JPH07107054B2 - ４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ−ル二塩酸塩の製法 - Google Patents
４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ−ル二塩酸塩の製法Info
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- JPH07107054B2 JPH07107054B2 JP62121342A JP12134287A JPH07107054B2 JP H07107054 B2 JPH07107054 B2 JP H07107054B2 JP 62121342 A JP62121342 A JP 62121342A JP 12134287 A JP12134287 A JP 12134287A JP H07107054 B2 JPH07107054 B2 JP H07107054B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬品の製造に有用なイミダゾール誘導体の
製造方法に関する。
製造方法に関する。
本発明による４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩は、 一般式（１） で示される、シメチジンの中間体として有用な化合物で
ある。
チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩は、 一般式（１） で示される、シメチジンの中間体として有用な化合物で
ある。
（従来の技術） 従来より開示されているたとえば特公昭57-32063号明細
書の実施例２には、４−メチル−５−〔（２−アミノエ
チル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩の製造方法
は、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、
またはその酸付加塩と、システアミンまたはその酸付加
塩とを、酸性条件下、たとえば48％臭化水素酸または、
濃塩酸のような、ハロゲン酸、または、氷酢酸を含むハ
ロゲン化水素酸の存在下に反応を行なう方法が記載され
ている。
書の実施例２には、４−メチル−５−〔（２−アミノエ
チル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩の製造方法
は、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、
またはその酸付加塩と、システアミンまたはその酸付加
塩とを、酸性条件下、たとえば48％臭化水素酸または、
濃塩酸のような、ハロゲン酸、または、氷酢酸を含むハ
ロゲン化水素酸の存在下に反応を行なう方法が記載され
ている。
（発明が解決しようとする問題点） しかしながら、従来公表されている反応条件では、反応
に長時間を要し、また、過剰の酸を用いるために、その
回収、除去の操作が必要であり、工程は煩雑となり、生
産性も良好とは言いがたく、腐食の問題から、装置上も
特別の配慮が必要となるため、好ましい方法とは言えな
い。また、原料である、システアミンは、遊離の状態で
は、極めて酸化を受けやすく、不安定であるため、また
合成の都合上からも、塩酸塩の形で供給されるのが常で
ある。そして、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールについても、合成の都合上、塩酸塩の形で得ら
れる。
に長時間を要し、また、過剰の酸を用いるために、その
回収、除去の操作が必要であり、工程は煩雑となり、生
産性も良好とは言いがたく、腐食の問題から、装置上も
特別の配慮が必要となるため、好ましい方法とは言えな
い。また、原料である、システアミンは、遊離の状態で
は、極めて酸化を受けやすく、不安定であるため、また
合成の都合上からも、塩酸塩の形で供給されるのが常で
ある。そして、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾールについても、合成の都合上、塩酸塩の形で得ら
れる。
これらの観点から、より生産性の良好な製造方法を開発
すべく研究した結果、４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール塩酸塩とシステアミン塩酸塩を特定の条
件下に反応させることにより、４−メチル−５−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩を
短時間で高収率に合成できることを見い出した。
すべく研究した結果、４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾール塩酸塩とシステアミン塩酸塩を特定の条
件下に反応させることにより、４−メチル−５−〔（２
−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩を
短時間で高収率に合成できることを見い出した。
本発明の目的は、上述のような問題点を生ずることな
く、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチ
ル〕イミダゾール二塩酸塩を高収率で得ることができる
工業的に有利な製造方法を提供することにある。
く、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチ
ル〕イミダゾール二塩酸塩を高収率で得ることができる
工業的に有利な製造方法を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明は、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾ
ール塩酸塩と、システアミン塩酸塩とを、反応系内の重
量％が10〜30重量％の範囲の水の存在下、反応させるこ
とを特徴とする４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩の製法に関する
ものである。
ール塩酸塩と、システアミン塩酸塩とを、反応系内の重
量％が10〜30重量％の範囲の水の存在下、反応させるこ
とを特徴とする４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩の製法に関する
ものである。
従来公表されている方法は、たとえば、４−メチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩をその25倍モル
量の塩酸存在下、システアミン塩酸塩と反応を行なって
いる。従って目的とする、４−メチル−５−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩を得る
ためには、過剰に用いた塩酸を留去する操作が必要とな
る。
−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩をその25倍モル
量の塩酸存在下、システアミン塩酸塩と反応を行なって
いる。従って目的とする、４−メチル−５−〔（２−ア
ミノエチル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩を得る
ためには、過剰に用いた塩酸を留去する操作が必要とな
る。
本発明の４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル塩酸塩とシステアミン塩酸塩の反応を実施する方法と
しては、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル塩酸塩とシステアミン塩酸塩をモル比、 ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸
塩：システアミン塩酸塩 ＝1:0.7〜1:1.5の範囲内で用いることができる。水は、
溶媒として反応系内の重量％が、10〜30重量％の範囲内
で用いることができる。この値が10重量％に満たないと
きは、不均一反応となり、反応が進行しにくい。
ル塩酸塩とシステアミン塩酸塩の反応を実施する方法と
しては、４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル塩酸塩とシステアミン塩酸塩をモル比、 ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸
塩：システアミン塩酸塩 ＝1:0.7〜1:1.5の範囲内で用いることができる。水は、
溶媒として反応系内の重量％が、10〜30重量％の範囲内
で用いることができる。この値が10重量％に満たないと
