JPH0699408B2 - １，４―ジアザビシクロ［３．２．２ノナンの製法 - Google Patents
１，４―ジアザビシクロ［３．２．２ノナンの製法Info
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- JPH0699408B2 JPH0699408B2 JP1278301A JP27830189A JPH0699408B2 JP H0699408 B2 JPH0699408 B2 JP H0699408B2 JP 1278301 A JP1278301 A JP 1278301A JP 27830189 A JP27830189 A JP 27830189A JP H0699408 B2 JPH0699408 B2 JP H0699408B2
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は１、４−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンの製
法およびその中間体に関する。
法およびその中間体に関する。
Zhurnal Obshchei Khimii,33（７）,2167-2172（1963）
に記載されているこの化合物は、米国特許第4,775,668
号に記載の抗菌剤である７−（１、４−ジアザビシクロ
［3.2.2］ノン−４−イル）−１−エチル−６−フルオ
ロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸メタンスルホネート塩を製造する際に有用な化合
物である。同様に、１、４−ジアザビシクロ［3.2.2］
ノナンと反応させて抗菌性化合物を製造しうる他のキノ
リンカルボン酸については、米国特許第4,571,396号に
記載されている。
に記載されているこの化合物は、米国特許第4,775,668
号に記載の抗菌剤である７−（１、４−ジアザビシクロ
［3.2.2］ノン−４−イル）−１−エチル−６−フルオ
ロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカル
ボン酸メタンスルホネート塩を製造する際に有用な化合
物である。同様に、１、４−ジアザビシクロ［3.2.2］
ノナンと反応させて抗菌性化合物を製造しうる他のキノ
リンカルボン酸については、米国特許第4,571,396号に
記載されている。
本発明は式： （式中、R1はＣ１〜４アルキル、または１〜６個のハロ
基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、R2は水素、ナ
フトイル、置換ナフトイル、ベンジル、置換ベンジル、
ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、上記各置換ナ
フトイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾイルはハロ、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルよりなる群
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている） の化合物の製法であって、式： （式中、R1およびR3は個々に、Ｃ１〜４アルキル、また
は１〜６個のハロ基で置換されたＣ１〜４アルキルであ
る） の化合物をアルキルスタナンまたはトリアルキルアルミ
ニウムと反応させ、必要ならば、得られたR2が水素であ
る式IIIの化合物を、任意に置換されたナフトイルクロ
リド、ナフトイルブロミド、ナフトイルトリフレート、
ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド、ベンゾイル
トリフレート、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドお
よびベンジルトリフレート（置換ナフトイル、置換ベン
ジルおよび置換ベンゾイル上の置換基は前記の通りであ
る）から選ばれる試薬と反応させて、R2が水素以外の前
記の通りの式IIIの化合物を製造することよりなる上記
の方法に関するものである。断りがなければ、ハロはフ
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。本発明の
好ましい具体例では、R1およびR3は同じである。別の本
発明の好ましい具体例では、R2はベンゾイルである。R1
およびR3が同じで、R2がベンゾイルであるとさらに好ま
しい。R2が水素以外のものである式IIIの化合物の製造
に好ましい試薬は、前記の塩化物である。最も好ましい
試薬は塩化ベンゾイルである。
基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、R2は水素、ナ
フトイル、置換ナフトイル、ベンジル、置換ベンジル、
ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、上記各置換ナ
フトイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾイルはハロ、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルよりなる群
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている） の化合物の製法であって、式： （式中、R1およびR3は個々に、Ｃ１〜４アルキル、また
は１〜６個のハロ基で置換されたＣ１〜４アルキルであ
る） の化合物をアルキルスタナンまたはトリアルキルアルミ
ニウムと反応させ、必要ならば、得られたR2が水素であ
る式IIIの化合物を、任意に置換されたナフトイルクロ
リド、ナフトイルブロミド、ナフトイルトリフレート、
ベンゾイルクロリド、ベンゾイルブロミド、ベンゾイル
トリフレート、ベンジルクロリド、ベンジルブロミドお
よびベンジルトリフレート（置換ナフトイル、置換ベン
ジルおよび置換ベンゾイル上の置換基は前記の通りであ
る）から選ばれる試薬と反応させて、R2が水素以外の前
記の通りの式IIIの化合物を製造することよりなる上記
の方法に関するものである。断りがなければ、ハロはフ
ルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを示す。本発明の
好ましい具体例では、R1およびR3は同じである。別の本
発明の好ましい具体例では、R2はベンゾイルである。R1
およびR3が同じで、R2がベンゾイルであるとさらに好ま
しい。R2が水素以外のものである式IIIの化合物の製造
に好ましい試薬は、前記の塩化物である。最も好ましい
試薬は塩化ベンゾイルである。
本発明はまた、式： （式中、R2は、ナフトイル、置換ナフトイル、ベンジ
ル、置換ベンジル、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルで
あり、上記各置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換
ベンゾイルはハロ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４
アルキルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置
換されている） の化合物の製法であって、式： （式中、R1は上記の通りであり、R2は式Ｖで定義した通
りである） の化合物を還元することよりなる、上記の製法に関する
ものである。
ル、置換ベンジル、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルで
あり、上記各置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換
ベンゾイルはハロ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４
アルキルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置
換されている） の化合物の製法であって、式： （式中、R1は上記の通りであり、R2は式Ｖで定義した通
りである） の化合物を還元することよりなる、上記の製法に関する
ものである。
前記還元反応の結果、ベンゾイル基および置換ベンゾイ
ル基はそれぞれベンジル基および置換ベンジル基に還元
され、そしてナフトイル基および置換ナフトイル基はそ
れぞれメチルナフチル基および置換メチルナフチル基に
還元されることは言うまでもないことである。
ル基はそれぞれベンジル基および置換ベンジル基に還元
され、そしてナフトイル基および置換ナフトイル基はそ
れぞれメチルナフチル基および置換メチルナフチル基に
還元されることは言うまでもないことである。
本発明はまた、式： の化合物の製法であって、上で定義した通りの式Ｖの化
合物を、ヒドロキシル基をクロロまたはブロモのような
残留基に代えることのできる塩化チオニルまたは臭化チ
オニルのような試薬と反応させ、塩基で閉環させ、そし
て任意に置換されたベンジル、任意に置換されたメチル
ナフチルまたは任意に置換されたベンゾイル基を水素で
置き換えることよりなる上記の方法に関する。
合物を、ヒドロキシル基をクロロまたはブロモのような
残留基に代えることのできる塩化チオニルまたは臭化チ
オニルのような試薬と反応させ、塩基で閉環させ、そし
て任意に置換されたベンジル、任意に置換されたメチル
ナフチルまたは任意に置換されたベンゾイル基を水素で
置き換えることよりなる上記の方法に関する。
本発明はまた、 ［式中、ＺはＣ＝ＯまたはCH2であり、R2は水素、ナフ
トイル、置換ナフトイル、ベンジル、置換ベンジル、ベ
ンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、上記各置換ナフ
トイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾイルはハロ、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルよりなる群か
ら選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｑは水
素であり、そしてＷは−CH2CH2Xまたは−CH2COOR1（式
中、R1はＣ１〜４アルキル、または１〜６個のハロ基で
置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｘはクロロ，ブロ
モまたはOHであるか、あるいはＷとＱとが式−CH2CH2−
のアルキレン橋を形成する。ただしＷが−CH2COOR1のと
き、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｗが−CH2CH2Xのときあるいは
ＷとＱとが上記のアルキレン橋を形成するとき、ＺはCH
2である］ の化合物に関する。好ましい基はクロロおよびブロモで
あり、最も好ましい基はクロロである。
トイル、置換ナフトイル、ベンジル、置換ベンジル、ベ
ンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、上記各置換ナフ
トイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾイルはハロ、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルよりなる群か
ら選ばれる１〜３個の置換基で置換されており、Ｑは水
素であり、そしてＷは−CH2CH2Xまたは−CH2COOR1（式
中、R1はＣ１〜４アルキル、または１〜６個のハロ基で
置換されたＣ１〜４アルキルであり、Ｘはクロロ，ブロ
モまたはOHであるか、あるいはＷとＱとが式−CH2CH2−
のアルキレン橋を形成する。ただしＷが−CH2COOR1のと
き、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｗが−CH2CH2Xのときあるいは
ＷとＱとが上記のアルキレン橋を形成するとき、ＺはCH
2である］ の化合物に関する。好ましい基はクロロおよびブロモで
あり、最も好ましい基はクロロである。
ここで使用するように、「ハロ」という語にはフルオ
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。一般に、
フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
ロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。一般に、
フルオロ、クロロおよびブロモが好ましい。
以下の反応式で本発明の方法を説明する。
反応式１ 反応式の反応１では、R1およびR3が個々に、Ｃ１〜４ア
ルキル、または１〜６個のハロ基で置換されたＣ１〜４
アルキルである式Ｉの化合物を、H2NCH2CH2NH2と反応さ
せて、式IIの化合物を製造する。R1およびR3が同じであ
り、そのため工程２で形成される生成物が２種の生成物
とならないのが好ましい。溶媒は不活性溶媒にすべきで
ある。適当な溶媒には１、２−エチレンジアミン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ベンゼン、トルエンおよびジメチルホル
ムアミドがある。反応温度は限定されないが、一般に約
10℃〜約45℃の範囲であり、25℃が最適である。R1およ
びR3が共にエチルである式Ｉの化合物は、アリドリッヒ
・ケミカル社から入手できる。式Ｉの他の化合物は以下
のようにして製造しうる： これは、容易に入手し得る１、３−ジメチルアセトンジ
カルボキシレートを、ロケト（Lochte）の方法（J.Ame
r.Chem.Soc.,68,721（1946））でアルコールに接触還元
し、塩基で相当するメシレートを除去することによって
