JPH0699327B2 - 有意に低減した量の酵素阻害剤を循環血流中に連続供給する薬剤供給装置 - Google Patents
有意に低減した量の酵素阻害剤を循環血流中に連続供給する薬剤供給装置Info
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- JPH0699327B2 JPH0699327B2 JP1303009A JP30300989A JPH0699327B2 JP H0699327 B2 JPH0699327 B2 JP H0699327B2 JP 1303009 A JP1303009 A JP 1303009A JP 30300989 A JP30300989 A JP 30300989A JP H0699327 B2 JPH0699327 B2 JP H0699327B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 高コレステロール血症は、西側諸国における死亡及び廃
疾に至る主因であるアテローム性動脈硬化症及び冠動脈
心疾患に関する主要危険因子の１つであることが知られ
ている。
疾に至る主因であるアテローム性動脈硬化症及び冠動脈
心疾患に関する主要危険因子の１つであることが知られ
ている。
しかしながら、酵素HMG−CoAを活性阻害してコレステロ
ールの生合成を制限するという機序で作用する、非常に
活性の高い抗高コレステロール血症剤が知られている。
これらの薬剤としては、メバスタチン、ロバスタチン、
及びプラバスアチンのような天然発酵産物、並びにシム
バスタチンのような半合成類縁体があげられる。
ールの生合成を制限するという機序で作用する、非常に
活性の高い抗高コレステロール血症剤が知られている。
これらの薬剤としては、メバスタチン、ロバスタチン、
及びプラバスアチンのような天然発酵産物、並びにシム
バスタチンのような半合成類縁体があげられる。
活性剤としてロバスタチンを含有するメバコールMEVACO
RR、及び活性剤としてシムバスタチンを含有するゾコー
ルZOCORRが、抗高コレステロール血症剤として現在市販
されている。薬剤使用に伴う副作用軽減が期待される用
量の低減は、これら薬剤が高コレステロール血症治療の
ため生涯に亘り使用される関係からして、格別有効であ
ることが理解されよう。
RR、及び活性剤としてシムバスタチンを含有するゾコー
ルZOCORRが、抗高コレステロール血症剤として現在市販
されている。薬剤使用に伴う副作用軽減が期待される用
量の低減は、これら薬剤が高コレステロール血症治療の
ため生涯に亘り使用される関係からして、格別有効であ
ることが理解されよう。
抗高コレステロール血症剤は、ヒトの動脈硬化症、アテ
ローム生動脈硬化症、高脂血症、家系性高コレステロー
ル血症等の治療に有用である。経口的又は非経口的に、
カプセル、錠剤、注射用剤等の形態でそれらを投与し得
る。通常は、経口的に用いるのが好ましい。ヒト患者の
年齢、高コレステロール血症の症状、体重及びその他の
条件により用量を変えることができるが、成人の１日投
与量は、約2mg〜2000mg（好ましくは10〜100mg）の範囲
内であって、２〜４回に分けて投与してもよい。必要に
応じ、より高い用量を用いるのがよい場合もある。
ローム生動脈硬化症、高脂血症、家系性高コレステロー
ル血症等の治療に有用である。経口的又は非経口的に、
カプセル、錠剤、注射用剤等の形態でそれらを投与し得
る。通常は、経口的に用いるのが好ましい。ヒト患者の
年齢、高コレステロール血症の症状、体重及びその他の
条件により用量を変えることができるが、成人の１日投
与量は、約2mg〜2000mg（好ましくは10〜100mg）の範囲
内であって、２〜４回に分けて投与してもよい。必要に
応じ、より高い用量を用いるのがよい場合もある。
制御放出ないし徐放性の手法を用いた場合、１日の指示
用量を一回で投与することにより、比較的長い時間（即
ち、６〜24時間）に亘って患者に薬剤を供給し続け、同
等、又は改良治療効果を生ぜしめる一方、薬剤のピーク
血漿値は低下する。その結果、肝臓がこれら抗高コレス
テロール血症剤の作用部位であることから明らかなよう
に、肝臓での薬剤吸収が改善される。この手法の別の利
点は、薬剤循環に関連する副作用の低減が期待できるこ
とである。
用量を一回で投与することにより、比較的長い時間（即
ち、６〜24時間）に亘って患者に薬剤を供給し続け、同
等、又は改良治療効果を生ぜしめる一方、薬剤のピーク
血漿値は低下する。その結果、肝臓がこれら抗高コレス
テロール血症剤の作用部位であることから明らかなよう
に、肝臓での薬剤吸収が改善される。この手法の別の利
点は、薬剤循環に関連する副作用の低減が期待できるこ
とである。
治療活性薬剤の持続性放出のための制御供給装置は当業
界ではよく知られている。全般的に、これらの装置は、
拡散制御システム、浸透分散装置、溶解制御基質、又は
侵食性／崩壊性基質であることを特徴とする。
界ではよく知られている。全般的に、これらの装置は、
拡散制御システム、浸透分散装置、溶解制御基質、又は
侵食性／崩壊性基質であることを特徴とする。
米国特許第3,538,214号は、消化管中で外液に可溶性の
薄膜改質剤を含有する水不溶性被膜が活性成分含有錠剤
コアを取り囲む拡散制御装置を開示している。
薄膜改質剤を含有する水不溶性被膜が活性成分含有錠剤
コアを取り囲む拡散制御装置を開示している。
米国特許第3,845,770号及び第3,96,899号には浸透装置
の一例が記載されているが、それは、活性成分のコア組
成物と、放出手段を有する半透性壁に密閉された浸透的
に有効な溶質である。この種の供給装置の改変が、放出
特性改良法として文献に多数記載されている。例えば、
米国特許第4,256,108号，第4,160,452号、第4,200,098
号、第4,285,987号、第4,327,725号、および第4,612,00
8号は、このような改良供給装置を開示している。
の一例が記載されているが、それは、活性成分のコア組
