JPH0713033B2

JPH0713033B2 - 光学活性４―ヒドロキシ―２―シクロペンテノンの反転方法

Info

Publication number: JPH0713033B2
Application number: JP20431584A
Authority: JP
Inventors: 正好南井; 裕治植田
Original assignee: 住友化学工業株式会社
Priority date: 1984-09-29
Filing date: 1984-09-29
Publication date: 1995-02-15
Anticipated expiration: 2010-02-15
Also published as: JPS6183141A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンの立体反転方法に関する。

光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンにつ
いては特開昭57−159777号公報に記載されており、４
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンが天然物と
同じ配位のプロスタグランディンとして用いられる旨記
載されている。従って、その逆の配位の４（Ｓ）−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノンがＲ−配位に変換できれ
ばその経済的価値は非常に高くなる。

また、４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンは
新しいタイプのプロスタグランディン誘導体として有用
であり、従って、４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンがＳ−配位に変換できても、プロスタグランデ
ィン誘導体の合成上極めて意義深いものがある。

このように、光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンの４−位の水酸基の光学配位をそれぞれの目的
に応じて自由に反転し得ることのもつ経済的意義は極め
て重要である。

従来、シクロペンテノン類の反転方法としては特開昭52
−156840号公報に記載の次の方法が知られている。

しかしながら、同公報には本発明の目的化合物である４
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンについては全く記
載がなく、しかも同公報記載の化合物がアレスロロンと
呼ばれるピレスロイド系殺虫剤として農薬用に利用され
るのに対し、本発明の目的化合物は医薬品であるプロス
タグランディン誘導体の原料として利用されるなど、上
記公報に記載の化合物とはその構造、用途も全く異なる
ものである。従って、本発明の対象とする化合物につい
て、その反応性、光学純度などに関する点についても全
く知られていない。

本発明は、このような特に医薬用として有用な光学活性
な４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンについて、そ
の４−位の水酸基の光学配位を工業的容易に、かつ光学
純度よく反転するための方法を提供するものである。

すなわち本発明は、式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位（Ｒ）または
立体配位（Ｓ）である。〕で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンと一般式 RSO₂Ｘ（式中、Ｒは低級アルキル基、トリフルオロメチル基ま
たは置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で示されるスルホニルハライドを、塩基の存在下に反応
させて一般式（式中、※印およびＲは前記と同じ意味を有す。）で示されるシクロペンテノンのスルホン酸エステルを
得、次いでこれをこれを水のみの存在下、水及び溶媒の
みの存在下、もしくは炭酸カルシウムまたは炭酸バリウ
ムの存在下加水分解して式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位（Ｓ）または
立体配位（Ｒ）である。〕で示され、原料光学活性４−
ヒドロキシ−２−シクロペンテノンが有する立体配位に
対して対掌体である立体配位を有する光学活性４−ヒド
ロキシ−２−シクロペンテノンを得ることを特徴とする
光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンの反転
方法である。

本発明において原料として用いられる４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンは４（Ｒ）体または４（Ｓ）体の
光学活性体である。

もう一方の原料であるスルホニルハライドとしては、例
えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロ
リド、プロパンスルホニルクロリド、ブタンスルホニル
クロリドもしくはこれらのプロミドなどのアルキルスル
ホニルハライド類、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、
ｏ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニル
クロリド、ｐ−クロロベンゼンスルホニルクロリド、ｐ
−メトキシベンゼンスルホニルクロリドもしくはこれら
のブロミドなどの置換されていてもよいフェニルスルホ
ニルハライド類またはトリフルオロメタンスルホニルク
ロリドが挙げられる。

４−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンとスルホニルハ
ライドとの反応は、通常、溶媒中で塩基の存在下に縮合
することにより行われる。

この反応において溶媒を使用する場合、その溶媒として
は、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチル
エーテル、アセトン、メチルイソブチルケトン、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、クロロベンゼン、ジメチ
ルホルムアミド、酢酸エチル等の脂肪族もしくは芳香族
炭化水素、エーテル、ハロゲン化炭化水素等の反応に不
活性な溶媒の単独または混合物があげられ、その使用量
については特に制限されない。

反応に用いるスルホニルハライドは、４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン１当量に対して１当量以上必要で
あり、通常１〜３当量の範囲で用いられる。

塩基としては、たとえばトリエチルアミン、ピリジン、
ポコリン、トリ−ｎ−ブチルアミン、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等の有機あるいは無機塩基物質があげられ、その使用量
は特に制限されないが、通常原料４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンに対して１〜５当量倍である。