製造される。
ルキル、または１〜６個のハロ基で置換されたＣ１〜４
アルキルである式Ｉの化合物を、H2NCH2CH2NH2と反応さ
せて、式IIの化合物を製造する。R1およびR3が同じであ
り、そのため工程２で形成される生成物が２種の生成物
とならないのが好ましい。溶媒は不活性溶媒にすべきで
ある。適当な溶媒には１、２−エチレンジアミン、テト
ラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、ベンゼン、トルエンおよびジメチルホル
ムアミドがある。反応温度は限定されないが、一般に約
10℃〜約45℃の範囲であり、25℃が最適である。R1およ
びR3が共にエチルである式Ｉの化合物は、アリドリッヒ
・ケミカル社から入手できる。式Ｉの他の化合物は以下
のようにして製造しうる： これは、容易に入手し得る１、３−ジメチルアセトンジ
カルボキシレートを、ロケト（Lochte）の方法（J.Ame
r.Chem.Soc.,68,721（1946））でアルコールに接触還元
し、塩基で相当するメシレートを除去することによって
製造される。
これは、商業的に入手し得るグルタコン酸およびフェノ
ールと、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチ
ルアミノピリジンとの反応から製造される。
ールと、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびジメチ
ルアミノピリジンとの反応から製造される。
これは、商業的に入手し得るグルタコン酸およびフルオ
ロエタノールと、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びジメチルアミノピリジンとの反応から製造される。
ロエタノールと、ジシクロヘキシルカルボジイミドおよ
びジメチルアミノピリジンとの反応から製造される。
上記のようにグルタコン酸およびトリフルオロエタノー
ルから製造される。
ルから製造される。
上記のようにグルタコン酸およびクロロエタノールから
製造される。
製造される。
上記のようにグルタコン酸およびトリクロロエタノール
から製造される。
から製造される。
反応式１の反応２では、式IIの化合物を不活性溶媒中で
アルキルスタナン、例えばトリ−ｎ−ブチルスズトリフ
レート、メシレート、トシレートまたはハロゲン化物
と、あるいはトリメチルアルミニウム、トリエチルアル
ミニウムまたはトリイソブチルアルミニウムのようなト
リアルキルアルミニウムと反応させる。上記アルキルス
タナンの中で、トリ−ｎ−ブチルスズトリフレートが最
も反応性である。この化合物は、コレー（Corey）の方
法（Tetrahedron Letters,2419（1984））で製造した。
適した溶媒にはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
およびジオキサンがある。反応温度は限定されないが、
一般に約55℃〜約10℃の範囲であり、67℃が最適であ
る。スタナンの各アルキル基は約１〜約10の炭素原子を
有するものが好ましく、約１〜約４の炭素原子を有する
ものであるとさらに好ましい。トリアルキルアルミニウ
ムのアルキル基は約１〜約10の炭素原子を有するものが
好ましく、トリメチルアルミニウムが好ましい。この物
質はトルエン溶液としてまたは純粋な試薬としてアルド
リッヒ・ケミカル社から購入することができる。反応２
の生成物（III）は一般に単離しないで、直接反応３に
導く。
アルキルスタナン、例えばトリ−ｎ−ブチルスズトリフ
レート、メシレート、トシレートまたはハロゲン化物
と、あるいはトリメチルアルミニウム、トリエチルアル
ミニウムまたはトリイソブチルアルミニウムのようなト
リアルキルアルミニウムと反応させる。上記アルキルス
タナンの中で、トリ−ｎ−ブチルスズトリフレートが最
も反応性である。この化合物は、コレー（Corey）の方
法（Tetrahedron Letters,2419（1984））で製造した。
適した溶媒にはテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
およびジオキサンがある。反応温度は限定されないが、
一般に約55℃〜約10℃の範囲であり、67℃が最適であ
る。スタナンの各アルキル基は約１〜約10の炭素原子を
有するものが好ましく、約１〜約４の炭素原子を有する
ものであるとさらに好ましい。トリアルキルアルミニウ
ムのアルキル基は約１〜約10の炭素原子を有するものが
好ましく、トリメチルアルミニウムが好ましい。この物
質はトルエン溶液としてまたは純粋な試薬としてアルド
リッヒ・ケミカル社から購入することができる。反応２
の生成物（III）は一般に単離しないで、直接反応３に
導く。
反応式１の反応３では、式IIIの化合物を不活性溶媒
中、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンま
たはこれらの塩基の混合物のような有機塩基の存在下、
任意に置換されたナフトイルクロリド、ナフトイルブロ
ミド、ナフトイルトリフレート、ベンゾイルクロリド、
ベンゾイルブロミド、ベンゾイルトリフレート、ベンジ
ルクロリド、ベンジルブロミドおよびベンジルトリフレ
ート（置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾ
イル上の置換基は前記の通りである。）よりなる群から
選ばれる試薬と反応させる。このような試薬は過剰量で
使用するのが好ましい。適当な溶媒にはテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサンおよび塩化メチレ
ンがある。反応温度は限定されないが、一般に約−10℃
〜約25℃、好ましくは約０℃である。式IVAにおける特
定の窒素保護基はベンゾイルである。必要ならば、上記
の他の保護基の１つをベンゾイル基の代わりに使用して
もよい。
中、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジンま
たはこれらの塩基の混合物のような有機塩基の存在下、
任意に置換されたナフトイルクロリド、ナフトイルブロ
ミド、ナフトイルトリフレート、ベンゾイルクロリド、
ベンゾイルブロミド、ベンゾイルトリフレート、ベンジ
ルクロリド、ベンジルブロミドおよびベンジルトリフレ
ート（置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾ
イル上の置換基は前記の通りである。）よりなる群から
選ばれる試薬と反応させる。このような試薬は過剰量で
使用するのが好ましい。適当な溶媒にはテトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジオキサンおよび塩化メチレ
ンがある。反応温度は限定されないが、一般に約−10℃
〜約25℃、好ましくは約０℃である。式IVAにおける特
定の窒素保護基はベンゾイルである。必要ならば、上記
の他の保護基の１つをベンゾイル基の代わりに使用して
もよい。
窒素がベンゾイル基で保護されている場合、反応３から
の生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
って単離して、残っているアルキルスズ酸化物を除く。
あるいは、ジャコバスの方法（J.Org.Chem.,44,449（19
79））を用いて、油状粗生成物をメタノールに溶解し、
この溶液を弗化カリウムの水溶液で処理してもよい。沈
澱する弗化トリアルキルスズは濾過によって除去し、溶
媒を蒸発させ、そして塩化メチレンおよびエチルエーテ
ルから結晶化させて希望の生成物を得る。あるいは、残
っている酸化スズは水性水酸化アンモニウムで抽出する
ことによって除去してもよい。
の生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
って単離して、残っているアルキルスズ酸化物を除く。
あるいは、ジャコバスの方法（J.Org.Chem.,44,449（19
79））を用いて、油状粗生成物をメタノールに溶解し、
この溶液を弗化カリウムの水溶液で処理してもよい。沈
澱する弗化トリアルキルスズは濾過によって除去し、溶
媒を蒸発させ、そして塩化メチレンおよびエチルエーテ
ルから結晶化させて希望の生成物を得る。あるいは、残
っている酸化スズは水性水酸化アンモニウムで抽出する
ことによって除去してもよい。
反応式１の反応４では、式IVAの化合物を還元剤と反応
させて式VAの化合物を得る。適当な還元剤には水素化リ
チウムアルミニウム、ビトライド（Vitride）（商標）
［水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの
トルエン溶液］、テトラヒドロフラン（THF）中のボラ
ン、硫化ジメチル中のボランおよび水素化ジイソブチル
アルミニウム（ジバール）がある。溶媒は不活性のもの
か、あるいは還元剤として作用するものまたは還元剤の
働きを助けるものでなければならない。最適な溶媒は還
元剤によって決まる。一般に、THFのようなエーテル性
溶媒、エーテルまたはジメトキシエタンが好ましい。ビ
トライド（商標）またはジバールを使用する場合、反応
はまたトルエン、ベンゼンまたはヘキサン中で行なって
もよい。
させて式VAの化合物を得る。適当な還元剤には水素化リ
チウムアルミニウム、ビトライド（Vitride）（商標）
［水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムの
トルエン溶液］、テトラヒドロフラン（THF）中のボラ
ン、硫化ジメチル中のボランおよび水素化ジイソブチル
アルミニウム（ジバール）がある。溶媒は不活性のもの
か、あるいは還元剤として作用するものまたは還元剤の
働きを助けるものでなければならない。最適な溶媒は還
元剤によって決まる。一般に、THFのようなエーテル性
溶媒、エーテルまたはジメトキシエタンが好ましい。ビ
トライド（商標）またはジバールを使用する場合、反応
はまたトルエン、ベンゼンまたはヘキサン中で行なって
もよい。
式IVAの化合物のベンゾイル窒素保護基は反応４でベン
ジル基に還元されるが、このベンジル基は窒素保護基と
して作用し続けることに注意すべきである。
ジル基に還元されるが、このベンジル基は窒素保護基と
して作用し続けることに注意すべきである。
反応式１の反応５では、式VAの化合物を、ヒドロキシル
基を式VIAの化合物においてＸで示される残留基に変え
ることができる試薬と反応させる。この反応は不活性溶
媒中で行なう。好ましい溶媒は、希望する残留基がどの
ような基であるかによって選ぶ。一般に、適した溶媒に
はジクロロエタン、トルエンおよびベンゼンがある。ま
た、溶媒はハロゲン化剤として作用することができる。
反応温度は限定されないが、一般に、約70〜約120℃の
範囲である。
基を式VIAの化合物においてＸで示される残留基に変え
ることができる試薬と反応させる。この反応は不活性溶
媒中で行なう。好ましい溶媒は、希望する残留基がどの
ような基であるかによって選ぶ。一般に、適した溶媒に
はジクロロエタン、トルエンおよびベンゼンがある。ま
た、溶媒はハロゲン化剤として作用することができる。
反応温度は限定されないが、一般に、約70〜約120℃の
範囲である。
式VIAの化合物の場合、好ましいＸはクロロである。こ
のクロロ基は、式VAの化合物を純粋なSOCl2と高温で反
応させて、Ｘがクロロである式VIの化合物を形成させる
ことによって導入することができる。この反応の温度は
限定されないが、一般に、約75〜約85℃の範囲である。
のクロロ基は、式VAの化合物を純粋なSOCl2と高温で反
応させて、Ｘがクロロである式VIの化合物を形成させる
ことによって導入することができる。この反応の温度は
限定されないが、一般に、約75〜約85℃の範囲である。
反応式１の反応６では、閉環は、式VIAの化合物を不活
性溶媒中、非求核性塩基と反応させることによって行な
う。水性塩基を使用する場合、水溶性生成物が溶解する
のを避けるため、塩基は濃縮したものでなければならな
い。適した塩基はアルカリ性水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウムおよびカリウム）である。適した溶媒には水
がある。閉環を行なうための好ましい試薬は50％水水酸
化ナトリウムである。反応６の温度は限定されないが、
一般に、約15℃〜約35℃である。閉環を50％水性水酸化
ナトリウムを用いて行なう場合、好ましい温度は約20〜
25℃である。
性溶媒中、非求核性塩基と反応させることによって行な
う。水性塩基を使用する場合、水溶性生成物が溶解する
のを避けるため、塩基は濃縮したものでなければならな
い。適した塩基はアルカリ性水酸化物（例えば、水酸化
ナトリウムおよびカリウム）である。適した溶媒には水
がある。閉環を行なうための好ましい試薬は50％水水酸
化ナトリウムである。反応６の温度は限定されないが、
一般に、約15℃〜約35℃である。閉環を50％水性水酸化
ナトリウムを用いて行なう場合、好ましい温度は約20〜
25℃である。
閉環を行なった後、式VIIAの化合物の窒素上の保護基
を、標準的な方法によって除去して式VIIIの化合物を得
る。保護基のそのような除去は、触媒としてPd(OH)2を
使用し、約55℃〜75℃で水素化することによって行ない
得る。圧力は約３〜約６気圧であるのが好ましい。適し
た溶媒にはアルコール（例えば、Ｃ１〜４アルコール）
がある。好ましいアルコールはメタノールである。他の
好ましい水素化触媒には、炭素にパラジウムを担持させ
た触媒がある。
を、標準的な方法によって除去して式VIIIの化合物を得
る。保護基のそのような除去は、触媒としてPd(OH)2を
使用し、約55℃〜75℃で水素化することによって行ない
得る。圧力は約３〜約６気圧であるのが好ましい。適し
た溶媒にはアルコール（例えば、Ｃ１〜４アルコール）
がある。好ましいアルコールはメタノールである。他の