成物と、放出手段を有する半透性壁に密閉された浸透的
に有効な溶質である。この種の供給装置の改変が、放出
特性改良法として文献に多数記載されている。例えば、
米国特許第4,256,108号，第4,160,452号、第4,200,098
号、第4,285,987号、第4,327,725号、および第4,612,00
8号は、このような改良供給装置を開示している。
米国特許第4,755,180号は、有益な薬剤と、該所望薬剤
の溶解性を調節するための、ポリマーをコートした浸透
的有効溶質より成る製剤を開示している。
の溶解性を調節するための、ポリマーをコートした浸透
的有効溶質より成る製剤を開示している。
拡散制御装置及び侵食性／崩壊性装置の多数の実施例
が、「制御薬剤供給：基礎と応用」（Controlled Drug
Delivery:Fundamentals and Applications,第２版,J.R.
RobinsonとV.H.L.Lee編,Marcel Dekker,Inc.,New York
and Basel,1987）及び「制御薬剤供給：基礎概念」（Co
ntrolled Drug Delivery:Basic Concepts,第Ｉ巻及び第
II巻,S.D.Brunk編,CRC Press Inc,Boca Raton,Fl.,198
3）に詳細に記載されている。
が、「制御薬剤供給：基礎と応用」（Controlled Drug
Delivery:Fundamentals and Applications,第２版,J.R.
RobinsonとV.H.L.Lee編,Marcel Dekker,Inc.,New York
and Basel,1987）及び「制御薬剤供給：基礎概念」（Co
ntrolled Drug Delivery:Basic Concepts,第Ｉ巻及び第
II巻,S.D.Brunk編,CRC Press Inc,Boca Raton,Fl.,198
3）に詳細に記載されている。
発明の簡単な説明 本発明は、時間制御投与に用いる血漿コレステロール値
低下に有用な薬剤であって、慣用的迅速放出投与形態の
経口投与に比して、被験者の血流中を循環するHMG−CoA
レダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コレ
ステロール値低下が等しいか又はさらい改良されている
製剤であって、それにより被験者の末梢ないし非肝臓部
位が、慣用的迅速放出投与形態の経口投与の場合より
も、阻害剤に曝されるのを低減するような製剤に関す
る。
低下に有用な薬剤であって、慣用的迅速放出投与形態の
経口投与に比して、被験者の血流中を循環するHMG−CoA
レダクターゼ阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コレ
ステロール値低下が等しいか又はさらい改良されている
製剤であって、それにより被験者の末梢ないし非肝臓部
位が、慣用的迅速放出投与形態の経口投与の場合より
も、阻害剤に曝されるのを低減するような製剤に関す
る。
発明の詳細な説明 本発明は、時間制御投与に用いる、血漿コレステロール
値低下に有用な薬剤であって、迅速放出の経口投与に比
して、被験者の血流中を循環するHMG−CoAレダクターゼ
阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コレステロール値
低下が等しいか又はさらに改良されている製剤に関す
る。該製剤は、使用環境への治療活性成分の制御放出用
の薬剤供給装置であってもよい。
値低下に有用な薬剤であって、迅速放出の経口投与に比
して、被験者の血流中を循環するHMG−CoAレダクターゼ
阻害剤の量を有意に低減しても、血漿コレステロール値
低下が等しいか又はさらに改良されている製剤に関す
る。該製剤は、使用環境への治療活性成分の制御放出用
の薬剤供給装置であってもよい。
本明細書で広範に用いる『時間制御投与』という表現
は、活性形態又は薬剤前駆物質形態での、使用環境への
６〜12時間に亘るHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の制御放
出を示す。治療有効量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の
時間制御投与は、当業者に公知の種々の製剤手法により
行なうことができる。これらの手順の中には、拡散制御
システム、浸透装置、溶解制御基質、及び侵食性／崩壊
性基質があるが、それらに限定されるものではない。
は、活性形態又は薬剤前駆物質形態での、使用環境への
６〜12時間に亘るHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の制御放
出を示す。治療有効量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の
時間制御投与は、当業者に公知の種々の製剤手法により
行なうことができる。これらの手順の中には、拡散制御
システム、浸透装置、溶解制御基質、及び侵食性／崩壊
性基質があるが、それらに限定されるものではない。
本発明に用いるある種類の薬剤供給装置としては、 （Ａ）拡散性水溶性HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、並び
に （Ｂ）（ａ）（ｉ）水透過性であるがしかし事実上溶質
が不透性であるポリマー物質、並びに（ii）（ｉ）及び
（ii）の合計重量の0.1〜75重量％の、上記壁を通して
分散される少なくとも１つの水浸出性孔形成性添加物か
ら調製される上記壁により、又は（ｂ）コア組成物を取
り囲み、コア組成物が事実上不透性で且つ使用環境にお
ける外液は通過させる半透性物質から調製される事実上
無孔性の水不溶性壁であって、水不溶性壁を通過する治
療薬の放出手段を有する上記壁によって取り囲まれる浸
透的に有効な薬剤より成るコア組成物 を包含する薬剤供給装置が挙げられる。
に （Ｂ）（ａ）（ｉ）水透過性であるがしかし事実上溶質
が不透性であるポリマー物質、並びに（ii）（ｉ）及び
