JPH0710868B2 - カルバペネムおよびペネム誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔目的〕 チエナマイシン誘導体は、すぐれた抗菌活性を有してい
るが、人体内に存在するチエナマイシン誘導体の不活化
酵素であるデヒドロペプチダーゼＩで分解されその活性
を失い、尿中回収率が低いことが報告されている（H.Kr
opp et al.,Antimicrob.Agents.Chemoter.,2262,（198
2）;S.R.Norrby et al.,ibid.,23,300（1983））。

発明者等は、チエナマイシン誘導体のこの欠点を解決す
べく種々検討し、新規なカルバペネムおよびペネム誘導
体（１）が、チエナマイシン誘導体に比してデヒドロペ
プチダーゼＩに対して安定であり、かつ尿中回収率も高
いことを見出し、本発明を完成した。

〔構成〕

本発明は、式 を有するカルバペネムおよびペネム誘導体ならびにその
薬理上許容される塩に関する。

式中、Ｘは‐CH₂-基または‐CH（CH₃）‐基を示す。R¹
は‐CHR⁶C（＝NR⁷）R⁸基を示し、R⁶は水素原子、アルキ
ル基またはハロゲノアルキル基を示す。R⁷は水素原子、
アルキル基、アルカノイル基またはカルバモイル基を示
す。R⁸は‐NR⁴R⁵基（式中、R⁴およびR⁵はR⁴とR⁵が一緒
になって隣接する窒素原子を介し４〜７員環を形成する
ヘテロシクリル基を示し、その環は置換基（その置換基
はオキソ基、＝NOR¹⁵基（式中、R¹⁵は水素原子、C₁〜C₄
のアルキル基を示す。）、水酸基、カルバモイルオキシ
基、脂肪族アシル基、カルバモイル基またはアルキルス
ルホニル基である。）を有する。）を示す。

R⁴とR⁵が一緒になつて隣接する窒素原子を介し４〜７員
環を形成するヘテロシクリル基は、たとえば 基（式中、ｌは３〜６の整数を示す。）、 基または 基（式中、R⁶は低級アルキル基を示し、ｍおよびｎは、
同一または異なつて、1,2,3,4,を示す。たゞしｍ＋ｎは
５をこえない。）があげられる。これらのヘテロシクリ
ル基は以下に示す同一または異なる置換基を１〜４個有
する。

その置換基は、オキソ基；＝NOR¹⁵基（式中、R¹⁵は水素
原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ルもしくはｔ−ブチルのようなアルキル基を示す。）；
水酸基；カルバモイルオキシ基；弗素原子；水酸基；カ
ルバモイルオキシ基;CO₂R¹⁴基（式中、R¹⁴は前述したも
のと同意義を示す。）ホルミル、アセチル、プロピオニ
ルもしくはブチリルのような脂肪族アシル基；カルバモ
イル基またはメタンスルホニルもしくはエタンスルホニ
ルのようなアルキルスルホニル基があげられる。

R⁶のアルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロピル
またはイソプロピルがあげられ；ハロゲノアルキル基
は、たとえばフルオロメチル、クロロメチル、フルオロ
エチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、ジフルオロ
エチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロエチルまたはトリクロロエチルがあげられる。

R⁷のアルキル基は、たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチルまたはｔ−ブチルがあげら
れ；アルカノイル基は、たとえばホルミル、アセチル、
プロピオニルまたはブチリルがあげられる。

式（１）を有する化合物のうち好適化合物は、Ｘが−CH
₂−基または−CH（CH₃）−基であり、R¹が−CH₂C（＝N
H）NR⁴R⁵基（式中、R⁴およびR₅は前述したものと同意義
を示す。）である。

式（１）を有する化合物はその不斉炭素に基づく種々の
異性体が存在する。式（１）はこれらの異性体の一つま
たは混合物を示す。

また、本発明の目的化合物（１）は、中性型で記述され
ているが、中性若しくは両イオン性型のいずれの型でも
存在することができ、さらに、必要に応じて塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩のような鉱酸塩、メタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩、シ
ユウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハ
ク酸塩のような有機酸塩等の薬理上許容される酸付加塩
の型にすることができる。

式（１）を有する具体的化合物としては、たとえば以下
に記載する化合物があげられる。

本例示化合物においては前述したように立体異性体が存
在するが、それらの異性体で好適なものとしては（5R,6
S）配位もしくは（1R,5S,6S）配位（１位に置換基を有
する場合）および６位置換基のα位の水酸基がＲ配位で
ある化合物をあげることができる。

一般式（１）を有する化合物においてＸが−CH₂−基ま
たは−CH（CH₃）−基であるカルバペネム誘導体は以下
に示す方法（Ａ法）によつて製造することができる。

Ａ法： 式中、Ｘは−CH₂−基または−CH（CH₃）−基を示す。

R⁹はカルボキシ基の保護基を示し、たとえばメチル、エ
チルもしくはｔ−ブチルのようなアルキル基；ベンジ
ル、ジフエニルメチル、４−ニトロベンジルもしくは２
−ニトロベンジルのようなアラルキル基；アリル、２−
クロロアリルもしくは２−メチルアリルのようなアルケ
ニル基;2,2,2−トククロロエチル、2,2−ジブロモエチ
ルもしくは2,2,2−トリブロモエチルのようなハロゲノ
アルキル基または２トリメチルシリルエチル基があげら
れる。

R¹⁰はアルカンスルホニル基、たとえばメタンスルホニ
ル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロ
パンスルホニルもしくはブタンスルホニルのようなアル
カンスルホニル基；フエニルスルホニル、トリルスルホ
ニルもしくはナフチルスルホニルのようなアリールスル
ホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、
ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジ
ブチルホスホリルもしくはジペンチルホスホリルのよう
なジアルキルホスホリル基またはジフエニルホスホリル
もしくはジトリルホスホリルのようなジアリールホスホ
リル基を示す。

本合成法は式（２）を有する化合物に塩基の存在下、無
水アルカンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジア
ルキルホスホリルハライドまたはジアリールホスホリル
ハライドを反応させて式（３）を有する化合物を製造
し、得られた化合物（３）を単離することなく塩基の存
在下式（４）を有するメルカプタンを反応させて式
（５）を有する化合物を製造し、カルボキシ基の保護基
R⁹の除去反応に付して一般式（１）（但し、Ｘは−CH₂
−，または を示す。）を有する目的化合物を製造するものである。

化合物（２）から化合物（３）を得る反応において使用
される無水アルカンスルホン酸としてはたとえば無水メ
タンスルホン酸、無水エタンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸としてはたとえば無水ベンゼンスルホン酸、
無水ｐ−トルエンスルホン酸、ジアルキルホスホリルハ
ライドとしてはたとえばジメチルホスホリルクロライ
ド、ジエチルホスホリルクロライド、ジアリールホスホ
リルハライドとしてはたとえばジフエニルホスホリルク
ロライド、ジフエニルホスホリルブロマイドなどをあげ
ることができるが、これらの試剤のうちでは特に無水ｐ
−トルエンスルホン酸またはジフエニルホスホリルクロ
ライドが好適である。使用される溶剤としては本反応に
関与しなければ特に限定はなく、たとえば塩化メチレ
ン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類、アセトニトリルのようなニトリル類
またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセ
トアミドのようなアミド類があげられる。使用される塩
基としては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に影
響を与えないものであれば特に限定はないが、好適には
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−
ジメチルアミノピリジンのような有機塩基があげられ
る。

反応温度は特に限定はないが、副反応を抑えるためには
比較的低温で行うのが望ましく、通常は−20℃乃至40℃
位で行われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種
類によつて異なるが10分乃至５時間である。

かくして得られた化合物（３）は単離することなく反応
混合液を塩基の存在下式（４）を有するメルカプタンと
処理することができる。本工程において使用される塩基
としては特に限定はないが好適にはトリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基または炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基があげら
れる。

反応温度には特に限定はないが、通常は−20℃乃至室温
で行われる。反応時間は30分乃至８時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従つて
反応混合物から採取される。たとえば反応混合液または
反応混合物の溶剤を留去して得られる残渣に水と混和し
ない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによ
つて得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、
たとえば再結晶、再沈澱またはクロマトグラフイーなど
によつて更に精製することができる。また所望に応じて
目的化合物（５）を単離することなく次のカルボキシ基
の除去反応に付すこともできる。得られた化合物（５）
は必要に応じて常法に従つてカルボキシ基の保護基R⁹の
除去処理を行つて、カルボン酸誘導体に変換することが
できる。保護基の除去はその種類によつて異なるが、一
般にこの分野の技術で知られている方法によつて除去さ
れる。好適には反応は式（５）を有する化合物のうちの
置換基R⁹がハロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズ
ヒドリル基などの還元処理によつて除去し得る保護基で
ある化合物を還元剤と接触させることによつて達成され
る。本反応に使用される還元剤としてはカルボキシ基の
保護基がたとえば2,2−ジブロモエチル、2,2,2−トリク
ロロエチルのようなハロゲノアルキル基である場合には
亜鉛および酢酸が好適であり、保護基がたとえばベンジ
ル、４−ニトロベンジルのようなアラルキル基またはベ
ンズヒドリル基である場合には水素およびパラジウム一
炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウムもしく
は硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適であ
る。反応は溶剤の存在下で行われ、使用される溶剤とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定はない
が、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢
酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混合
溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付近
であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種類によ
つて異なるが、通常は５分間乃至12時間である。

反応終了後、カルボキシ基の保護基の除去反応の目的化
合物は常法に従つて反応混合物から採取される。たとえ
ば反応混合物より析出した不溶物を去した後、溶剤を
留去することによつて得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
たとえば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフイー、カ
ラムクロマトグラフイーなどによつて精製することがで
きる。

一方、本発明の式（１）を有する化合物において、Ｘが
−CH₂−基、−CH（CH₃）−基、または硫黄原子を有する
カルバペネム、およびペネム誘導体は以下に示す方法
（Ｂ法）によつて製造することができる。

Ｂ法： R¹¹はメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピル
のようなアルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、
フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジ
フルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、
トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのよう
なハロゲノアルキル基;2−アセチルアミノエチル基;2−
アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフエニ
ルもしくはナフチルのようなアリール基、これらのアリ
ール基は以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基
を有してもよい、その置換基は、弗素、塩素、臭素、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ニトロ、水酸基もしくはシアノ基があげられるまたは置
換基を有してもよいビリジリルもしくはピリミジニルの
ようなヘテロアリール基、これらのヘテロアリール基は
以下に示す同一または異なる１〜３個の置換基を有して
もよい、その置換基は弗素、塩素、臭素、メチル、エチ
ル、プロピルもしくはイソプロピルがあげられる；を示
す。

本合成法における式（６）を有する化合物のうちＸが−
CH₂−基、もしくは−CH（CH₃）−基である化合物は、Ａ
法、または特開昭58−26887号公報の方法に準じて合成
することができ、Ｘが硫黄原子である化合物は特開昭56
−142282号、特開昭57−2289号、特開昭57−9784号、特
開昭58−35190号、または特開昭59−88487号公報の方法
により合成することができる。

