有機溶媒溶液中
のMeOH濃度は、0.25g/dl以下に抑える事が望ましい。
また、Ｎ−保護基がＺ基の場合は、PMの有機溶媒溶液か
らMeOHを除去することにより、除去の程度にもよるが、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（Ｚ−α−AP
M）の生成収率は７％の向上が認められ、この製造法に
おけるPMの有機溶媒溶液中のMeOH濃度は、0.25g/dl以下
に抑える事が望ましい。
らMeOHを除去することにより、除去の程度にもよるが、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（Ｚ−α−AP
M）の生成収率は７％の向上が認められ、この製造法に
おけるPMの有機溶媒溶液中のMeOH濃度は、0.25g/dl以下
に抑える事が望ましい。
さらにまた、Ｎ−保護基がＫ基の場合は、MeOHを除去す
ることにより、６％の収率の向上が認められた。この方
法においても、PMの有機溶媒溶液中のMeOH濃度は、0.25
g/dl以下にすることが望ましい。
ることにより、６％の収率の向上が認められた。この方
法においても、PMの有機溶媒溶液中のMeOH濃度は、0.25
g/dl以下にすることが望ましい。
MeOHの除去されないままの、又は除去された有機溶媒溶
液中のPMは、 との縮合反応に供され、Ｎ−保護−α−APMとするが、
この反応は公知の方法または公知の方法から自明の方法
でよい（米国特許No.3786039）。
液中のPMは、 との縮合反応に供され、Ｎ−保護−α−APMとするが、
この反応は公知の方法または公知の方法から自明の方法
でよい（米国特許No.3786039）。
このようにして得られたＮ−保護−α−APMは適当な方
法で脱保護すれば、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（α−APM）とすることがで
きる。
法で脱保護すれば、α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル（α−APM）とすることがで
きる。
本発明は、Ｎ−保護−α−APMの生成収率を向上させる
ため、最終目的物であるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（α−APM）の収率を大
幅に向上させることができ、分離、精製工程の簡略化も
できるので工業的にきわめて有利なものである。
ため、最終目的物であるα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル（α−APM）の収率を大
幅に向上させることができ、分離、精製工程の簡略化も
できるので工業的にきわめて有利なものである。
次の実施例は、本発明の詳細な例示のために与えられて
いる。実施例中に与えられている特定の詳細は本発明を
限定するものと考えられるべきではない。
いる。実施例中に与えられている特定の詳細は本発明を
限定するものと考えられるべきではない。
実施例１ （１）Ｌ−Phe16.5gとMeOH40mlの懸濁液に98％硫酸8ml
を加え、85℃で４時間反応させた。得られた反応液にト
ルエン210ml及び10％炭酸ナトリウム水溶液80mlを加
え、30分間振とうした後に静置、分層してPMのトルエン
溶液227mlを得た。
を加え、85℃で４時間反応させた。得られた反応液にト
ルエン210ml及び10％炭酸ナトリウム水溶液80mlを加
え、30分間振とうした後に静置、分層してPMのトルエン
溶液227mlを得た。
この溶液中には0.091モルのPMが含まれており、MeOHの
濃度は0.80g/dlであった。
濃度は0.80g/dlであった。
（２）Ｎ−ホルミル−Ｌ−アスパラギン酸無水物 の結晶13.2g（0.091モル）を酢酸19ml中に懸濁し、
（１）の操作で得られたPMのトルエン溶液を添加し、室
温で1.5時間反応させた後、反応液中のＦ−α−APMを高
速液体クロマトグラフィー（HPLC）にて定量したとこ
ろ、Ｆ−α−APMはPMに対して65％生成していた。
（１）の操作で得られたPMのトルエン溶液を添加し、室
温で1.5時間反応させた後、反応液中のＦ−α−APMを高
速液体クロマトグラフィー（HPLC）にて定量したとこ
ろ、Ｆ−α−APMはPMに対して65％生成していた。
実施例２ 実施例１（１）におけると同様の操作で得られたPMのト
ルエン溶液を減圧下60℃で200mlまで濃縮することによ
り液中のMeOH濃度が0.001g/dl以下であるPMのトルエン
溶液を調製した。
ルエン溶液を減圧下60℃で200mlまで濃縮することによ
り液中のMeOH濃度が0.001g/dl以下であるPMのトルエン
溶液を調製した。
同様にして、実施例１（１）におけると同様の操作で得
られたPMのトルエン溶液を濃縮することにより、液中の
MeOH濃度が0.25g/dlであるPMのトルエン溶液を調製し
た。
られたPMのトルエン溶液を濃縮することにより、液中の
MeOH濃度が0.25g/dlであるPMのトルエン溶液を調製し
た。
更に同様にして、実施例１（１）におけると同様の操作
で得られたPMのトルエン溶液を濃縮して液中のMeOH濃度
が0.50g/dlであるPMのトルエン溶液を調製した。
で得られたPMのトルエン溶液を濃縮して液中のMeOH濃度
が0.50g/dlであるPMのトルエン溶液を調製した。
得られたPMの各トルエン溶液を、それぞれ実施例１
（２）の操作に従い、 と反応させ、生成したＦ−α−APMを定量したところ、
Ｆ−α−APMの収率はPMに対して、それぞれ、80％,79
％、および72％であった。
（２）の操作に従い、 と反応させ、生成したＦ−α−APMを定量したところ、
Ｆ−α−APMの収率はPMに対して、それぞれ、80％,79
％、および72％であった。
実施例３ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
（Ｚ−Asp）16.0gをトルエン24mlに懸濁し、それに95％
無水酢酸7.7gを添加し、その後室温で６時間反応させ
た。
（Ｚ−Asp）16.0gをトルエン24mlに懸濁し、それに95％
無水酢酸7.7gを添加し、その後室温で６時間反応させ
た。
得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸無水物 の懸濁液に、実施例１（１）におけると同様の操作で調