（ii）の合計重量の0.1〜75重量％の、上記壁を通して
分散される少なくとも１つの水浸出性孔形成性添加物か
ら調製される上記壁により、又は（ｂ）コア組成物を取
り囲み、コア組成物が事実上不透性で且つ使用環境にお
ける外液は通過させる半透性物質から調製される事実上
無孔性の水不溶性壁であって、水不溶性壁を通過する治
療薬の放出手段を有する上記壁によって取り囲まれる浸
透的に有効な薬剤より成るコア組成物 を包含する薬剤供給装置が挙げられる。
この種の薬剤供給装置の実例としては、薬剤供給装置の
コア組成物が、（ａ）水不溶性非拡散性荷電樹脂体、及
び（ｂ）上記樹脂体と同一電荷を有する拡散性水溶性イ
オン化可能HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を包含する装置
がある。
コア組成物が、（ａ）水不溶性非拡散性荷電樹脂体、及
び（ｂ）上記樹脂体と同一電荷を有する拡散性水溶性イ
オン化可能HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を包含する装置
がある。
さらにこの種の薬剤供給装置の実例としては、薬剤供給
装置のコア組成物が、（ａ（ｉ）全体に分散された少な
くとも１つの孔形成添加物を含有する水不溶性被膜に取
り囲まれるか、又は（ii）基質に分散される溶解度調整
剤、並びに（ｂ）拡散性水溶性HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤を包含する装置がある。
装置のコア組成物が、（ａ（ｉ）全体に分散された少な
くとも１つの孔形成添加物を含有する水不溶性被膜に取
り囲まれるか、又は（ii）基質に分散される溶解度調整
剤、並びに（ｂ）拡散性水溶性HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤を包含する装置がある。
本発明に用いるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤としては、
以下の構造式（Ｉ）及び（II）： （式中、 R1は： １） C1-10アルキル； ２） その１つ又はそれ以上の置換基が （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C1-5アルコキシカルボニル、 （ｃ）C1-5アシロキシ、 （ｄ）C3-8シクロアルキル、及び （ｅ）フェニル である置換C1-10アルキル、並びに ３） C3-8シクロアルキルであり； R2は： １）メチル、 ２）その置換基が （ａ）ヒドロキシ、又は （ｂ）C1-5アシロキシ、 である置換C1-10アルキル、 ３） C1-5アルコキシカルボニル、及び ４） ヒドロキシであり、 R3は： （ａ）水素； （ｂ）C1-5アルキル； （ｃ）その置換基が （ｉ）フェニル （ii）ジメチルアミノ、及び （iii）アセチルアミノ である置換化C1-5アルキル、並びに （ｄ）2,3-ヒドロキシプロピルであって； a,b,c及びｄの各々は単結合を表わすか、あるいはa,b,c
及びｄの１つが二重結合を表わすか、あるいはａとｃ又
はｂとｄが二重結合を表わし、ａが二重結合である場合
はR2がメチル、置換C1-10アルキル又はC1-5アルコキシ
カルボニルである） で表わされる化合物、あるいは製薬上容認可能なその塩
が挙げられる。
以下の構造式（Ｉ）及び（II）： （式中、 R1は： １） C1-10アルキル； ２） その１つ又はそれ以上の置換基が （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C1-5アルコキシカルボニル、 （ｃ）C1-5アシロキシ、 （ｄ）C3-8シクロアルキル、及び （ｅ）フェニル である置換C1-10アルキル、並びに ３） C3-8シクロアルキルであり； R2は： １）メチル、 ２）その置換基が （ａ）ヒドロキシ、又は （ｂ）C1-5アシロキシ、 である置換C1-10アルキル、 ３） C1-5アルコキシカルボニル、及び ４） ヒドロキシであり、 R3は： （ａ）水素； （ｂ）C1-5アルキル； （ｃ）その置換基が （ｉ）フェニル （ii）ジメチルアミノ、及び （iii）アセチルアミノ である置換化C1-5アルキル、並びに （ｄ）2,3-ヒドロキシプロピルであって； a,b,c及びｄの各々は単結合を表わすか、あるいはa,b,c
及びｄの１つが二重結合を表わすか、あるいはａとｃ又
はｂとｄが二重結合を表わし、ａが二重結合である場合
はR2がメチル、置換C1-10アルキル又はC1-5アルコキシ
カルボニルである） で表わされる化合物、あるいは製薬上容認可能なその塩
が挙げられる。
構造式（Ｉ）と、R3が水素以外のものである構造式（I
I）で表わされる化合物は、R3が水素である構造式（I
I）で表わされる化合物である活性成分の薬剤前駆物質
であるとされている。
I）で表わされる化合物は、R3が水素である構造式（I
I）で表わされる化合物である活性成分の薬剤前駆物質
であるとされている。
これらHMG−CoAレダクターゼ阻害剤の中に、式（Ｉ）又
は（II）（式中、R1がC1-10アルキルであり、R2が１）
メチル又は２）ヒドロキシである）の化合物がある。
は（II）（式中、R1がC1-10アルキルであり、R2が１）
メチル又は２）ヒドロキシである）の化合物がある。
この種の化合物の実例としては、 １） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）‐ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； ２） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メ
チルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； ３） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）−メチル６（Ｒ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２
