JPH07126122A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 コウジ酸および／またはその誘導体の製剤安
定性を向上させ、それらの薬効に持続性を持たせた皮膚
外用剤を提供する。 【構成】 コウジ酸および／またはその誘導体と紫外線
吸収剤を含む外用剤に炭化水素類、脂質、および硬化ま
たは未硬化油脂類からなる群より選ばれる少なくとも一
種を添加したことを特徴とする皮膚外用剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コウジ酸および／また
はその誘導体と紫外線吸収剤を含む外用剤に、炭化水素
類、脂質類、硬化または未硬化油脂類からなる群から選
ばれた少なくとも一種を添加することによって、コウジ
酸および／またはその誘導体の製剤安定性を向上させ、
それらの薬効に持続性を持たせた皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚外用剤の代表的な剤型としては、Ｏ
／Ｗ型エマルジョンとＷ／Ｏ型エマルジョンがあげら
れ、水や油分の組成比や物性はそれぞれ異なるが、とも
に界面活性剤の介在によって水相と油相が安定に乳化分
散された均一の製剤である。

【０００３】本出願人が長年研究を続けてきたコウジ酸
およびその誘導体は、種々の優れた特性をもつ有用性の
高い薬物として知られている。かかる技術的成果は、例
えば、特開昭５５−１５７５０９号公報、特公昭５６−
１８５６９号公報、特公昭５８−２２１５１号公報、特
公昭５８−２２１５２号公報、特公昭５８−３４４４６
号公報、特公昭６０−７９６１号公報、特公昭６０−９
７２２号公報、特公昭６０−１０００５号公報、特開昭
６０−１３７２５３号公報、特公昭６１−１０４４７号
公報、特公昭６１−６０８０１号公報、特開昭６２−５
９０９号公報、特公昭６２−３８２０号公報、特公昭６
３−２７３２２号公報、特開平１−１３２５０２号公報
および特公平５−３０４２２号公報等に開示されてい
る。

【０００４】しかしながら、コウジ酸およびその誘導体
（以下、これらを総称して単に「コウジ酸類」と呼ぶこ
とがある）は、それ自体非常に安定性確保の難しい薬物
としても知られている。とりわけ、コウジ酸類を先に述
べたようなＯ／Ｗ型エマルジョンまたはＷ／Ｏ型エマル
ジョンに配合して製剤化するときの処方設計にはかなり
高度な技術を要することから、使用感に悪い影響を与え
ずしかも過酷な流通過程にたえ得る製剤の技術開発がコ
ウジ酸類の製剤化上の当面の課題であった。

【０００５】コウジ酸類を種々の剤型に配合した場合に
は、大なり小なり、その着色・分解の外的原因となる紫
外線にさらされやすい条件下にある。このことから、紫
外線吸収剤を適宜配合する対策が講じられてきた。その
一例としては、特開昭６２−１０８８０４号公報、特開
昭６４−８３００８号公報および特公平４−４６９２４
号公報などが例示できる。

【０００６】しかしながら、紫外線吸収剤の多くは溶解
性に問題があり、製剤中で析出することが多いために紫
外線吸収剤そのものの効果が充分発揮されず、コウジ酸
類の安定性低下へと波及していた。

【０００７】この欠点をなくすために、溶解助剤が適宜
使用されていたが、油性の助剤を多量配合することによ
ってべたつくなど使用感に悪影響を及ぼしていた。ま
た、コウジ酸類を配合した外用剤を製剤化する際に、着
色安定性、使用感および皮膚への安全性の点で好適に使
用される界面活性剤としては、ノニオン系のものが挙げ
られるが、そもそも、このノニオン系の界面活性剤は、
イオン系の界面活性剤等のように強い乳化力を持ち合わ
せていないうえに、極性の高い成分やｐＨの影響によっ
て乳化力が低下するという欠点を有するため、ｐＨを４
ないし５に調整することが多いコウジ酸類製剤において
は、極性の高い紫外線吸収剤を配合することによって、
乳化安定性が経時的に低下するという問題を抱えてい
た。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、コウジ酸お
よび／またはその誘導体と紫外線吸収剤を含む外用剤
に、炭化水素類、脂質類、および硬化または未硬化油脂
類からなる群より選ばれた少なくとも一種を添加するこ
とにより、従来のコウジ酸製剤の持つ上記の問題点を解
決したものであって、紫外線吸収剤の析出がなく、か
つ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性および薬効
の持続性を改善した製剤特性に優れた皮膚外用剤を提供
することを目的とするものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明によれ
ば、コウジ酸および／またはその誘導体と紫外線吸収剤
を含む外用剤に、炭化水素類、脂質類、および硬化また
は未硬化油脂類からなる群より選ばれた少なくとも１種
を添加したことを特徴とし、紫外線吸収剤の析出がな
く、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定性およ
び薬効の持続性を改善した製剤特性に優れた皮膚外用剤
が提供される。