製したPMのトルエン溶液を添加し、室温で1.5時間反応
させた後、生成したＺ−α−APMをHPLCにて定量したと
ころ、Ｚ−α−APMの収率はPMに対して75％であった。
ギン酸無水物 の懸濁液に、実施例１（１）におけると同様の操作で調
製したPMのトルエン溶液を添加し、室温で1.5時間反応
させた後、生成したＺ−α−APMをHPLCにて定量したと
ころ、Ｚ−α−APMの収率はPMに対して75％であった。
実施例４ 実施例１（１）におけると同様の操作によりPMのトルエ
ン溶液を３点調製し、各溶液のMeOH度が0.001g/dl以
下、0.25g/dlおよび0.43g/dlになるよう濃縮した。
ン溶液を３点調製し、各溶液のMeOH度が0.001g/dl以
下、0.25g/dlおよび0.43g/dlになるよう濃縮した。
得られたPMのトルエン溶液を、それぞれ、実施例３の操
作に従い、 と反応させ、生成したＺ−α−APMを定量したところ、
Ｚ−α−APMの収率はPMに対して、それぞれ、82％,80
％、および77％であった。
作に従い、 と反応させ、生成したＺ−α−APMを定量したところ、
Ｚ−α−APMの収率はPMに対して、それぞれ、82％,80
％、および77％であった。
実施例５ （１）Ｌ−Phe19.9gをMeOH50mlに懸濁し、攪拌しながら
塩化水素ガス13gを吹き込んだ。室温で２日間放置後反
応液に380mlの酢酸エチル及び10％炭酸ナトリウム水溶
液180mlを添加し、30分間振とうし、静置分層したとこ
ろ、PMの酢酸エチル溶液445mlを得た。
塩化水素ガス13gを吹き込んだ。室温で２日間放置後反
応液に380mlの酢酸エチル及び10％炭酸ナトリウム水溶
液180mlを添加し、30分間振とうし、静置分層したとこ
ろ、PMの酢酸エチル溶液445mlを得た。
この酢酸エチル溶液には、0.112モルのPMが含まれてお
り、MeOHの濃度は3.5g/dlであった。
り、MeOHの濃度は3.5g/dlであった。
（２）Ｎ−（１−メチル−２−アセチルビニル）−Ｌ−
アスパラギン酸ジナトリウム塩（Ｋ−Asp・Na2）26gに
酢酸エチル50ml、酢酸22mlを加え攪拌し、−20℃に冷却
し、無水酢酸12.5mlを添加し、一夜攪拌した。
アスパラギン酸ジナトリウム塩（Ｋ−Asp・Na2）26gに
酢酸エチル50ml、酢酸22mlを加え攪拌し、−20℃に冷却
し、無水酢酸12.5mlを添加し、一夜攪拌した。
この反応液を40℃に加温後、（１）で得られたPMの酢酸
エチル溶液を添加し、30分間攪拌した。その後、１規定
塩酸100mlを加え、１時間攪拌し、静置後水層を分離し
た。
エチル溶液を添加し、30分間攪拌した。その後、１規定
塩酸100mlを加え、１時間攪拌し、静置後水層を分離し
た。
水層中のα−APMをアミノ酸自動分析計（カラム及び充
填剤、９φ×100mm,日立2611樹脂）で定量したところ、
水層中のα−APMはＫ−Asp・Na2に対して50％生成して
いた。
填剤、９φ×100mm,日立2611樹脂）で定量したところ、
水層中のα−APMはＫ−Asp・Na2に対して50％生成して
いた。
（３）（１）と同様の操作で得られたPMの酢酸エチル溶
液を減圧下55℃で400mlまで濃縮することにより、溶液
中のMeOHはほとんど除去され、その濃度は0.001g/dl以
下であった。
液を減圧下55℃で400mlまで濃縮することにより、溶液
中のMeOHはほとんど除去され、その濃度は0.001g/dl以
下であった。
このPMの酢酸エチル溶液を用い（２）と同様の操作で反
応を行なったところ、得られたα−APMの収率は65％で
あった。
応を行なったところ、得られたα−APMの収率は65％で
あった。
（４）（１）と同様の操作でPMの酢酸エチル溶液を２点
調製し、それぞれを減圧下55℃で溶液中のメタノール濃
度が、それぞれ、0.80g/dl,0.25g/dlになるまで濃縮し
た。
調製し、それぞれを減圧下55℃で溶液中のメタノール濃
度が、それぞれ、0.80g/dl,0.25g/dlになるまで濃縮し
た。
これらのPMの酢酸エチル溶液を用い、（２）と同様の反
応を行なった。得られたα−APMの収率は、それぞれ、5
9％,64％であった。
応を行なった。得られたα−APMの収率は、それぞれ、5
9％,64％であった。
Claims (2)
- 【請求項１】Ｌ−フェニルアラニンを強酸の触媒下にメ
タノールでエステル化して得た反応液に触媒中和のため
の塩基性水溶液と遊離のＬ−フェニルアラニンメチルエ
ステルを抽出するための水と不混和性の有機溶媒とを加
え、ついで分層した有機溶媒層内に溶解しているＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステルとＮ−保護されたＬ−ア
スパラギン酸無水物とを反応せしむることを特徴とする
Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステルの製造法。 - 【請求項２】分層したＬ−フェニルアラニンメチルエス
テルの有機溶媒溶液からメタノールを一部または全部除
去して調製された有機溶媒に溶解状態のＬ−フェニルア
ラニンメチルエステルとＮ−保護されたＬ−アスパラギ
ン酸無水物とを反応せしめることを特徴とする特許請求
の範囲第１項に記載のＮ−保護−α−Ｌ−アスパルチル
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP630485 | 1985-01-17 | ||
| JP60-6304 | 1985-01-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61267600A JPS61267600A (ja) | 1986-11-27 |
| JPH0696594B2 true JPH0696594B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=11634632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61003052A Expired - Lifetime JPH0696594B2 (ja) | 1985-01-17 | 1986-01-10 | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンメチルエステルの製造法 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4680403A (ja) |