（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１
（Ｓ）］−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸、及び ４） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）−メチル６（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２
（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１
（Ｓ）］−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸 より成る群から選択する化合物、又は製薬上容認可能な
その塩、特にトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウム塩がある。
（Ｓ）,6（Ｒ）‐ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； ２） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メ
チルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； ３） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）−メチル６（Ｒ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２
（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１
（Ｓ）］−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸、及び ４） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）−メチル６（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−（２
（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１
（Ｓ）］−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸 より成る群から選択する化合物、又は製薬上容認可能な
その塩、特にトリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモ
ニウム塩がある。
さらに、この種の化合物の実例としては、 １） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］
エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン（一般名ロバスタチンとし
て公知）；及び ２） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（2,2-ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,
7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（一般名シムバスタチンとして
公知） より成る群から選択する化合物が挙げられる。
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］
エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン（一般名ロバスタチンとし
て公知）；及び ２） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（2,2-ジメチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,
7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン（一般名シムバスタチンとして
公知） より成る群から選択する化合物が挙げられる。
本発明に使用するHMG−CoAレダクターゼ阻害剤は、文献
記載の公知手順に従って便宜的に調製する。例えば、米
国特許第4,231,938号、第4,342,767号、第4,444,784号
及び第4,346,227号は、ロバスタチン，シムバスタチ
ン，及びその開環ジオキシ酸、並びにプラバスタチンを
開示する。
記載の公知手順に従って便宜的に調製する。例えば、米
国特許第4,231,938号、第4,342,767号、第4,444,784号
及び第4,346,227号は、ロバスタチン，シムバスタチ
ン，及びその開環ジオキシ酸、並びにプラバスタチンを
開示する。
本発明に利用する薬剤供給装置は、活性剤として上記HM
G−CoAレダクターゼ阻害剤を用い、文献公知の手順に従
って調製できる。例えば、米国特許第3,845,770号、第
3,916,899号、第4,256,108号、第4,160,452号、第4,20
0,098号、第4,285,987号、第4,327,725号及び第4,612,0
08号。
G−CoAレダクターゼ阻害剤を用い、文献公知の手順に従
って調製できる。例えば、米国特許第3,845,770号、第
3,916,899号、第4,256,108号、第4,160,452号、第4,20
0,098号、第4,285,987号、第4,327,725号及び第4,612,0
08号。
以下の実施例により、ある種の薬剤供給装置の製造につ
いて説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
いて説明するが、本発明はそれらに限定されるものでは