反応温度は通常−30°〜80℃であり、好ましくは−20°
〜60℃の範囲である。

反応時間については特に制限されない。

反応終了後、反応混合物から抽出、濃縮、クロマトグラ
フィー等の操作により、目的とするシクロペンテノンの
スルホン酸エステル類を収率よく単離することができ
る。

しかしながら、次の加水分解、反転工程へは特にスルホ
ン酸エステルを単離することなく、反応混合物のまま使
用することができる。

このようにして得られたシクロペンテノンのスルホン酸
エステルの加水分解は水の存在下に加熱することにより
行われる。

この反応は無溶媒で実施することができるが、溶媒を使
用することもできる。

溶媒を使用する場合、反応にさしつかえなければ特に限
定されることなく使用でき、たとえばメタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、メチルイソブチ
ルケトン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、クロルベ
ンゼン、などアルコール、エーテル、ケトン、脂肪族も
しくは芳香族炭化水素等の単独または混合物が例示され
る。

溶媒を使用する場合、その使用量は特に制限されないが
一般にはスルホン酸エステル類に対して１〜20重量倍で
ある。

加水分解反応に用いる水はスルホン酸エステルに対して
少くとも当モル以上必要であるが、通常は３モル倍以
上、好ましくは3.5モル倍〜50モル倍の範囲である。

この加水分解を実施する場合、アルカリを使用すること
もできる。

その使用量は原料であるスルホン酸エステルに対して0.
2モル〜10モル倍、好ましくは0.5モル〜８モル倍の範囲
である。

アルカリ性条件下に加水分解を行うことは酸性条件下で
行うよりも高い光学純度を保持して反転させることがで
きる。

この場合のアルカリとしては、上記の安定性の点からも
弱いアルカリ性の塩基か、溶解度の低い塩基を使用し、
加水分解により生成してくるスルホン酸と中和せしめる
ものが好ましく、炭酸カルシウムまたは炭酸バリウムが
使用される。

加水分解反応における反応温度は20〜100℃、好ましく
は40〜90℃であり、反応時間については特に制限されな
い。

かくして、高収率、高光学純度を保持して４−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノンの光学的立体反転が行われ、
出発原料として用いた光学活性な４−ヒドロキシ−２−
シクロペンテノンが有する立体配位に対して対掌体であ
る立体配位を有する光学活性な４−ヒドロキシ−２−シ
クロペンテノンが得られる。

反応液からの光学活性な４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンの単離は通常の分離手段、たとえば抽出、濃
縮、蒸留、クロマトグラフィー等により容易に実施する
ことができる。

以下、実施例により本発明を説明する。

実施例１攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着した４ツ口フラス
コに４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（光
学純度90％）9.8g、ジクロロメタン50mlおよびピリジン
11.9gを仕込み、−10℃にてメタンスルホニルクロリド1
2.6gを２時間かかって加える。同温度にて１時間保温
後、反応液を水、２％重ソウ水、水にて順次洗浄する。
有機層は硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮する。濃縮
残渣をトルエン−酢酸エチル＝5:3の混合液を用いてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーをおこなう。

４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのメタン
スルホン酸エステル16.6gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼−88.2°（Ｃ＝1,CHCl₃） ▲n²⁵ _D▼1.4851 ここで得た４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンのメタンスルホン酸エステル8g、水40mlおよび炭酸カ
ルシウム1.2gを混合し、60℃にて４時間加熱、攪拌す
る。

反応終了後、反応液をメチルイソブチルケトン60mlにて
４回抽出し、抽出油層は合わせて濃縮する。

濃縮残渣を酢酸エチル：トルエン＝1:1（重量比）混合
溶液にてシリカゲルクロマトグラフィー精製し、４
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン4.19gを得
る。

▲α〕²⁵ _D▼＋78.2°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度84％尚、光学純度は（＋）−α−メトキシ−α−（トリフロ
ロメチル）−フェニル酢酸のエステルとしたのちNMRに
よって測定した。

実施例２攪拌装置、温度計、滴下ロートを装着した４ツ口フラス
コに４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（光
学純度97％）9.8g、ジクロメタン50mlおよびピリジン1
1.9gを仕込み、−10℃にてメタンスルホニルクロリド1
2.6gを２時間かかって加える。

同温度にて１時間保温後、反応液を水、２％重ソウ水、
水にて順次洗浄する。

別途、４ツ口フラスコに水80mlおよび炭酸カルシウム9.
6gを仕込み、60〜70℃に加熱する。これに上記ジクロロ
メタン溶液を1.5時間を要し滴下する。留出するジクロ
ロメタンは反応液中より除去する。

