JPH0714922B2 - イソオキサゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents
イソオキサゾ−ル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPH0714922B2 JPH0714922B2 JP61114431A JP11443186A JPH0714922B2 JP H0714922 B2 JPH0714922 B2 JP H0714922B2 JP 61114431 A JP61114431 A JP 61114431A JP 11443186 A JP11443186 A JP 11443186A JP H0714922 B2 JPH0714922 B2 JP H0714922B2
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- isoxazole derivative
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はイソオキサゾール誘導体の製造法に関する。
一般式（Ｉ） （式中R1及びR2はそれぞれ水素原子あるいはアルコキシ
ル基を示す）で表わされる５−メチル−3,4−ジ置換イ
ソオキサゾール誘導体は、特開昭56−59764に開示され
た抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用を有する一般式
（II） （式中R1及びR2は前記に同じ）で表わされる５−カルボ
キシメチル−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体の製
造中間体として有用である。
ル基を示す）で表わされる５−メチル−3,4−ジ置換イ
ソオキサゾール誘導体は、特開昭56−59764に開示され
た抗炎症作用、鎮痛作用および解熱作用を有する一般式
（II） （式中R1及びR2は前記に同じ）で表わされる５−カルボ
キシメチル−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体の製
造中間体として有用である。
（従来の技術） 特開昭56−59764に示された方法、すなわち、デオキシ
ベンゾインオキシム誘導体を２モル当量のｎ−ブチルリ
チウムで処理し、次いで、アルキルアセテートと反応さ
せ、更に酸処理を行なうことにより５−メチル−3,4−
ジ置換イソオキサゾール誘導体を得る方法は、副生する
デオキシベンゾイン誘導体の量が多く、又その除去が困
難であり、前記公開特許公報の実施例でもデオキシベン
ゾイン誘導体の分離にメタノール処理し、更に精製等に
冷蔵庫内で一昼夜冷却する等の操作を行なつている為
に、５−メチル−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体
の収率は悪いばかりでなく、その製造工程時間も長い。
その為前記公開特許公報では収率の記載はなく、必ずし
も工業的な製法としては満足できるものではなかつた。
ベンゾインオキシム誘導体を２モル当量のｎ−ブチルリ
チウムで処理し、次いで、アルキルアセテートと反応さ
せ、更に酸処理を行なうことにより５−メチル−3,4−
ジ置換イソオキサゾール誘導体を得る方法は、副生する
デオキシベンゾイン誘導体の量が多く、又その除去が困
難であり、前記公開特許公報の実施例でもデオキシベン
ゾイン誘導体の分離にメタノール処理し、更に精製等に
冷蔵庫内で一昼夜冷却する等の操作を行なつている為
に、５−メチル−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体
の収率は悪いばかりでなく、その製造工程時間も長い。
その為前記公開特許公報では収率の記載はなく、必ずし
も工業的な製法としては満足できるものではなかつた。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は副生するデオキシベンゾイン誘導体の量
を抑制し、一般式（Ｉ）の化合物を極めて高い収率で得
ることができ、その結果、精製が非常に容易な一般式
（Ｉ）で示されるイソオキサゾール誘導体の製造法を提
供することにある。
を抑制し、一般式（Ｉ）の化合物を極めて高い収率で得
ることができ、その結果、精製が非常に容易な一般式
（Ｉ）で示されるイソオキサゾール誘導体の製造法を提
供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明は一般式 （式中R1及びR2はそれぞれ水素原子あるいはアルコキシ
ル基を示す）で表わされるデオキシベンゾインオキシム
誘導体を溶媒中、約2.5〜3.5モル当量のｎ−ブチルリチ
ウムで処理し、次いで一般式 （式中Ｘはアセトキシ基、イミダゾール基あるいはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる活性アセチル誘導体と反
応させた後、酸処理することを特徴とする一般式 （式中R1及びR2は前記に同じ）で表わされる５−メチル
−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体の製造法に係
る。
ル基を示す）で表わされるデオキシベンゾインオキシム
誘導体を溶媒中、約2.5〜3.5モル当量のｎ−ブチルリチ
ウムで処理し、次いで一般式 （式中Ｘはアセトキシ基、イミダゾール基あるいはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる活性アセチル誘導体と反
応させた後、酸処理することを特徴とする一般式 （式中R1及びR2は前記に同じ）で表わされる５−メチル
−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体の製造法に係
る。
本発明では前記公開特許公報の中で使用されたｎ−ブチ
ルリチウムの２モル当量の使用量に替えて約2.5〜3.5モ
ル当量用い、又低級アルキルの酸エステルに替えて活性
アセチル誘導体を使用することにより、上記目的を達成
することができ、一般式（Ｉ）で示されるイソオキサゾ
ール誘導体の工業的に優れた製造法を提供することが可
能となつた。
ルリチウムの２モル当量の使用量に替えて約2.5〜3.5モ
ル当量用い、又低級アルキルの酸エステルに替えて活性
アセチル誘導体を使用することにより、上記目的を達成
することができ、一般式（Ｉ）で示されるイソオキサゾ
ール誘導体の工業的に優れた製造法を提供することが可
能となつた。
上記一般式（Ｉ）および（III）中、R1及びR2で表わさ
れるアルコキシル基としてはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ等の低級アルコキシル基等を例示できる。又、上
記一般式（IV）中、Ｘで表わされるハロゲン原子として
は塩素、臭素、ヨウ素等を例示できる。反応は一般に溶
媒中で行なわれるが、用いられる溶媒としてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライムお
よびこれらの混合溶媒等のエーテル類を例示できる。ま
た酸処理工程で使用する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸
およびリン酸等の無機酸を例示できる。
れるアルコキシル基としてはメトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ等の低級アルコキシル基等を例示できる。又、上
記一般式（IV）中、Ｘで表わされるハロゲン原子として
は塩素、臭素、ヨウ素等を例示できる。反応は一般に溶
媒中で行なわれるが、用いられる溶媒としてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライムお
よびこれらの混合溶媒等のエーテル類を例示できる。ま
た酸処理工程で使用する酸としては、塩酸、硫酸、硝酸
およびリン酸等の無機酸を例示できる。
反応温度は一般式（III）とｎ−ブチルリチウムの反応
においては−50〜＋20℃、好ましくは−10〜＋10℃であ
る。反応時間は0.5〜５時間、好ましくは0.5〜1.0時間
で反応は完結する。次いで上記反応混合物に一般式（I
V）の活性アセチル誘導体を等モル当量より少過剰、好
ましくは約1.1モル当量加えて反応させる。反応温度は
−20〜＋50℃、好ましくは−10〜＋30℃であり、反応時
間は0.5〜４時間、好ましくは0.5〜1.5時間で反応は完
結する。次いで上記反応混合物に酸水溶液を上記で使用
した溶媒と同容量程度の量で加えて反応させる。反応温
度は室温〜100℃程度、好ましくは溶媒の還流温度程度
であり、反応時間は0.5〜６時間、好ましくは１〜３時
間で反応は完結し、一般式（Ｉ）に示す目的物を得るこ
とができる。反応終了後の操作については特開昭56−59
764に記載のジオキシアニソイン除去および冷蔵庫内で
の一昼夜冷却等の工程を省くことができる。すなわち、
反応溶媒留去後の析出物を過、洗浄、乾燥するのみ
で、一般式（Ｉ）に示す目的物を得ることができる。こ
のようにして得られた一般式（Ｉ）で示された化合物は
精製することなく、一般式（II）に示される化合物の製
造用原料としても用いることができる為、製造工程時間
も短縮できる。このように本製造法は一般式（Ｉ）で表
わされる化合物の工業的製造法として優れたものであ
る。
においては−50〜＋20℃、好ましくは−10〜＋10℃であ
る。反応時間は0.5〜５時間、好ましくは0.5〜1.0時間
で反応は完結する。次いで上記反応混合物に一般式（I
V）の活性アセチル誘導体を等モル当量より少過剰、好
ましくは約1.1モル当量加えて反応させる。反応温度は
−20〜＋50℃、好ましくは−10〜＋30℃であり、反応時
間は0.5〜４時間、好ましくは0.5〜1.5時間で反応は完
結する。次いで上記反応混合物に酸水溶液を上記で使用
した溶媒と同容量程度の量で加えて反応させる。反応温
度は室温〜100℃程度、好ましくは溶媒の還流温度程度
であり、反応時間は0.5〜６時間、好ましくは１〜３時
間で反応は完結し、一般式（Ｉ）に示す目的物を得るこ
とができる。反応終了後の操作については特開昭56−59
764に記載のジオキシアニソイン除去および冷蔵庫内で
の一昼夜冷却等の工程を省くことができる。すなわち、
反応溶媒留去後の析出物を過、洗浄、乾燥するのみ
で、一般式（Ｉ）に示す目的物を得ることができる。こ
のようにして得られた一般式（Ｉ）で示された化合物は
精製することなく、一般式（II）に示される化合物の製
造用原料としても用いることができる為、製造工程時間
も短縮できる。このように本製造法は一般式（Ｉ）で表
わされる化合物の工業的製造法として優れたものであ
る。
（実 施 例） 以下に実施例を挙げて詳しく説明する。
実施例１ 3,4−ジ（ｐ−メトキシフエニル）−５−メ
チルイソオキサゾールの製造 デオキシアニソインオキシム2.71g（0.01モル）をテト