| JP (1) | JPH0696594B2 (ja) |
| KR (1) | KR930004053B1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6344594A (ja) * | 1986-08-11 | 1988-02-25 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−保護−α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニンの分離方法 |
| DE3736078A1 (de) * | 1987-10-24 | 1989-05-03 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von phenylalanin-n-propylester-hydrochlorid |
| US5302743A (en) * | 1988-03-22 | 1994-04-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Preparation of N-protected α-L-aspartyl-L-phenylalanine methyl ester |
| US5374765A (en) * | 1990-09-03 | 1994-12-20 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Method for extracting an amino acid ester from a hydrous solution of a mineral acid salt thereof |
| JP2923009B2 (ja) * | 1990-09-03 | 1999-07-26 | 三井化学株式会社 | アミノ酸エステルの抽出方法 |
| JP2979761B2 (ja) * | 1991-05-23 | 1999-11-15 | 味の素株式会社 | α−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩の製造法 |
| JP3144430B2 (ja) * | 1991-08-27 | 2001-03-12 | 味の素株式会社 | 有機溶媒の分離方法 |
| JPH05148199A (ja) * | 1991-11-28 | 1993-06-15 | Ajinomoto Co Inc | アミノ酸エステルの製造法 |
| IT1270852B (it) * | 1992-08-27 | 1997-05-13 | Miwon Co Ltd | Procedimento per la produzione dell'estere metilico di alfa-l-aspartil-l-fenilalanina. |
| EP0832982B1 (de) * | 1996-09-20 | 2002-05-15 | DSM Fine Chemicals Austria Nfg GmbH & Co KG | Verfahren zur Herstellung von Z-L-Asparaginsäure-Dinatriumsalz aus Fumarsäure |
| KR20010096940A (ko) * | 2000-04-19 | 2001-11-08 | 고두모 | 알파-엘-아스파틸-엘-페닐알라닌 메틸에스테르 염산염의제조방법 |
| ES2403033T3 (es) * | 2007-03-09 | 2013-05-13 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Procedimiento para la preparación de ésteres metílicos de aminoácidos |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3786039A (en) * | 1969-04-30 | 1974-01-15 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine lower alkyl esters |
| US3833553A (en) * | 1970-01-31 | 1974-09-03 | Ajinomoto Kk | Method of producing alpha-l-aspartyl-l-phenylalanine alkyl esters |
| JPS59175484A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Ajinomoto Co Inc | Ｎ−ホルミルアスパラギン酸無水物の製造法 |
-
1985
- 1985-12-10 US US06/806,811 patent/US4680403A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-01-10 JP JP61003052A patent/JPH0696594B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-16 KR KR1019860000228A patent/KR930004053B1/ko not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4680403A (en) | 1987-07-14 |
| JPS61267600A (ja) | 1986-11-27 |
| KR930004053B1 (ko) | 1993-05-19 |
| KR860005834A (ko) | 1986-08-13 |
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|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |