JPH11236382A - （ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの製法 - Google Patents
（ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの製法Info
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- JPH11236382A JPH11236382A JP10355801A JP35580198A JPH11236382A JP H11236382 A JPH11236382 A JP H11236382A JP 10355801 A JP10355801 A JP 10355801A JP 35580198 A JP35580198 A JP 35580198A JP H11236382 A JPH11236382 A JP H11236382A
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 収率が低く、光学純度が不十分である等の従
来の製法の問題点を有さない製法によって(Ｒ)−３−ヒ
ドロキシ−４−ブチロラクトンを提供する。 【解決手段】 該ブチロラクトンの鏡像体の非プロトン
有機溶剤中または塩基性溶剤中でのアシル化物を酸性樹
脂を用いる加水分解処理に付して(Ｓ)−３−アシルオキ
シ−４−ヒドロキシ酪酸を調製し、該酪酸を塩基処理に
よって(Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−３−プロピオラク
トンに変換した後、酸性化処理に付す工程を含む該ブチ
ロラクトンの製法。
来の製法の問題点を有さない製法によって(Ｒ)−３−ヒ
ドロキシ−４−ブチロラクトンを提供する。 【解決手段】 該ブチロラクトンの鏡像体の非プロトン
有機溶剤中または塩基性溶剤中でのアシル化物を酸性樹
脂を用いる加水分解処理に付して(Ｓ)−３−アシルオキ
シ−４−ヒドロキシ酪酸を調製し、該酪酸を塩基処理に
よって(Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−３−プロピオラク
トンに変換した後、酸性化処理に付す工程を含む該ブチ
ロラクトンの製法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は(Ｒ)−３−ヒドロ
キシ−４−ブチロラクトンをその鏡像体である(Ｓ)−３
−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンから製造する方法に
関する。
キシ−４−ブチロラクトンをその鏡像体である(Ｓ)−３
−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンから製造する方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】(Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラク
トン[１(Ｓ)]および(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトン[１(Ｒ)]はいずれもいくつかの工業的合成法に
おいて有用な用途の多いキラル中間体である。化合物１
(Ｓ)は、例えば、(Ｓ)−オキシラセタム、５，６−ジヒ
ドロキシ−３−ケトヘキサノールおよび天然物類似化合
物(例えば、ムルチストリアチン)の合成に利用されてい
る。イタリア国特許ＩＴ０１２７６２０７号(出願人：
シグマ−タウ社)の明細書には、(Ｒ)−カルニチン(該化
合物のいつくかの治療的用途は知られている)の製造時
に不要な副生物として(Ｒ)−カルニチンと等モル量で生
成する安価な(Ｓ)−カルニチンから化合物１(Ｓ)を製造
する方法が開示されている。(Ｒ)−カルニチンを製造す
るために今日まで最も広く利用されている方法はラセミ
混合物の分割に基づくものである。しかしながら、ヨー
ロッパ特許ＥＰ５１３，４０３号明細書にはＤ−ヘキソ
ースから化合物１(Ｓ)を製造する方法が開示されてい
る。
トン[１(Ｓ)]および(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトン[１(Ｒ)]はいずれもいくつかの工業的合成法に
おいて有用な用途の多いキラル中間体である。化合物１
(Ｓ)は、例えば、(Ｓ)−オキシラセタム、５，６−ジヒ
ドロキシ−３−ケトヘキサノールおよび天然物類似化合
物(例えば、ムルチストリアチン)の合成に利用されてい
る。イタリア国特許ＩＴ０１２７６２０７号(出願人：
シグマ−タウ社)の明細書には、(Ｒ)−カルニチン(該化
合物のいつくかの治療的用途は知られている)の製造時
に不要な副生物として(Ｒ)−カルニチンと等モル量で生
成する安価な(Ｓ)−カルニチンから化合物１(Ｓ)を製造
する方法が開示されている。(Ｒ)−カルニチンを製造す
るために今日まで最も広く利用されている方法はラセミ
混合物の分割に基づくものである。しかしながら、ヨー
ロッパ特許ＥＰ５１３，４０３号明細書にはＤ−ヘキソ
ースから化合物１(Ｓ)を製造する方法が開示されてい
る。
【０００３】ラクトン１(Ｒ)はβ−ラクタム抗生物質、
既知の鎮痙性ＧＡＢＯＢ[(Ｒ)−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ酪酸]および(Ｒ)−カルニチンの合成に利用する
ことができる。(Ｒ)−カルニチンを合成するためには、
ラクトン１(Ｒ)を最初にアルキル−４−ハロゲン−３−
ヒドロキシブチレートに変換し(例えば、日本国特許０
４１４９１５１号明細書参照)、次いで該ブチレートを
(Ｒ)−カルニチンに変換する[例えば次の文献参照：
Ｂ．ツォウ、Ａ．Ｓ．ゴパラン、Ｆ．ファン・メドレス
ウォース、Ｗ．Ｒ．シー、Ｃ．Ｊ．シ、Ｊ．Ａm．Ｃhe
m．Ｓoc．、第１０５巻、第５９２５頁〜第５９２６頁