ラヒドロフラン40ml中０℃以下で攪拌下、ｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液14.9ml（0.035モル）を滴下後、30
分間攪拌した。次に無水酢酸1.03ml（0.011モル）を加
えて、30分間10℃近辺で攪拌した後、1.5N塩酸水溶液40
mlを加えて２時間還流後、室温に冷却した。次に有機層
を分取し、水層はジクロルメタンにて１回抽出して先の
有機層と合わした。減圧下溶媒を留去し、残渣の析出物
を取、メタノール洗浄後、風乾し表題の化合物2.6g
（収率89％）を得た。必要ならばメタノールより再結晶
できる。融点98〜99℃。
チルイソオキサゾールの製造 デオキシアニソインオキシム2.71g（0.01モル）をテト
ラヒドロフラン40ml中０℃以下で攪拌下、ｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液14.9ml（0.035モル）を滴下後、30
分間攪拌した。次に無水酢酸1.03ml（0.011モル）を加
えて、30分間10℃近辺で攪拌した後、1.5N塩酸水溶液40
mlを加えて２時間還流後、室温に冷却した。次に有機層
を分取し、水層はジクロルメタンにて１回抽出して先の
有機層と合わした。減圧下溶媒を留去し、残渣の析出物
を取、メタノール洗浄後、風乾し表題の化合物2.6g
（収率89％）を得た。必要ならばメタノールより再結晶
できる。融点98〜99℃。
実施例２ 実施例１の無水酢酸をＮ−アセチルイミダゾールに替え
て、実施例１と同様の方法により3,4−ジ（ｐ−メトキ
シフエニル）−５−メチルイソオキサゾールを収率95％
で得た。
て、実施例１と同様の方法により3,4−ジ（ｐ−メトキ
シフエニル）−５−メチルイソオキサゾールを収率95％
で得た。
実施例３ 実施例１の無水酢酸をアセチルクロライドに替えて、実
施例１と同様の方法により3,4−ジ（ｐ−メトキシフエ
ニル）−５−メチルイソオキサゾールを収率71％で得
た。
施例１と同様の方法により3,4−ジ（ｐ−メトキシフエ
ニル）−５−メチルイソオキサゾールを収率71％で得
た。
実施例４ 実施例１のｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を0.025モ
ル相当用いて、実施例１と同様の方法により3,4−ジ
（ｐ−メトキシフエニル）−５−メチルイソオキサゾー
ルを収率78％で得た。
ル相当用いて、実施例１と同様の方法により3,4−ジ
（ｐ−メトキシフエニル）−５−メチルイソオキサゾー
ルを収率78％で得た。
実施例５ 3,4−ジフエニル−５−メチルイソオキサゾ
ールの製造 デオキシベンゾインオキシム1.96g（0.01モル）をテト
ラヒドロフラン40ml中０℃以下で攪拌下、ｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液14.9ml（0.035モル）を滴下後、30
分間攪拌した。次にＮ−アセチルイミダゾール1.21g
（0.011モル）を加えて、60分間０℃近辺で攪拌した
後、1.5N塩酸水溶液40mlを加えて２時間還流後、室温に
冷却した。次に有機層を分取し、水層はジクロルメタン
にて１回抽出して先の有機層と合わした。減圧下溶媒を
留去し、残渣の析出物を取、メタノール洗浄後、風乾
し表題の化合物2.2g（収率93％）を得た。必要ならばエ
タノールより再結晶できる。融点96〜97℃。
ールの製造 デオキシベンゾインオキシム1.96g（0.01モル）をテト
ラヒドロフラン40ml中０℃以下で攪拌下、ｎ−ブチルリ
チウムヘキサン溶液14.9ml（0.035モル）を滴下後、30
分間攪拌した。次にＮ−アセチルイミダゾール1.21g
（0.011モル）を加えて、60分間０℃近辺で攪拌した
後、1.5N塩酸水溶液40mlを加えて２時間還流後、室温に
冷却した。次に有機層を分取し、水層はジクロルメタン
にて１回抽出して先の有機層と合わした。減圧下溶媒を
留去し、残渣の析出物を取、メタノール洗浄後、風乾
し表題の化合物2.2g（収率93％）を得た。必要ならばエ
タノールより再結晶できる。融点96〜97℃。
実施例６ 実施例５のＮ−アセチルイミダゾールを無水酢酸に替え
て、実施例５と同様の方法により3,4−ジフエニル−５
−メチルイソオキサゾールを収率85％で得た。
て、実施例５と同様の方法により3,4−ジフエニル−５
−メチルイソオキサゾールを収率85％で得た。
実施例７ 実施例５のＮ−アセチルイミダゾールをアセチルクロラ
イドに替えて、実施例５と同様の方法により3,4−ジフ
エニル−５−メチルイソオキサゾールを収率65％で得
た。
イドに替えて、実施例５と同様の方法により3,4−ジフ
エニル−５−メチルイソオキサゾールを収率65％で得
た。
比較例１（特開昭56−59764号の実施例２、酢酸エチル
0.5当量） 3,4−ジ（ｐ−メトキシフエニル）−５−メチルイソオ
キサゾールの製造 デオキシアニソインオキシム6.78g（0.025モル）をテト
ラヒドロフラン100mlに溶解した後、−15℃に冷却し、
次いでｎ−ブチルリチウム24ml（0.058モル）を、窒素
雰囲気下０℃の温度を維持するような速度で滴下する。
滴下終了後、混合物を０℃で30分間攪拌し、テトラヒド
ロフラン15mlに溶解した酢酸エチル1.1g（0.0125モル）
を滴下し、混合物を０℃で15分間攪拌した後、3N塩酸水
溶液100mlを添加し、混合物を油浴中75℃で攪拌しなが