ない。
実施例１ 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6
（Ｒ）‐ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸、即ちシムバスタチン
の開環式ジオキシ酸であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤
を、経口大量投与（迅速放出）又は24時間連続胃注（制
御放出の代用）により、アンモニウム塩としてイヌに投
与した。両者とも、各々のイヌは上記HMG−CoAレダクタ
ーゼ阻害剤を28日間、10mg/kg/日の用量で摂取した。全
試験期間中、各イヌに関して血漿コレステロール値を測
定し、薬剤処理による値と対照コレステロール値（投与
前）とを対比した。上記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の
循環中血漿値を、投与期間の16日目に各イヌで測定し
た。その結果を表１に示す。
（Ｒ）‐ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸、即ちシムバスタチン
の開環式ジオキシ酸であるHMG−CoAレダクターゼ阻害剤
を、経口大量投与（迅速放出）又は24時間連続胃注（制
御放出の代用）により、アンモニウム塩としてイヌに投
与した。両者とも、各々のイヌは上記HMG−CoAレダクタ
ーゼ阻害剤を28日間、10mg/kg/日の用量で摂取した。全
試験期間中、各イヌに関して血漿コレステロール値を測
定し、薬剤処理による値と対照コレステロール値（投与
前）とを対比した。上記HMG−CoAレダクターゼ阻害剤の
循環中血漿値を、投与期間の16日目に各イヌで測定し
た。その結果を表１に示す。
迅速放出投与と比較した場合、上記HMG−CoAレダクター
ゼ阻害剤の胃注（制御放出の代用）はコレステロール値
を低減し、その結果、薬剤循環レベルを低下させたこと
は、結果（表１）から明らかである。
ゼ阻害剤の胃注（制御放出の代用）はコレステロール値
を低減し、その結果、薬剤循環レベルを低下させたこと
は、結果（表１）から明らかである。
実施例２ 実施例１と同一のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、経口
大量投与（乾燥充填カプセル、迅速放出）か又は経口制
御放出製剤として、イヌに投与した。いずれの場合に
も、各々のイヌは毎日100mg当量の上記HMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤を摂取した。以下の実施例３で調製するも
のと同様の浸透調整樹脂製薬剤供給装置を利用して、６
〜10時間にわたり薬剤をin vitroにて放出するよう制御
した。
大量投与（乾燥充填カプセル、迅速放出）か又は経口制
御放出製剤として、イヌに投与した。いずれの場合に
も、各々のイヌは毎日100mg当量の上記HMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤を摂取した。以下の実施例３で調製するも
のと同様の浸透調整樹脂製薬剤供給装置を利用して、６
〜10時間にわたり薬剤をin vitroにて放出するよう制御
した。
全試験中、血清コレステロール値を測定し、各イヌに関
して、薬剤処理後のレベルと対照コレステロールレベル
（投与前）とを対比した。投与期間中の16日目に、各イ
ヌの循環阻害剤レベルを測定した。得られた結果を表２
に示す。
して、薬剤処理後のレベルと対照コレステロールレベル
（投与前）とを対比した。投与期間中の16日目に、各イ
ヌの循環阻害剤レベルを測定した。得られた結果を表２
に示す。
表２のうち、いずれの欄でも２列に示された数値のう
ち、左側は迅速放出を、右側は制御放出を示す。
ち、左側は迅速放出を、右側は制御放出を示す。
これらの結果（表２）は、上記HMG−CoAレダクターゼ阻
害剤を制御放出することにより、コレステロール低下は
各イヌを通じて改良され、しかも慣用的迅速放出経口大
量投与に比して、循環薬剤レベルは有意に低減すること
を示している。
害剤を制御放出することにより、コレステロール低下は
各イヌを通じて改良され、しかも慣用的迅速放出経口大
量投与に比して、循環薬剤レベルは有意に低減すること
を示している。
実施例３ ７−［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ）,6
（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシメ
チル）メチルアンモニウム塩をHMG−CoAレダクターゼ阻
害剤とし、Dowex 50X 8-100及び負に電荷した樹脂を含
有する一連の薬剤供給システムを調製した。
（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチルブチリ
ルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３（Ｒ）,5
（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシメ
チル）メチルアンモニウム塩をHMG−CoAレダクターゼ阻
害剤とし、Dowex 50X 8-100及び負に電荷した樹脂を含
有する一連の薬剤供給システムを調製した。
上記薬剤：トロメタミン遊離塩基：マニトール:Dowex 5
0X 8-100:ポリビニルピロリドン：ブチル化ヒドロキシ
アニソールを、1:4.13:3.94:1.97:0.98:0.0024の割合で
混合したものを、湿式にて顆粒化した。乾燥した顆粒を
ステアリン酸マグネシウム（0.5％,w/w）を潤滑剤と
し、Stokes F-打錠機で3/8″標準錠剤凹型中に圧縮して
305mgのコアとした。
0X 8-100:ポリビニルピロリドン：ブチル化ヒドロキシ
アニソールを、1:4.13:3.94:1.97:0.98:0.0024の割合で