(１９８３年)；Ｓ．Ｇ．ボーツ、Ｍ．Ｒ．ボーツ、Ｊ．
Ｐharm．Ｓcience、第６４巻、第１２６２頁〜第１２６
４頁(１９７５年)］。
既知の鎮痙性ＧＡＢＯＢ[(Ｒ)−４−アミノ−３−ヒド
ロキシ酪酸]および(Ｒ)−カルニチンの合成に利用する
ことができる。(Ｒ)−カルニチンを合成するためには、
ラクトン１(Ｒ)を最初にアルキル−４−ハロゲン−３−
ヒドロキシブチレートに変換し(例えば、日本国特許０
４１４９１５１号明細書参照)、次いで該ブチレートを
(Ｒ)−カルニチンに変換する[例えば次の文献参照：
Ｂ．ツォウ、Ａ．Ｓ．ゴパラン、Ｆ．ファン・メドレス
ウォース、Ｗ．Ｒ．シー、Ｃ．Ｊ．シ、Ｊ．Ａm．Ｃhe
m．Ｓoc．、第１０５巻、第５９２５頁〜第５９２６頁
(１９８３年)；Ｓ．Ｇ．ボーツ、Ｍ．Ｒ．ボーツ、Ｊ．
Ｐharm．Ｓcience、第６４巻、第１２６２頁〜第１２６
４頁(１９７５年)］。
【０００４】この化合物は用途の多い中間体として有用
なものであるが、これを工業的な規模で合成するのに適
した満足すべき製法は今日まで提供されていないのが実
情である。
なものであるが、これを工業的な規模で合成するのに適
した満足すべき製法は今日まで提供されていないのが実
情である。
【０００５】アスコルビン酸を原料とする合成法の場合
には、７工程を必要とするだけでなく、収率も２９％に
過ぎない[Ａ．タナカ、Ｋ．ヤマシタ、Synthesis、第５
７０頁〜第５７２頁(１９８７年)]。また、ジメチル−
(Ｒ)−マレートを原料とする合成法の場合には、ボラン
−ジメチルスルフィド錯体とＮａＢＨ4を用いる面倒な
還元工程が必要である。この還元工程を工業的規模でお
こなうことは実際上不可能であり、また、該工程は安全
性と汚染の見地から重大な問題をもたらす[Ｓ．サイト
ウ、Ｔ．ハセガワ、Ｍ．イナバ、Ｒ．ニシダ、Ｔ．フジ
イ、Ｓ．ノミズ、Ｔ．モリワケ、Ｃhem．Ｌett．、第１
３８９頁〜第１３９２頁(１９８４年)参照]。
には、７工程を必要とするだけでなく、収率も２９％に
過ぎない[Ａ．タナカ、Ｋ．ヤマシタ、Synthesis、第５
７０頁〜第５７２頁(１９８７年)]。また、ジメチル−
(Ｒ)−マレートを原料とする合成法の場合には、ボラン
−ジメチルスルフィド錯体とＮａＢＨ4を用いる面倒な
還元工程が必要である。この還元工程を工業的規模でお
こなうことは実際上不可能であり、また、該工程は安全
性と汚染の見地から重大な問題をもたらす[Ｓ．サイト
ウ、Ｔ．ハセガワ、Ｍ．イナバ、Ｒ．ニシダ、Ｔ．フジ
イ、Ｓ．ノミズ、Ｔ．モリワケ、Ｃhem．Ｌett．、第１
３８９頁〜第１３９２頁(１９８４年)参照]。
【０００６】従って、工業的規模での実施に適した(Ｒ)
−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの製法であっ
て、既知の製法の重大な問題点、例えば、多くの工程
数、低収率、不十分な光学純度並びに高価で、有害でお
よび／または汚染性の反応成分の使用等の問題点を有さ
ない該ラクトンの製法を提供することは有用である。
−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの製法であっ
て、既知の製法の重大な問題点、例えば、多くの工程
数、低収率、不十分な光学純度並びに高価で、有害でお
よび／または汚染性の反応成分の使用等の問題点を有さ
ない該ラクトンの製法を提供することは有用である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】この発明は、上記の問
題点を有さないだけでなく、出発原料として最終生成物
の鏡像体、即ち、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラ
クトン[この化合物は、前述のように、イタリア国特許
第０１２７６２０７号明細書に開示された方法の場合の
(Ｓ)−カルニチンのような不要な副生物から低コストで
容易に入手し得る原料である]を使用できるという利点
を有する(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの
製法を提供するためになされたものである。
題点を有さないだけでなく、出発原料として最終生成物
の鏡像体、即ち、(Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラ
クトン[この化合物は、前述のように、イタリア国特許
第０１２７６２０７号明細書に開示された方法の場合の
(Ｓ)−カルニチンのような不要な副生物から低コストで
容易に入手し得る原料である]を使用できるという利点
を有する(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの
製法を提供するためになされたものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】即ち本発明は下記の工程
(１)〜(４)を含む(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラ
クトンの製法に関する： (１)次式１(Ｓ)：
(１)〜(４)を含む(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラ
クトンの製法に関する： (１)次式１(Ｓ)：
【化６】 で表される(Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン
をハロゲン化アシルＲＹ(式中、Ｒは炭素原子数１〜１
２のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルから選択される基を示
し、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す)お
よびＲ−Ｏ−Ｒ(式中、Ｒは前記と同意義である)から選
択されるアシル化剤と所望による第３級アミンを含む有