式（６）を有する化合物を酸化することにより化合物
（７）へ導ける。本反応は１〜1.5当量の過酸化水素ま
たは過酢酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸もしくは
３−クロロ過安息香酸のような過酸を用いて、塩化メチ
レン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、メタノー
ル、エタノール、酢酸、水またはこれらの混合溶媒中、
−40゜〜50℃で0.5〜24時間行う。こゝに得られた化合
物（７）は常法に従つて単離することができる。式
（７）を有する化合物に塩基の存在下メルカプタン
（４）を反応させて一般式（８）を有する化合物を製造
する反応は不活性溶剤中行われる。使用される溶剤とし
ては本反応に関与しなければ特に限定はなく、たとえば
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶
剤があげられる。また使用される塩基としては化合物の
他の部分、特にβ−ラクタム環に影響を与えないもので
あれば特に限定はないが、ジイソプロピルエチルアミ
ン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジ
メチルアミノピリジンのような有機塩基、炭酸カリウ
ム、重炭酸ナトリウム等の無機塩基があげられる。反応
温度には特に限定はないが、副反応を抑えるためには比
較的低温で行うのが望ましく通常は−20℃乃至40℃で行
われる。反応時間は主に反応温度、反応試薬の種類によ
つて異なるが、通常５分間乃至５時間である。反応終了
後、本反応の目的化合物（８）は、常法に従つて反応混
合物から採取することができる。

式（８）を有する化合物をＡ法に述べたカルボキシ基の
保護基の除去反応に付すことにより式（１）を有する化
合物を得ることができる。

本発明の式（１）を有する２−置換ペネムまたはカルバ
ペネム−３−カルボン酸誘導体は、広域スペクトルを有
するすぐれた抗菌作用を示し、β−ラクタマーゼ抑制活
性を有している。さらに、チエナマイシン系化合物が哺
乳類によつて代謝を受けやすいが、チエナマイシンの不
活性化を触媒する酵素として知られているデヒドロペプ
チダーゼＩに対してもすぐれた安定性を示し、また尿中
回収率等においてもすぐれた性質を有している。抗菌作
用についてはその活性を寒定平板希釈法により測定した
ところ、たとえば黄色ブドウ状球菌、枯草菌などのグラ
ム陽性菌、大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、セラチ
ア、エンテロバクター、緑膿菌などのグラム陰性菌およ
びバクテロイデス フラジリスなどの嫌気性菌を包含す
る広範囲な病原菌に対して強力な活性を示した。

従つてこのような化合物はこれらの病原菌による細菌感
染症を治療する抗菌剤として有用である。その目的のた
め投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロツプ剤などによる経口投与あるいは静脈
内注射、筋肉内注射などによる非経口投与があげられ
る。投与量は年令、体重、症状など並びに投与形態およ
び投与回数によつて異なるが、通常成人に対して１日約
100mg乃至3000mgを１回または数回に分けて投与する。

実施例１ （5R,6S）−２−〔２−（４−アセチルピペ
ラジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（20ml）に金属ナトリウム（58
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（1.58ml）を加
え、室温で約60分撹拌する。この溶液に４−アセチルピ
ペラジン塩酸塩（4.12g）を加え、３時間撹拌する。反
応終了後溶剤を留去し、残渣をエーテルで２回洗浄後エ
タノール（10ml）を加え結晶化させ、エーテルを加え、
結晶を別、エーテル洗浄すると、２−（４−アセチル
ピペラジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩
酸塩（5.57g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.15（3H,
s）,3.80（8H,s）,4,56（2H,s） （２） ２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−
２−イミノエチルクロリド塩酸塩（2.40g）を水（15m
l）に溶解し、氷−水浴下 ホスホロチオ酸三ナトリウ
ム（1.89g）を加え、室温で約3.5時間撹拌する。1N塩酸
（12ml）を加え、60℃で30分間加熱後、溶液を減圧濃縮
する。残渣にメタノール（30ml）を加え不溶物を過
し、液を減圧濃縮する。残渣をエーテルで２回洗浄後
メタノール（5ml）を加え、結晶化させ、エーテルを加
え、結晶を別、エーテル洗浄すると、２−（４−アセ
チルピペラジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカ
プタン塩酸塩（2.15g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.16（3H,
s）,3.68（2H,s）,3.70〜3.95（8H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.04g）を乾燥アセ
トニトリル（15ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.557ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.653ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌
する。ジイソプロピルエチルアミン（0.557ml）と２−
（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−イミノエ
チルメルカプタン塩酸塩（892mg）のジメチルスルホキ
シド（8ml）溶液を滴下する。氷冷下で40分撹拌後、反
応液を乾燥エーテル（600ml）に注ぐとゴム状物が得ら
れる。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き、ゴム状物
をテトラヒドロフラン（85ml）、0.1Mリン酸緩衝液（pH
7.0,85ml）の混合液に溶解し、10％Pd−Ｃ触媒（1.40
g）の存在下、室温で３時間水素添加する。反応後、不
溶物をセライトを用いて去し、液をエーテル（200m
l）で抽出する。水層を減圧濃縮し、ダウエツクス50W
（Na⁺型）樹脂300mlクロマトグラフにかけ水で溶出され
る部分から、目的化合物（356mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.09（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.97（3H,s）,2.83〜3.06（2H,m）,3.27
（1H,dd,J＝6.1,2.7Hz）,3.43〜3.77（10H,m）,3.98〜
4.09（2H,m） （４） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（348mg）を乾燥アセ
トニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（183μ）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（218μ）を滴下する。滴下後、同温度で１時間撹
拌する。この溶液を２−（４−アセチルピペラジン−１
−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（300m
g）のテトラヒドロフラン（20ml）と0.1Mリン酸緩衝液
（pH7.0,20ml）の混合溶液に氷冷下、ジイソプロピルエ
チルアミン（210μ）とともに加える。約５分間撹拌
した後10％Pd−Ｃ触媒（0.3g）を加え、室温で約２時間
水素添加する。反応後、不溶物をセライトを用いて去
し、液をエーテル（50ml）で抽出する。水層を減圧濃
縮し、ダウエツクス50W（Na⁺型）樹脂（160ml）クロマ
トグラフにかけ水で溶出される部分から、目的化合物
（120mg）が得られる。

このものは実施例１−（３）で得られるものと紫外線吸
収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて一致す
る。

実施例２ （5R,6S）−２−〔２−（４−ホルミルピペ
ラジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） ２−クロロアセトイミド酸メチル塩酸塩（4.32
g）を乾燥メタノール（25ml）に溶解し、１−ピペラジ
ンカルボアルデヒド（3.42g）を加え、室温で３時間撹
拌する。反応終了後、溶剤を留去し、残渣にエーテルを
加え結晶を別、エーテル洗浄すると、２−（４−ホル
ミルピペラジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリ
ド塩酸塩（6.50g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.79（8H,
s）,4.60（2H,s）,8.06（1H,s） （２） ２−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−
２−イミノエチルクロリド塩酸塩（4.07g）を水（24m
l）に溶解し、氷−水浴下ホスホロチオ酸三ナトリウム
（3.40g）を加え、室温で約３時間撹拌する。1N塩酸（2
0ml）を加え、65℃で30分間加熱後、溶液を減圧濃縮す
る。残渣にメタノール25mlを加え不溶物を過し、液
を減圧濃縮する。残渣にエーテルを加え、結晶を別、
エーテル洗浄すると、２−（４−ホルミルピペラジン−
１−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（3.
15g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.26（2H,
s）,3.65（8H,br.s）,8.02（1H,br.s） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソカルバペナム−３−カルボン酸４−
ニトロベンジルエステル（348mg）を乾燥アセトニトリ
ル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミ
ン（0.183ml）とジフエニルホスホリルクロリド（0.218
ml）を滴下する。滴下後、同温度で1.5時間撹拌する。
ジイソプロピルエチルアミン（0.183ml）と、２−（４
−ホルミルピペラジン−１−イル）−２−イミノエチル
メルカプタン塩酸塩（235mg）のジメチルスルホキシド
（2.5ml）溶液を滴下する。氷冷下30分撹拌後、反応液
を乾燥エーテル（200ml）に注ぐとゴム状物が得られ
る。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き、ゴム状物を
テトラヒドロフラン（35ml）、0.1Mリン酸緩衝液（pH7.
0,35ml）の混合液に溶解し、10％Pd−Ｃ触媒（0.55g）
の存在下、室温で2.5時間水素添加する。反応後、不溶
物をセライトを用いて去し、液をエーテル（80ml）
で抽出する。水層を減圧濃縮し、ダウエツクス50W（Na⁺
型）樹脂（160ml）クロマトグラフにかけ水で溶出され
る部分から、目的化合物（12mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.24（3H,d,
J＝6.5Hz）,2.70〜4.60（7H,m）,3.70（8H,s）,8.02（1
H,s） 実施例３ （5R,6S）−２−〔２−（（3R）−３−カル
バモイルオキシピロリジン−１−イル）−２−イミノエ
チルチオ〕−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（8ml）に金属ナトリウム（23m
g）を溶解し、クロロアセトニトリル（0.646ml）を加
え、室温で約60分撹拌する。この溶液に、（3R）−３−
カルバモイルオキシピロリジン塩酸塩（1.70g）を加
え、３時間撹拌する。反応終了後、少量の沈澱物を過
し、溶剤を留去し残渣にエーテルを加え、結晶を別、
エーテル洗浄すると、２−（（3R）−３−カルバモイル
オキシピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルクロ
リド塩酸塩（2.20g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.01〜2.55
（2H,m）,3.48〜4.03（4H,m）,4.66（2H,s）,5.08〜5.4
4（1H,m） （２） ２−（（3R）−３−カルバモイルオキシピロリ
ジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩
（1.21g）を水（8ml）に溶解し、氷−水浴下ホスホロチ
オ酸三ナトリウム（0.945g）を加え、室温で約３時間撹
拌する。1N塩酸（6ml）を加え50℃で30分間加熱後、溶
液を減圧濃縮する。残渣にメタノール（8ml）を加え不
溶物を過し液を減圧濃縮する。残渣にエーテルを加
え、結晶を別、エーテル洗浄すると、２−（（3R）−
３−カルバモイルオキシピロリジン−１−イル）−２−
イミノエチルメルカプタン塩酸塩（1.25g）が得られ
る。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.00〜2.54
（2H,m）,3.41〜4.15（6H,m）,5.06〜5.47（1H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（348mg）を乾燥アセ
トニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.183ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.218ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌
する。ジイソプロピルエチルアミン（0.183ml）と２−
（（3R）−３−カルバモイルオキシピロリジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（380mg）
のジメチルスルホキシド（2.5ml）溶液を滴下する。氷
冷下で30分撹拌後、反応液を乾燥エーテル（200ml）に
注ぐとゴム状物が得られる。溶剤をデカンテーシヨンに
よつて除き、ゴム状物をテトラヒドロフラン（35ml）、
0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,35ml）の混合液に溶解し、10
％Pd−Ｃ触媒（0.55g）の存在下、室温で３時間水素添
加する。反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾
液をエーテル（80ml）で抽出する。水層を減圧濃縮し、
ダウエックス50W（Na⁺型）樹脂160mlのクラムトグラフ
にかけ、水で溶出される部分から目的化合物（70mg）が
得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）：δppm:1.09（3
H,d,J＝6.6Hz）,2.04〜2.20（2H,m）,2.82〜3.04（2H,
m）,3.25（1H,dd,J＝6.2,2.7Hz）,3.43〜4.07（8H,m）,
5.11〜5.19（1H,m） （４） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.74g）を乾燥アセ
トニトリル（20ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.92ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（1.09ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌す
る。この溶液を２−（（3R）−３−カルバモイルオキシ
ピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカプタ
ン塩酸塩（1.64g）の水溶液（10ml）とともに、氷−食
塩浴冷却下ジイソプロピルエチルアミン（1.05ml）、テ
トラヒドロフラン（70ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,
60ml）の混合液中に加える。15分間撹拌後10％Pd−Ｃ触
媒（2.0g）を加え、室温で2.5時間水素添加する。反応
後、不溶物をセライトを用いて去し、液をエーテル
（100ml）で抽出する。水層を減圧濃縮し、ダウエツク
ス50W（Na⁺型）樹脂（160ml）クロマトグラフにかけ水
で溶出される部分から目的化合物（760mg）が得られ
る。