滴下終了後、同温度にて４時間攪拌する。

反応終了後、反応後をメチルイソブチルケトン100mlに
て４回抽出し、抽出油層は実施例１に準じて後処理、精
製して４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン8.
96gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋90.4°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度94.1％実施例３４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに代えて
４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（光学純
度96％）9.8gを使用する以外は実施例１と同様に反応さ
せ、同様に後処理、精製して４（Ｒ）−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンのメタンスルホン酸エステル16.4g
を得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋94.6°（Ｃ＝1,CHCl₃）放置すれば結晶化する。

m.p69〜71℃ ここで得た４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンのメタンスルホン酸エステル8g、水250mlおよびジオ
キサン25mlを80℃にて３時間加熱攪拌する。以後、実施
例１に準して後処理、精製し、４（Ｓ）−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノン4.11gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼−84.0°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度87.5％実施例４実施例１で用いたと同様のフラスコに４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン（光学純度97％）4.9g、ピ
リジン5.9gおよびジクロロメタン30mlを仕込み、０〜10
℃にてプロパンスルホニルクロリド8.6gを１時間を要し
て加える。後０〜10℃にて２時間、20〜30℃にて４時間
反応を続ける。反応終了後、実施例１に準じて後処理、
精製し、４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン
のプロパンスルホン酸エステル9.5gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼−82°（Ｃ＝1,CHCl₃） ▲n²⁵ _D▼1.4869 ここで得た４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンのプロパンスルホン酸エステル8g、水30mlおよび炭酸
カルシウム5gを60℃にて３時間加熱、攪拌する。以後、
実施例１に準して後処理、精製し、４（Ｒ）−ヒドロキ
シ−２−シクロペンテノン3.58gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋90.1°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度93.5％実施例５実施例１で用いたと同様のフラスコに４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン（光学純度97％）4.9g、ト
リエチルアミン6.6gおよびテトラヒドロフラン50mlを仕
込み、０〜10℃でｐ−トルエンスルホニルクロリド10.9
gを１時間かかって加える。同温度で２時間保温のの
ち、25〜30℃にて５時間保温する。反応終了後、反応液
を氷水中にあけ、酢酸エチル80mlにて２回抽出する。有
機層はあわせて水、２％重ソウ水、水にて順次洗浄す
る。以下、実施例１に準じて後処理、精製し、４（Ｓ）
−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンのｐ−トルエンス
ルホン酸エステル11.9gを得た。

▲α〕²⁵ _D▼−16.0°（Ｃ＝1,CHCl₃） ▲n〕²⁵ _D▼1.5648 ここで得た４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンのｐ−トルエンスルホン酸エステル11g、水30ml、テ
トラヒドロフラン30mlおよび炭酸バリウム10gを60〜70
℃にて３時間加熱攪拌する。反応終了後、不溶分は別
して除く。以後、実施例１に準じて後処理、精製し、４
（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン4.12gを得
る。

▲α〕²⁵ _D▼＋88.3°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度92％実施例６４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノンに代えて
４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノン（光学純
度89％）9.8gを使用する以外は実施例１と同様に反応さ
せ、同様に後処理、精製して４（Ｒ）−ヒドロキシ−２
−シクロペンテノンのメタンスルホン酸エステル16.3g
を得た。

ここで得た４（Ｒ）−ヒドロキシ−２−シクロペンテノ
ンのメタンスルホン酸エステル8gを水40mlとともに60℃
にて３時間加熱攪拌する。反応終了後、実施例１に準じ
て後処理、精製し、４（Ｓ）−ヒドロキシ−２−シクロ
ペンテノン4.21gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼−75.8°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度79％実施例７実施例１で用いたと同様のフラスコに４（Ｓ）−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノン（光学純度90％）4.9g、ジ
クロロメタン30mlおよびピリジン6gを仕込み、５〜10℃
にてベンゼンスルホニルクロリド10.6gを１時間かかっ
て加える。後、同温度にて２時間、更に25〜30℃にて４
時間攪拌する。

反応終了後、水、２％重ソウ水、水にて順次洗浄する。

別途４ツ口フラスコに水40mlおよび炭酸カルシウム4.8g
を仕込み、60〜70℃に加熱する。これに上記ジクロロメ
タン溶液を1.5時間を要して滴下する。留出するジクロ
ロメタンは反応液中より除去する。

滴下終了後、同温度にて３時間攪拌する。

以後、実施例２に準じて後処理、精製し、４（Ｒ）−ヒ
ドロキシ−２−シクロペンテノン4.5gを得る。

▲α〕²⁵ _D▼＋82.7°（Ｃ＝1,メタノール）光学純度86.6％

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位（Ｒ）または
立体配位（Ｓ）である。〕で示される光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンと一般式 RSO₂Ｘ（式中、Ｒは低級アルキル基、トリフルオロメチル基ま
たは置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｘはハロ
ゲン原子を示す。）で示されるスルホニルハライドを、塩基の存在下に反応
させて一般式（式中、※印及びＲは前記と同じ意味を有する。）で示されるシクロペンテノンのスルホン酸エステルを
得、次いでこれを水のみの存在下、水及び溶媒のみの存
在下、もしくは炭酸カルシウムまたは炭酸バリウムの存
在下加水分解して式〔式中、※印は不斉炭素を示し、立体配位（Ｓ）または
立体配位（Ｒ）である。〕で示され、原料光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンが有する立体配位に対して対掌体である立体配
位を有する光学活性４−ヒドロキシ−２−シクロペンテ
ノンを得ることを特徴とする光学活性４−ヒドロキシ−
２−シクロペンテノンの反転方法。