【００１０】

【発明の具体的説明】本発明において第１の成分として
使用されるコウジ酸（５−オキシ−２−オキシメチル−
γ−ピロン）としては、５−オキシ−２−オキシメチル
−γ−ピロンの純品、コウジ酸生産能を有する公知の菌
株を培養して得られるコウジ酸を主成分とする醗酵液、
該醗酵液の濃縮液、および該醗酵液からコウジ酸を抽出
して結晶化したもの等が使用される。

【００１１】また、コウジ酸誘導体としては、例えば特
公昭６０−１０００５号公報、特公平１−４５４７２号
公報、特公平３−７４２２９号公報等に開示されたも
の、あるいは、特公昭５８−２２１５１号公報、特公昭
５８−２２１５２号公報等に開示されているコウジ酸の
エステル化物およびコウジ酸の２位の−ＣＨ₂ ＯＨ基に
糖類を結合させたコウジ酸誘導体など公知のものを単独
または二種以上を組み合わせて用いることができる。上
記コウジ酸および／またはその誘導体の製剤に対する配
合量は、外用剤全体に対し０．００１ないし１０重量
％、好ましくは０．１ないし５重量％の範囲である。

【００１２】本発明において第２の成分として使用され
る紫外線吸収剤としては、特に制限はされないが、例え
ば、ベンゾフェノン系のオキシベンゾン、オキシベンゾ
ンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスル
ホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェ
ノンなど、サリチル酸系のサリチル酸エチレングリコー
ル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸フェニルな
ど、ウロカニン酸およびウロカニン酸エチル、桂皮酸系
のパラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル、メトキシ桂
皮酸オクチルなど、パラアミノ安息香酸系のパラアミノ
安息香酸グリセチル、パラジメチルアミノ安息香酸２−
エチルヘキシル、ジベンゾイルメタン系の４−ｔｅｒｔ
−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタンなどやベ
ンゾトリアゾール系の２−（２−ヒドロキシ−５−メチ
ルフェニル）ベンゾトリアゾールなどが好適なものとし
て挙げられ、これらを単独または二種以上を組み合わせ
て使用することができる。また、その他にも紫外線吸収
能を有する公知の動・植物エキスを適宜任意の組み合わ
せによって使用できる。これら紫外線吸収剤の配合量
は、その種類によって多少異なるが、通常外用剤全体に
対し０．００１ないし１０重量％、好ましくは０．１な
いし５重量％である。

【００１３】本発明の第３の成分として使用される炭化
水素類としては、例えばα−オレフィンオリゴマー、流
動イソパラフィン、プラスチベース（日本スクイヴ
社）、ポリイソブチレン、ポリブテンなどのパラフィン
系炭化水素やオレフィン系炭化水素が挙げられ、その中
でも炭素数１０以上の低極性のものが好適に使用でき
る。

【００１４】脂質類としては、リン脂質類が最も好まし
いものとして挙げられ、例えば卵黄、大豆、トウモロコ
シなどの天然物から抽出して得られるフォスファチジル
コリン、フォスファチジルイノシトール、フォスファチ
ジルエタノールアミン、フォスファチジルセリンなどの
グリセロリン脂質、スフィンゴミエリン、セラミドシリ
アチンなどのスフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質、
ジステアロイルフォスファチジルコリン、ジパルミトイ
ルフォスファチジルコリンなどの合成リン脂質類などが
具体的なものとして挙げられる。