機塩基の存在下において、非プロトン有機溶剤中[１
(Ｓ)：アシル化剤：有機塩基＝１：１：１〜１：５：５
(モル比)]または塩基性溶剤中[１(Ｓ)：アシル化剤＝
１：１〜１:５（モル比）]、１０〜７０℃で１〜２４時
間反応させることによって次式２(Ｓ)：
をハロゲン化アシルＲＹ(式中、Ｒは炭素原子数１〜１
２のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルから選択される基を示
し、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す)お
よびＲ−Ｏ−Ｒ(式中、Ｒは前記と同意義である)から選
択されるアシル化剤と所望による第３級アミンを含む有
機塩基の存在下において、非プロトン有機溶剤中[１
(Ｓ)：アシル化剤：有機塩基＝１：１：１〜１：５：５
(モル比)]または塩基性溶剤中[１(Ｓ)：アシル化剤＝
１：１〜１:５（モル比）]、１０〜７０℃で１〜２４時
間反応させることによって次式２(Ｓ)：
【化７】 (式中、−ＯＲは脱離基を示し、Ｒは前記と同意義であ
る)で表される(Ｓ)−３−アシルオキシ−４−ブチロラ
クトンを調製し、(２)化合物２(Ｓ)を水性媒体中におい
て酸性樹脂を用いる加水分解処理に１〜２４時間付して
次式３(Ｓ)：
る)で表される(Ｓ)−３−アシルオキシ−４−ブチロラ
クトンを調製し、(２)化合物２(Ｓ)を水性媒体中におい
て酸性樹脂を用いる加水分解処理に１〜２４時間付して
次式３(Ｓ)：
【化８】 (式中、−ＯＲは前記と同意義である)で表される（Ｓ)
−３−アシルオキシ−４−ヒドロキシ酪酸を調製し、
(３）化合物３(Ｓ)を塩基を用いて処理することによっ
て次式４(Ｒ)：
−３−アシルオキシ−４−ヒドロキシ酪酸を調製し、
(３）化合物３(Ｓ)を塩基を用いて処理することによっ
て次式４(Ｒ)：
【化９】 で表される(Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−３−プロピオ
ラクトンに変換し、次いで(４）化合物４(Ｒ)を塩基性
媒体中において１０〜１００℃で１〜２４時間処理した
後、系を酸性化するか(ｐＨ：３〜０)、または該化合物
４(Ｒ)を酸性媒体(ｐＨ：３〜０)中において１０〜１０
０℃で１〜２４時間処理することによって次式１(Ｒ)：
ラクトンに変換し、次いで(４）化合物４(Ｒ)を塩基性
媒体中において１０〜１００℃で１〜２４時間処理した
後、系を酸性化するか(ｐＨ：３〜０)、または該化合物
４(Ｒ)を酸性媒体(ｐＨ：３〜０)中において１０〜１０
０℃で１〜２４時間処理することによって次式１(Ｒ)：
【化１０】 で表される(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン
に変換する。
に変換する。
【０００９】
【発明の実施の形態】工程(１)で用いる好ましいアシル
化剤は炭素原子数が１〜４のアルキルスルホニルであ
り、特に好ましいアルキルスルホニルはメシルである。
化剤は炭素原子数が１〜４のアルキルスルホニルであ
り、特に好ましいアルキルスルホニルはメシルである。
【００１０】有機塩基はピリジン、トリメチルアミン、
ルチジンおよびピコリンから成る群から選択するのが好
ましく、また、非プロトン性有機溶剤はアセトニトリ
ル、クロロホルムおよびメチレンクロリドから成る群か
ら選択するのが好ましい。
ルチジンおよびピコリンから成る群から選択するのが好
ましく、また、非プロトン性有機溶剤はアセトニトリ
ル、クロロホルムおよびメチレンクロリドから成る群か
ら選択するのが好ましい。
【００１１】好ましい態様によれば、アシル化は１
(Ｓ)：アシル化剤：有機塩基＝１：１．５：１．５(モ
ル比)の条件下において、室温で５時間おこなう。
(Ｓ)：アシル化剤：有機塩基＝１：１．５：１．５(モ
ル比)の条件下において、室温で５時間おこなう。
【００１２】工程(２)において用いる酸性樹脂は「アン
バーライト(ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ)ＩＲ １２０」および
「アンバーリスト１５」から成る群から選択するのが好
ましい。得られる(Ｓ)−３−アシルオキシ−４−ヒドロ
キシ酪酸の単離は不要である。
バーライト(ＡＭＢＥＲＬＩＴＥ)ＩＲ １２０」および
「アンバーリスト１５」から成る群から選択するのが好
ましい。得られる(Ｓ)−３−アシルオキシ−４−ヒドロ
キシ酪酸の単離は不要である。
【００１３】化合物３(Ｓ)を４(Ｒ)に変換する工程(３)
における塩基を用いる化合物３(Ｓ)の処理はＮａＨＣＯ
3、ＮａＣＯ3およびＮａＯＨから成る群から選択される
無機塩基またはトリメチルアミンおよびピリジンから成
る群から選択される有機塩基を用いて１０〜８０℃でお
こなうのが好ましい。化合物４(Ｒ)[(Ｒ)−３−ヒドロ
キシメチル−３−プロピオラクトン]は新規化合物であ
る。
における塩基を用いる化合物３(Ｓ)の処理はＮａＨＣＯ
3、ＮａＣＯ3およびＮａＯＨから成る群から選択される
無機塩基またはトリメチルアミンおよびピリジンから成
る群から選択される有機塩基を用いて１０〜８０℃でお
こなうのが好ましい。化合物４(Ｒ)[(Ｒ)−３−ヒドロ
キシメチル−３−プロピオラクトン]は新規化合物であ
る。
【００１４】工程(４)における化合物４(Ｒ)から最終ラ
クトン１(Ｒ)への変換は、３ＮのＮａＯＨ溶液を用いて
室温で３０〜６０分間、好ましくは４５分間アルカリ加
水分解をおこなった後、３ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性
化処理(ｐＨ２)をおこなうか、または直接的に２ＮのＨ
Ｃｌ溶液を用いて酸性化処理をおこなうことによってお
こなう。
クトン１(Ｒ)への変換は、３ＮのＮａＯＨ溶液を用いて
室温で３０〜６０分間、好ましくは４５分間アルカリ加
水分解をおこなった後、３ＮのＨＣｌ溶液を用いて酸性
化処理(ｐＨ２)をおこなうか、または直接的に２ＮのＨ
