JPH06107631A - Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 - Google Patents
Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法Info
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- JPH06107631A JPH06107631A JP4279237A JP27923792A JPH06107631A JP H06107631 A JPH06107631 A JP H06107631A JP 4279237 A JP4279237 A JP 4279237A JP 27923792 A JP27923792 A JP 27923792A JP H06107631 A JPH06107631 A JP H06107631A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】Ｎ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアク
リロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒
の存在下、イミド化することを特徴とする、Ｎ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法。 【効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−ム製造
の前駆体として有用であるＮ−マレオイルフェニルアラ
ニンアルキルエステルを効率良く得ることができる。さ
らに本発明では、選択的な保護基の導入が必要なＬ−ア
スパラギン酸の代わりにより安価な無水マレイン酸を原
料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供することが
できる。
リロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒
の存在下、イミド化することを特徴とする、Ｎ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法。 【効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−ム製造
の前駆体として有用であるＮ−マレオイルフェニルアラ
ニンアルキルエステルを効率良く得ることができる。さ
らに本発明では、選択的な保護基の導入が必要なＬ−ア
スパラギン酸の代わりにより安価な無水マレイン酸を原
料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供することが
できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−マレオイルフェニ
ルアラニンアルキルエステルの製造方法に関し、さらに
詳細にはアスパルテ−ム前駆体として有用なＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法に関
する。
ルアラニンアルキルエステルの製造方法に関し、さらに
詳細にはアスパルテ−ム前駆体として有用なＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】アスパルテ−ムの構造はα−Ｌ−アスパ
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルである。
アスパルテ−ムはダイエット用の人工甘味料として知ら
れており、近年その需要は急速に伸びてきている。
ルチル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルである。
アスパルテ−ムはダイエット用の人工甘味料として知ら
れており、近年その需要は急速に伸びてきている。
【０００３】しかし、需要が伸び続けているにもかかわ
らず、従来の製造法は生産効率が低い等、未だ充分でな
い。アスパルテ−ムはジペプチドであることから、従来
ではＬ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの縮合を基本として製造されている。しかし、
この場合Ｌ−アスパラギン酸への選択的な保護基の導入
と縮合後の保護基の除去を必要とし、製造コストが高く
なる原因となっている。
らず、従来の製造法は生産効率が低い等、未だ充分でな
い。アスパルテ−ムはジペプチドであることから、従来
ではＬ−アスパラギン酸とＬ−フェニルアラニンメチル
エステルの縮合を基本として製造されている。しかし、
この場合Ｌ−アスパラギン酸への選択的な保護基の導入
と縮合後の保護基の除去を必要とし、製造コストが高く
なる原因となっている。
【０００４】そこで、このような保護されたアミノ酸誘
導体の縮合を用いないアスパルテ−ム製造法の開発が望
まれている。
導体の縮合を用いないアスパルテ−ム製造法の開発が望
まれている。
【０００５】一方、Ｎ−マレオイルフェニルアラニンア
ルキルエステルはアミノ酸誘導体の縮合によらないアス
パルテ−ム製造の重要な前駆体として考えられるが、こ
れまで高収率で合成する方法は知られていない。例え
ば、ジャ−ナルオブマクロモレキュ−ルサイエンス，ケ
ミストリ−，Ａ１１巻 ４９１−５０６頁（１９７７
年）ではＮ−カルボエトキシマレイミドとフェニルアラ
ニンメチルエステルから得られるマレジアミドの熱分解
によって生成することが記載されているが、収率は１０
％に満たさない。
ルキルエステルはアミノ酸誘導体の縮合によらないアス
パルテ−ム製造の重要な前駆体として考えられるが、こ
れまで高収率で合成する方法は知られていない。例え
ば、ジャ−ナルオブマクロモレキュ−ルサイエンス，ケ
ミストリ−，Ａ１１巻 ４９１−５０６頁（１９７７
年）ではＮ−カルボエトキシマレイミドとフェニルアラ
ニンメチルエステルから得られるマレジアミドの熱分解
によって生成することが記載されているが、収率は１０
％に満たさない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アミ
ノ酸誘導体の縮合によらないアスパルテ−ム製造のため
の前駆体として用いられるＮ−マレオイルフェニルアラ
ニンアルキルエステルを高収率で得る方法を提供するこ
とにある。
ノ酸誘導体の縮合によらないアスパルテ−ム製造のため
の前駆体として用いられるＮ−マレオイルフェニルアラ
ニンアルキルエステルを高収率で得る方法を提供するこ
とにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
解決するために鋭意検討を行った結果、Ｎ−〔（Ｚ）−
３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フェニルアラ
ニンアルキルエステルを原料として用いることにより、
効率よくＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルを製造することができることを見い出し本発明を完
成するに至った。
解決するために鋭意検討を行った結果、Ｎ−〔（Ｚ）−
３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フェニルアラ
ニンアルキルエステルを原料として用いることにより、
効率よくＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルを製造することができることを見い出し本発明を完
成するに至った。
【０００８】すなわち本発明は下記一般式化３
【０００９】
【化３】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フ
ェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒の存在下、イ
ミド化することを特徴とする、下記一般式化４
は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フ
ェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒の存在下、イ
ミド化することを特徴とする、下記一般式化４
【００１０】
【化４】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルの製造方法である。
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルの製造方法である。
【００１１】ここで得られるＮ−マレオイルフェニルア
ラニンアルキルエステルは、アンモニアの付加により高
収率、高選択的にＮ−（アミノスクシニル）フェニルア
ラニンアルキルエステルへ変換することができ、さらに
このＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキ
ルエステルは公知の方法（ヨ−ロッパ特許第２９７５６
０号公報参照）によりアスパルテ−ム誘導体へ変換する
ことができる。
ラニンアルキルエステルは、アンモニアの付加により高
収率、高選択的にＮ−（アミノスクシニル）フェニルア
ラニンアルキルエステルへ変換することができ、さらに
このＮ−（アミノスクシニル）フェニルアラニンアルキ
ルエステルは公知の方法（ヨ−ロッパ特許第２９７５６
０号公報参照）によりアスパルテ−ム誘導体へ変換する
ことができる。
【００１２】以下に本発明を詳細に説明する。
【００１３】一般式化３で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−
アルコキシカルボニルアクリロイル〕フェニルアラニン
アルキルエステル中のＲ１は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示すが、こ
れらＲ１及びＲ２の炭素数１〜６のアルキル基としては
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、特にメチル
基であるものがアスパルテ−ム製造において好ましく用
いられる。また、フェニルアラニン部分の立体は、Ｌ
体、Ｄ体、及びＤＬ体のいずれかを有することができ
る。
アルコキシカルボニルアクリロイル〕フェニルアラニン
アルキルエステル中のＲ１は炭素数１〜６のアルキル基
を示し、Ｒ２は炭素数１〜６のアルキル基を示すが、こ
れらＲ１及びＲ２の炭素数１〜６のアルキル基としては
例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプ
ロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ペンチル
基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、特にメチル
基であるものがアスパルテ−ム製造において好ましく用
いられる。また、フェニルアラニン部分の立体は、Ｌ
体、Ｄ体、及びＤＬ体のいずれかを有することができ
る。
【００１４】従って、Ｎ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカ
ルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキルエス
テルの具体例としては、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカ
ルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアク
リロイル〕−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ
−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕−
ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）
−３−エトキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−ｎ−ブ
トキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−イソブトキシカ
ルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアク
リロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ
−〔（Ｚ）−３−ｎ−ヘキシロキシカルボニルアクリロ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−
〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ
−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル等を好ましい例
として挙げることができる。
ルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキルエス
テルの具体例としては、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカ
ルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアク
リロイル〕−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ
−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕−
ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）
−３−エトキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−ｎ−ブ
トキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニ
ンメチルエステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−イソブトキシカ
ルボニルアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアク
リロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ
−〔（Ｚ）−３−ｎ−ヘキシロキシカルボニルアクリロ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−
〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕−Ｌ
−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル等を好ましい例
として挙げることができる。
【００１５】本発明で用いられる酸触媒としては、例え
ば、硫酸、トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンベ
ンゼンスルホン酸、りん酸、１２−モリブドリン酸、あ