このものは実施例３−（３）で得られるものと紫外線吸
収スペクトル、核磁気共鳴スペクトルにおいて一致す
る。

実施例４ （5R,6S）−２−〔２−（４−ヒドロキシイミノピペリ
ジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（4ml）に金属ナトリウム（23m
g）を溶解し、クロロアセトニトリル（0.63ml）を加
え、室温で約30分撹拌する。この溶液に４−ヒドロキシ
イミノピペリジン塩酸塩（1.5g）を加え、２時間撹拌す
る。この間、結晶が析出する。乾燥エーテル（25ml）を
反応液に加え、結晶を別、エーテル洗浄すると、２−
（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２−
（イミノエチルクロリド塩酸塩（2.22g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.43〜3.01
（4H,m）,3.18〜4.12（4H,m）,4.44,4.57（2H,s） （２） ２−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−
イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（2.1g）を水
（12ml）に溶解し、氷−水浴下ホスホロチオ酸三ナトリ
ウム（1.77g）を加え、室温で約１時間撹拌する。1N塩
酸（9.8ml）を加え、65℃で30分間加熱後、溶液を減圧
濃縮する。残渣メタノール（9.8ml）を加え、不溶物を
去し、液を減圧濃縮する。残渣にエーテルを加え、
結晶化させ、結晶を別、エーテル洗浄すると、２−
（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２−
イミノエチルメルカプタン塩酸塩（1.8g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.50〜2.98
（4H,m）,3.49〜4.00（4H,m）,3.50,3.67（2H,s） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（363mg）を乾燥アセ
トニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.21ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（0.22ml）を滴下する。滴下後、同温度で１時間撹拌す
る。ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml）と２−（４
−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イル）−２−イミ
ノエチルメルカプタン塩酸塩（324mg）のジメチルスル
ホキシド溶液（3ml）を滴下する。氷冷下20分撹拌後、
反応液を乾燥エーテル（100ml）に注ぐとゴム状物が得
られる。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き、ゴム状
物をテトラヒドロフラン（20ml）、水（7ml）、0.1Mリ
ン酸緩衝液（pH7.0,23ml）の混合液に溶解し、10％Pd−
Ｃ触媒（0.3g）の存在下、室温で４時間水素添加する。
反応後、実施例１と同様に処理、精製すると目的化合物
（27mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.09（3H,
d,Jp6.3Hz）,2.51〜2.57（2H,m）,2.63〜2.70（2H,m）,
2.85〜3.04（2H,m）,3.26（1H,dd,J＝5.9,2.1Hz）,3.45
〜4.16（8H,m） 実施例５ （5R,6S）−２−〔２−（４−メトキシイミノピペリジ
ン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−（（1
R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 （１） ２−クロロアセトイミド酸メチル塩酸塩（1.19
5g）を乾燥メタノール（4ml）に溶解し、４−メトキシ
イミノピペリジン（1.064g）のメタノール溶液（2ml）
を加え、室温で２時間撹拌する。反応終了後、溶剤を留
去し、残渣に乾燥エーテルを加え、結晶化させ結晶を
別、エーテル洗浄すると、２−（４−メトキシイミノピ
ペリジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸
塩（1.5g）が得られる 核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.50〜3.02
（4H,m）,3.25〜4.07（4H,m）,3.86（3H,s）,4.57（2H,
s） （２） ２−（４−メトキシイミノピペリジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（1.472g）を水
（7mg）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三ナ
トリウム（1.03g）を加え、室温で約１時間撹拌する。1
N塩酸（5.7ml）を加え、65℃で30分加熱後、溶液を減圧
濃縮する。残渣にイソプロパノールを加え、不溶物を
去し、液を減圧濃縮する。残渣にエーテルを加え、結
晶化させ、結晶を別し、ついでエタノール−エーテル
で再沈澱すると２−（４−メトキシイミノピペリジン−
１−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（85
0mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.46〜2.98
（4H,m）,3.20〜4.00（4H,m）,3.68（2H,s）,3.82（3H,
s） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（363mg）を乾燥アセ
トニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.22ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（0.21ml）を滴下する。滴下後、同温度で１時間撹拌す
る。ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml）と２−（４
−メトキシイミノピペリジン−１−イル）−２−イミノ
エチルメルカプタン塩酸塩（394mg）のジメチルスルホ
キシド（3ml）溶液を滴下する。氷冷下で20分撹拌後、
反応液を乾燥エーテル（100ml）に注ぐとゴム状物が得
られる。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き後、ゴム
状物をテトラヒドロフラン（20ml）、水（7ml）、0.1M
リン酸緩衝液（pH7.0,23ml）の混合液に溶解し、10％Pd
−Ｃ触媒（0.3g）の存在下、室温で３時間水素添加す
る。反応後、実施例１と同様に処理，精製すると目的化
合物（18mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.08（3H,
d,J＝6.2Hz）,2.40〜2.80（4H,m）,2.84〜3.04（2H,
m）,3.24（1H,dd,J＝6.0,2.7Hz）,3.16〜3.80（4H,m）,
3.66（3H,s）,3.87〜4.20（4H,m） 実施例６ （5R,6S）−２−〔２−（３−メトキシイミノピロリジ
ン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−（（1
R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（4ml）に金属ナトリウム（23m
g）を溶解し、クロロアセトニトリル（0.63ml）を加
え、室温で約30分撹拌する。この溶液に３−メトキシイ
ミノピロリジン塩酸塩（1.5g）を加え、２時間撹拌す
る。反応後、溶剤を留去し、残渣に乾燥エーテルを加
え、結晶化させ、結晶を別、エーテル洗浄すると、２
−（３−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−２−
イミノエチルクロリド塩酸塩（22g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.96（2H,t,
J＝7Hz）,3.43〜4.56（8H,m）,3.87（3H,s） （２） ２−（３−メトキシイミノピロリジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（2.1g）を水
（12ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三ナ
トリウム（1.77g）を加え、室温で約１時間撹拌する。1
N塩酸（9.8ml）を加え、65℃で30分間加熱後、溶液を減
圧濃縮する。残渣にイソプロパノール（9.8ml）を加
え、不溶物を去し、液を減圧濃縮する。残渣にエー
テルを加え、結晶化させ、結晶を別し、ついでエタノ
ール−エーテルで再沈澱すると２−（３−メトキシイミ
ノピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカプ
タン塩酸塩（1.6g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.00（2H,t,
J＝7.0Hz）,3.41〜4.48（8H,m）,3.90（3H,s） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（363mg）を乾燥アセ
トニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
ルルアミン（0.21ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（0.22ml）を滴下する。滴下後、同温度で１時間撹拌す
る。ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml）と２−（３
−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−２−イミノ
エチルメルカプタン塩酸塩（307mg）のジメチルスルホ
キシド（3mg）を滴下する。氷冷下で20分撹拌後、反応
液を乾燥エーテル（100ml）に注ぐとゴム状物が得られ
る。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き後、ゴム状物
をテトラヒドロフラン（20ml）、水（7ml）、0.1Mリン
酸緩衝液（pH7.0,23ml）の混合液に溶解し、10％Pd−Ｃ
触媒（0.3g）の存在下、室温で２時間水素添加する。反
応後、実施例１と同様に処理、精製すると目的化合物
（23mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.08（3H,
d,J＝6.2Hz）,2.66〜3.15（4H,m）3.16〜4.20（11H,
m）,3.24（1H,dd,J＝5.9,2.6Hz） 実施例７ （5R,6S）−２−〔２−（３−ヒドロキシイミノピロリ
ジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（2.8ml）に金属ナトリウム
（1.6mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（0.44ml）
を加え、室温で約30分撹拌する。この溶液に３−ヒドロ
キシイミノピロリジン塩酸塩（950mg）を加え、２時間
撹拌する。反応終了後、溶剤を留去し、残渣に乾燥エー
テルを加え、結晶化させ、結晶を別、エーテル洗浄す
ると２−（３−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（1.15g）が得
られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.94（2H,t,
J＝7.0Hz）,3.42〜4.26（4H,m）,4.38,4.43（2H,s） （２） ２−（３−ヒドロキシイミノピロリジン−１−
イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（1.05g）を
水（6.4ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸
三ナトリウム（945mg）を加え、室温で約１時間撹拌す
る。1N塩酸（5.2ml）を加え、65℃で30分加熱後、溶液
を減圧濃縮する。残渣にメタノール（5.2ml）を加え、
不溶物を去し、液を減圧濃縮する。残渣にエーテル
を加え、結晶化させ、結晶を別、エーテル洗浄すると
２−（３−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）−
２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（670mg）が得ら
れる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.91（2H,t,
J＝7.0Hz）,3.34〜4.35（6H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（363mg）を乾燥アセ
トニトリル（5ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.21ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（0.22ml）を滴下する。滴下後、同温度で１時間撹拌す
る。ジイソプロピルエチルアミン（0.18ml）と２−（３
−ヒドロキシイミノピロリジン−１−イル）−２−イミ
ノエチルメルカプタン塩酸塩（282mg）のジメチルスル
ホキシド（3ml）を滴下する。氷冷下で20分撹拌後、反
応液を乾燥エーテル（100ml）に注ぐとゴム状物が得ら
れる。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き、ゴム状物
をテトラヒドロフラン（20ml）水（7ml）、0.1Mリン酸
緩衝液（pH7.0,23ml）の混合液に溶解し、10％Pd−Ｃ触
媒（0.3g）の存在下、室温で、２時間水素添加する。反
応後、実施例１と同様に処理、精製すると目的化合物
（15mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.08（3H,
d,J＝6.2Hz）,2.71〜3.02（2H,m）,3.24（1H,dd,J＝6.
2,2.6Hz）,3.99〜4.21（8H,m） 実施例８ （5R,6S）−２−〔２−（４−カルバモイルオキシピペ
リジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（80ml）に金属ナトリウム（19
2mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（5.28ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に４−カルバモ
イルオキシピペリジン塩酸塩（15.10g）を加え、２時間
撹拌する。反応終了後、実施例３の（１）と同様に処
理，精製すると２−（４−カルバモイルオキシピペリジ
ン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（2
1.00g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.64〜2.32
（4H,m）,3.40〜4.98（4H,m）,4.54（2H,s）,4.41〜5.3
1（1H,m） （２） ２−（４−カルバモイルオキシピペリジン−１
−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（6.40g）
を水（32ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸
三ナトリウム（4.95g）を加え、室温で25時間撹拌す
る。1N塩酸（28ml）を加えて60℃で30分間加熱後、実施
例３の（２）と同様に処理精製すると２−（４−カルバ
モイルオキシピペリジン−１−イル）−２−イミノエチ
ルメルカプタン塩酸塩（6.20g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.63〜2.29
（4H,m）,3.40〜3.98（6H,m）,4.51〜5.10（1H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン酸
４−ニトロベンジルエステル（3.48g）を乾燥アセト
ニトリル（20ml）に溶解し氷冷下ジイソプロピルエチル
アミン（1.83ml）とジフエニルホスホリルクロリド（2.
18ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌する。こ
の溶液を２−（４−カルバモイルオキシピペリジン−１
−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（3.17
g）の水溶液（10ml）とともに、氷−食塩浴冷却下にジ
イソプロピルエチルアミン（2.1ml）のテトラヒドロフ
ラン（70ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0、60ml）の混
合液中に加える。５分間撹拌後10％Pd−Ｃ触媒（3.0g）
を合え、室温で約２時間水素添加する。反応後、実施例
３の（４）と同様に処理，精製すると目的化合物（783m
g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.09（3H,
d,J＝6.6Hz）,1.64〜2.01（4H,m）,2.83〜3.17（3H,
m）,3.26（1H,dd,J＝5.9,2.6Hz）,3.35〜3.70（4H,m）,
3.78〜4.15（3H,m）,4.74（1H,m） 実施例９ （5R,6S）−２−〔２−（（2S）−２−カルバモイルオ
キシメチルピロリジン−１−イル）−２−イミノエチル
チオ〕−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（40ml）に金属ナトリウム（89
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（2.45ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に（2S）−２−
カルバモイルオキシメチルピロリジン塩酸塩（7.00g）
を加え、2.5時間撹拌する。反応後、実施例３の（１）
と同様に処理、精製すると２−（（2S）−２−カルバモ
イルオキシメチルピロリジン−１−イル）−２−イミノ
エチルクロリド塩酸塩（9.54g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.64〜2.47
（4H,m）,3.34〜4.58（5H,m）,4.49,4.67（2H,各Ｓ） （２） ２−（（2S）−２−カルバモイルオキシメチル
ピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩
酸塩（9.54g）を水（45ml）に溶解し、氷−水浴冷却下
ホスホロチオ酸三ナトリウム（7.31g）を加え、室温で
1.5時間撹拌する。1N塩酸（42ml）を加え50℃で30分加
熱後、実施例３の（２）と同様に処理、精製すると２−
（（2s）−２−カルバモイルオキシメチルピロリジン−
１−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（1
0.25g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.68〜2.49
（4H,M）,3.31〜4.46（5H,m）,3.58,3.74（2H,各ｓ） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.74g）を乾燥アセ
トニトリル（20ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.915ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（1.09ml）を滴下す。滴下後、同温度で60分撹拌す
る。この溶液を２−（（2S）−２−カルバモイルオキシ
メチルピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルメル
カプタン塩酸塩（1.69g）の水溶液（10ml）とともに氷
−食塩浴で冷却下ジイソプロピルエチルアミン（1.09m
l）のテトラヒドロフラン（70ml）と0.1Mリン酸緩衝液
（pH7.0,60ml）の混合液中に加わる。15分間撹拌後、10
％Pd−Ｃ触媒（2.0g）を加え、室温で約2.5時間水素添
加する。反応後実施例３の（４）と同様に処理、精製す
ると目的化合物（420mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.08（3H,
d,J＝6.2Hz）,1.72〜2.08（4H,m）,2.78〜3.04（m,2
H）,3.19〜3.28（1H,m）,3.27〜4.54（9H,m） 実施例10 （5R,6S）−２−〔２−（（3RS）−３−カルバモイルオ
キシピペリジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕
−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバ
ペン−２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（40ml）に金属ナトリウム（94
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（2.58ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に（3RS）−３
−カルバモイルオキシピペリジン塩酸塩（7.35g）を加
え、２時間撹拌する。反応後、実施例３の（１）と同様
に処理、精製すると２−（（3RS）−３−カルバモイル
オキシピペリジン−１−イル）−２−イミノエチルクロ
リド塩酸塩（10.20g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.42〜2.27
（4H,m）,3.23〜4.19（4H,m）,4.52（2H,s）,4.72〜5.1
4（1H,m） （２） ２−（（3RS）−３−カルバモイルオキシピペ
リジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩
（4.50g）を水（23ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホス
ホロチオ酸三ナトリウム（3.48g）を加え、室温で２時
間撹拌する。1N塩酸（20ml）を加え、50℃で30分加熱
後、実施例３の（２）と同様に処理、精製すると２−
（（3RS）−３−カルバモイルオキシピペリジン−１−
イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（4.35
g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.31〜2.20
（4H,m）,3.12〜4.17（6H,m）,4.50〜5.10（1H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.74g）を乾燥アセ
トニトリル（20ml）に溶解し、氷冷下ジイソピロピルエ
チルアミン（0.915ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（1.09ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分間撹拌
する。この溶液を２−（（3RS）−３−カルバモイルオ
キシピペリジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカ
プタン塩酸塩（1.69g）の水溶液（10ml）とともに、水
−食塩浴で冷却下ジイソプロピルエチルアミン（1.09m
l）のテトラヒドロフラン（70ml）と0.1Mリン酸緩衝液
（pH7.0,60ml）の混合液中に加える。20分間撹拌後、10
％Pd−Ｃ触媒（2.0g）を加え、室温で約２時間水素添加
する。反応後、実施例３の（４）と同様に処理、精製す
ると目的化合物（270mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D₂O）δppm:1.75（3H,d,
J＝6.2Hz）,2.00〜2.68（4H,m）,3.41〜4.93（11H,m）,
5.28〜5.59（1H,m） 実施例11 （5R,6S）−２−〔２−（3RS）−３−カルバモイルピペ
リジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） ２−クロロアセトイミド酸メチル塩酸塩（1.44
g）を乾燥メタノール（5ml）に溶解し、（3RS）−３−
カルバモイルピペリジン（1.28g）を加え、室温で２時
間撹拌する。反応後、実施例３の（１）と同様に処理、
精製すると２−（（3RS）−３−カルバモイルピペリジ
ン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（23
4g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.44〜2.26
（5H,m）,2.50〜4.14（4H,m）,4.43,4.53（2H,各ｓ） （２） ２−（（3RS）−３−カルバモイルピペリジン
−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（2.04
g）を水（9.7ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチ
オ酸三ナトリウム（1.43g）を加え、室温で１時間撹拌
する。1N塩酸（7.9ml）を加え、50℃で30分加熱後実施
例３の（２）と同様に処理、精製すると２−（（3RS）
−３−カルバモイルピペリジン−１−イル）−２−イミ
ノエチルメルカプタン塩酸塩（2.0g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.50〜2.24
（5H,m）,2.54〜4.20（4H,m）,3.52、3.65（2H,各ｓ） （３） （5R,6S）−３−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.0g）を乾燥アセト
ニトリル（12ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン（0.54ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（0.64ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌す
る。この溶液を２−（（3RS）−３−カルバモイルピペ
リジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩
酸塩（1.03g）の水溶液（7ml）とともに、氷−食塩浴で
冷却下ジイソプロピルエチルアミン（0.62ml）のテトラ
ヒドロフラン（60ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,53m
l）の混合液中に加える。50分間撹拌後、10％Pd−Ｃ触
媒（1.2g）を加え、室温で約2.5時間水素添加する。反
応後、実施例３の（４）と同様に処理、精製すると目的
化合物（316mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.10（1H,
d,J＝6.6Hz）,1.42〜2.00（4H,m）,2.50〜2.75（1H,
m）,2.83〜3.47（5H,m）,3.62〜4.13（5H,m） 実施例12 （5R,6S）−２−〔２−（（2S）−２−カルバモイルピ
ロリジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（35ml）に金属ナトリウム（76
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（2.1ml）をを加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に（2S）−２−
カルバモイルピロリジン塩酸塩（5.00g）を加え、２時
間撹拌する。反応後、実施例３の（１）と同様に処理、
精製すると、２−（（2S）−２−カルバモイルピロリジ
ン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（7.
94g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.67〜2.62
（4H,m）,3.43〜4.04（2H,m）,4.42,4.56（2H,各ｓ）,
4.38〜5.03（1H,m） （２） ２−（（2s）−２−カルバモイルピロリジン−
１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（4.36
g）を水（25ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチ
オ酸三ナトリウム（3.89g）を加え、室温で1.5時間撹拌
する。1N塩酸（2. 3ml）を加えて、50℃で30分加熱
後、実施例３の（２）と同様に処理、精製すると２−
（（2S）−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−
イミノエチルメルカプタン塩酸塩（4.13g）が得られ
る。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.58〜2.66
（4H,m）,3.38〜4.10（4H,m）,4.39〜5.05（1H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.00g）を乾燥アセ
トニトリル（12ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.524ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.624ml）を滴下する。