Ｃｌ溶液を用いて酸性化処理をおこなうことによってお
こなう。
【００１５】
【実施例】本発明による(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブ
チロラクトンの製法を以下の実施例によって説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。実施例１ (Ｓ)−３−メシルオキシ−４−ブチロラクトンの調製 無水ＣＨ2Ｃｌ2(４００ｍｌ)に(Ｓ)−３−ヒドロキシ−
４−ブチロラクトン(８ｇ；７８．３６ｍｍｏｌ)および
無水ピリジン(９．３ｇ；１１７．５４ｍｍｏｌ)を加え
た溶液を撹拌下で氷浴中で冷却した。この溶液に塩化メ
シル(１３．４６４ｇ；１１７．５４ｍｍｏｌ)を滴下し
た。滴下終了後、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、
反応混合物を５％ＨＣｌおよびＨ2Ｏを用いて洗浄した
後、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させた。有機相を蒸発処理
に付して得られた液状残渣にイソプロピルエーテルを沈
殿物が生成するまで添加し、得られた混合物を４℃で一
夜保存した。デカンテーションで得られた残渣を真空下
で乾燥させることによって標記化合物を１２．６ｇ得た
(収率８９％)。生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのＴＬＣ(溶離液：ＥｔＯＡｃ)のＲｆ
＝０．６９ ・融点＝８１〜８２℃(分解) ・[α](２０／Ｄ)＝−６１．８°(ｃ＝０．６、ＣＨＣ
ｌ3) ・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、２５℃、２００ＭＨｚ)のδ
値：５．４(ｍ、１Ｈ)、４．５(ｍ、２Ｈ)、３．１
(ｓ、３Ｈ)、２．８(ｍ、２Ｈ) ・元素分析値(Ｃ5Ｈ8Ｏ5Ｓ)： 計算値 Ｃ３３．３３、Ｈ４．４７ 実測値 Ｃ３３．０１、Ｈ４．２１
チロラクトンの製法を以下の実施例によって説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。実施例１ (Ｓ)−３−メシルオキシ−４−ブチロラクトンの調製 無水ＣＨ2Ｃｌ2(４００ｍｌ)に(Ｓ)−３−ヒドロキシ−
４−ブチロラクトン(８ｇ；７８．３６ｍｍｏｌ)および
無水ピリジン(９．３ｇ；１１７．５４ｍｍｏｌ)を加え
た溶液を撹拌下で氷浴中で冷却した。この溶液に塩化メ
シル(１３．４６４ｇ；１１７．５４ｍｍｏｌ)を滴下し
た。滴下終了後、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、
反応混合物を５％ＨＣｌおよびＨ2Ｏを用いて洗浄した
後、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させた。有機相を蒸発処理
に付して得られた液状残渣にイソプロピルエーテルを沈
殿物が生成するまで添加し、得られた混合物を４℃で一
夜保存した。デカンテーションで得られた残渣を真空下
で乾燥させることによって標記化合物を１２．６ｇ得た
(収率８９％)。生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのＴＬＣ(溶離液：ＥｔＯＡｃ)のＲｆ
＝０．６９ ・融点＝８１〜８２℃(分解) ・[α](２０／Ｄ)＝−６１．８°(ｃ＝０．６、ＣＨＣ
ｌ3) ・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、２５℃、２００ＭＨｚ)のδ
値：５．４(ｍ、１Ｈ)、４．５(ｍ、２Ｈ)、３．１
(ｓ、３Ｈ)、２．８(ｍ、２Ｈ) ・元素分析値(Ｃ5Ｈ8Ｏ5Ｓ)： 計算値 Ｃ３３．３３、Ｈ４．４７ 実測値 Ｃ３３．０１、Ｈ４．２１
【００１６】(Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−３−プロピ
オラクトンの調製 (Ｓ)−３−メシルオキシ−４−ブチロラクトン(１０．
６ｇ；５８．８３ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ(１１５ｍｌ)との
混合物に「アンバーライトＲＡ１２０樹脂(活性化酸型
樹脂)」(２３０ｍｌ)を添加し、得られた混合物を室温
において撹拌器(Shaker)を用いて２４時間撹拌し、樹脂
を濾去し、濾液をＨ2Ｏ(５５０ｍｌ)を用いて洗浄し
た。この時点での試料を1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、２５℃、
２００ＭＨｚ)で分析したところ、(Ｓ)−４−ヒドロキ
シ−３−メシルオキシ酪酸の存在が認められた[δ５．
１２(ｍ、１Ｈ]、３．８８(ｄｄ、１Ｈ)、３．７５(ｄ
ｄ、１Ｈ)、３．２０(ｓ、３Ｈ)、２．８２(ｄ、２
Ｈ)]。さらにＮａＨＣＯ3(３．９５３ｇ；４７．０６ｍ
ｍｏｌ)を添加して得られた溶液を５０℃において撹拌
下で２時間加熱した後、水を真空下で蒸発させた。残渣
をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、固形分を濾去し、有機溶
剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー(溶離液：ヘキサンとＥｔＯＡｃの
６：４混合溶剤)を用いて精製することによって標記化
合物を無色油状物として３．３１ｇ得た(収率５５％)。
生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのＴＬＣ(溶離液：ヘキサンとＥｔＯ
Ａｃとの６：４混合溶剤)のＲｆ＝０．２１ ・[α](２０／Ｄ)＝−２８．８°(ｃ＝０．９５、ＣＨ
Ｃｌ3) ・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、２５℃、２００ＭＨｚ)のδ