きは、不均一反応となり、反応が進行しにくい。
また、30重量％を越えると、反応は遅くなり、また生産
性も落ち、好ましくない。反応に用いる水は、あらかじ
め原料の水溶液として、たとえば、システアミン塩酸塩
の水溶液として用いることができる。
性も落ち、好ましくない。反応に用いる水は、あらかじ
め原料の水溶液として、たとえば、システアミン塩酸塩
の水溶液として用いることができる。
本発明の４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル塩酸塩と、システアミン塩酸塩とを、反応系内の重量
％が10〜30重量％の範囲の水の存在下、反応させ得られ
た生成物の４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕イミダゾール二塩酸塩水溶液から水分を減圧
下留去し、常法によって処理し、４−メチル−５−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール二塩
酸塩を得ることができる。
ル塩酸塩と、システアミン塩酸塩とを、反応系内の重量
％が10〜30重量％の範囲の水の存在下、反応させ得られ
た生成物の４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チ
オメチル〕イミダゾール二塩酸塩水溶液から水分を減圧
下留去し、常法によって処理し、４−メチル−５−
〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾール二塩
酸塩を得ることができる。
本発明による４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）
チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩から一般式（１） で示される、シメチジンすなわちＮ−シアノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ″−〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル〕グアニジンが製造できる。
チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩から一般式（１） で示される、シメチジンすなわちＮ−シアノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ″−〔２−（（４−メチル−５−イミダゾリ
ル）メチルチオ）エチル〕グアニジンが製造できる。
（実施例） 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、これ
らは単なる例示であり、本発明がこれら実施例に限定さ
れるものではない。
らは単なる例示であり、本発明がこれら実施例に限定さ
れるものではない。
実施例１ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩の75重量％水溶液2.04g
とを混合し、（反応系内の水の重量％が12.6重量％）10
0℃に加熱し、３時間かくはんした。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率95％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。この反応液から、水分を留
去し、残査をイソプロピルアルコールで洗浄し、４−メ
チル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール二塩酸塩2.9gを得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩の75重量％水溶液2.04g
とを混合し、（反応系内の水の重量％が12.6重量％）10
0℃に加熱し、３時間かくはんした。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率95％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。この反応液から、水分を留
去し、残査をイソプロピルアルコールで洗浄し、４−メ
チル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール二塩酸塩2.9gを得た。
実施例２ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩の75重量％水溶液2.04
g、水0.67gとを混合し、（反応系内の水の重量％が25.0
重量％）100℃に加熱し、３時間かくはんした。この反
応液を薄層クロマトグラフィーによって定量すると、収
率91％で４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオ
メチル〕イミダゾール二塩酸塩を得た。この反応液か
ら、水分を留去し、残査をイソプロピルアルコールで洗
浄し、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメ
チル〕イミダゾール二塩酸塩2.85gを得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩の75重量％水溶液2.04
g、水0.67gとを混合し、（反応系内の水の重量％が25.0
重量％）100℃に加熱し、３時間かくはんした。この反
応液を薄層クロマトグラフィーによって定量すると、収
率91％で４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオ
メチル〕イミダゾール二塩酸塩を得た。この反応液か
ら、水分を留去し、残査をイソプロピルアルコールで洗
浄し、４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメ
チル〕イミダゾール二塩酸塩2.85gを得た。
実施例３ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.5gを水0.4g中へ入れ、
（反応系内の水の重量％が10.2重量％）100℃に加熱
し、かくはん下、３時間反応した。この反応液を薄層ク
ロマトグラフィーによって定量すると、収率94％で４−
メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミ
ダゾール二塩酸塩を得た。この反応液から、水分を留去
し、残査をイソプロピルアルコールで洗浄し、４−メチ
ル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ
ール二塩酸塩2.95gを得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.5gを水0.4g中へ入れ、
（反応系内の水の重量％が10.2重量％）100℃に加熱
し、かくはん下、３時間反応した。この反応液を薄層ク
ロマトグラフィーによって定量すると、収率94％で４−
メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミ
ダゾール二塩酸塩を得た。この反応液から、水分を留去
し、残査をイソプロピルアルコールで洗浄し、４−メチ
ル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ
ール二塩酸塩2.95gを得た。
実施例４ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水0.88g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が20.0重量％）100℃に加
熱し、かくはん下、３時間反応した。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率92％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。この反応液から、水分を留
去し、残査をイソプロピルアルコールで洗浄し、４−メ
チル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール二塩酸塩2.85gを得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水0.88g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が20.0重量％）100℃に加
熱し、かくはん下、３時間反応した。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率92％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。この反応液から、水分を留