滴下後、同温度で60分撹拌する。この溶液を２−（（2
S）−２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−
イミノエチルメルカプタン塩酸塩（862mg）の水溶液（6
ml）とともに、氷−食塩浴で冷却下ジイソプロピルエチ
ルアミン（0.625ml）のテトラヒドロフラン（58ml）と
0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,52ml）の混合液中に加える。
45分間撹拌後、10％Pd−Ｃ触媒（1.20g）を加え、室温
で約2.5時間水素添加する。反応後、実施例の（４）と
同様に処理、精製すると目的物（27mg）が得られる。

実施例13 （5R,6S）−２−〔２−（３−オキソピペラジン−１−
イル）−２−イミノエチルチオ−６−（（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル）−１−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボン酸 （１） ２−クロロアセトイミド酸メチル塩酸塩（12.4
g）を乾燥メタノール（44.8ml）に溶解し、２−オキソ
ピペラジン（8.64g）を加え室温で２時間撹拌する。反
応後、実施例３の（１）と同様に処理、精製すると２−
（３−オキソピペラジン−１−イル）−２−イミノエチ
ルクロリド塩酸塩（18.0g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.40〜3.69
（2H,m）,3.69〜4.13（2H,m）,4.27（2H,s）,4.59（2H,
s） （２） ２−（３−オキソピペラジン−１−イル）−２
−イミノエチルクロリド塩酸塩（14.3g）を水（80ml）
に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三ナトリウム
（12.0g）を加え、室温で１時間撹拌する。1N塩酸（66.
5ml）を加えて、50℃で30分加熱後、実施例３の（２）
と同様に処理、精製すると２−（３−オキソピペラジン
−１−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩
（6.4g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.37〜4.10
（4H,m）,3.68（2H,s）,4.18（2H,s） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（3.0g）を乾燥アセト
ニトリル（36ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチ
ルアミン（1.62ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（1.92ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分間撹拌す
る。この溶液を２−（３−オキソピペラジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（2.79g）
の水溶液（20ml）とともに、氷−食塩浴で冷却下ジイソ
プロピルエチルアミン（1.86ml）のテトラヒドロフラン
（180ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,160ml）の混合液
中に加える。50分間撹拌後、10％Pd−Ｃ触媒（3.0g）を
加え、室温で約2.5時間水素添加する。反応後、実施例
３の（４）と同様に処理、精製すると目的物（850mg）
が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.09（3H,
d,J＝6.6Hz）、2.84〜3.12（2H,m）,3.27（1H,dd,J＝5.
9,2.9Hz）,3.28（2H,t,J＝5.3Hz）,3.52〜3.90（3H,
m）,3.96〜4.28（5H,m） 実施例14 （5R,6S）−２−〔２−（（2S,4R）−２−カルバモイル
−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イミノ
エチルチオ〕−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（25ml）に金属ナトリウム（41
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（1.14ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に（2S,4R）−
２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン塩酸塩
（3.00g）を加え20時間撹拌する。反応後、実施例３の
（１）と同様に処理、精製すると２−（（2S,4R）−２
−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（4.21g）が得
られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.06〜2.71
（2H,m）,3.36〜4.18（2H,m）,4.48（2H,s）,4.29〜5.3
1（2H,m） （２） ２−（（2S,4R）−２−カルバモイル−４−ヒ
ドロキシピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルク
ロリド塩酸塩（3.87g）を水（24ml）に溶解し、氷−水
浴冷却下ホスホロチオ酸三ナトリウム（3.24g）を加え
室温で1.5時間撹拌する。1N塩酸（20ml）を加えて、50
℃で35分加熱後、実施例３の（２）と同様に処理、精製
すると２−（（2S,4R）−２−カルバモイル−４−ヒド
ロキシピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルメル
カプタン塩酸塩（3.43g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.01〜2.82
（2H,m）,3.20〜4.06（4H,m）,4.42〜5.03（2H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.00g）を乾燥アセ
トニトリル（12ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.524ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.624ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌
する。この溶液を２−（（2S,4R）−２−カルバモイル
−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−２−イミノ
エチルメルカプタン塩酸塩（918mg）の水溶液（6ml）と
ともに、氷−食塩浴冷却下ジイソプロピルエチルアミン
（0.624ml）のテトラヒドロフラン（58ml）を0.1Mリン
酸緩衝液（pH7.0,52ml）の混合液中に加える。45分間撹
拌後、10％Pd−Ｃ触媒（1.20g）を加え、室温で約２時
間水素添加する。反応後、実施例３の（４）と同様に処
理、精製すると目的物（56mg）が得られる。