【００１５】硬化または未硬化油脂類としては、例えば
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トリイソステアリン
酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、イソステアリン酸
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリン酸ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ
油、ポリオキシエチレンソルビットミツロウなどの重合
度が４０ないし１００程度の完全硬化ヒマシ油が好適な
ものとして挙げられ、これらは単独または二種以上を組
み合わせて使用することができるこれら第３の成分の配
合量は、その種類によって多少異なるが、通常外用剤全
体に対し０．００１ないし２０重量％、好ましくは０．
１ないし１０重量％である。

【００１６】以上の第１ないし第３の成分群を必須成分
とする外用剤を、公知の製法によって調製すれば、紫外
線吸収剤の析出がなく、経時的に安定な乳化製剤を得る
ことができる。また、本製剤中におけるコウジ酸類の着
色・分解の経時的安定性が著しく改善できる他、コウジ
酸類の薬効が持続的に発揮される皮膚外用剤を提供する
ことができる。もちろん、上記の本発明の製剤は、Ｏ／
Ｗ型エマルジョンおよびＷ／Ｏ型エマルジョンなどの乳
化タイプに制限されるものではなく、成分の選択によっ
て透明タイプの製剤に対しても同様に適用されるもので
ある。また、その他にもＷ／Ｏ／Ｗ型やＯ／Ｗ／Ｏ型な
どの多層乳化型製剤やマイクロカプセル製剤化のための
基礎技術として利用しても良い。

【００１７】本発明の皮膚外用剤は、外用施用上適する
ものであれば特に制限はなく、例えばパップ剤、プラス
ター剤、ペースト剤、クリーム、軟膏、エアゾール剤、
乳剤、ローション、乳液、エッセンス、パック、ゲル
剤、パウダー、ファンデーション、サンケア、バスソル
トなどの医薬品、医薬部外品、化粧品として公知の形態
で幅広く使用に供されるものである。

【００１８】本発明の外用剤を調製する場合、通常に用
いられる種々の公知の有効成分、例えば、塩化カルプロ
ニウム、セファランチン、ビタミンＥ、ビタミンＥニコ
チネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸
ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキなど
の末梢血管拡張剤、カンフル、メントール、ハッカ油な
どの清涼剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、
ウンデシレン酸などの抗菌剤、副腎皮質ホルモン、ε−
アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、
アラントインなどの消炎剤、アスコルビン酸、アルブチ
ンなどの色白剤、胎盤抽出液、肝臓抽出物、紫根エキ
ス、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の
各種抽出物などを本発明の目的を損なわない範囲でその
時々の目的に応じて適宜添加して使用することができ
る。さらに、前述の医薬品、医薬部外品、化粧品には公
知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分の他、必要
に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート
剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤など種々の添加剤を本発
明の目的を損なわない範囲で併用することができる。

【００１９】

【実施例】次に実験ならびに処方例を開示して本発明を
説明するが、これらの例は本発明の好適な態様を開示す
るものであって、本発明を限定するものではないことは
理解されるであろう。

【００２０】＜実験１＞ 製剤安定性試験試験方法 表１のような処方条件で各々のクリーム製剤（ｐＨ約
４．５）を調製した。これらを４オンスローソク瓶に充
填後、紫外線を照射しながら、５０℃の過酷な温度条件
で２ケ月間保存した。２ケ月後、色差（ΔＥ）を測定し
た（色差計：日本電色工業 Z-1001DP使用）。その際、
外観変化（紫外線吸収剤析出の有無、乳化安定性）の観
察、使用感の評価も行った。

【００２１】実験結果 表１に示したように、本発明の製剤は、いずれも、紫外
線吸収剤の析出もなく乳化安定性も極めて良好であっ
た。また、製剤中におけるコウジ酸の着色安定性も良好
で、使用感も良好な状態が維持されていた。

【００２２】

【００２３】＜実験２＞ モルモット紫外線色素沈着抑
制効果 黄褐色モルモットを用い、色素沈着の改善効果を調べ
た。この結果を表２に示す。表２の結果から明らかなよ
うに、本発明の製剤は、色素沈着抑制効果に優れ、しか
も、その効果が長時間維持される持続的な製剤であるこ
とが確認された。