値：４．６５(ｍ、１Ｈ)、４．１０(ｄｄ、１Ｈ)、３．
８０(ｄｄ、１Ｈ)、３．４５(ｄ、２Ｈ)、２．１５(ブ
ロードなｓ、１Ｈ) ・元素分析(Ｃ4Ｈ6Ｏ3) 計算値：Ｃ４７．０６、Ｈ５．９２ 実測値：Ｃ４６．７５、Ｈ５．９７
オラクトンの調製 (Ｓ)−３−メシルオキシ−４−ブチロラクトン(１０．
６ｇ；５８．８３ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ(１１５ｍｌ)との
混合物に「アンバーライトＲＡ１２０樹脂(活性化酸型
樹脂)」(２３０ｍｌ)を添加し、得られた混合物を室温
において撹拌器(Shaker)を用いて２４時間撹拌し、樹脂
を濾去し、濾液をＨ2Ｏ(５５０ｍｌ)を用いて洗浄し
た。この時点での試料を1Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ、２５℃、
２００ＭＨｚ)で分析したところ、(Ｓ)−４−ヒドロキ
シ−３−メシルオキシ酪酸の存在が認められた[δ５．
１２(ｍ、１Ｈ]、３．８８(ｄｄ、１Ｈ)、３．７５(ｄ
ｄ、１Ｈ)、３．２０(ｓ、３Ｈ)、２．８２(ｄ、２
Ｈ)]。さらにＮａＨＣＯ3(３．９５３ｇ；４７．０６ｍ
ｍｏｌ)を添加して得られた溶液を５０℃において撹拌
下で２時間加熱した後、水を真空下で蒸発させた。残渣
をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、固形分を濾去し、有機溶
剤を蒸発させた。残渣をシリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー(溶離液：ヘキサンとＥｔＯＡｃの
６：４混合溶剤)を用いて精製することによって標記化
合物を無色油状物として３．３１ｇ得た(収率５５％)。
生成物の分析値は以下の通りである。 ・シリカゲル上でのＴＬＣ(溶離液：ヘキサンとＥｔＯ
Ａｃとの６：４混合溶剤)のＲｆ＝０．２１ ・[α](２０／Ｄ)＝−２８．８°(ｃ＝０．９５、ＣＨ
Ｃｌ3) ・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3、２５℃、２００ＭＨｚ)のδ
値：４．６５(ｍ、１Ｈ)、４．１０(ｄｄ、１Ｈ)、３．
８０(ｄｄ、１Ｈ)、３．４５(ｄ、２Ｈ)、２．１５(ブ
ロードなｓ、１Ｈ) ・元素分析(Ｃ4Ｈ6Ｏ3) 計算値：Ｃ４７．０６、Ｈ５．９２ 実測値：Ｃ４６．７５、Ｈ５．９７
【００１７】(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクト
ンの調製 ３ＮのＮａＯＨの溶液(１００ｍｌ)を(Ｒ)−３−ヒドロ
キシメチル−３−プロピオラクトン(３．５ｇ；３４．
２８ｍｍｏｌ)に加え、得られた溶液を室温で４５分間
撹拌した。３ＮのＨＣｌ溶液を、氷浴を用いて冷却した
この溶液にｐＨが２になるまで添加した。生成したＮａ
Ｃｌを濾去し、残渣をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機
溶剤を真空下で蒸発させることによって標記化合物を
３．４ｇ得た(収率９７％)。生成物の分析値は以下の通
りである。 ・シリカゲル上でのＴＬＣ(溶離液：ＥｔＯＡｃ)のＲｆ
＝０．６３ ・[α](２０／Ｄ)＝＋８８．２°(ｃ＝０．８、ＭｅＯ
Ｈ) ・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５℃、２００ＭＨｚ)のδ
値：４．６２(ｍ、１Ｈ)、４．４０(ｄｄ、１Ｈ)、４．
２８(ｄｍ、１Ｈ)、３．５０(ブロードなｓ、１Ｈ) 、
２．７３(ｄｄ、１Ｈ)、２．４５(ｄｍ、１Ｈ) ・元素分析(Ｃ4Ｈ6Ｏ3) 計算値：Ｃ４７．０６、Ｈ５．９２ 実測値：Ｃ４６．８８、Ｈ５．８３ [α](２０／Ｄ)の値は(Ｒ)−カルニチンから得られた試
料の値[ＳＹＮＬＥＴＴ、第７１頁〜第７４頁(１９７７
年)参照]と同一であった。
ンの調製 ３ＮのＮａＯＨの溶液(１００ｍｌ)を(Ｒ)−３−ヒドロ
キシメチル−３−プロピオラクトン(３．５ｇ；３４．
２８ｍｍｏｌ)に加え、得られた溶液を室温で４５分間
撹拌した。３ＮのＨＣｌ溶液を、氷浴を用いて冷却した
この溶液にｐＨが２になるまで添加した。生成したＮａ
Ｃｌを濾去し、残渣をＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機
溶剤を真空下で蒸発させることによって標記化合物を
３．４ｇ得た(収率９７％)。生成物の分析値は以下の通
りである。 ・シリカゲル上でのＴＬＣ(溶離液：ＥｔＯＡｃ)のＲｆ
＝０．６３ ・[α](２０／Ｄ)＝＋８８．２°(ｃ＝０．８、ＭｅＯ
Ｈ) ・1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3，２５℃、２００ＭＨｚ)のδ
値：４．６２(ｍ、１Ｈ)、４．４０(ｄｄ、１Ｈ)、４．
２８(ｄｍ、１Ｈ)、３．５０(ブロードなｓ、１Ｈ) 、
２．７３(ｄｄ、１Ｈ)、２．４５(ｄｍ、１Ｈ) ・元素分析(Ｃ4Ｈ6Ｏ3) 計算値：Ｃ４７．０６、Ｈ５．９２ 実測値：Ｃ４６．８８、Ｈ５．８３ [α](２０／Ｄ)の値は(Ｒ)−カルニチンから得られた試
料の値[ＳＹＮＬＥＴＴ、第７１頁〜第７４頁(１９７７
年)参照]と同一であった。
【００１８】有機合成の分野の全ての当業者に明らかな
ように、本発明による製法は既知の製法の問題点を解消
する。特に、本発明による製法を工業的規模でおこなう
ときには、工程(２)で得られる(Ｓ)−３−アシルオキシ
−４−ヒドロキシ酪酸の単離が不要で、工程(３)におけ
る処理をおこなう限り３工程のみでよい(先の説明では
理解を容易にするために４工程に分けたに過ぎない)。
従って、実際の操作上の観点からは工程(２)と(３)は単
一工程とみなしてもよい。
ように、本発明による製法は既知の製法の問題点を解消
する。特に、本発明による製法を工業的規模でおこなう
ときには、工程(２)で得られる(Ｓ)−３−アシルオキシ
−４−ヒドロキシ酪酸の単離が不要で、工程(３)におけ