好ましい水素化触媒には、炭素にパラジウムを担持させ
た触媒がある。
この反応の圧力は一般に制限されない。上記水素化反応
の場合を除いて、この反応の圧力は好ましくは約0.5〜
約２気圧、さらに好ましくは周囲圧（すなわち、１気
圧）である。
の場合を除いて、この反応の圧力は好ましくは約0.5〜
約２気圧、さらに好ましくは周囲圧（すなわち、１気
圧）である。
反応８では、式VIIIの化合物をヨーロッパ特許出願公報
第0215650号に記載のように１−エチル−６、７−ジフ
ルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸と反応させて、式IXで示される７−（１、４
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−４−イル）−１−エ
チル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸塩を形成す
る。
第0215650号に記載のように１−エチル−６、７−ジフ
ルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリン
カルボン酸と反応させて、式IXで示される７−（１、４
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−４−イル）−１−エ
チル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メタンスルホン酸塩を形成す
る。
以下の実施例で本発明の方法を説明する。実施例中の融
点は全て未補正のものである。
点は全て未補正のものである。
実施例１ ジエチル−３−アミノ［Ｎ−２−アミノエチル］−１、
５−ペンタンジカルボキシレート 7.15ml（0.107モル）のエチレンジアミンへ、室温にて
窒素雰囲気下、ジエチルグルタコネート1.89ml（0.0107
モル）を５分かけて滴加した。この混合物を室温で15分
攪拌し、次に真空中で蒸発させた。表題化合物2.6gを得
た。この化合物は次の工程に直接使用する。1H NMR（CD
Cl3,300MHz）δ:4.1（4H,q,J＝9 Hz）、3.34（1H,m）、
2.7（4H,m）、2.47（4H,d,J＝6 Hz）、1.68（3H,br
s）、1.22（6H,t,J＝9 Hz） 実施例２ エチル−４−ベンゾイル−５−（２−エタン酸）−１、
４−ジアゼピン−７−オン 500ml三つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下、実施例１か
らの粗生成物8.37g（0.034モル）および無水THF（テロ
ラヒドロフラン）185mlを入れた。０℃に冷却した得ら
れた透明な溶液に、15g（0.034モル）のトリ−ｎ−ブチ
ルスズトリフルオロメタンスルホネート（E.J.コレー、
Tetrahedron Letters,2419（1984））を50ml無水THFに
溶解した溶液を加えた。添加は５分かけて行ない、発熱
は見られなかった。次に、反応混合物を還流下、18時間
加熱した。再び０℃に冷却したこの溶液に、9.48ml（0.
068モル）のトリエチルアミン、0.34g（0.0068モル）の
N,N−ジメチルアミノピリジンおよび7.93ml（0.068モ
ル）のベンゾイルクロリドを加えた。ベンゾイルクロリ
ドを５分かけて添加したところ、同時にトリエチルアミ
ン塩酸塩が沈澱した。このスラリーを、室温に温めなが
ら、2.5時間攪拌した。次に、この混合物を蒸発させて
粗残留物を得、これを酢酸エチル中の10％メタノールを
用いてシリカゲル［ウォルム（Woelm）（商標）32−63
m］上で直接クロマトグラフにかけた。8.1g（78％）の
表題化合物（融点158〜159℃）を得た；1H NMR（DMSO−
360゜K、250 MHz）δ:7.42（5H,m）、4.85（1H,br）、4.
10（2H,dq,J＝9 Hz）、3.21（1H,m）、3.05（4H,s）、
2.90（1H,dd,J＝5 Hz）、2.65（2H,ddd,J＝15 Hz,J＝7
Hz,J＝6 Hz）、2.45（1H,dd,J＝15 Hz,J＝6Hz）;IR（CH
Cl3）3410、2960、2920、1730、1670、1630、1440、120
0cm-1； HRMS m/e C16H20N2O4に対する 計算値:304.1423 実験値:304.1386 以下の化合物を同様に製造した： エチル−４−［４−ブロモベンゾイル］−５−（２−エ
タン酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点158−1
62°； エチル−４−［１−ナフトイル］−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点145−150
°； エチル−４−［２−ナフトイル］−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点185−190
°； エチル−４−［２−ナフトイル］−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点144−145
°； エチル−４−カルボベンジルオキシ−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、油 実施例３ ４−フェニルメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−
１、４−ジアゼピン 磁気攪拌棒、冷却器、滴下漏斗および窒素送入口を備え
た１リッター三つ口フラスコへ、210ml（0.210モル）の
1.0M水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液を加えた。
室温で、上記化合物（8.0g、0.026モル）の100mlTHF溶
液を15分かけて添加したところ、同時に反応混合物から
ガスが発生した。ガスの発生が止まった（15〜20分）
後、反応混合物を還流下、18時間加熱した。混合物を室
温に冷却し、ついで以下のように冷却した;8mlの水を30
分かけて添加したところ、強い発熱があった。生じたス
ラリーを8mlの15％（w/w）水性水酸化ナトリウムで処理
した。この混合物に24mlの水を加え、この混合物をさら
に15分間攪拌し、その後濾過し、濾液を濃縮して油を得
た。5.65g（100％）の表題化合物が得られた。この物質
は、精製することなくその後の合成に使用するのに満足
なものであった。しかしながら、少量の試料を分析のた
めにシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（CHCl3:
EtOH:水性NH4OH;9.0:0.6:0.4）。1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ:7.26（5H,m）、3.78（5H,m）、3.28（1H,m）、2.