ら還流させた後、冷却する。得られた水層をエーテル10
0mlで３回抽出し、有機層に合わせた後濃縮し、次いで
得られた油状物をメタノール15mlに溶解させた後、冷却
し、不溶物を濾去する。濾液を濃縮し次いで油状物を温
エタノールに溶解させた後、冷蔵庫内で一昼夜冷却し、
表題化合物1.62g（収率22％）を無色固体として得た。
0.5当量） 3,4−ジ（ｐ−メトキシフエニル）−５−メチルイソオ
キサゾールの製造 デオキシアニソインオキシム6.78g（0.025モル）をテト
ラヒドロフラン100mlに溶解した後、−15℃に冷却し、
次いでｎ−ブチルリチウム24ml（0.058モル）を、窒素
雰囲気下０℃の温度を維持するような速度で滴下する。
滴下終了後、混合物を０℃で30分間攪拌し、テトラヒド
ロフラン15mlに溶解した酢酸エチル1.1g（0.0125モル）
を滴下し、混合物を０℃で15分間攪拌した後、3N塩酸水
溶液100mlを添加し、混合物を油浴中75℃で攪拌しなが
ら還流させた後、冷却する。得られた水層をエーテル10
0mlで３回抽出し、有機層に合わせた後濃縮し、次いで
得られた油状物をメタノール15mlに溶解させた後、冷却
し、不溶物を濾去する。濾液を濃縮し次いで油状物を温
エタノールに溶解させた後、冷蔵庫内で一昼夜冷却し、
表題化合物1.62g（収率22％）を無色固体として得た。
比較例２ 酢酸エチルを1.0当量使用した以外は比較例１と同様に
して3,4−ジ−（ｐ−メトキシフエニル）−５−メチル
イソオキサゾール2.80g（収率38％）を無色固体として
得た。
して3,4−ジ−（ｐ−メトキシフエニル）−５−メチル
イソオキサゾール2.80g（収率38％）を無色固体として
得た。
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中R1及びR2はそれぞれ水素原子あるいはアルコキシ
ル基を示す）で表わされるデオキシベンゾインオキシム
誘導体を溶媒中、約2.5〜3.5モル当量のｎ−ブチルリチ
ウムで処理し、次いで一般式 （式中Ｘはアセトキシ基、イミダゾール基あるいはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる活性アセチル誘導体と反
応させた後、酸処理することを特徴とする一般式 （式中R1及びR2は前記に同じ）で表わされる５−メチル
−3,4−ジ置換イソオキサゾール誘導体の製造法。 - 【請求項２】活性アセチル誘導体が無水酢酸である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項３】活性アセチル誘導体がＮ−アセチルイミダ
ゾールである特許請求の範囲第１項記載の製造法。 - 【請求項４】活性アセチル誘導体がアセチルクロライド
である特許請求の範囲第１項記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61114431A JPH0714922B2 (ja) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | イソオキサゾ−ル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61114431A JPH0714922B2 (ja) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | イソオキサゾ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62270567A JPS62270567A (ja) | 1987-11-24 |
| JPH0714922B2 true JPH0714922B2 (ja) | 1995-02-22 |
Family
ID=14637544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61114431A Expired - Lifetime JPH0714922B2 (ja) | 1986-05-19 | 1986-05-19 | イソオキサゾ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0714922B2 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1128526A (en) * | 1979-10-05 | 1982-07-27 | Cdc Life Sciences Inc. | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids |
| FR2528828A1 (fr) * | 1982-06-17 | 1983-12-23 | Roussel Uclaf | Procede de preparation de l'acide 3-methyl 3-hydroxy glutarique et produit intermediaire necessaire a cette preparation |
-
1986
- 1986-05-19 JP JP61114431A patent/JPH0714922B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62270567A (ja) | 1987-11-24 |
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