実施例15 （5R,6S）−２−〔２−（（2S,4R）−２−カルバモイル
−４−カルバモイルオキシピロリジン−１−イル）−２
−イミノエチルチオ〕−６−（（1R）−１−ヒドロキシ
エチル）カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（20ml）に金属ナトリウム（43
mg）を溶解し、クロロアストニトリル（1.19ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に（2S,4R）−
２−カルバモイル−４−カルバモイルオキシピロリジン
塩酸塩（3.95g）を加え、室温で20時間撹拌する。反応
後、実施例３の（１）と同様に処理、精製すると２−
（（2S,4R）−２−カルバモイル−４−カルバモイルオ
キシピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルクロリ
ド塩酸塩（5.18g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.15〜3.00
（2H,m）,3.76〜5.58（4H,m）,4.52（2H,s） （２） ２−（（2S,4R）−２−カルバモイル−４−カ
ルバモイルオキシピロリジン−１−イル）−２−イミノ
エチルクロリド塩酸塩（2.85g）を水（18ml）に溶解
し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三ナトリウム（2.16
g）を加え、室温で２時間撹拌する。1N塩酸（15ml）を
加えて、50℃で30分加熱後、実施例３の（２）と同様に
処理、精製すると２−（（2S,4R）−２−カルバモイル
−４−カルバモイルオキシピロリジン−１−イル）−２
−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（2.80g）が得られ
る。

核磁気共通スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.08〜2.92
（2H,m）,3.27〜4.70（5H,m）,5.13〜5.44（1H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（1.00g）を乾燥アセ
トニトリル（12ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.524ml）とジフェニルホスホリルクロリ
ド（0.624ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌
する。この溶液を２−（（2S,4R）−２−カルバモイル
−４−カルバモイルオキシピロリジン−１−イル）−２
−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（1.07g）の水溶液
（6ml）とともに、氷−食塩浴で冷却下ジイソプロピル
アミン（0.624ml）のテトラヒドロフラン（58ml）と0.1
Mリン酸緩衝液（pH7.0,52ml）の混合液中に加える。45
分間撹拌後、10％Pd−Ｃ触媒（1.20g）を加え、室温で
約２時間水素添加する。反応後、実施例３の（４）と同
様に処理、精製すると目的物（16mg）が得られる。

実施例16 （1R,5S,6S）−２−〔２−（３−オキソピペラジン−１
−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） （1R,5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシ
エチル）−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム
−３−カルボン酸４−ニトロベンジルエステル（500m
g）を乾燥アセトニトリル（6ml）に溶解し、氷冷下ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.28ml）とジフエニルホスホ
リルクロリド（0.29ml）を滴下する。滴下後、同温度で
１時間撹拌する。ついで、ジイソプロピルエチルアミン
（0.20ml）と２−（３−オキソピペラジン−１−イル）
−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（452mg）のジ
メチルスルホキシド懸濁液（3.6ml）を加える。氷冷下
で30分撹拌後、反応液を乾燥エーテル（200ml）に注ぐ
とゴム状物が得られる。溶剤をデカンテーシヨンによつ
て除き、ゴム状物をテトラヒドロフラン（40ml）と0.1M
リン酸緩衝液（pH7.0,46ml）の混合液に溶解し、10％Pd
−Ｃ触媒（662mg）の存在下、室温で２時間水素添加す
る。反応後、不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を
エーテル（80ml）で抽出する。水層を減圧濃縮し、ダウ
エックス50W（Na⁺型）樹脂160mlのクロマトグラフにか
け、水で溶出される部分から目的化合物（58mg）が得ら
れる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.01（3H,
d,J＝7.3Hz）,1.10（3H,d,J＝6.6Hz）,3.10〜3.27（1H,
m）,3.28〜4.96（4H,m）,3.55〜3.90（2H,m）,3.95〜4.
26（5H,m） （２） （1RS,5S,6S）−２−フエニルスルフイニル−
６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル−１−メチル−１
−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 Ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（130mg）をアセトニトリル（1.4ml）
に溶解し、氷浴下、２−（３−オキソピペラジン−１−
イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（108m
g）のジメチルスルホキシド懸濁液（0.8ml）を加え、30
分撹拌する。乾燥エーテル（50ml）中に注ぎ、デカンテ
ーシヨンにより溶剤を除き、残渣の油状物にテトラヒド
ロフラン（8ml）、水（2.7ml）、0.1Mリン酸緩衝液（pH
＝7.0、9.4ml）に溶かし、10％Pd−Ｃ触媒（160mg）の
存在下、水素添加を２時間する。反応後、不溶物をセラ
イトを用いて去し、液をエーテル（30ml）でを抽出
する。水層を減圧濃縮し、ローバーカラム（メルク社
製、リクロプレツプRP−８、サイズB2本）を用いて５％
メタノール水で溶出される部分から実施例16の（１）で
得たものと同一の目的化合物が得られた。

実施例17 （1R,5S,6S）−２−〔２−（（3R）−３−カルバモイル
オキシピロリジン−１−イル）−２−イミノエチルチ
オ〕−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （1R,5R,6S）−６−（（1R）−ヒドロキシエチル）−１
−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボ
ン酸 ４−ニトロベンジルエステル（500mg）を乾燥ア
セトニトリル（6ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピル
エチルアミン（0.28ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.2ml）を滴下する。滴下後同温度で１時間撹拌す
る。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（0.2ml）と
２−（（3R）−３−カルバモイルオキシピロリジン−１
−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（458m
g）のジメチルスルホキシド（3.6ml）溶液を滴下する。
氷冷下で30分撹拌後、反応液を乾燥エーテル（200ml）
に注ぐとゴム状物が得られる。溶剤をデカンテーシヨン
によつて除き、ゴム状物をテトラヒドロフラン（40m
l）、0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,46ml）の混合液に溶解
し、10％Pd−Ｃ触媒（0.6g）の存在下、室温で２時間水
素添加する。反応後、実施例16の（１）と同様に処理、
精製すると目的化合物（132mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.00（3H,
d,J＝7.3Hz）,1.10（3H,d,J＝6.2Hz）,2.03〜2.24（2H,
m）,3.15〜3.23（1H,m）,3.27〜3.37（1H,m）,3.38〜3.
54（2H,m）,3.54〜3.95（4H,m）,3.97〜4.15（2H,m）,
5.10〜5.20（1H,m） 実施例18 （1R,5S,6S）−２−〔２−（４−ヒドロキシイミノピペ
リジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （1R,5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（500mg）を乾
燥アセトニトリル（6ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロ
ピルエチルアミン（0.28ml）とジフエニルホスホリルク
ロリド（0.29ml）を滴下する。滴下後、同温度で１時間
撹拌する。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（0.2m
l）と２−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−イ
ル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（426mg）
のジメチルスルホキシド（3.6ml）を滴下する。氷冷下
で30分撹拌後、反応液を乾燥エーテル（200ml）に注ぐ
とゴム状物が得られる。溶剤をデカンテーシヨンによつ
て除き、ゴム状物をテトラヒドロフラン（40ml）と0.1M
リン酸緩衝液（pH7.0,46ml）の混合液に溶解し、10％Pd
−Ｃ触媒（0.6g）の存在下，室温で２時間水素添加す
る。反応後、実施例16の（１）と同様に処理、精製する
と目的化合物（68mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.01（3H,
d,J＝7.0Hz）,1.10（3H,d,J＝6.6Hz）,2,46〜2,61（2H,
m）,2.61〜2.77（2H,m）,3.08〜3.25（1H,m）,3.34（1
H,dd,J＝2.9,6.2Hz）,3.37〜3.88（6H,m）,4.01〜4.15
（2H,m） 実施例19 （5R,6S）−２−〔２−（3,5−ジオキソピペラジン−１
−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸 （１） ２−クロロアセトイミド酸メチル塩酸塩（647m
g）を乾燥メタノール（2.3ml）に溶解し、2,6〜ジオキ
ソピペラジン（513mg）を加え、室温で３時間撹拌す
る。反応後、実施例３の（１）と同様に処理、精製する
と２−（3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）−２−
イミノエチルクロリド塩酸塩（824mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.75（4H,b
r.s）,4.45（2H,s） （２） ２−（3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）
−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（805mg）を水（4.5
ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三ナトリ
ウム（679mg）を加え、室温で1.5時間撹拌する 1N塩酸
（3.76ml）を加え、50℃で30分加熱後、実施例３の
（２）と同様に処理、精製すると２−（3,5−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカプタ
ン塩酸塩（454mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.72〜3.80
（4H,br.s） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（501mg）を乾燥アセ
トニトリル（6ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエ
チルアミン（0.31ml）とジフエニルホスホリルクロリド
（0.26ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌す
る。その溶液を２−（3,5−ジオキソピペラジン−１−
イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（404m
g）の水溶液（3ml）とともに、氷−食塩浴で冷却下ジイ
ソプロピルエチルアミン（0.30ml）のテトラヒドロフラ
ン（30ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,27ml）の混合液
中に加える。50分間撹拌後、10％Pd−Ｃ触媒（0.6g）を
加え、室温で約2.5時間水素添加する。反応後、実施例
３の（４）と同様に処理、精製すると目的物（3.0mg）
が得られる。