混合したものを、湿式にて顆粒化した。乾燥した顆粒を
ステアリン酸マグネシウム（0.5％,w/w）を潤滑剤と
し、Stokes F-打錠機で3/8″標準錠剤凹型中に圧縮して
305mgのコアとした。
次いで、350μｍ厚さの微小孔被膜を以下のようにして
前記コアにかぶせた。アセチル基含量39％の酢酸セルロ
ース（54g）と、アセチル基含量32％の酢酸セルロース1
8gをジクロロメタン／メタノール混合溶剤に溶解した。
これに、水／メタノール混液に溶解したソルビトール52
g及び14.4gのポイエチレングリコール400を添加した。
添加後の溶媒組成は、水：メタノール：ジクロロメタン
が約1:10:15であった。この溶液を、Uni-Glatt流動床コ
ーター中でコアに噴霧した。
前記コアにかぶせた。アセチル基含量39％の酢酸セルロ
ース（54g）と、アセチル基含量32％の酢酸セルロース1
8gをジクロロメタン／メタノール混合溶剤に溶解した。
これに、水／メタノール混液に溶解したソルビトール52
g及び14.4gのポイエチレングリコール400を添加した。
添加後の溶媒組成は、水：メタノール：ジクロロメタン
が約1:10:15であった。この溶液を、Uni-Glatt流動床コ
ーター中でコアに噴霧した。
このようにして得られた制御放出装置から、37℃におい
て900mlの容量のpH1.2の塩酸緩衝液及びpH8.0のリン酸
塩緩衝液（両者とも塩化ナトリウムで等張にされる）へ
前記薬剤がin vitro放出される状況を、USP溶解法＃２
装置を用いて、50rpmで常時攪拌しながら追跡した。
て900mlの容量のpH1.2の塩酸緩衝液及びpH8.0のリン酸
塩緩衝液（両者とも塩化ナトリウムで等張にされる）へ
前記薬剤がin vitro放出される状況を、USP溶解法＃２
装置を用いて、50rpmで常時攪拌しながら追跡した。
pH1.2で評価した装置を４時間後にpH8の媒質に移して、
ヒト消化器の変わり易いpH状態をシミュレートした。HP
LCを用いて薬剤を検定した。前記薬剤の放出は、14時間
以上にも亘って行なわれ、その間ほぼ一定の割合で全体
の約70％が放出された。
ヒト消化器の変わり易いpH状態をシミュレートした。HP
LCを用いて薬剤を検定した。前記薬剤の放出は、14時間
以上にも亘って行なわれ、その間ほぼ一定の割合で全体
の約70％が放出された。
実施例４ Dowex 50X 8-100を陰イオン樹脂アンバーライトIRP−6
4に代えて、実施例３と同様にコア錠剤を調製した。コ
ア（300mg）をStokes F−打錠機で3/8″標準錠剤凹型に
圧縮した。流動床コーティング法により微孔性被膜をコ
アにかぶせた。コーティング溶液は、54gの酢酸セルロ
ース398-30、18gの酢酸セルロース320S、52gのソルビト
ール及び7.2gのポリエチレングリコール400を含有す
る、水：メタノール：塩化メチレン（1:10:15）であっ
た。約370μｍ厚の微孔壁が得られた。
4に代えて、実施例３と同様にコア錠剤を調製した。コ
ア（300mg）をStokes F−打錠機で3/8″標準錠剤凹型に
圧縮した。流動床コーティング法により微孔性被膜をコ
アにかぶせた。コーティング溶液は、54gの酢酸セルロ
ース398-30、18gの酢酸セルロース320S、52gのソルビト
ール及び7.2gのポリエチレングリコール400を含有す
る、水：メタノール：塩化メチレン（1:10:15）であっ
た。約370μｍ厚の微孔壁が得られた。
実施例５ 負に電荷した樹脂としてアンバーライトIRP−64を含有
する一連の薬剤供給システムを以下のように調製する。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤としては実施例３における
ものと同じ物を選び、この阻害剤、トロメタミン、マニ
トール、アンバーライトIRP−64、ポリビニルピロリド
ン及びブチル化ヒドロキシアニソールを、それぞれ1:4:
4:2:1:0.003の割合で混合し、湿式にて顆粒化する。乾
燥した顆粒の300mgをとり、一点式のStokes F−打錠機
で3/8″標準錠剤凹型中に圧縮してコア錠剤とする。
する一連の薬剤供給システムを以下のように調製する。
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤としては実施例３における
ものと同じ物を選び、この阻害剤、トロメタミン、マニ
トール、アンバーライトIRP−64、ポリビニルピロリド
ン及びブチル化ヒドロキシアニソールを、それぞれ1:4:
4:2:1:0.003の割合で混合し、湿式にて顆粒化する。乾
燥した顆粒の300mgをとり、一点式のStokes F−打錠機
で3/8″標準錠剤凹型中に圧縮してコア錠剤とする。
次いで、これらのコアに以下のようにして半透性壁をか
ぶせる。アセチル基含有32％の酢酸セルロース（18g）
とアセチル基含有39％の酢酸セルロース54gとを、ジク
ロロメタン／メタノール混液中に溶解する。これに融剤
増強剤／可塑剤として、水／メタノール混液に溶解した
20gのポリエチレングリコール400を添加する。この混合
液は、水：メタノール：ジクロロメタンを約1:10:15の
割合で含有する。この溶液を市販のUni-Glatt流動床コ
ーター中でコアに噴霧する。100〜200ミクロンの厚さの
壁が得られる。直径0.15mmの孔を半透性壁に開け、コア
組成物がそこから放出され得るようにする。
ぶせる。アセチル基含有32％の酢酸セルロース（18g）
とアセチル基含有39％の酢酸セルロース54gとを、ジク
ロロメタン／メタノール混液中に溶解する。これに融剤
増強剤／可塑剤として、水／メタノール混液に溶解した
20gのポリエチレングリコール400を添加する。この混合
液は、水：メタノール：ジクロロメタンを約1:10:15の
割合で含有する。この溶液を市販のUni-Glatt流動床コ
ーター中でコアに噴霧する。100〜200ミクロンの厚さの
壁が得られる。直径0.15mmの孔を半透性壁に開け、コア
組成物がそこから放出され得るようにする。
実施例６ HMG−CoAレダクターゼ阻害剤としては実施例３における