88（6H,brm）、2.66（1H,m）、1.84（3H,br m））、1.4
7（1H,m）；C13NMR（CDCl3,75.43MHz）:138.7、129.0、
128.4、127.1、62.9、61.9、52.9、51.8、47.1、46.9、
35.4、33.8;IR（ニート）3300、2920、1735、1450、136
0、1240、1050cm-1； HRMS m/e C14H22N2Oに対する 計算値:234.1733 実験値:234.1695 実施例４ ４−フェニルメチル−５−（２−クロロエチル）−１、
４−ジアゼピン二塩酸塩 磁気攪拌棒、冷却器および硫酸カルシウム乾燥管を備え
た丸底フラスコに、1.3g（0.0055モル）の前工程からの
生成物を入れ、この系を０℃に冷却した。この油に4.86
ml（0.066モル）の塩化チオニルを加えた。この黒ずん
だ反応混合物を徐々に室温に温め、ついで還流下、１時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして30mlの水を
滴加することによって注意深く冷却した。得られた溶液
を3gの活性炭で処理し、70℃に１時間加熱した。熱い溶
液を珪藻土［セライト（商標）］に通して濾過し、濾液
を濃縮して乾燥させた。これは少量（約10ml）のエタノ
ールの助けをかりて、最後に残った微量の水を除去する
ことによって行なった。表題化合物は発泡体として収率
64％（1.43g）で得られた。この物質はさらに精製する
ことなく使用した。
５−ペンタンジカルボキシレート 7.15ml（0.107モル）のエチレンジアミンへ、室温にて
窒素雰囲気下、ジエチルグルタコネート1.89ml（0.0107
モル）を５分かけて滴加した。この混合物を室温で15分
攪拌し、次に真空中で蒸発させた。表題化合物2.6gを得
た。この化合物は次の工程に直接使用する。1H NMR（CD
Cl3,300MHz）δ:4.1（4H,q,J＝9 Hz）、3.34（1H,m）、
2.7（4H,m）、2.47（4H,d,J＝6 Hz）、1.68（3H,br
s）、1.22（6H,t,J＝9 Hz） 実施例２ エチル−４−ベンゾイル−５−（２−エタン酸）−１、
４−ジアゼピン−７−オン 500ml三つ口丸底フラスコに窒素雰囲気下、実施例１か
らの粗生成物8.37g（0.034モル）および無水THF（テロ
ラヒドロフラン）185mlを入れた。０℃に冷却した得ら
れた透明な溶液に、15g（0.034モル）のトリ−ｎ−ブチ
ルスズトリフルオロメタンスルホネート（E.J.コレー、
Tetrahedron Letters,2419（1984））を50ml無水THFに
溶解した溶液を加えた。添加は５分かけて行ない、発熱
は見られなかった。次に、反応混合物を還流下、18時間
加熱した。再び０℃に冷却したこの溶液に、9.48ml（0.
068モル）のトリエチルアミン、0.34g（0.0068モル）の
N,N−ジメチルアミノピリジンおよび7.93ml（0.068モ
ル）のベンゾイルクロリドを加えた。ベンゾイルクロリ
ドを５分かけて添加したところ、同時にトリエチルアミ
ン塩酸塩が沈澱した。このスラリーを、室温に温めなが
ら、2.5時間攪拌した。次に、この混合物を蒸発させて
粗残留物を得、これを酢酸エチル中の10％メタノールを
用いてシリカゲル［ウォルム（Woelm）（商標）32−63
m］上で直接クロマトグラフにかけた。8.1g（78％）の
表題化合物（融点158〜159℃）を得た；1H NMR（DMSO−
360゜K、250 MHz）δ:7.42（5H,m）、4.85（1H,br）、4.
10（2H,dq,J＝9 Hz）、3.21（1H,m）、3.05（4H,s）、
2.90（1H,dd,J＝5 Hz）、2.65（2H,ddd,J＝15 Hz,J＝7
Hz,J＝6 Hz）、2.45（1H,dd,J＝15 Hz,J＝6Hz）;IR（CH
Cl3）3410、2960、2920、1730、1670、1630、1440、120
0cm-1； HRMS m/e C16H20N2O4に対する 計算値:304.1423 実験値:304.1386 以下の化合物を同様に製造した： エチル−４−［４−ブロモベンゾイル］−５−（２−エ
タン酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点158−1
62°； エチル−４−［１−ナフトイル］−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点145−150
°； エチル−４−［２−ナフトイル］−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点185−190
°； エチル−４−［２−ナフトイル］−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、融点144−145
°； エチル−４−カルボベンジルオキシ−５−（２−エタン
酸）−１、４−ジアゼピン−７−オン、油 実施例３ ４−フェニルメチル−５−（２−ヒドロキシエチル）−
１、４−ジアゼピン 磁気攪拌棒、冷却器、滴下漏斗および窒素送入口を備え
た１リッター三つ口フラスコへ、210ml（0.210モル）の
1.0M水素化リチウムアルミニウムのTHF溶液を加えた。
室温で、上記化合物（8.0g、0.026モル）の100mlTHF溶
液を15分かけて添加したところ、同時に反応混合物から
ガスが発生した。ガスの発生が止まった（15〜20分）
後、反応混合物を還流下、18時間加熱した。混合物を室
温に冷却し、ついで以下のように冷却した;8mlの水を30
分かけて添加したところ、強い発熱があった。生じたス
ラリーを8mlの15％（w/w）水性水酸化ナトリウムで処理
した。この混合物に24mlの水を加え、この混合物をさら
に15分間攪拌し、その後濾過し、濾液を濃縮して油を得
た。5.65g（100％）の表題化合物が得られた。この物質
は、精製することなくその後の合成に使用するのに満足
なものであった。しかしながら、少量の試料を分析のた
めにシリカゲルクロマトグラフィーで精製した（CHCl3:
EtOH:水性NH4OH;9.0:0.6:0.4）。1H NMR（CDCl3,300MH
z）δ:7.26（5H,m）、3.78（5H,m）、3.28（1H,m）、2.