る処理をおこなう限り３工程のみでよい(先の説明では
理解を容易にするために４工程に分けたに過ぎない)。
従って、実際の操作上の観点からは工程(２)と(３)は単
一工程とみなしてもよい。
【００１９】本発明による製法によって得られる(Ｒ)−
３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの光学純度は非常
に高く、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー
的評価によれば、鏡像体過剰率は９８％以上である。先
に説明したように、(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトンは合成上重要な活性成分として利用することが
できる。例えば、この化合物は(Ｒ)−カルニチンを製造
する場合の重要な中間体となる。
３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの光学純度は非常
に高く、キラルカラムを用いるガスクロマトグラフィー
的評価によれば、鏡像体過剰率は９８％以上である。先
に説明したように、(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトンは合成上重要な活性成分として利用することが
できる。例えば、この化合物は(Ｒ)−カルニチンを製造
する場合の重要な中間体となる。
【００２０】例えば、下記の工程(ａ)〜(ｃ)を含む(Ｒ)
−カルニチンの製法において、工程(ｂ)における変換を
本発明方法によって実施することによって(Ｓ)−カルニ
チンから(Ｒ)−カルニチンを効率よく製造することがで
きる： (ａ)(Ｓ)−カルニチン内塩[５(Ｓ)]から(Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−４−ブチロラクトン[１(Ｓ)]への変換に不活性
な溶剤に(Ｓ)−カルニチン内塩を溶解させて調製した溶
液を１００〜１９０℃で０．５〜５時間保持した後、溶
剤を蒸発させることによって化合物１(Ｓ)を単離し、
(ｂ)化合物１(Ｓ)を(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトン[１(Ｒ)]に変換させ、次いで(ｃ)化合物１(Ｒ)
を既知の方法によって(Ｒ)−カルニチン内塩[５(Ｒ)]に
変換させる。
−カルニチンの製法において、工程(ｂ)における変換を
本発明方法によって実施することによって(Ｓ)−カルニ
チンから(Ｒ)−カルニチンを効率よく製造することがで
きる： (ａ)(Ｓ)−カルニチン内塩[５(Ｓ)]から(Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−４−ブチロラクトン[１(Ｓ)]への変換に不活性
な溶剤に(Ｓ)−カルニチン内塩を溶解させて調製した溶
液を１００〜１９０℃で０．５〜５時間保持した後、溶
剤を蒸発させることによって化合物１(Ｓ)を単離し、
(ｂ)化合物１(Ｓ)を(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトン[１(Ｒ)]に変換させ、次いで(ｃ)化合物１(Ｒ)
を既知の方法によって(Ｒ)−カルニチン内塩[５(Ｒ)]に
変換させる。
【００２１】
【発明の効果】本発明によれば、用途の多い中間体とし
て有用な(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン
を、不要な副生物から低コストで容易に入手し得る該ラ
クトンの鏡像体を出発原料とし、少ない工程数によって
高い光学純度の生成物として高収率で製造することがで
きる。
て有用な(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン
を、不要な副生物から低コストで容易に入手し得る該ラ
クトンの鏡像体を出発原料とし、少ない工程数によって
高い光学純度の生成物として高収率で製造することがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファビオ・ジャネッシ イタリア00040ポメツィア・ローマ、ビ ア・ベルリングエル７番 (72)発明者 マリア・オルネーラ・ティンティ イタリア00182ローマ、ビア・エルネス ト・バージレ81番 (72)発明者 フランチェスコ・デ・アンジェリス イタリア00136ローマ、ピアッツァ・ア・ フリッジェリ13番
Claims (14)
- 【請求項１】 下記の工程(１)〜(４)を含む(Ｒ)−３−
ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの製法： (１)次式１(Ｓ)： 【化１】 で表される(Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン
をハロゲン化アシルＲＹ(式中、Ｒは炭素原子数１〜１
２のアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ホルミ
ルおよびトリフルオロアセチルから選択される基を示
し、Ｙはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を示す)お
よびＲ−Ｏ−Ｒ(式中、Ｒは前記と同意義である)から選
択されるアシル化剤と所望による第３級アミンを含む有
機塩基の存在下において、非プロトン有機溶剤中[１
(Ｓ)：アシル化剤：有機塩基＝１：１：１〜１：５：５
(モル比)]または塩基性溶剤中[１(Ｓ)：アシル化剤＝
１：１〜１:５（モル比）]、１０〜７０℃で１〜２４時
間反応させることによって次式２(Ｓ)： 【化２】 (式中、−ＯＲは脱離基を示し、Ｒは前記と同意義であ
る)で表される(Ｓ)−３−アシルオキシ−４−ブチロラ
クトンを調製し、 (２)化合物２(Ｓ)を水性媒体中において酸性樹脂を用い
る加水分解処理に１〜２４時間付して次式３(Ｓ)： 【化３】 (式中、−ＯＲは前記と同意義である)で表される（Ｓ）