ものと同じ物を選び、負に電荷した不溶性樹脂アンバー
ライトIRP−64を用いて、一連の薬剤供給装置を調製す
る。前記薬剤、トロメタミン、マニトール、アンバーラ
イトIRP−64、ポリビニルピロリドン及びブチル化ヒド
ロキシアニソールを、それぞれ1:4:4:2:1:0.003の割合
で混合し、湿式にて顆粒化する。実施例３と同様に、乾
燥した顆粒の300mgずつを、3/8″標準錠剤凹型中で圧縮
してコア部分を作成する。
ものと同じ物を選び、負に電荷した不溶性樹脂アンバー
ライトIRP−64を用いて、一連の薬剤供給装置を調製す
る。前記薬剤、トロメタミン、マニトール、アンバーラ
イトIRP−64、ポリビニルピロリドン及びブチル化ヒド
ロキシアニソールを、それぞれ1:4:4:2:1:0.003の割合
で混合し、湿式にて顆粒化する。実施例３と同様に、乾
燥した顆粒の300mgずつを、3/8″標準錠剤凹型中で圧縮
してコア部分を作成する。
次いで、微孔壁をこれに施す。アセチル基含有39％の酢
酸セルロース（36g）とアセチル基含有32％の酢酸セル
ロース36gとを、アセトン／メタノール混液中に溶解す
る。これに、小孔形成剤としてニコチンアミド54g及び
融剤増強剤／可塑剤として40gのポリエチレングリコー
ル400をメタノール中に溶解したものを添加する。この
溶液をUni-Glatt流動床コーター中でコアに噴霧して、1
00ミクロンの厚さの微孔壁を形成する。次いで、この微
孔壁と半透性壁の両方を貫通するようにしながら、実施
例５と同様に直径0.15mmの穴を開ける。
酸セルロース（36g）とアセチル基含有32％の酢酸セル
ロース36gとを、アセトン／メタノール混液中に溶解す
る。これに、小孔形成剤としてニコチンアミド54g及び
融剤増強剤／可塑剤として40gのポリエチレングリコー
ル400をメタノール中に溶解したものを添加する。この
溶液をUni-Glatt流動床コーター中でコアに噴霧して、1
00ミクロンの厚さの微孔壁を形成する。次いで、この微
孔壁と半透性壁の両方を貫通するようにしながら、実施
例５と同様に直径0.15mmの穴を開ける。
実施例７ 実施例３と同様にして、多数のコア錠剤を調製する。こ
れらのコアを、実施例５と同様にして直径0.15mmの開孔
を有する200ミクロンの厚さの半透性壁で覆う。次い
で、このものにポリビニルピロリドンとソルビトールを
1:25の重量比で混合した水溶性混合物を噴霧して、100
ミクロン厚の層を付与する。この層に、アセチル基含有
32％の酢酸セルロース、アセチル基含有39％の酢酸セル
ロース及びソルビトールの等量混合物のジクロロメタ
ン：メタノール：水溶液を噴霧することにより、さらに
100ミクロン厚の微孔性層を付与する。ソルビトール
は、微孔形成剤として用いられるものである。
れらのコアを、実施例５と同様にして直径0.15mmの開孔
を有する200ミクロンの厚さの半透性壁で覆う。次い
で、このものにポリビニルピロリドンとソルビトールを
1:25の重量比で混合した水溶性混合物を噴霧して、100
ミクロン厚の層を付与する。この層に、アセチル基含有
32％の酢酸セルロース、アセチル基含有39％の酢酸セル
ロース及びソルビトールの等量混合物のジクロロメタ
ン：メタノール：水溶液を噴霧することにより、さらに
100ミクロン厚の微孔性層を付与する。ソルビトール
は、微孔形成剤として用いられるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｍ 37/00 9052−4Ｃ (72)発明者 アーノルド・ジエイ・レプタ アメリカ合衆国、カンサス・66044、ロー レンス、ジヤナ・ドライブ・1208
Claims (8)
- 【請求項１】拡散制御システム、浸透装置、溶解制御基
質、及び侵食性／崩壊性基質から成る群から選択され、
慣用的迅速放出投与形態の経口投与に比して有意に低減
した量のHMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、循環血流中に
連続供給する薬剤供給装置。 - 【請求項２】（Ａ）（ａ）拡散性水溶性HMG−CoAレダク
ターゼ阻害剤、及び （ｂ）浸透的に有効な薬剤 より成るコア組成物、並びに （Ｂ）上記コア組成物を取り囲む水不溶性壁であって、 （ｉ）水透過性であるがしかし事実上溶質が不透性であ
るポリマー物質、並びに （ii）（ｉ）及び（ii）の合計重量の0.1〜75重量％
の、上記壁を通して分散される少なくとも１つの水浸出
性孔形成性添加物 から調製する上記水不溶性壁、あるいは （Ｃ）上記コア組成物を取り囲み、コア組成物が事実上
不透性で且つ使用環境における外液は通過させる半透性
物質から調製される事実上無孔性の水不溶性壁であっ
て、水不溶性壁を通じての治療薬の放出手段を有する上
記壁 から成る請求項１記載の薬剤供給装置。 - 【請求項３】該コア組成物が： （ａ）水不溶性非拡散性荷電樹脂体、及び （ｂ）上記樹脂体と同一電荷を有する拡散性水溶性イオ
ン化可能HMG−CoAレダクターゼ阻害剤 から成る請求項２記載の薬剤供給装置。 - 【請求項４】該コア組成物が、 （ａ）（ｉ）全体に分散された少なくとも１つの孔形成
添加物を含有する水不溶性被膜に取り囲まれるか、又は （ii）基質に分散される溶解度調節剤、並びに （ｂ）拡散性水溶性HMG−CoAレダクターゼ阻害剤 から成る請求項３記載の薬剤供給装置。 - 【請求項５】該HMG−CoAレダクターゼ阻害剤が以下の構
造式（Ｉ）及び（II）： （式中、 R1は： １） C1-10アルキル； ２） その１つ又はそれ以上の置換基が （ａ）ヒドロキシ、 （ｂ）C1-5アルコキシカルボニル、 （ｃ）C1-5アシロキシ、 （ｄ）C3-8シクロアルキル、及び （ｅ）フェニル である置換C1-10アルキル、並びに ３） C3-8シクロアルキルであり； R2は： １） メチル、 ２） その置換基が （ａ）ヒドロキシ、又は （ｂ）C1-5アシロキシ、 である置換C1-10アルキル、 ３） C1-5アルコキシカルボニル、及び ４） ヒドロキシであり、 R3は： （ａ）水素； （ｂ）C1-5アルキル； （ｃ）その置換基が （ｉ）フェニル （ii）ジメチルアミノ、及び （iii）アセチルアミノ である置換C1-5アルキル、並びに （ｄ）2,3-ジヒドロキシプロピルであって； a,b,c及びｄの各々は単結合を表わすか、あるいはa,b,c