【００２４】実験方法 黄褐色モルモットの背部皮膚を用い、該モルモットの背
部毛をバリカンにて刈毛し、更に電気カミソリにて剃毛
した。このモルモットの背部を、４ヶ所正方形（２．０
×２．０ｃｍ）の穴の開いたアルミ箔で覆い、ＵＶ−Ｂ
（ＳＥランプ３本、１４０ｍＪ／ｃｍ² ）で１日１回９
０秒、３日毎に４回照射した。照射開始日から、実験１
で調製した製剤をモルモットの被験部位に１日３回１０
日間連続して塗布した。塗布開始後１０日目、２０日目
に色素沈着の判定を行った。

【００２５】皮膚色の黒化度は以下に示す如く判定基準
にて肉眼判定した。判定基準 ３：色素沈着を全く認めない ２：わずかな色素沈着を認める １：中程度の色素沈着を認める ０：コントロール部位（無処置）と変わらない −１：コントロール部位（無処置）よりも強い色素沈着
を認める

【００２６】

【００２７】

【処方例】以下に本発明の処方例をあげる。なお、処方
例中、「適量」とは処方全体が１００重量％になる量を
意味する。

【００２８】 ＜処方例１＞ クリーム(1) （重量％） 1.コウジ酸 １．００ 2.オキシベンゾンスルホン酸 ０．５０ 3.フォスファチジルコリン ２．００ 4.ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(40E.0.) ３．００ 5.ポリオキシエチレンセチルエーテル(25E.0.) ５．００ 6.ステアリン酸 ５．００ 7.アボカド油 １．００ 8.アルモンド油 １０．００ 9.dl−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００ 10.パラオキシ安息香酸エステル ０．２０ 11.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 12.精製水 適 量

【００２９】 ＜処方例２＞ クリーム(2) （重量％） 1.コウジ酸 ５．００ 2.4-tert- ブチル−4'−メトキシ−ジベンゾイルメタン ０．５０ 3.フォスファチジルエタノールアミン １．００ 4.ポリオキシエチレンヒマシ油 ０．２０ 5.プラスチベース ３．００ 6.ポリオキシエチレンラノリン ３．００ 7.ホホバ油 ７．００ 8.デカメチルシクロペンタシロキサン ３．００ 9.オクタメチルシクロテトラシロキサン ３．００ 10.ジメチルポリシロキサン ５．００ 11.天然ビタミンＥ ０．０４ 12.１％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液 ２．００ 13.カラギーナン １．００ 14.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 15.精製水 適 量

【００３０】 ＜処方例３＞ 乳液(1) （重量％） 1.コウジ酸 ４．００ 2.パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ２．００ 3.スクワラン ４．００ 4.セラミド ２．００ 5.ポリオキシエチレンセチルエーテル(25E.0.) ０．５０ 6.ポリオキシエチレンオレイルエーテル １．００ 7.ステアリン酸 ０．５０ 8.シアバター ０．５０ 9.アボカド油 ４．００ 10.パラオキシ安息香酸エステル ０．２０ 11.クインスシードエキス ５．００ 12.キサンタンガム ０．１４ 13.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 14.精製水 適 量

【００３１】 ＜処方例４＞ 乳液(2) （重量％） 1.コウジ酸 ０．５０ 2.サリチル酸エチレングリコール ０．１０ 3.メトキシ桂皮酸オクチル ２．００ 4.ポリオキシエチレンソルビットミツロウ ０．５０ 5.軽質流動パラフィン ４．００ 6.ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド ２．００ 7.ステアリン酸 ０．５０ 8.ミリスチン酸 ０．５０ 9.アボカド油 ４．００ 10.天然ビタミンＥ ０．０４ 11.パラオキシ安息香酸エステル ０．２０ 12.ヒアルロン酸ナトリウム ５．００ 13.キサンタンガム ０．１４ 14.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 15.精製水 適 量

【００３２】 ＜処方例５＞ 化粧水 （重量％） 1.コウジ酸グルコシド ７．００ 2.4-tert- ブチル−4'−メトキシ−ジベンゾイルメタン ２．００ 3.パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ０．０５ 4.ラウリンポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(100E.0.) ３．００ 5.ポリオキシエチレンセチルエーテル(60E.0.) ５．００ 6.ニンジンエキス ２．００ 7.センブリエキス ０．５０ 8.パラオキシ安息香酸エステル ０．１０ 9.アスコルビン酸 ０．１０ 10.クエン酸ナトリウム ０．３０ 11.５％エラスチン加水分解液 ４．００ 12.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 13.精製水 適 量