−３−アシルオキシ−４−ヒドロキシ酪酸を調製し、 (３）化合物３(Ｓ)を塩基を用いて処理することによっ
て次式４(Ｒ)： 【化４】 で表される(Ｒ)−３−ヒドロキシメチル−３−プロピオ
ラクトンに変換し、次いで (４）化合物４(Ｒ)を塩基性媒体中において１０〜１０
０℃で１〜２４時間処理した後、系を酸性化するか(ｐ
Ｈ：３〜０)、または該化合物４(Ｒ)を酸性媒体(ｐＨ：
３〜０)中において１０〜１００℃で１〜２４時間処理
することによって次式１(Ｒ)： 【化５】 で表される(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン
に変換する。 - 【請求項２】 アルキルスルホニルの炭素原子数が１〜
４である請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 アルキルスルホニルがメシルである請求
項２記載の方法。 - 【請求項４】 工程(１)において、有機塩基がピリジ
ン、トリメチルアミン、ルチジンおよびピコリンから成
る群から選択され、有機非プロトン溶剤がアセトリトリ
ル、クロロホルムおよび塩化メチレンから成る群から選
択される請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 アセチル化を１(Ｓ)：アシル化剤：有機
塩基＝１：１．５：１．５(モル比)の条件下において、
室温で５時間おこなう請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 工程(２)で用いる酸性樹脂か「ＡＭＢＥ
ＲＬＩＴＥ ＩＲ１２０」および「ＡＭＢＥＲＬＩＳＴ
１５」から成る群から選択される請求項１記載の方
法。 - 【請求項７】 塩基を用いる化合物３(Ｓ)の処理をＮａ
ＨＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3およびＮａＯＨから成る群から選
択される無機塩基またはトリメチルアミンおよびピリジ
ンから成る群から選択される有機塩基を用いて１０〜８
０℃でおこなう請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 工程(４)における化合物４(Ｒ)から１
(Ｒ)への変換を、ＮａＯＨを用いるアルカリ加水分解を
１０〜１００℃で０．５〜２４時間おこなった後、酸性
化処理をおこなうことによって実施する請求項１記載の
方法。 - 【請求項９】 工程(４)における変換を、３ＮのＮａＯ
Ｈを用いるアルカリ加水分解を室温で３０〜６０分間、
好ましくは４５分間おこなった後、３ＮのＨＣｌを用い
る酸性化処理(ｐＨ２)をおこなうことによって実施する
請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 化合物４(Ｒ)から１(Ｒ)への変換を、
ＨＣｌを用いる酸加水分解を１０〜１００℃で１〜２４
時間おこなうことによって実施する請求項１記載の方
法。 - 【請求項１１】 工程(４)における変換を、２ＮのＨＣ
ｌを用いる酸性化処理(ｐＨ２)を、５０℃で１〜３時
間、好ましくは２時間おこなうことによって実施する請
求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 Ｒ−３−ヒドロキシメチル−３−プロ
ピオラクトン。 - 【請求項１３】 下記の工程(ａ)〜(ｃ)を含む(Ｓ)−カ
ルニチン内塩[５(Ｓ)]からＲ−カルニチン内塩[５(Ｒ)]
を製造する方法において、工程(ｂ)における変換を請求
項１から９いずれかに記載の方法によっておこなうこと
を特徴とするＲ−カルニチンの製法： (ａ)(Ｓ)−カルニチン内塩[５(Ｓ)]を既知の方法によっ
て(Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトン[１(Ｓ)]
に変換させ、 (ｂ)化合物１(Ｓ)を(Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−ブチロ
ラクトン[１(Ｒ)]へ変換させ、次いで (ｃ)化合物１(Ｒ)を既知の方法によって(Ｒ)−カルニチ
ン内塩[５(Ｒ)]へ変換する。 - 【請求項１４】 化合物５(Ｓ)を１(Ｓ)へ変換する工程
(ａ)が、該変換に不活性な溶剤を用いて(Ｓ)−カルニチ
ン内塩の溶液を調製し、得られた溶液を１００〜１９０
℃で０．５〜５時間保持した後、該溶剤の蒸発によって
化合物１(Ｓ)を単離することを含む請求項１１記載の方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97RM000780A IT1297120B1 (it) | 1997-12-16 | 1997-12-16 | Procedimento per la produzione di (r)-3-idrossi-4-butirrolattone utile nella preparazione della (r)-carnitina |
| IT97A000780 | 1997-12-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11236382A true JPH11236382A (ja) | 1999-08-31 |
Family
ID=11405401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10355801A Pending JPH11236382A (ja) | 1997-12-16 | 1998-12-15 | （ｒ）−３−ヒドロキシ−４−ブチロラクトンの製法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6127552A (ja) |
| EP (1) | EP0924206B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11236382A (ja) |