実施例20 （5R,6S）−２−〔２−（1,1−ジオキソ−テトラヒドロ
−4H−1,4−チアジン−４−イル）−２−イミノエチル
チオ〕−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（16ml）に金属ナトリウム（92
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（2.52ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に1,1−ジオキ
ソ−テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン塩酸塩（3.43g）
を加え、２時間撹拌する。反応後、結晶を別、冷メタ
ノールで洗浄すると２−（1,1−ジオキソ−テトラヒド
ロ−4H−1,4−チアジン−４−イル）−２−イミノエチ
ルクロリド塩塩酸（2.86g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.30〜3.72
（4H,m）,3.90〜4.36（4H,m）,4.58（2H,s） （２） ２−（1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−4H−1,4
−チアジン−４−イル）−２−イミノエチルクロリド塩
酸塩（1.84g）を水（95ml）に溶解し、氷−水浴冷却下
ホスホロチオ酸三ナトリウム（1.42g）を加え、室温で
1.5時間撹拌する。1N塩酸（7.44ml）を加えて50℃で30
分加熱後、実施例３の（２）と同様に処理、精製すると
２−（1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−4H−1,4−チアジ
ン−４−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩
（1.7g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.25〜3.90
（6H,m）,3.90〜4.41（4H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルルエステル（500mg）を乾燥ア
セトニトリル（6ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピル
エチルアミン（0.27ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.31ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分撹拌す
る。この溶液を２−（1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−4
H−1,4−チアジン−４−イル）−２−イミノエチルメル
カプタン塩酸塩（470mg）の水溶液（3ml）とともに、氷
−食塩浴で冷却下ジイソプロピルエチルアミン（0.31m
l）のテトラヒドロフラン（30ml）と0.1Mリン酸緩衝液
（pH7.0,27ml）の混合液中に加える。50分撹拌後、10％
Pd−Ｃ触媒（0.6g）を加え、室温で約2.5時間水素添加
する。反応後実施例３の（４）と同様に、処理、精製す
ると目的化合物（67mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.09（3H,
d,J＝6.2Hz）,2.84〜3.16（8H,m）,3.28（1H,dd,J＝5.
9,2.9Hz）,3.32〜3.45（2H,m）,3.94〜4.12（4H,m） 実施例21 （5R,6S）−２−〔２−（４−メチル−３−オキソピペ
ラジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（16ml）に金属ナトリウム（92
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（2.53ml）を加
え、室温で30分撹拌する。この溶液を１−メチル−２−
オキソピペラジン塩酸塩（2.0g）に加え、室温で２時間
撹拌する。反応終了後、実施例３の（１）と同様に処
理、精製すると２−（４−メチル−３−オキソピペラジ
ン−１−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（3.
1g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.95（3H,
s）,3.32〜4.14（4H,m）,4.21（2H,s）,4.52（2H,s） （２） ２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１
−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（3.1g）を
水（18ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三
ナトリウム（2.67g）を加え、室温で１時間撹拌する。1
N塩酸（14ml）を加え、50℃で30分加熱後、実施例３の
（２）と同様に処理、精製すると２−（４−メチル−３
−オキソピペラジン−１−イル）−２−イミノエチルメ
ルカプタン塩酸塩（3.0g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.98（3H,
s）,3.38〜4.28（8H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸−４−ニトロベンジルエステル（700mg）を乾燥アセ
トニトリル（8.4ml）に溶解し、氷冷下ジイソプロピル
エチルアミン（0.38ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.44ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分間撹拌
する。この溶液を２−（４−メチル−３−オキソピペラ
ジン−１−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸
塩（657mg）の水溶液（4ml）とともに、氷−食塩浴冷却
下、ジイソプロピルエチルアミン（0.43ml）、テトラヒ
ドロフラン（42ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,38ml）
の混合液中に加える。50分撹拌後、10％Pd−Ｃ触媒（0.
84g）を加え、室温で２時間水素添加する。反応後、実
施例３の（４）と同様に処理、精製すると目的物（14m
g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（270MHz,D₂O）δppm:1.08（3H,
d,J＝6.6Hz）,2.85（3H,s）,2.76〜3.08（2H,m）,3.26
（1H,dd,J＝6.0,2.8Hz）,3.46（2H,t,J＝5.1Hz）,3.57
〜4.20（8H,m） 実施例22 （1R,5S,6S）−２−〔２−（４−メチル−３−オキソピ
ペラジン−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−
（（1R）−１−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１−
カルバペン−２−エム−３−カルボン酸 （1R,5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（100mg）を乾
燥アセトニトリル（1.2ml）に溶解し、氷冷下ジイソプ
ロピルエチルアミン（56μ）とジフエニルホスホリル
クロリド（53μ）を滴下する。滴下後、同温度で１時
間撹拌する。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（40
μ）と２−（４−メチル−３−オキソピペラジン−１
−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（90m
g）のジメチルスルホキシド溶液（0.7ml）を加える。氷
冷下で30分撹拌後、反応液を乾燥エーテル（40ml）に注
ぐとゴム状物が得られる。溶剤をデカンテーシヨンによ
つて除き，ゴム状物をテトラヒドロフラン（8ml）、0.1
Mリン酸緩衝液（pH7.0,9ml）の混合液に溶解し、10％Pd
−Ｃ触媒（132mg）の存在下、室温で２時間水素添加す
る。反応後、不溶物をセライトを用いて去し、液を
エーテル（20ml）で抽出する。水層を減圧濃縮し、ロー
バカラム（メルク社製 リクロプレツプRP−8,サイズB2
本）を用い２％メタノール水で溶出される部分から、目
的化合物（10mg）が得られる。

実施例23 （1R,5S,6S）−２−〔２−（3,5−ジオキソピペラジン
−１−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−（（1R）
−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペ
ン−３−カルボン酸 （1R,5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエチル）
−１−メチル−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カ
ルボン酸 ４−ニトロベンジルエステル（100mg）を乾
燥アセトニトリル（1.2ml）に溶解し，氷冷下ジイソプ
ロピルエチルアミン（56μ）とジフエニルホスホリル
クロリド（58μ）を滴下する。滴下後、同温度で１時
間撹拌する。ついで、ジイソプロピルエチルアミン（40
μ）と２−（3,5−ジオキソピペラジン−１−イル）
−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（91mg）のジメ
チルスルホキシド溶液（0.7ml）を加える。氷冷下30分
撹拌後、反応液を乾燥エーテル（40ml）に注ぐとゴム状
物が得られる。溶剤をデカンテーシヨンによつて除き、
ゴム状物をテトラヒドロフラン（8ml）、0.1Mリン酸緩
衝液（pH7.0,9ml）の混合液に溶解し、10％Pd−Ｃ触媒
（132mg）の存在下，室温で２時間水素添加する。反応
後、実施例22と同様に処理、精製すると目的化合物（7m
g）が得られる。

実施例24 （5R,6S）−２−〔２−（1,1−ジオキソチアゾリジン−
３−イル）−２−イミノエチルチオ〕−６−（（1R）−
１−ヒドロキシエチル）−１−カルバペン−２−エム−
３−カルボン酸 （１） 乾燥メタノール（16ml）に金属ナトリウム（92
mg）を溶解し、クロロアセトニトリル（2.52ml）を加
え、室温で約１時間撹拌する。この溶液に1,1−ジオキ
ソチアゾリジン塩酸塩（3.15g）を加え、２時間撹拌す
る。反応終了後別し、液を減圧濃縮し残渣にエーテ
ルを加え結晶化すると２−（1,1−ジオキソチアゾリジ
ン−３−イル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（4,
66g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.66（2H,t,
J＝7.0Hz）,3.22〜4.18（4H,m），（4.46（2H,s） （２） ２−（1,1−ジオキソチアゾリジン−３−イ
ル）−２−イミノエチルクロリド塩酸塩（4.6g）を水
（25.5ml）に溶解し、氷−水浴冷却下ホスホロチオ酸三
ナトリウム（3.82g）を加え、室温で１時間撹拌する。1
N塩酸（20ml）を加えて50℃で30分加熱後、実施例３の
（２）と同様に処理、精製すると２−（1,1−ジオキソ
チアゾリジン−３−イル）−２−イミノエチルメルカプ
タン塩酸塩（3.7g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.60（2H,t,
J＝7.0Hz）,3.12〜3.94（6H,m） （３） （5R,6S）−６−（（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−２−オキソ−１−カルバペナム−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（700mg）を乾燥アセ
トントリル（8.4ml）に溶解し、氷例下ジイソプロピル
エチルアミン（0.38ml）とジフエニルホスホリルクロリ
ド（0.44ml）を滴下する。滴下後、同温度で60分間撹拌
する。この溶液を２−（1,1−ジオキソチアゾリジン−
３−イル）−２−イミノエチルメルカプタン塩酸塩（66
5mg）の水溶液（4ml）とともに、氷−食塩浴冷却下、ジ
イソプロピルエチルアミン（0.43ml）、テトラヒドロフ
ラン（42ml）と0.1Mリン酸緩衝液（pH7.0,38ml）の混合
液中に加える。50分撹拌後、10％Pd−Ｃ触媒（0.84g）
を加え、室温で２時間水素添加する。反応後、実施例３
の（４）と同様に処理、精製すると目的物（22.1mg）が
得られる。

参考例１ （1RS,5S,6S）−２−フエニルチオ−６−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステ
ル （１） （3R,4R）−３−（（1R）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−アセトキシ−２−ア
ゼチジノン（43.1g）を塩化メチレン（450ml）に溶解
し、氷−水浴下、０〜５℃でトリメチルシリルクロリド
（22.8ml）を加え、次いで、トリエチルアミン（25.1m
l）をゆつくり滴下する。滴下終了後、室温で２時間撹
拌する。再び氷−水浴で０〜５℃に冷却し、吸引過
し、母液を減圧濃縮する。残渣に乾燥エーテル（300m
l）を加え、生じた不溶物を吸引過により除去する。
母液より溶剤を留去すると結晶性の（3R,4R）−３−
（（1R）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセトキシ−１−トリメチルシリル−２−ア
ゼチジノン（52.8g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₂）δppm:0.86（9H,
s）,1.21（3H,d,J＝6.5Hz）,2.04（3H,s）,3.08（1H,d
d,J＝3.0,2.0Hz）,3.94〜4.35（1H,m）,6.04（1H,d,J＝
2.0Hz） （２） （3R,4R）−４−アセトキシ−３−（（1R）−
１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−ト
リメチルシリル−２−アゼチジノン（140.0g）とトリメ
チルシリルチオプロピオン酸 ｓ−フエニルエステル
（93.0g）の塩化メチレン（920ml）溶液に窒素気流下ト
リフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル
（4.66ml）を加える。室温で約20時間撹拌後、飽和食塩
水で洗浄する。溶剤留去後の残渣をエタノール（920m
l）に溶かし、フツ化カリウム13.1gを加え室温で1.5時
間撹拌する。反応液を濃縮後、酢酸エチルで希釈し、飽
和食塩水で洗い、溶剤を留去する。残渣をシリカゲル
（1.3kg）を用いるカラムクロマトグラフイーに付す。
シクロヘキサン／酢酸エチル＝3/1で溶出される部分を
集め，シクロヘキサン／酢酸エチル＝10/1から再結晶す
ると、（3S,4S）−３−（（1R）−ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシエチル）−４−〔（1R）−１−（フエニル
チオカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノン41.0g
と、（3S,4S）−３−（（1R）−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシエチル）−４−〔（1RS）−１−（フエ
ニルチオカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノン（R/
S≒1/1）82.0gが得られる。

（3S,4S）−３−〔（1R）−１−ｔ−ブチルジメチルシ
リルオキシエチル）−４−〔（1R）−１−（フエニルチ
オカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノン 核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:0.87（9H,
s）,1.20（3H,d,J＝7.0Hz）,1.30（3H,d,J＝7.0Hz）,2.
64〜3.21（2H,m）,3.89（1H,dd,J＝6.0,2.0Hz）,4.02〜
4.36（1H,m）,5.90（1H,br.s） （3S,4S）−（（1R）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
オキシエチル）−４−〔（1RS）−フエニルチオカルボ
ニル）エチル〕−２−アジチジノン 核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.20（1.5
H,d,J＝7.0Hz）,1.23（1.5H,d,J＝6.5Hz）,1.30（1.5H,
d,J＝7.0Hz）,1.33（1.5H,d,J＝6.5Hz）,2.48〜3.21（2
H,m）,3.59〜4.38（2H,m）,5.91（1H,br,s） （３） （3S,4S）−３−（（1R）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−〔（1RS）−１−
（フエニルチオカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノ
ン（1g）を塩化メチレン（10ml）に溶解し、約−30℃に
冷却し、トリエチルアミン（0.71ml）、４−ニトロベン
ジルオキシオキサリルクロリド（1.1g）の塩化メチレン
溶液（10ml）を加え、約−30℃で35分撹拌する。イソプ
ロパノール（389μ）を加え、溶剤を留去し、次いで
乾燥ベンゼン（10ml）を加え、生じた沈澱物をセライト
を用いて去する。母液をシリカゲルを用いるシヨート
カラムクロマトグラフイー（展開剤ベンゼン／酢酸エチ
ル＝2/1）で精製すると油状の（3S,4S）−３−（（1R）
−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−４−
〔（1RS）−１−（フエニルチオカルボニル）エチル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキサリル）−２−アゼチ
ジノンが得られる。この油状物をトルエン（100ml）に
溶解し、亜リン酸トリエチル（2.6ml）を加え、窒素気
流中140℃で約12時間加熱する。原料消失後、溶媒およ
び過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下留去し、生成物を
ローバーカラム（メルク社製、レクロプレツプsi60、サ
イズB2本）で分離、精製する。シクロヘキサン／ベンゼ
ン／酢酸エチル＝4/1/1混合溶媒で溶出される部分より
（1RS,5S,6S）−２−フエニルチオ−６−（（1R）−１
−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−１−メチ
ル−１−カルバペン−２−エン−３−カルボン酸 ４−
ニトロベンジルエステル（699mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:0.85（9H,
s）,0.92（3H,d,J＝7.0Hz）,1.21（3H,d,J＝6.5Hz）,2.
95〜4.40（4H,m）,5.205.48（2H,AB−q,J＝14.0Hz）,7.
15〜7.60（5H,m）,7.63,8.20（4H,A₂B₂,J＝9.0Hz） （４） （1RS,5S,6S）−２−フエニルチオ−６−（（1
R）−１−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−
１−メチル−１−カルバペン−２−エン−３−カルボン
酸 ４−ニトロベンジルエステル（298mg）を乾燥テト
ラヒドロフラン（6.4ml）に溶解し、氷−水浴冷却下０
−５℃に冷却し、酢酸（300μ）、テトラブチルアン
モニウムフルオライドの１モルテトラヒドロフラン溶液
（2.1ml）を加え、室温で一夜撹拌し、30℃の油浴上４
時間撹拌する。酢酸エチルで反応液を希釈後、飽和食塩
水、５％重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶剤を留去
して得られる残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマト
グラフイー（展開剤ベンゼン／酢酸エチル＝3/1）で精
製すると淡黄色結晶の標記化合物（57mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:0.94,0.96
（3H,d,J＝7.0Hz）,1.30（3H,d,J＝6.5Hz）,2.91〜4.48
（4H,m）,5.06〜5.70（2H,m）,7.12〜7.64（5H,m）,7.6
5,7.22（4H,A₂B₂,J＝9.0Hz） 参考例２ （1RS,5S,6S）−２−フエニルチオ−６−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
２−エン−３−カルボン酸 ｐ−ニトロベンジルエステ
ル （１） （3S,4S）−３−（（1R）−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシエチル）−４−〔（1RS）−１−
（フエニルチオカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノ
ン（1.37g）をアセトニトリル（33ml）に溶解し、氷−
水浴冷却下三弗化ホウ素エーテル錯体（1.3ml）を加
え、０−５℃で15分撹拌する。重曹（2.94g）を加え、
次いで飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機
層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶剤を留去すると、（3S,4S）−３−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−４−〔（1RS）−１−（フエニ
ルチオカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノン（0.95
g）が得られる。このものを次の反応に使用する。

