JPH0713016B2 - エブセレンの超微結晶を含む固体医薬製剤 - Google Patents
エブセレンの超微結晶を含む固体医薬製剤Info
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- JPH0713016B2 JPH0713016B2 JP63148414A JP14841488A JPH0713016B2 JP H0713016 B2 JPH0713016 B2 JP H0713016B2 JP 63148414 A JP63148414 A JP 63148414A JP 14841488 A JP14841488 A JP 14841488A JP H0713016 B2 JPH0713016 B2 JP H0713016B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
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-
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、高いバイオアビリティおよび他の有効な薬理
的性質を有する２−フェニル−1,2−ベンゾイソセレナ
ゾール−３（2H）−オン（エブセレン）の固体医薬製剤
およびその製造方法に関する。
的性質を有する２−フェニル−1,2−ベンゾイソセレナ
ゾール−３（2H）−オン（エブセレン）の固体医薬製剤
およびその製造方法に関する。
エブセレンは公知の物質（DE−PS3027073）であり、R.W
eberおよびM.Renson,Bulletin de la Soc.Chim.de Fran
ce1976（7/8）,1124−1126の方法により、２−メチルセ
レノ−Ｎ−フェニルベンズアミドを五塩化燐と反応さ
せ、次いで加水分解することにより製造することができ
る。エブセレン製剤は、多くの病気の治療、例えば、感
染症の予防および治療、悪性腫瘍の治療、および免疫系
の刺激またはセレン欠乏症の場合に用いることができ
る。また、リウマチ病の治療に対する顕著な抗動脈硬化
性および抗炎症性を有する。さらに、エブセレンは、活
性な酵素代謝産物の生成の増加による細胞の損傷により
引き起こされる病気、例えば、肝臓障害、心筋梗塞、乾
癬または放射線障害の治療に適する。しかしながら、エ
ブセレンは水に対する溶解度が低いために広い活性範囲
が制限されており、結果としてバイオアビリティが低く
なっている。
eberおよびM.Renson,Bulletin de la Soc.Chim.de Fran
ce1976（7/8）,1124−1126の方法により、２−メチルセ
レノ−Ｎ−フェニルベンズアミドを五塩化燐と反応さ
せ、次いで加水分解することにより製造することができ
る。エブセレン製剤は、多くの病気の治療、例えば、感
染症の予防および治療、悪性腫瘍の治療、および免疫系
の刺激またはセレン欠乏症の場合に用いることができ
る。また、リウマチ病の治療に対する顕著な抗動脈硬化
性および抗炎症性を有する。さらに、エブセレンは、活
性な酵素代謝産物の生成の増加による細胞の損傷により
引き起こされる病気、例えば、肝臓障害、心筋梗塞、乾
癬または放射線障害の治療に適する。しかしながら、エ
ブセレンは水に対する溶解度が低いために広い活性範囲
が制限されており、結果としてバイオアビリティが低く
なっている。
本発明の目的は改良されたバイオアビリティを有するエ
ブセレンの固体医薬製剤を提供することにある。
ブセレンの固体医薬製剤を提供することにある。
本発明に係るエブセレンの固体医薬製剤は、10μｍより
小さい、好ましくは10〜0.5μｍの平均粒径を有する超
微結晶形のエブセレンを含むことを特徴とする。
小さい、好ましくは10〜0.5μｍの平均粒径を有する超
微結晶形のエブセレンを含むことを特徴とする。
バイオアビリティは、主として、医薬が投与された後
で、血液循環に達する医薬の量を特徴づけるものであ
る。バイオアビリティは、通常、血液レベル曲線を用い
ることにより測定される。これは、医薬または対応する
代謝物が化学分析により血液中に検出可能であり、血液
レベルは医薬の治療効力に関係するということを仮定し
ている。
で、血液循環に達する医薬の量を特徴づけるものであ
る。バイオアビリティは、通常、血液レベル曲線を用い
ることにより測定される。これは、医薬または対応する
代謝物が化学分析により血液中に検出可能であり、血液
レベルは医薬の治療効力に関係するということを仮定し
ている。
比較を血液（血漿）濃度−時間曲線の下の面積（AUC＝
曲線下面積）の間で行った。曲線下面積は、体循環に達
する薬の量に相当し、分布容量および排出速度定数（代
謝および排泄）によって決まる。
曲線下面積）の間で行った。曲線下面積は、体循環に達
する薬の量に相当し、分布容量および排出速度定数（代
謝および排泄）によって決まる。
バイオアビリティは下記のパラメータを用いることによ
り特徴づけられる。
り特徴づけられる。
血液レベル曲線下の面積（AUC） 血液レベル最大Cmaxの高さ 血液レベル最大に達する時間Tmax 同じ量で投与したミニピッグ（minipig）に対する血液
試験は、超微結晶エブセレンはバイオアビリティにおけ
る驚くべき増加を与えるということを示した。
試験は、超微結晶エブセレンはバイオアビリティにおけ
る驚くべき増加を与えるということを示した。
従来用いられていた物質である、70μｍの平均粒径を有
する、合成で得られた結晶質エブセレンを、10μｍより
小さい、特に２μｍの平均粒径を有する超微結晶エブセ
レンと比較した。
する、合成で得られた結晶質エブセレンを、10μｍより
小さい、特に２μｍの平均粒径を有する超微結晶エブセ
レンと比較した。
超微結晶（２μｍ）の形のおよび結晶質（70μｍ）のエ
ブセレンを、50mg/kg体重の投与量で、硬質ゼラチンカ
プセルにより絶食ミニピッグに投与した。