去し、残査をイソプロピルアルコールで洗浄し、４−メ
チル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール二塩酸塩2.85gを得た。
比較例１ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水3.0g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が45.9重量％）100℃に加
熱し、かくはん下、３時間反応した。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率70％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水3.0g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が45.9重量％）100℃に加
熱し、かくはん下、３時間反応した。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率70％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。
比較例２ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水3.0g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が45.9重量％）100℃に加
熱し、かくはん下、７時間反応した。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率86％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水3.0g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が45.9重量％）100℃に加
熱し、かくはん下、７時間反応した。この反応液を薄層
クロマトグラフィーによって定量すると、収率86％で４
−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イ
ミダゾール二塩酸塩を得た。
比較例３ ４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール・塩酸
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水0.19g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が5.0重量％）100℃に加熱
し、かくはん下、３時間反応した。この反応は終始不均
一で十分かくはんできなかった。この反応液を薄層クロ
マトグラフィーによって定量すると、収率60％で４−メ
チル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール二塩酸塩を得た。
塩2.0gとシステアミン・塩酸塩1.53gを水0.19g中へ入
れ、（反応系内の水の重量％が5.0重量％）100℃に加熱
し、かくはん下、３時間反応した。この反応は終始不均
一で十分かくはんできなかった。この反応液を薄層クロ
マトグラフィーによって定量すると、収率60％で４−メ
チル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダ
ゾール二塩酸塩を得た。
比較例４ ４−メチル−５−ヒドロキシメチル塩酸塩2.0gとシステ
アミン塩酸塩1.53gと36重量％塩酸26.0gを加え、100℃
で３時間反応させた。実施例１と同様の分析をすると、
収率90％であった。この反応液から、過剰の塩酸を減圧
下、濃縮乾固し、イソプロピルアルコールで洗浄して、
2.6gの４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメ
チル〕イミダゾール二塩酸塩を得た。
アミン塩酸塩1.53gと36重量％塩酸26.0gを加え、100℃
で３時間反応させた。実施例１と同様の分析をすると、
収率90％であった。この反応液から、過剰の塩酸を減圧
下、濃縮乾固し、イソプロピルアルコールで洗浄して、
2.6gの４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメ
チル〕イミダゾール二塩酸塩を得た。
（発明の効果） 本発明の方法により、４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ル塩酸塩と、システアミン塩酸塩を特定の条件下に反応
させることにより、４−メチル−５−〔（２−アミノエ
チル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩を短時間で高
収率に合成できる効果を有するものである。臭化水素酸
または、濃塩酸のような、ハロゲン酸、または、氷酢酸
を含むハロゲン化水素酸を用いないために、その回収、
除去の操作が不必要であり、工程は簡略化され、腐食問
題の装置上も特別の配慮を必要しない、効果を有するも
のである。
ル塩酸塩と、システアミン塩酸塩を特定の条件下に反応
させることにより、４−メチル−５−〔（２−アミノエ
チル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩を短時間で高
収率に合成できる効果を有するものである。臭化水素酸
または、濃塩酸のような、ハロゲン酸、または、氷酢酸
を含むハロゲン化水素酸を用いないために、その回収、
除去の操作が不必要であり、工程は簡略化され、腐食問
題の装置上も特別の配慮を必要しない、効果を有するも
のである。
Claims (1)
- 【請求項１】４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾール塩酸塩とシステアミン塩酸塩とを、反応系内の重
量％が10〜30重量％の範囲の水の存在下、反応させるこ
とを特徴とする４−メチル−５−〔（２−アミノエチ
ル）チオメチル〕イミダゾール二塩酸塩の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62121342A JPH07107054B2 (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | ４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ−ル二塩酸塩の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62121342A JPH07107054B2 (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | ４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ−ル二塩酸塩の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63287769A JPS63287769A (ja) | 1988-11-24 |
| JPH07107054B2 true JPH07107054B2 (ja) | 1995-11-15 |
Family
ID=14808893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62121342A Expired - Lifetime JPH07107054B2 (ja) | 1987-05-20 | 1987-05-20 | ４−メチル−５−〔（２−アミノエチル）チオメチル〕イミダゾ−ル二塩酸塩の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07107054B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE36050B1 (en) * | 1971-03-09 | 1976-08-04 | Smith Kline French Lab | Ureas thioureas and guanidines |
-
1987
- 1987-05-20 JP JP62121342A patent/JPH07107054B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63287769A (ja) | 1988-11-24 |
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