88（6H,brm）、2.66（1H,m）、1.84（3H,br m））、1.4
7（1H,m）；C13NMR（CDCl3,75.43MHz）:138.7、129.0、
128.4、127.1、62.9、61.9、52.9、51.8、47.1、46.9、
35.4、33.8;IR（ニート）3300、2920、1735、1450、136
0、1240、1050cm-1； HRMS m/e C14H22N2Oに対する 計算値:234.1733 実験値:234.1695 実施例４ ４−フェニルメチル−５−（２−クロロエチル）−１、
４−ジアゼピン二塩酸塩 磁気攪拌棒、冷却器および硫酸カルシウム乾燥管を備え
た丸底フラスコに、1.3g（0.0055モル）の前工程からの
生成物を入れ、この系を０℃に冷却した。この油に4.86
ml（0.066モル）の塩化チオニルを加えた。この黒ずん
だ反応混合物を徐々に室温に温め、ついで還流下、１時
間加熱した。混合物を室温に冷却し、そして30mlの水を
滴加することによって注意深く冷却した。得られた溶液
を3gの活性炭で処理し、70℃に１時間加熱した。熱い溶
液を珪藻土［セライト（商標）］に通して濾過し、濾液
を濃縮して乾燥させた。これは少量（約10ml）のエタノ
ールの助けをかりて、最後に残った微量の水を除去する
ことによって行なった。表題化合物は発泡体として収率
64％（1.43g）で得られた。この物質はさらに精製する
ことなく使用した。
HRMS m/e C14H21N2Clに対する 計算値:252.1393 実験値:252.1281 実施例５ 250ml三つ口丸底フラスコに窒素下、先の反応からの生
成物（1.43g、0.0036モル）および水に加えた50％水酸
化ナトリウム12mlを添加した。混合物を１時間攪拌し、
50mlの塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮し
た後、0.7g（90％）の表題生成物が得られた。この物質
は精製しないで、次の工程に使用した。1H NMR（CDCl3,
250MHz）δ:7.30（5H,m）、3.65（2H,s）、3.00（6H,
m）、2.89（1H,m）、2.70（2H,t,J＝6.2Hz）、1.95（2
H,m）、1.6（2H,m）；C13NMR（CDCl3,62.9MHz）:139.6
7、128.70、128.29、126.91、61.89、55.43、52.70、5
1.00、46.92、25.61; HRMS m/e C14H20N2に対する 計算値:216.1628 実験値:216.1620 実施例６ １、４−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンジトルエンス
ルホン酸塩 先の反応からの生成物0.5g（0.0023モル）のメタノール
溶液に0.1gの水酸化パラジウム触媒（20％炭素担持）を
加えた。この混合物を50psi水素圧下に置き、65℃に加
熱し、合計18時間パー（Parr）装置中で水素化した。こ
の間、触媒を再び加えた。反応混合物をセライト（商
標）に通して濾過し、蒸発させた。得られた油（0.222
g）を使用して、さらに精製することなく７−（１、４
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−４−イル）−１−エ
チル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メタンスルホネートを得ること
ができた。しかしながら、特性決定のために、これを2.
0mlのイソプロパノールに溶解し、2.5mlのイソプロパノ
ールに1.5g（0.0077モル）のトルエンスホン酸を加えた
もので処理した。スラリーを０℃に冷却した後、沈澱物
が直ちに形成し、これを集めた。表題化合物が全体収率
51％（0.6g）で得られた。1H NMR（DMSO,300MHz）δ:7.
49（2H,d,J＝9Hz）、7.11（2H,d,J＝9Hz）、3.96（1H,
b,r,t）、3.54（4H,m）、3.43（4H,m）、3.31（2H,
m）、2.28（3H,s）、2.19（2H,m）；C13NMR（DMSO,75.4
3MHz）:1.44.7、138.4、128.4、125.5、50.1、46.9、4
4.8、37.3、20.8、19.8; HRMS m/e C7H14N2に対する 計算値:126.1158 実験値:126.1158
成物（1.43g、0.0036モル）および水に加えた50％水酸
化ナトリウム12mlを添加した。混合物を１時間攪拌し、
50mlの塩化メチレンで３回抽出した。有機層をブライン
で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥した。濃縮し
た後、0.7g（90％）の表題生成物が得られた。この物質
は精製しないで、次の工程に使用した。1H NMR（CDCl3,
250MHz）δ:7.30（5H,m）、3.65（2H,s）、3.00（6H,
m）、2.89（1H,m）、2.70（2H,t,J＝6.2Hz）、1.95（2
H,m）、1.6（2H,m）；C13NMR（CDCl3,62.9MHz）:139.6
7、128.70、128.29、126.91、61.89、55.43、52.70、5
1.00、46.92、25.61; HRMS m/e C14H20N2に対する 計算値:216.1628 実験値:216.1620 実施例６ １、４−ジアザビシクロ［3.2.2］ノナンジトルエンス
ルホン酸塩 先の反応からの生成物0.5g（0.0023モル）のメタノール
溶液に0.1gの水酸化パラジウム触媒（20％炭素担持）を
加えた。この混合物を50psi水素圧下に置き、65℃に加
熱し、合計18時間パー（Parr）装置中で水素化した。こ
の間、触媒を再び加えた。反応混合物をセライト（商
標）に通して濾過し、蒸発させた。得られた油（0.222
g）を使用して、さらに精製することなく７−（１、４
−ジアザビシクロ［3.2.2］ノン−４−イル）−１−エ
チル−６−フルオロ−１、４−ジヒドロ−４−オキソ−
３−キノリンカルボン酸メタンスルホネートを得ること
ができた。しかしながら、特性決定のために、これを2.