【００３３】 ＜処方例６＞ クリームパック （重量％） 1.コウジ酸エチル ２．００ 2.4-tert- ブチル−4'−メトキシ−ジベンゾイルメタン ０．５０ 3.トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油(100E.0.) ２．００ 4.フォスファチジルイノシトール ５．００ 5.ステアリン酸ジエタノールアミド ５．００ 6.ステアリン酸 ５．００ 7.ミリスチン酸 ０．５０ 8.ヤシ油 １５．００ 9.天然ビタミンＥ ０．０４ 10.パラオキシ安息香酸エステル ０．２０ 11.dl−ピロリドンカルボン酸ナトリウム液 ５．００ 12.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 13.精製水 適 量

【００３４】 ＜処方例７＞ 軟膏剤 （重量％） 1.コウジ酸 １．００ 2.オキシベンゾンスルホン酸 ０．１０ 3.サリチル酸フェニル ０．４０ 4.ヒドロキシメトキシベンゾフェノン スルホン酸ナトリウム １．００ 5.プラスチベース ２．００ 6.ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド ５．００ 7.ワセリン １０．００ 8.ステアリン酸 ５．００ 9.オレイン酸 １．００ 10.オリーブ油 １０．００ 11.パラオキシ安息香酸エステル ０．２０ 12.カラギーナン ５．００ 13.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 14.精製水 適 量

【００３５】 ＜処方例８＞ パップ剤 （重量％） 1.コウジ酸フラクトシド ０．５０ 2.パラアミノ安息香酸グリセリル ４．００ 3.イソステアリン酸ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．００ 4.ステアリン酸ジエタノールアミド ３．００ 5.ポリアクリル酸 ２７．００ 6.甘草エキス（エタノールエキス） ０．１０ 7.オウゴンエキス（水エキス） ０．０５ 8.エデト酸二ナトリウム ０．０５ 9.ポリアクリル酸ソーダ ７．００ 10.塩化アルミニウム ０．３０ 11.濃グリセリン ２０．００ 12.酸化チタン ４．００ 13.精製水 適 量

【００３６】 ＜処方例９＞ エッセンス （重量％） 1.コウジ酸 １．００ 2.ウロカニン酸 ０．５０ 3.パラメトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル １．００ 4.流動イソパラフィン ０．５０ 5.ジパルミトイルフォスファチジルコリン １．５０ 6.ヤシ油脂肪酸モノエタノールアミド ２．００ 7.ステアリン酸 ０．５０ 8.リノレン酸 ０．５０ 9.アボカド油 ２．００ 10.タートル油 ３．００ 11.天然ビタミンＥ ０．０４ 12.パラオキシ安息香酸エステル ０．２０ 13.１％カルボキシビニルポリマー水溶液 ５．００ 14.キサンタンガム ０．１４ 15.エデト酸二ナトリウム ０．０１ 16.精製水 適 量 上記の処方例１ないし９は、いずれも上記表１および表
２に開示されたデータと同様に、本発明の目的を満足す
る効果を有する製剤であることが確認された。

【００３７】

【発明の効果】本発明によれば、コウジ酸および／また
はその誘導体と紫外線吸収剤を含む外用剤に、炭化水素
類、脂質類、および硬化または未硬化油脂類から選ばれ
る少なくとも一種を添加した皮膚外用剤が提供され、該
外用剤は紫外線吸収剤の析出がなく、経時的に安定な製
剤であり、かつ、コウジ酸類の着色・分解の経時的安定
性が著しく改善できる他、薬効が持続的に発揮される製
剤である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 コウジ酸および／またはその誘導体と紫
   外線吸収剤を含む外用剤に、炭化水素類、脂質類、およ
   び硬化または未硬化油脂類からなる群より選ばれる少な
   くとも一種を添加したことを特徴とする皮膚外用剤。
2. 【請求項２】 炭化水素類が、パラフィン系炭化水素ま
   たはオレフィン系炭化水素であり、脂質類が、グリセロ
   リン脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質から
   なる群から選ばれたものであり、硬化または未硬化油脂
   類が、ポリオキシエチレン硬化油脂またはポリオキシエ
   チレン未硬化油脂である請求項１記載の皮膚外用剤。