（２） （3S,4S）−３−〔（1R）−１−ヒドロキシエ
チル）−４−〔（1RS）−１−（フエニルチオカルボニ
ル）エチル〕−２−アゼチジノン（0.95g）を塩化メチ
レン（30ml）に溶解し、氷−水浴で０−５℃に冷却し、
トリメチルシリルクロリド（1.33ml）とトリエチルアミ
ン（1.46ml）を加え０−５℃で約30分撹拌する。次いで
シリカゲル（10g）を加え約５時間撹拌し、この溶液を
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイーに付しシ
クロヘキサン／酢酸エチル＝4/1で溶離される部分から
油状の（3S,4C）−３−（（1R）−１−トリメチルシリ
ルオキシエチル）−４−〔（1RS）−１−（フエニルチ
オカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノン（0.914g）
が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:0.11（9H,
s）,1.14〜1.39（6H,m）,2.64〜4.32（4H,m）,5.97（1
H,br.s）,7.34（5H,s） （３） （3S,4S）−３−（（1R）−１−トリメチルシ
リルオキシエチル）−４−〔（1RS）−１−（フエニル
チオカルボニル）エチル〕−２−アゼチジノン（0.9g）
を塩化メチレン（10ml）に溶解し、約−30℃に冷却し、
トリエチルアミン（0.71ml） ４−ニトロベンジルオキ
シオキサリルクロリド（1.1g）の塩化メチレン溶液（10
ml）を加え、約−30℃で35分撹拌する。参考例１の
（３）と同様に処理、精製により油状の（3S,4S）−３
−（（1R）−１−トリメチルシリルオキシエチル）−４
−〔（1RS）−１−フエニルチオカルボニル）エチル〕
−１−（４−ニトロベンジルオキシオキサリル）−２−
アゼチジノンが得られる。この油状物をトルエン（100m
l）に溶解し、亜リン酸トリエチル（2.6ml）を加え、窒
素気流中140℃で約12時間加熱する。原料消失後、溶媒
および過剰の亜リン酸トリエチルを減圧下留去し、生成
物をテトラヒドロフラン／水＝4/1混合溶媒（14ml）に
溶かし、ピリジン ｐ−トルエンスルホン酸塩（70mg）
を加え室温で１時間放置する。飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶剤を留去して得られる残渣を参考例１の（４）
と同様にシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイー
で精製すると標記化合物（382mg）が得られ、このもの
は参考例１の（４）で得られるものと薄層クロマトグラ
フイー、核磁気共鳴スペクトルにおいて一致する。

参考例3. （1RS,5S,6S）−２−フエニルスルフイニル−６−（（1
R）−１−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カル
バペン−２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジ
ルエステル （1RS,5S,6S）−２−フエニルチオ−６−（（1R）−１
−ヒドロキシエチル）−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸 ４−ニトロベンジルエステ
ル（360mg）を塩化メチレン（19ml）に溶解し、氷−水
浴下、０−５℃で飽和重曹水（19ml）と３−クロロ過安
息香酸（350mg）の塩化メチレン（10ml）溶液を加え、
０−５℃で35分撹拌する。塩化メチレンで反応液を希釈
し、食塩水で洗浄する。有機層を無水流酸マグネシウム
で乾燥後、溶剤を留去し、残渣をシリカゲルを用いるカ
ラムクロマトグラフイー（展開剤ベンゼン／酢酸エチル
＝1/8）で精製すると標記化合物（200mg）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:0.80（3H,
d,J＝7.0Hz）,1.32（3H,d,J＝6.5Hz）,2.92〜4.60（4H,
m）,5.18〜5.70（2H,m）,7.24〜7.80（5H,m）,7.63,8.2
1（4H,A₂B₂,J＝9.0Hz） 参考例4. （3R）−３−カルバモイルオキシピロリジン塩酸塩 （１） （3R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−ヒドロキシピロリジン（3.75g）を塩化メチレン（40m
l）に溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイソシアネ
ート（4.52g）の塩化メチレン溶液（8ml）を加え、同温
度で30分撹拌する。反応終了後、溶剤を留去し残渣をメ
タノール（100ml）に溶解する。シリカゲル（35g）を加
え30℃で５時間、撹拌し過する。液を濃縮し、（3
R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−カルバモ
イルオキシピロリジン（3.05g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.48（9H
ｓ）,1.78〜2.30（2H,m）,3.15〜3.76（4H,m）,4.82
（2H,br.s）,5.15（1H,quintet,J＝3.5Hz） （２） （3R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３
−カルバモイルオキシピロリジン（3.00g）を塩化メチ
レン（30ml）に懸濁させ、氷冷下、4M塩化水素−酢酸エ
チル溶液（15ml）を加え、約30℃で30分撹拌する。反応
後、析出結晶を別、エーテルで洗浄すると標記化合物
（1.78g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.00〜2.46
（2H,m）,3.26〜3.65（4H,m）,5.28（1H,quintet,J＝3.
5Hz） 参考例５ ４−ヒドロキシイミノピペリジン塩酸塩 塩酸４−ピペリドン１水和物（3.0g）と塩酸ヒドロキシ
アミン（1.63g）に28％アンモニア水（54ml）を加え、8
0〜90℃で２時間撹拌する。反応終了後、溶剤を留去し
残渣の結晶をメタノールで再結晶すると標記化合物（1.
8g）が得られる。