0mlのイソプロパノールに溶解し、2.5mlのイソプロパノ
ールに1.5g（0.0077モル）のトルエンスホン酸を加えた
もので処理した。スラリーを０℃に冷却した後、沈澱物
が直ちに形成し、これを集めた。表題化合物が全体収率
51％（0.6g）で得られた。1H NMR（DMSO,300MHz）δ:7.
49（2H,d,J＝9Hz）、7.11（2H,d,J＝9Hz）、3.96（1H,
b,r,t）、3.54（4H,m）、3.43（4H,m）、3.31（2H,
m）、2.28（3H,s）、2.19（2H,m）；C13NMR（DMSO,75.4
3MHz）:1.44.7、138.4、128.4、125.5、50.1、46.9、4
4.8、37.3、20.8、19.8; HRMS m/e C7H14N2に対する 計算値:126.1158 実験値:126.1158
Claims (10)
- 【請求項１】以下の式を有する化合物： ［式中、ＺはＣ＝ＯまたはCH2であり；R2は水素、ナフ
トイル、置換ナフトイル、ベンジル、置換ベンジル、ベ
ンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、上記各置換ナフ
トイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾイルはハロ、Ｃ
１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルよりなる群か
ら選ばれる１〜３個の置換基で置換されており;Qは水素
でＷは−CH2CH2Xまたは−CH2COOR1（式中、R1はＣ
１〜４アルキル、または１〜６個のハロ基で置換された
Ｃ１〜４アルキルであり、Ｘはクロロ、ブロモまたはOH
である）であるか、あるいは、ＷとＱとが式−CH2CH2−
のアルキレン橋を形成する。ただし、Ｗが−CH2COOR1の
とき、ＺはＣ＝Ｏであり、Ｗが−CH2CH2Xのときあるい
はＷとＱとが上記のアルキレン橋を形成するとき、Ｚは
CH2である］ - 【請求項２】以下の式を有することを特徴とする、請求
項第１に記載の化合物： （式中、R2はナフトイル、置換ナフトイル、ベンジル、
置換ベンジル、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであ
り、上記各置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換ベ
ンゾイルはハロ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ア
ルキルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換
されている） - 【請求項３】R2がベンジルである、請求項第１または２
に記載の化合物。 - 【請求項４】以下の式を有する、請求項第１に記載の化
合物： （式中、R1はＣ１〜４アルキル、または１〜６個のハロ
基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、R2は水素以外
の請求項第１で定義した通りである） - 【請求項５】R1がエチルまたはベンゾイルであることを
特徴とする、請求項第４に記載の化合物。 - 【請求項６】以下の式を有することを特徴とする、請求
項第１に記載の化合物： - 【請求項７】以下の式の化合物： （式中、R1およびR3は個々に、Ｃ１〜４アルキル、また
は１〜６個のハロ基で置換されたＣ１〜４アルキルであ
る） - 【請求項８】式： （式中、R1はＣ１〜４アルキル、または１〜６個のハロ
基で置換されたＣ１〜４アルキルであり、R2は水素、ナ
フトイル、置換ナフトイル、ベンジル、置換ベンジル、
ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、上記各置換ナ
フトイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾイルはハロ、
Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキルよりなる群
から選ばれる１〜３個の置換基で置換されている） の化合物の製法であって、式： （式中、R1およびR3は個々に、Ｃ１〜４アルキル、また
は１〜６個のハロ基で置換されたＣ１〜４アルキルであ
る） の化合物をアルキルスタナンまたはトリアルキルアルミ
ニウムと反応させ、必要ならば、得られたR2が水素であ
る式IIIの化合物を、ベンゾイルクロリド、ベンゾイル
ブロミド、ベンジルクロリドおよびベンジルブロミドか
ら選ばれる試薬と反応させて、R2が水素以外の上記の定
義の通りの式IIIの化合物を製造することを特徴とする
上記の製法。 - 【請求項９】式： （式中、R2はナフトイル、置換ナフトイル、ベンジル、
置換ベンジル、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであ
り、上記各置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換ベ
ンゾイルはハロ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４ア
ルキルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換
されている） の化合物の製法であって、式： （式中、R1およびR2は上記の通りである） の化合物を還元することよりなる、上記の製法。 - 【請求項１０】式： の化合物の製法であって、式： 式中、R2はナフトイル、置換ナフトイル、ベンジル、置
換ベンジル、ベンゾイルまたは置換ベンゾイルであり、
上記各置換ナフトイル、置換ベンジルおよび置換ベンゾ
イルはハロ、Ｃ１〜４アルコキシおよびＣ１〜４アルキ
ルよりなる群から選ばれる１〜３個の置換基で置換され
ている） の化合物を、ヒドロキシル基をクロロまたはブロモにす
ることができる試薬と反応させ、塩基で閉環させ、そし
てR2基を水素で置換することよりなる、上記の製法。
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