ブセレンを、50mg/kg体重の投与量で、硬質ゼラチンカ
プセルにより絶食ミニピッグに投与した。
得られた時間に対する血漿濃度曲線を第１図に示す。類
似の形であるにもかかわらず、Cmax値および従ってAUC
値において極めて顕著な差を示す。
似の形であるにもかかわらず、Cmax値および従ってAUC
値において極めて顕著な差を示す。
超微結晶形は、摂取後１〜４時間の間に4.5〜5.5mgSe/l
の血漿レベルを与えた。粒径70μｍエブセレンの場合に
は、プラズマ濃度は明らかに低く、比較可能なTmaxに対
して1.5〜2.5mgSe/lであった。
の血漿レベルを与えた。粒径70μｍエブセレンの場合に
は、プラズマ濃度は明らかに低く、比較可能なTmaxに対
して1.5〜2.5mgSe/lであった。
48時間後、血漿レベルは両方の場合とも元の値に復し
た。
た。
２種の製剤に対する平均AUC値（０〜48時間）は、70μ
ｍの形に対しては41mg×時間/lであり、２μｍの形に対
しては61mg×時間/lであった。
ｍの形に対しては41mg×時間/lであり、２μｍの形に対
しては61mg×時間/lであった。
48時間の間の、尿からの平均合計排出量は、投与量に対
する百分率として、70μｍの形に対しては28であり、最
大形に対しては59であった。
する百分率として、70μｍの形に対しては28であり、最
大形に対しては59であった。
これらの結果からわかるように、新規な超微結晶形のエ
ブセレンは70μｍの形のエブセレンよりも明らかに有利
である。
ブセレンは70μｍの形のエブセレンよりも明らかに有利
である。
平均血漿レベルは、２倍に増加し、従って尿からの排泄
も２倍となり、AUC値は約50％大きくなる。
も２倍となり、AUC値は約50％大きくなる。
新規な超微結晶形のエブセレンは、高いバイオアビリテ
ィを有し、種々の病気の治療、例えば、感染症の予防お
よび治療、免疫系の刺激、またはセレン欠乏症におい
て、より大きな成功の見込みをもって用いることができ
る。超微結晶形のエブセレンは、特に、抗動脈硬化およ
び抗炎症特性を特徴とする。従って、これは特に関節症
または慢性多発性関節炎の如きリウマチ病の治療、肝臓
の治療、または乾癬の如き皮膚病の治療に特に適する。
新規な製剤は毒性がなく、公知の抗炎症医薬とは異な
り、潰瘍または胃腸刺激を与えることがないので、極め
て十分に許容可能なものである。
ィを有し、種々の病気の治療、例えば、感染症の予防お
よび治療、免疫系の刺激、またはセレン欠乏症におい
て、より大きな成功の見込みをもって用いることができ
る。超微結晶形のエブセレンは、特に、抗動脈硬化およ
び抗炎症特性を特徴とする。従って、これは特に関節症
または慢性多発性関節炎の如きリウマチ病の治療、肝臓
の治療、または乾癬の如き皮膚病の治療に特に適する。
新規な製剤は毒性がなく、公知の抗炎症医薬とは異な
り、潰瘍または胃腸刺激を与えることがないので、極め
て十分に許容可能なものである。
本発明は、また、10μｍより小さい平均粒径、特に0.5
〜10μｍの、例えば、２μｍの平均粒径を有する結晶を
含むエブセレンの固体医薬製剤の製造方法に関する。
〜10μｍの、例えば、２μｍの平均粒径を有する結晶を
含むエブセレンの固体医薬製剤の製造方法に関する。
本発明に従って用いられる、10μｍより小さい平均粒径
を有するエブセレン結晶は、エブセレンの合成で得られ
た結晶をグラインディングすることにより製造される。
ピン付きディスクミルまたはハンマーミルを用いること
ができる。所望の粒径を有するエブセレンが、ミルの速
度、生成物の供給速度および／またはグライキンディン
グの時間を変えることにより得られる。グラインディン
グのためにエアジェットミルを用いるのが特に有利であ
る。本発明に係る医薬製剤は、エブセレン超微結晶を適
当な佐剤と混合または粒状化し、この混合物または粒状
化物から通常の方法で固体医薬製剤を生成させることに
より製造される。
を有するエブセレン結晶は、エブセレンの合成で得られ
た結晶をグラインディングすることにより製造される。
ピン付きディスクミルまたはハンマーミルを用いること
ができる。所望の粒径を有するエブセレンが、ミルの速
度、生成物の供給速度および／またはグライキンディン
グの時間を変えることにより得られる。グラインディン
グのためにエアジェットミルを用いるのが特に有利であ
る。本発明に係る医薬製剤は、エブセレン超微結晶を適
当な佐剤と混合または粒状化し、この混合物または粒状
化物から通常の方法で固体医薬製剤を生成させることに
より製造される。
好ましい医薬製剤の例は、錠剤、ピル、糖剤およびカプ
セルである。
セルである。
本発明は、また、超微結晶エブセレンを含む製薬製剤に
関する。本発明に係る製薬製剤は、経腸、経口、経直腸
または非経口適用のためのものであり、薬学的に活性な
成分を単独でまたは製薬用の通常の賦形剤とともに含
む。有利には、活性成分の製薬製剤は、投与の方法に適
合された個々の投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセ
ル、坐剤またはグラニュールの形にある。活性成分の投
与量は、通常、１日当り10〜2000mg、好ましくは１日当
り30〜300mgであり、１回でまたは数回で、好ましくは
日に２〜３回で投与することができる。
関する。本発明に係る製薬製剤は、経腸、経口、経直腸
または非経口適用のためのものであり、薬学的に活性な
成分を単独でまたは製薬用の通常の賦形剤とともに含
む。有利には、活性成分の製薬製剤は、投与の方法に適
合された個々の投与形、例えば、錠剤、糖剤、カプセ
ル、坐剤またはグラニュールの形にある。活性成分の投
与量は、通常、１日当り10〜2000mg、好ましくは１日当
り30〜300mgであり、１回でまたは数回で、好ましくは
日に２〜３回で投与することができる。
本発明に係る医薬製剤の製造を下記の例によってさらに
説明する。