及びｄの１つが二重結合を表わすか、あるいはａとｃ又
はｂとｄが二重結合を表わし、ａが二重結合である場合
はR2がメチル、置換C1-10アルキル又はC1-5アルコキシ
カルボニルである） の化合物であるか、あるいは医薬的に許容可能なその塩
である請求項１記載の薬剤供給装置。 - 【請求項６】R1がC1-10アルキルであり、R2がメチル又
はヒドロキシである請求項５記載の薬剤供給装置。 - 【請求項７】該HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、 １） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）‐ジメチル−８（Ｓ）−（2,2−ジメチ
ルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； ２） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メ
チルブチリルオキシ）−ナフタレニル−１（Ｓ）］−３
（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； ３） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−
１（Ｓ）］−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸；及び ４） 7-［1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシ−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）−ナフタレニル−
１（Ｓ）］−３（Ｒ）,5（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸 並びに医薬的に許容可能なそれらの塩から成る群から選
択する請求項６記載の薬剤供給装置。 - 【請求項８】該HMG−CoAレダクターゼ阻害剤を、 １） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,
2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］
エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒ
ドロ−2H−ピラン−２−オン； ２） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−2,2-ジメチルブチ
リルオキシ）−２（Ｓ）,6（Ｒ）−ジメチル−1,2,6,7,
8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）］エチ
ル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ
−2H−ピラン−２−オン； ３） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン；及び ４） ６（Ｒ）−［２−［８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチ
ルブチリルオキシ）−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−1,2,6,7,8,8a（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル
−１（Ｓ）］エチル］−４（Ｒ）−ヒドロキシ−3,4,5,
6−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−オン から成る群から選択する請求項６記載の薬剤供給装置。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US274,173 | 1981-06-16 | ||
| US07/274,173 US4997658A (en) | 1988-11-21 | 1988-11-21 | Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02237937A JPH02237937A (ja) | 1990-09-20 |
| JPH0699327B2 true JPH0699327B2 (ja) | 1994-12-07 |
Family
ID=23047096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1303009A Expired - Fee Related JPH0699327B2 (ja) | 1988-11-21 | 1989-11-21 | 有意に低減した量の酵素阻害剤を循環血流中に連続供給する薬剤供給装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4997658A (ja) |
| EP (1) | EP0375156B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0699327B2 (ja) |
| CA (1) | CA2003385A1 (ja) |
| DE (1) | DE68905161T2 (ja) |
| LV (1) | LV5785B4 (ja) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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