| KR (1) | KR100516475B1 (ja) |
| AT (1) | ATE236144T1 (ja) |
| CA (1) | CA2256033A1 (ja) |
| DE (1) | DE69812858T2 (ja) |
| DK (1) | DK0924206T3 (ja) |
| ES (1) | ES2195259T3 (ja) |
| IT (1) | IT1297120B1 (ja) |
| PT (1) | PT924206E (ja) |
| TW (1) | TW454003B (ja) |
| ZA (1) | ZA9811493B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1307303B1 (it) * | 1999-12-23 | 2001-10-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Idrolisi stereospecifica di esteri otticamente attivi. |
| MY122525A (en) * | 1999-10-12 | 2006-04-29 | Kvaerner Process Tech Ltd | Process for the simultaneous production of maleic anyhydride and its hydrogenated derivatives |
| CN104530060B (zh) * | 2014-12-17 | 2016-08-24 | 新发药业有限公司 | 一种D-生物素关键中间体(3aS，6aR)-内酯的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06256334A (ja) * | 1990-12-27 | 1994-09-13 | Japan Tobacco Inc | シスウイスキーラクトンの製造方法 |
| CA2049536C (en) * | 1991-05-13 | 1999-07-06 | Rawle I. Hollingsworth | Process for the preparation of 3,4-dihydroxybutanoic acid and salts thereof |
| IT1256705B (it) * | 1992-12-21 | 1995-12-12 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261230B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da suoi precursori aventi opposta configurazione. |
| IT1261231B (it) * | 1993-04-08 | 1996-05-09 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento migliorato per la preparazione di l-(-)-carnitina a partire da un prodotto di scarto avente opposta configurazione. |
| IT1261489B (it) * | 1993-07-29 | 1996-05-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la produzione di r amminocarnitina e s amminocarnitina. |
| JP3855033B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2006-12-06 | 高砂香料工業株式会社 | 光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンの製造方法 |
| IT1276207B1 (it) * | 1995-09-29 | 1997-10-27 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Procedimento per la preparazione del (s)-b-idrossi-gamma- butirrolattone |
| US5808107A (en) * | 1997-10-31 | 1998-09-15 | Board Of Trustees Operating Michigan State University | Process for the preparation of hydroxy substituted gamma butyrolactones |
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- 1997-12-16 IT IT97RM000780A patent/IT1297120B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-11-24 AT AT98122322T patent/ATE236144T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1998-11-24 DE DE69812858T patent/DE69812858T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1998-11-27 TW TW087119753A patent/TW454003B/zh not_active IP Right Cessation
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