説明する。
例１ 錠剤 0.5μｍの平均粒径を有する超微結晶エブセレン 250mg ラクトース 160mg Kollidon 25 10mg トウモロコシ澱粉 52mg タルク 12mg 上記に挙げた物質を混合し、通常の方法でプレスした。
プレスした製品を所望によりフィルムコートすることが
できる。
プレスした製品を所望によりフィルムコートすることが
できる。
例２ カプセル ２μｍの平均粒径を有する超微結晶エブセレン 100mg タルク 10mg Aerosil 200 200mg 上記の物質を混合し、通常の方法で粒状化し、硬質ゼラ
チンカプセル中に注ぎ入れる。
チンカプセル中に注ぎ入れる。
第１図は、エブセレンの時間に対する血漿濃度曲線を示
すグラフである。
すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭57−56427（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148114（ＪＰ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】10μｍより小さい平均粒径を有する超微結
晶の形の２−フェニル−1,2−ベンズイソセレナゾール
−３（2H）−オン（エブセレン）を含むことを特徴とす
る、高いバイオアビリティを有する２−フェニル−1,2
−ベンズイソセレナゾール−３（2H）−オンの固体医薬
製剤。 - 【請求項２】10〜0.5μｍの平均粒径を有するエブセレ
ン結晶を含む、請求項１記載の医薬製剤。 - 【請求項３】錠剤、ピル、糖剤、カプセルまたは坐剤の
形の、請求項１または２記載の固体医薬製剤。 - 【請求項４】合成で得られたエブセレン結晶をグライン
ディングおよび／またはスクリーニングにより10μｍよ
り小さい平均粒径を有する結晶粉末に変え、このように
して超微粉砕されたエブセレン結晶を公知の佐剤および
賦形剤と混合することにより固体医薬製剤を調整するこ
とを特徴とする、請求項１〜３記載の固体医薬製剤の製
造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19873720493 DE3720493A1 (de) | 1987-06-20 | 1987-06-20 | Arzneizubereitungen mit mikronisierten ebselen-kristallen |
| DE3720493.9 | 1987-06-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01100125A JPH01100125A (ja) | 1989-04-18 |
| JPH0713016B2 true JPH0713016B2 (ja) | 1995-02-15 |
Family
ID=6330016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63148414A Expired - Lifetime JPH0713016B2 (ja) | 1987-06-20 | 1988-06-17 | エブセレンの超微結晶を含む固体医薬製剤 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5021242A (ja) |
| EP (1) | EP0296389B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0713016B2 (ja) |
| KR (1) | KR970005322B1 (ja) |
| AT (1) | ATE69165T1 (ja) |
| AU (1) | AU603454B2 (ja) |
| CA (1) | CA1310906C (ja) |
| DD (1) | DD271056A5 (ja) |
| DE (2) | DE3720493A1 (ja) |
| DK (1) | DK173628B1 (ja) |
| ES (1) | ES2041736T3 (ja) |
| FI (1) | FI88256C (ja) |
| GE (1) | GEP19960342B (ja) |
| GR (1) | GR3003084T3 (ja) |
| HU (1) | HU200096B (ja) |
| IE (1) | IE63512B1 (ja) |
| LT (1) | LT3669B (ja) |
| LV (1) | LV10381B (ja) |
| MX (1) | MX169170B (ja) |
| NO (1) | NO175133C (ja) |
| NZ (1) | NZ225066A (ja) |
| PT (1) | PT87767B (ja) |
| RU (1) | RU1834657C (ja) |
| UA (1) | UA12648A (ja) |
| ZA (1) | ZA884025B (ja) |
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| FR2684298B1 (fr) * | 1991-12-03 | 1994-03-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4. |
| JP2553434B2 (ja) * | 1992-04-28 | 1996-11-13 | 第一製薬株式会社 | 粒状製剤 |
| ES2145065T3 (es) * | 1993-10-27 | 2000-07-01 | Daiichi Seiyaku Co | Preparacion granular. |
| US5609883A (en) * | 1994-09-16 | 1997-03-11 | Advanced Technology Pharmaceuticals Corporation | Compressed tablet transitory lubricant system |