るいは１２−タングストリン酸等を好適に使用すること
ができる。これら酸触媒の使用量は一般式化３で示され
るＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイ
ル〕フェニルアラニンアルキルエステルに対して０．０
３〜０．５０当量であり、特に０．０５〜０．４０当量
が好ましい。
ば、硫酸、トルエンスルホン酸、キシレンスルホン酸、
トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンベ
ンゼンスルホン酸、りん酸、１２−モリブドリン酸、あ
るいは１２−タングストリン酸等を好適に使用すること
ができる。これら酸触媒の使用量は一般式化３で示され
るＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイ
ル〕フェニルアラニンアルキルエステルに対して０．０
３〜０．５０当量であり、特に０．０５〜０．４０当量
が好ましい。
【００１６】本反応は反応に不活性な溶媒を用いること
が好ましい。具体的な溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチル
エ−テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類を挙げることが
できる。該溶媒の使用量はＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキ
シカルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキル
エステル１重量部に対して、０．１〜６０重量部であ
り、特に０．５〜４０重量部が好ましい。
が好ましい。具体的な溶媒としては、例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エチル
エ−テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素類を挙げることが
できる。該溶媒の使用量はＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキ
シカルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキル
エステル１重量部に対して、０．１〜６０重量部であ
り、特に０．５〜４０重量部が好ましい。
【００１７】本反応ではイミド化で生成した水あるいは
アルコ−ルを還流によって系外に排出しながら行うこと
が好ましい。その際の還流液は任意の割合で反応系外に
抜き出すことができるが、その際に抜き出し量に対し
て、０〜１０倍容量の仕込に用いた同じ種類の溶媒を反
応液側に供給することが望ましい。該供給溶媒は連続的
に供給してもよいし、一括して供給してもかまわない。
アルコ−ルを還流によって系外に排出しながら行うこと
が好ましい。その際の還流液は任意の割合で反応系外に
抜き出すことができるが、その際に抜き出し量に対し
て、０〜１０倍容量の仕込に用いた同じ種類の溶媒を反
応液側に供給することが望ましい。該供給溶媒は連続的
に供給してもよいし、一括して供給してもかまわない。
【００１８】本反応の反応温度は１０〜１８０℃であ
り、特に３０〜１６０℃の範囲が好ましい。また、一定
温度及び前記温度範囲で昇温しながら実施することがで
きる。反応時間は０．１〜２０時間が好ましく、反応圧
力は減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４ｋｇ／
ｃｍ２の範囲であり、窒素またはアルゴン雰囲気下で行
うことが好ましい。
り、特に３０〜１６０℃の範囲が好ましい。また、一定
温度及び前記温度範囲で昇温しながら実施することがで
きる。反応時間は０．１〜２０時間が好ましく、反応圧
力は減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４ｋｇ／
ｃｍ２の範囲であり、窒素またはアルゴン雰囲気下で行
うことが好ましい。
【００１９】反応終了後は、反応系を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、溶媒を留去することにより一般式化
４で表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキル
エステルを単離することができる。さらに、必要に応じ
て再結晶化等により精製をする。
ム水溶液で洗浄し、溶媒を留去することにより一般式化
４で表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキル
エステルを単離することができる。さらに、必要に応じ
て再結晶化等により精製をする。
【００２０】なお、該製造法では原料である一般式化３
で示されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルは、Ｌ
体及びＤ体の光学活性体あるいはラセミ体のどちらでも
使用することができるが、光学活性体を使用しても何ら
ラセミ化することなく目的とする光学活性なＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルへ導くことがで
きる。
で示されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルは、Ｌ
体及びＤ体の光学活性体あるいはラセミ体のどちらでも
使用することができるが、光学活性体を使用しても何ら
ラセミ化することなく目的とする光学活性なＮ−マレオ
イルフェニルアラニンアルキルエステルへ導くことがで
きる。
【００２１】このようにして本発明の方法により製造さ
れるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステル
としては具体的に、例えばＮ−マレオイル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−ＤＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ
−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−マレオイル−
Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、Ｎ−マレオ
イル−Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル、Ｎ−
マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステ
ル等を挙げることができる。
れるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステル
としては具体的に、例えばＮ−マレオイル−Ｌ−フェニ
ルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−ＤＬ−フ
ェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｄ−
フェニルアラニンメチルエステル、Ｎ−マレオイル−Ｌ
−フェニルアラニンエチルエステル、Ｎ−マレオイル−
Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエステル、Ｎ−マレオ
イル−Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル、Ｎ−
マレオイル−Ｌ−フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステ
ル等を挙げることができる。
【００２２】本発明で使用される原料である一般式化３
で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルは例え
ば以下の方法により製造することができる。
で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルは例え
ば以下の方法により製造することができる。
【００２３】即ち、下記一般式化６で示されるフェニル
アラニンアルキルエステル
アラニンアルキルエステル
【００２４】
【化５】 と無水マレイン酸を反応させることによって、一般式化
６で示されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイ
ル〕フェニルアラニンアルキルエステルを容易に得るこ
とができる。
６で示されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイ
ル〕フェニルアラニンアルキルエステルを容易に得るこ
とができる。
【００２５】
【化６】 なお、一般式化５中のＲ１は炭素数１〜６のアルキル基
を示す。一般式化５で表されるフェニルアラニンアルキ
ルエステルの具体例として、例えば、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル、Ｄ−フェニルアラニンメチルエス
テル、ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル、Ｄ−フェニルアラニン
エチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエス
テル、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル、Ｌ−
フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル、ＤＬ−フェニ
ルアラニンｎ−ヘキシルエステル等を挙げることができ
る。
を示す。一般式化５で表されるフェニルアラニンアルキ
ルエステルの具体例として、例えば、Ｌ−フェニルアラ
ニンメチルエステル、Ｄ−フェニルアラニンメチルエス
テル、ＤＬ−フェニルアラニンメチルエステル、Ｌ−フ
ェニルアラニンエチルエステル、Ｄ−フェニルアラニン
エチルエステル、Ｌ−フェニルアラニンｎ−ブチルエス
テル、Ｌ−フェニルアラニンイソブチルエステル、Ｌ−
フェニルアラニンｎ−ヘキシルエステル、ＤＬ−フェニ
ルアラニンｎ−ヘキシルエステル等を挙げることができ
る。
【００２６】この反応において無水マレイン酸の使用量
は一般式化５で示されるフェニルアラニンアルキルエス
テルに対して、０．９０〜１．１０当量、より好ましく
は０．９５〜１．０５当量である。本発明の製造方法に
おいては溶媒を用いることが好ましい。該溶媒は反応に
対し不活性なものであり、具体的にはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化物、あるいはエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン等のエ−テル類が挙げられる。これら
の溶媒は一般式化５で表されるフェニルアラニンアルキ
ルエステルの化合物１重量部に対し、０．１〜６０重量
部であり、特に０．５〜４０重量部が好ましい。
は一般式化５で示されるフェニルアラニンアルキルエス
テルに対して、０．９０〜１．１０当量、より好ましく
は０．９５〜１．０５当量である。本発明の製造方法に
おいては溶媒を用いることが好ましい。該溶媒は反応に
対し不活性なものであり、具体的にはベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサ
ン、ヘプタン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化物、あるいはエチルエ−テル、テ
トラヒドロフラン等のエ−テル類が挙げられる。これら
の溶媒は一般式化５で表されるフェニルアラニンアルキ
ルエステルの化合物１重量部に対し、０．１〜６０重量
部であり、特に０．５〜４０重量部が好ましい。
【００２７】本反応は以下の条件下で行うことが適当で
ある。
ある。
【００２８】反応温度：−１０〜１６０℃、好ましくは
０〜１４０℃ 反応時間：０．１〜４８時間 反応圧力：常圧から加圧、好ましくは１〜４気圧下 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 さらに、本願発明の出発原料、一般式化３で表されるＮ
−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕
フェニルアラニンアルキルエステルは、上記方法で得た
一般式化６で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキシア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルを含む
反応混合物に、酸触媒及び炭素数１〜６のアルコ−ルを
添加することにより合成することができる。この時用い
られる炭素数１〜６のアルコ−ルとしては例えば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、あるいはｎ−ヘキサノール等を挙
げることができ、酸触媒としては例えば、硫酸、トルエ
ンスルホン酸、キシレンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンベンゼンスルホン
酸、りん酸、１２−モリブドリン酸、あるいは１２−タ
ングストリン酸等を挙げることができる。一方、炭素数
１〜６のアルコールの使用量は一般式化６で表されるＮ
−〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイル〕フェニルア
ラニンアルキルエステルに対して０．８〜５０当量、好
ましくは１．０〜４０当量とすることが適当であり、用
いられる酸触媒の使用量は一般式化６で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイル〕フェニルアラ
ニンアルキルエステルに対して０．０３〜０．５０当
量、好ましくは０．０５〜０．４０当量とすることが適
当である。
０〜１４０℃ 反応時間：０．１〜４８時間 反応圧力：常圧から加圧、好ましくは１〜４気圧下 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 さらに、本願発明の出発原料、一般式化３で表されるＮ
−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕
フェニルアラニンアルキルエステルは、上記方法で得た
一般式化６で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキシア
クリロイル〕フェニルアラニンアルキルエステルを含む
反応混合物に、酸触媒及び炭素数１〜６のアルコ−ルを
添加することにより合成することができる。この時用い
られる炭素数１〜６のアルコ−ルとしては例えば、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノー
ル、イソブタノール、あるいはｎ−ヘキサノール等を挙
げることができ、酸触媒としては例えば、硫酸、トルエ
ンスルホン酸、キシレンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンベンゼンスルホン
酸、りん酸、１２−モリブドリン酸、あるいは１２−タ
ングストリン酸等を挙げることができる。一方、炭素数
１〜６のアルコールの使用量は一般式化６で表されるＮ
−〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイル〕フェニルア
ラニンアルキルエステルに対して０．８〜５０当量、好
ましくは１．０〜４０当量とすることが適当であり、用
いられる酸触媒の使用量は一般式化６で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−カルボキシアクリロイル〕フェニルアラ
ニンアルキルエステルに対して０．０３〜０．５０当
量、好ましくは０．０５〜０．４０当量とすることが適
当である。
【００２９】本反応は生成した水を系外に排出しながら
以下の条件下で好ましく行うことができる。
以下の条件下で好ましく行うことができる。
【００３０】反応温度：１０〜１００℃、好ましくは２
０〜９０℃ 反応時間：０．１〜３時間 反応圧力：減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４
ｋｇ／ｃｍ２ 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 反応終了後は、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、溶媒を留去することにより一般式化３で表さ
れるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロ
イル〕フェニルアラニンアルキルエステルを単離するこ
とができる。
０〜９０℃ 反応時間：０．１〜３時間 反応圧力：減圧から加圧、好ましくは２０ｍｍＨｇ〜４
ｋｇ／ｃｍ２ 雰囲気 ：窒素またはアルゴン下 反応終了後は、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、溶媒を留去することにより一般式化３で表さ
れるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロ
イル〕フェニルアラニンアルキルエステルを単離するこ
とができる。
【００３１】このようにして本発明の製造法の原料であ
る一般式化３で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシ
カルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキルエ
ステルを製造することができる。
る一般式化３で表されるＮ−〔（Ｚ）−３−アルコキシ
カルボニルアクリロイル〕フェニルアラニンアルキルエ
ステルを製造することができる。
【００３２】
【実施例】次に実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれらに限定されない。
が、本発明はこれらに限定されない。
【００３３】参考例 窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常圧反応装置に
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５．００ｇ
（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、水１５ミリリットルに溶
解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．９３ｇを水
５ミリリットルに溶解させたものを撹拌下、０℃で加え
た。混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にＬーフェ
ニルアラニンメチルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ）を得た。
Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩５．００ｇ
（２３．２ｍｍｏｌ）を加え、水１５ミリリットルに溶
解させた。この溶液に水酸化ナトリウム０．９３ｇを水
５ミリリットルに溶解させたものを撹拌下、０℃で加え
た。混合物をエーテルで抽出し、エーテル溶液は無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にＬーフェ
ニルアラニンメチルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍ
ｏｌ）を得た。
【００３４】窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常
圧反応装置に無水マレイン酸２．２６ｇ（２３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに溶解させ
た。この溶液に、上記で得たＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）とトルエン
２０ミリリットルからなる溶液を加えた。室温で３０分
撹拌した。この溶液を１０ミリリットル採取して溶媒を
除去し、得られた生成物がＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキ
シアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルであることを確認した。
圧反応装置に無水マレイン酸２．２６ｇ（２３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに溶解させ
た。この溶液に、上記で得たＬ−フェニルアラニンメチ
ルエステル４．１０ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）とトルエン
２０ミリリットルからなる溶液を加えた。室温で３０分
撹拌した。この溶液を１０ミリリットル採取して溶媒を
除去し、得られた生成物がＮ−〔（Ｚ）−３−カルボキ
シアクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステ
ルであることを確認した。
【００３５】その後、当該溶液にメタノール１２ミリリ
ットルと硫酸０．２９ミリリットルを加えた。加熱し、
還流液が反応液に戻らない条件で３０分間還流を続け
た。この間３０ミリリットルの還流液を抜き出した。冷
却後、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、得られたト
ルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
して、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６．３４
ｇ（２１．７ｍｍｏｌ、製造収率９５％）を得た。
ットルと硫酸０．２９ミリリットルを加えた。加熱し、
還流液が反応液に戻らない条件で３０分間還流を続け
た。この間３０ミリリットルの還流液を抜き出した。冷
却後、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、得られたト
ルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮
して、Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロ
イル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル６．３４
ｇ（２１．７ｍｍｏｌ、製造収率９５％）を得た。