mp220℃以上 核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.42〜2.98
（4H,m）,3.17〜3.54（4H,m） 参考例６ ４−メトキシイミノピペリジン 塩酸４−ピペリドン１水和物（3.34g）と塩酸Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミン（2.0g）に乾燥ピリジン（53ml）
を加え、室温で一夜撹拌する。反応後、溶剤を留去し、
残渣を酢酸エチルで洗い、結晶を別する。結晶に飽和
炭酸水素ナトリウム水をアルカリ性になるまで加え、ク
ロロホルムで抽出する。クロロホルム層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶剤を留去すると標記化合物（2.5
g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.72（1H,
s）,2.11〜2.63（4H,m）,2.75〜3.06（4H,m）,3.77（3
H,s） 参考例７ ３−メトキシイミノピロリジン塩酸塩 （１） シユウ酸クロリド（20ml）を塩化メチレン（50
ml）に溶解し、−50〜−60℃に冷却する。ジメチルスル
ホキシド（3.4ml）の塩化メチレン溶液（10ml）を加
え、すぐに（3R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−ヒドロキシピロリジン（3.74g）の塩化メチレン溶
液（20ml）を約２分間に加え、−50〜−60℃で15分間撹
拌する。トリエチルアミン（14ml）を加え、同温度で５
分間撹拌後、室温になるまで撹拌する。水（100ml）を
加え、塩化メチレンで抽出、飽和食塩水で塩化メチレン
層を洗浄し、無水流酸マグネシウムで乾燥する。溶剤を
留去し、残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラ
フイー（展開剤ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）で精製す
ると油状の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロ
リドン（3.61g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.48（9H,
s）,2.55（2H,t,J＝7.0Hz）,3.72（1H,s）,3.74（2H,t,
J＝7.0Hz） （２） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ピロリ
ドン（2.0g）と塩酸Ｏ−メチルヒドロキシアミン（992m
g）に乾燥ピリジン（27ml）を加え、室温で一夜撹拌す
る。反応終了後、溶剤を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水をアルカリ性になるまで加え、クロロホルム
抽出する。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶剤を留去する。残渣の油状物をシリカゲルを用
いるクロマトグラフイー（展開剤ベンゼン／酢酸エチル
＝3/1）で精製すると１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−３−メトキシイミノピロリジン（2.3gシンとアンチ異
性体の混合物）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.47（9H,
s）,2,64（2H,t,J＝7.0Hz）,3.53（2H,t,J＝7.0Hz）,3.
82（3H,s）,4.00（2H,s） （３） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−メトキ
シイミノプロリジン（2.3g）を氷冷下、3M塩化水素−酢
酸エチル溶液（7ml）を加え、約40℃で１時間撹拌す
る。反応後、溶剤を留去し、エーテルを加え、結晶を
別、エーテルで洗浄すると標記化合物（1.5g）が得られ
る。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.84（2H,t,
J＝7.0Hz）,2.59（2H,t,J＝7.0Hz）,3.87（3H,s）,4.05
（1H,br.s） 参考例８ ３−ヒドロキシイミノピロリジン塩酸塩 （１） １−（ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピロリド
ン（2.0g）をエタノール（9ml）に溶解し、塩酸ヒドロ
キシアミン（1.87g）とピリジン（3.3ml）を加え、２時
間加熱還流する。溶剤を留去し、残渣に飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えクロロホルム抽出する。クロロホルム
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶剤を留去する。
残渣をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイー
（展開剤ベンゼン／酢酸エチル＝2/1）で精製すると１
−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシイミノ
ピロリジン（1.482g、シンとアンチ異性体混合物）が得
られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz、DMSO−d₆）δppm:1.42
（9H,s）,2.28〜3.95（6H,m）,3.28（1H,s） （２） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−ヒドロ
キシイミノピロリジン（1.4g）を氷冷下、3M塩化水素−
酢酸エチル溶液（5ml）を加え、約40℃で１時間撹拌す
る。反応後、溶剤を留去し、エーテルを加え、結晶を
別、エーテルで洗浄すると標記化合物（950mg）が得ら
れる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.36〜4.02
（6H,m） 参考例９ ４−カルバモイルオキシピペリジン塩酸塩 （１） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロ
キシピペリジン（19.93g）を塩化メチレン（150ml）に
溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイソシアネート
（22.38g）の塩化メチレン溶液（50ml）を加え、参考例
４の（１）と同様に反応、処理および精製すると１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルバモイルオキシ
ピペリジン（24.05g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.16〜2.1
0（4H,m）,1.47（9H,s）,4.41〜5.28（3H,m） （２） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−カルバ
モイルオキシピペリジン（24.00g）を塩化メチレン（25
0ml）に溶解させ、氷冷下4M塩化水素−酢酸エチル溶液
（84ml）を加え25〜30℃で１時間撹拌する。参考例４の
（２）と同様に処理、精製すると標記化合物（16.02g）
が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.53〜2.22
（4H,m）,2.91〜3.56（4H,m）,4.61〜5.03（1H,m） 参考例10 （2S）−２−カルバモイルオキシメチルピロリジン塩酸
塩 （１） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（2S）−２
−ヒドロキシメチルピロリジン（9.80g）を塩化メチレ
ン（100ml）に溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイ
ソシアネート（11.0g）の塩化メチレン溶液（20ml）を
加え、参考例４の（１）と同様に反応、処理および精製
すると１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（2S）−２−
カルバモイルオキシメチルピロリジン（11.50g）が得ら
れる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.47（9H,
s）,1.63〜2.25（4H,m）,3.12〜3.58（2H,m）,3.81〜4.
24（3H,m）,4.86（2H,br.s） （２） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（2S）−２
−カルバモイルオキシメチルピロリジン（11.20g）を塩
化メチレン（150ml）に溶解させ、氷冷下7M塩化水素−
酢酸エチル溶液（26ml）を加え25℃で0.5時間撹拌す
る。参考例４の（２）と同様に処理、精製すると標記化
合物（7.85g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.48〜2.46
（4H,m）,3.10〜3.54（2H,m）,3.67〜4.49（3H,m） 参考例11 （3RS）−３−カルバモイルオキシピペリジン塩酸塩 （１） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（3RS）−
３−ヒドロキシピペリジン（10.0g）を塩化メチレン（1
20ml）に溶解し、氷冷下、トリクロロアセチルイソシア
ネート（7.12ml）の塩化メチレン溶液（10ml）を加え、
参考例４の（１）と同様に反応、処理および精製すると
１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（3RS）−３−カル
バモイルオキシピペリジン（11.85g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.06〜2.1
3（4H,m）,2.87〜3.73（4H,m）,4.38〜4.94（1H,m）,5.
13（2H,br.s） （２） （3RS）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−カルバモイルオキシピペリジン（11.85g）に5M塩化
水素−酢酸エチル（35ml）を加え、25℃で１時間撹拌す
る。参考例４の（２）と同様に処理、精製すると標記化
合物（7.57g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.41〜2.25
（4H,m）,2.76〜3.63（4H,m）,4.65〜5.12（1H,m） 参考例12 （2S,4R）−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリ
ジン塩酸塩 （１） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−（2S,4R）
−４−ヒドロキシ−２−ピロリジンカルボン酸（1.10
g）とトリエチルアミン（7.25ml）を乾燥テトラヒドロ
フラン（160ml）に溶解し、−30℃でクロロギ酸エチル
（4.98ml）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（50ml）を加
えそのまま約１時間撹拌後、同温度で濃アンモニア水
（50ml）を加える。徐々に室温まで昇温し、さらに１時
間撹拌後減圧下に反応液を濃縮する。残渣に飽和食塩水
を加え酢酸エチルで３回抽出し、抽出液を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮すると（2S,4R）−１−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）−２−カルバモイル−４−ヒドロキ
シピロリジン（7.70g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,DMSO−d₆）δppm:1.38
（9H,s）,1.65〜2.24（2H,m）,3.00〜3.66（2H,m）,3.7
6〜4.49（3H,m）,6.78（1H,br.s）,7.23（1H,br.s） （２） （2S,4R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン（4.50
g）を酢酸エチル（45ml）に懸濁させ、氷冷下4.84M塩化
水素−酢酸エチル（1.49ml）を加え25〜30℃で0.5時間
撹拌する。参考例４の（２）と同様に処理、精製すると
標記化合物（3.21g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,DMSO−d₆）δppm:1.57〜
2.60（2H,m）,2.75〜3.70（2H,m）,3.91〜4.70（2H,
m）,4.84（1H,br.s）,7.61（1H,br.s）,8.16（1H,br.
s） 参考例13 （2S,4R）−２−カルバモイル−４−カルバモイルオキ
シピロリジン塩酸塩 （１） （2S,4R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−カルバモイル−４−ヒドロキシピロリジン（5.00
g）を塩化メチレン（60ml）に懸濁し、氷冷下、トリク
ロロアセチルイソシアネート（3.09ml）を加え、参考例
４の（１）と同様に反応、処理および精製すると（2S,4
R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カルバモ
イル−４−カルバモイルオキシピロリジン（5.85g）が
得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,DMSO−d₆）δppm:1.43
（9H,s）,1.91〜2.50（2H,m）,3.12〜3.70（2H,m）,3.9
6〜4.43（1H,m）,4.80〜5.29（1H,m）,6.34,6.80,7.31,
8.10（4H,各br.s） （２） （2S,4R）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−２−カルバモイル−４−カルバモイルオキシピロリジ
ン（5.85g）に4.84M塩化水素−酢酸エチル（16.1ml）を
加え、25〜30℃で0.5時間撹拌する。参考例４の（２）
と同様に処理、精製すると標記化合物（4.10g）が得ら
れる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,DMSO−d₆）δppm:1.73〜
2.82（2H,m）,2.86〜3.98（2H,m）,4.00〜4.58（1H,
m）,4.82〜5.31（1H,m）,6.61（2H,br.s）,7.67（1H,b
r.s）,8.22（1H,br.s） 参考例14 （2S）−２−カルバモイルピロリジン塩酸塩 （１） Ｌ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−プロリ
ン（9.50g）とトリエチルアミン（6.73ml）を乾燥テト
ラヒドロフラン（160ml）に溶解し、−30℃でクロロギ
酸エチル（4.63ml）の乾燥テトラヒドロフラン溶液（40
ml）を加え、そのまま１時間撹拌後同温度で濃アンモニ
ア水（45ml）を加えた。徐々に室温まで昇温し、さらに
１時間撹拌後、参考例13の（１）と同様に処理、精製る
と、（2S）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−カ
ルバモイルピロリジン（9.20g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.47（9H,
s）,1.65〜2.49（4H,m）,3.17〜3.69（2H,m）,4.03〜4.
48（1H,m）,5.40〜6.80（2H,m） （２） （2S）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２
−カルバモイルピロリジン（9.45g）を塩化メチレン（1
00ml）に溶解し、氷冷下、3.9M塩化水素−酢酸エチル
（42ml）を加え、30〜35℃で１時間撹拌する。参考例４
の（２）と同様に処理、精製すると標記化合物（5.54
g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:1.83〜2.80
（4H,m）,3.22〜3.68（2H,m）,4.19〜4.62（1H,m） 参考例15 1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン塩酸
塩 （１） ４−ｔ−ブトキシカルボニル−テトラヒドロ−
4H−1,4−チアジン（10g）を塩化メチレン（100ml）に
溶解し、３−クロロ過安息香酸（30g）を40℃以下で加
え、室温で１時間撹拌する。反応液にクロロホルム（20
0ml）を加え、反応液を分液ロートに移し、1N水酸化ナ
トリウム（200ml）で２回、食塩水で２回洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し残渣をシリ
カゲルを用いるカラムクロマトグラフイー（ベンゼン−
酢酸エチル＝4:1）で精製すると４−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−4H−1,4−
チアジン（894g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.49（9H,
s）,2.83〜3.18（4H,m）,3.76〜4.10（4H,m） （２） ４−ｔ−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ
−テトラヒドロ−4H−1,4−チアジン（8.9g）に3M塩化
水素−酢酸エチル（50ml）を加え、40℃で１時間撹拌す
る。反応液の結晶を別、酢酸エチルで洗浄、乾燥する
と標記化合物（6.0g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:3.45〜4.02
（8H,m） 参考例16 １−メチル−２−オキソピペラジン塩酸塩 （１） ２−オキソピペラジンとジ−ｔ−ブチルジカル
ボネートより得られる４−ｔ−ブトキシカルボニル−２
−オキソピペラジン（8g）をN,N−ジメチルホルムアミ
ド（80ml）に溶解し、水素化ナトリウム（55％パラフイ
ン懸濁,1.92g）を加え、室温で１時間撹拌する。ヨウ化
メチル（6.8g）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液（20m
l）を室温で滴下し、室温で３時間撹拌する。反応液を
食塩水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。水洗、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルを用いるカラムクロマトグラフイー（展開溶剤：酢酸
エチル）で精製すると１−メチル−２−オキソ−４−ｔ
−ブトキシカルボニルピペラジン（3.0g）が無色の油状
物として得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.46（9H,
s）,3.00（3H,s）,3.20〜3.80（4H,m）,4.05（2H,s） （２） １−メチル−２−トキソ−４−ｔ−ブトキシカ
ルボニルピペラジン（3.0g）に3M塩化水素−酢酸エチル
（14ml）を加え35℃で１時間撹拌する。エーテルを加
え、結晶を取し、エーテルで洗浄、乾燥すると標記化
合物（2.1g）が得られる。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,D₂O）δppm:2.91（3H,
s）,3.53（4H,s）,3.82（2H,s） 参考例17 1,1−ジオキソチアゾリジン塩酸塩 （１） ３−ｔ−ブトキシカルボニルチアゾリジン（9.
48g）を塩化メチレン（90ml）に溶解し、３−クロロ過
安息香酸（30g）を40℃以下で加え、室温で２時間撹拌
する。不溶物を別し、液にクロロホルム（200ml）
を加え分液ロートに移し、1N水酸化ナトリウム（200m
l）で２回、食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルを用い
るカラムクロマトグラフイー（展開溶剤：ベンゼン／酢
酸エチル＝4/1）で精製すると３−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−1,1−ジオキソチアゾリジン（8.2g）が得られ
る。

核磁気共鳴スペクトル（60MHz,CDCl₃）δppm:1.46（9H,
s）,3.12（2H,t,J＝7.0Hz）,3.96（2H,t,J＝7.0Hz）,4.
35（2H,s） （２） ３−ｔ−ブトキシカルボニル−1,1−ジオキソ
チアゾリジン（8.2g）を酢酸エチル（25ml）に懸濁さ
せ、3M塩化水素−酢酸エチル（25ml）を加え、40℃で２
時間撹拌する。エーテル（100ml）を加え、結晶を取
し、エーテルで洗浄、乾燥すると標記化合物（5.6g）が
得られる。

核磁気共鳴スペクトル（90MHz,D₂O）δppm:3.50（2H,t,
J＝7.0Hz）,3.97（2H,t,J＝7.0Hz）,4.14（2H,s）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 を有するカルバペネムおよびペネム誘導体ならびにその
   薬理上許容される塩。 式中、Ｘは‐CH₂-基または‐CH（CH₃）‐基を示す。R¹
   は‐CHR⁶C（＝NR⁷）R⁸基を示し、R⁶は水素原子、アルキ
   ル基またはハロゲノアルキル基を示す。R⁷は水素原子、
   アルキル基、アルカノイル基またはカルバモイル基を示
   す。R⁸は‐NR⁴R⁵基（式中、R⁴及びR⁵はR⁴とR⁵が一緒に
   なって隣接する窒素原子を介し４〜７員環を形成するヘ
   テロシクリル基を示し、その環は置換基（その置換基は
   オキソ基、＝NOR¹⁵基（式中、R¹⁵は水素原子、C₁〜C₄の
   アルキル基を示す。）、水酸基、カルボモイルオキシ
   基、脂肪族アシル基、カルバモイル基またはアルキルス
   ルホニル基である。）を有する。）を示す。