| US5618845A (en) | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
| DE69624559T2 (de) * | 1995-02-28 | 2003-07-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc., Bridgewater | Arzneizubereitungen für piperidinalkanolderivate |
| EP0998272B1 (en) * | 1997-08-26 | 2003-05-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant |
| US6242473B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-06-05 | Maxim Pharmaceuticals, Inc. | Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage |
| HK1042082A1 (en) | 1999-03-31 | 2002-08-02 | Holmgren Arne | Substrates for thioredoxin reductase |
| AU4239302A (en) * | 2001-06-28 | 2003-01-02 | Pfizer Products Inc. | Benzoic acid substituted benzopyrans for the treatment of atherosclerosis |
| US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
| WO2004075841A2 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing benzhydrylthioacetamide |
| US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
| US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
| US20080293777A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-11-27 | Erlanson Daniel A | Weight Loss Treatment |
| GB201102248D0 (en) | 2011-02-09 | 2011-03-23 | Isis Innovation | Treatment of bipolar disorder |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
| WO2022167778A1 (en) * | 2021-02-02 | 2022-08-11 | Haiku Therapeutics Ltd | Ebselen as adenosine receptor modulator |
| WO2023240092A1 (en) * | 2022-06-06 | 2023-12-14 | Sound Pharmaceuticals Inc. | Ebselen containing oral dosage forms |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3616923A1 (de) * | 1986-05-20 | 1987-11-26 | Nattermann A & Cie | Neue pharmazeutische verwendung von 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2h)-on |
| DE3620674A1 (de) * | 1986-06-20 | 1987-12-23 | Nattermann A & Cie | Salbe zur behandlung von hauterkrankungen |
-
1987
- 1987-06-20 DE DE19873720493 patent/DE3720493A1/de not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-05-30 IE IE162888A patent/IE63512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 EP EP88108767A patent/EP0296389B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 AT AT88108767T patent/ATE69165T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-01 DE DE8888108767T patent/DE3866033D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-01 ES ES88108767T patent/ES2041736T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1988-06-14 CA CA000569410A patent/CA1310906C/en not_active Expired - Lifetime
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