【００３６】融点 ６７−６９℃比旋光度 〔α〕Ｄ ２４＝＋４３．０゜（ｃ １．５
１，ＣＨＣｌ３） 実施例１ 窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常圧反応装置に
Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル４．７３ｇ（１
６．２ｍｍｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに
溶解させた。この溶液に硫酸０．２０ミリリットルを加
え、加熱した。トルエン還流下で、２時間反応を行っ
た。なおこの間、７０ミリリットルのトルエンを供給
し、１００ミリリットルの還流液を抜き出した。冷却
後、反応混合物を飽和重曹水さらに飽和食塩水で洗浄し
た。得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮し、これを真空乾燥してＮ−マレオ
イル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶３．
５７ｇ（１３．８ｍｍｏｌ，製造収率８５％）を得た。
また、この結晶をベンゼン：ヘキサン＝１：１から再結
晶化により精製した。
１，ＣＨＣｌ３） 実施例１ 窒素雰囲気下、撹拌機を有するガラス製常圧反応装置に
Ｎ−〔（Ｚ）−３−メトキシカルボニルアクリロイル〕
−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル４．７３ｇ（１
６．２ｍｍｏｌ）を加え、トルエン５０ミリリットルに
溶解させた。この溶液に硫酸０．２０ミリリットルを加
え、加熱した。トルエン還流下で、２時間反応を行っ
た。なおこの間、７０ミリリットルのトルエンを供給
し、１００ミリリットルの還流液を抜き出した。冷却
後、反応混合物を飽和重曹水さらに飽和食塩水で洗浄し
た。得られたトルエン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧濃縮し、これを真空乾燥してＮ−マレオ
イル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステルの結晶３．
５７ｇ（１３．８ｍｍｏｌ，製造収率８５％）を得た。
また、この結晶をベンゼン：ヘキサン＝１：１から再結
晶化により精製した。
【００３７】精製したＮ−マレオイル−Ｌ−フェニルア
ラニンメチルエステルは融点 ９３℃比旋光度 〔α〕Ｄ ２４＝−１２８．７゜（ｃ １．０
４，ベンゼン） であった。
ラニンメチルエステルは融点 ９３℃比旋光度 〔α〕Ｄ ２４＝−１２８．７゜（ｃ １．０
４，ベンゼン） であった。
【００３８】実施例２ 原料としてＮ−〔（Ｚ）−３−イソブトキシカルボニル
アクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
５．２７ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例
１と同様の操作を繰り返して、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル ３．０９ｇ（１１．９
ｍｍｏｌ，製造収率７５％）を得た。
アクリロイル〕−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル
５．２７ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）を用いた以外は実施例
１と同様の操作を繰り返して、Ｎ−マレオイル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステル ３．０９ｇ（１１．９
ｍｍｏｌ，製造収率７５％）を得た。
【００３９】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、アスパルテ−
ム製造の前駆体として有用であるＮ−マレオイルフェニ
ルアラニンアルキルエステルを効率良く得ることができ
る。さらに本発明では、選択的な保護基の導入が必要な
Ｌ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無水マレイン
酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供する
ことができる。
ム製造の前駆体として有用であるＮ−マレオイルフェニ
ルアラニンアルキルエステルを効率良く得ることができ
る。さらに本発明では、選択的な保護基の導入が必要な
Ｌ−アスパラギン酸の代わりにより安価な無水マレイン
酸を原料としたアスパルテ−ム製造の前駆体を提供する
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (1)
- 【請求項１】下記一般式化１ 【化１】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ２
は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で表されるＮ−
〔（Ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル〕フ
ェニルアラニンアルキルエステルを酸触媒の存在下、イ
ミド化することを特徴とする、下記一般式化２ 【化２】 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基を示す。）で
表されるＮ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエス
テルの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4279237A JPH06107631A (ja) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4279237A JPH06107631A (ja) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06107631A true JPH06107631A (ja) | 1994-04-19 |
Family
ID=17608354
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4279237A Pending JPH06107631A (ja) | 1992-09-25 | 1992-09-25 | Ｎ−マレオイルフェニルアラニンアルキルエステルの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06107631A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108707090A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-10-26 | 宁波大学 | 一种含氯芳香化合物及其制备方法和用途 |
-
1992
- 1992-09-25 JP JP4279237A patent/JPH06107631A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108707090A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-10-26 | 宁波大学 | 一种含氯芳香化合物及其制备方法和用途 |
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