JPH0717634B2 - トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体 - Google Patents

トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体

Info

Publication number
JPH0717634B2
JPH0717634B2 JP1500271A JP50027189A JPH0717634B2 JP H0717634 B2 JPH0717634 B2 JP H0717634B2 JP 1500271 A JP1500271 A JP 1500271A JP 50027189 A JP50027189 A JP 50027189A JP H0717634 B2 JPH0717634 B2 JP H0717634B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
substituted
phenyl
title compound
cis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP1500271A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH02504033A (ja
Inventor
サクセナ，アニル・ケイ
ギリジャバラバーン，ヴィヨアー・エム
ガングリー，アシト・ケイ
レーン，ディナナス・エフ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schering-Plough Corp
Original Assignee
Schering-Plough Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering-Plough Corp filed Critical Schering-Plough Corp
Publication of JPH02504033A publication Critical patent/JPH02504033A/ja
Publication of JPH0717634B2 publication Critical patent/JPH0717634B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は免疫調節活性のみならず例えば抗菌、抗アレル
ギー活性を示すトリ−およびテトラ−置換−オキセタ
ン、例えば（±）−シス−および（±）−トランス−２
−〔（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）
フエノキシ）メチル〕−４−（2,4−ジハロフエニル）
−４−〔１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチ
ル〕オキセタン、およびトリ−およびテトラー置換−テ
トラヒドロフラン、例えば（±）−シス−および（±）
−トランス−１−〔４−〔〔２−（2,4−ジハロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（1H−アゾール−１−イル）
メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕フエニル〕−４−
イル−１−置換ピペラジン−３−オン、および関連化合
物、その医薬組成物、ヒトのごとき温血動物を含む宿主
中の自己免疫疾患の治療のみならず感受性菌感染、過増
殖性皮膚疾患の治療または予防におけるその使用法に関
する。
本発明はまた抗菌活性のある中間体および抗菌、抗アレ
ルギーおよび免疫調節化合物の製造のための中間体に関
する。
米国特許第4,518,415号および4,636,247号は植物生長調
節剤および殺菌剤として有用な１−（テトラヒドロフリ
ルメチル）アゾールについて記載しており、それらは２
位が（イミダゾール−１−イル）メチルまたは（トリア
ゾール−１−イル）メチルおよびフエニルまたは置換フ
エニルで、また3,4および５位が水素および置換アルキ
ル、シクロアルキル、アラルキルまたはフエニルで二置
換されている。しかしながら、これらの参考文献は本発
明の化合物については記載していない。
発明の要約 本発明は式I: 〔式中： Arはチエニル、ピリジル、ビフエニル、フエニルまたは
１つまたはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級アル
キル、低級アルコキシまたは過ハロ（低級）アルキルで
置換されたフエニルであり； ＹはCHまたはＮであり； Ａ、ＢおよびＣのうちの１つのどれかが酸素であり、お
よびＡ、ＢおよびＣのうちの残りの２つがCH2である
か、またはＡが酸素であり、ＢはCH2でありおよびＣが
直接結合であり； Ｑは -W-CH2-(-C≡C-)r-Ar、-W-CH2-(C≡C)r-C(R10)t，-W-CH
2-CH=CH-C≡C-(R10)t，-W-CH2-(C≡C)r-CH2-NR6R7-W-CH
(R8)-(CH2)p-CO2R9,OH, または−Ｎ−R14R9 ｛ここで、Ｗは−NR5−、−Ｏ−または−S(O)n−であ
り； ＸはNO2、−Ｐ−NR6R7、 Ar、OR3またはハロゲンであり； Ｐは直接結合、−CHR11−または−CHR11CHR12−であ
り； R1、R8、9およびR10は独立して水素、低級アルキル、ま
たは１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級アル
キルであり； R2、R4、R11、R12およびR14は水素、ヒドロキシ、低級
アルキル、または１つまたはそれ以上の水酸基で置換さ
れた低級アルキルであり； R3およびR13は独立して水素、低級アルキル、（C2−
C8）過ハロアルカノイルまたは（C2−C8）アルカノイル
であり； R6およびR7は独立して水素、低級アルキル、フエニルま
たは１つまたはそれ以上のハロ、過ハロ（低級）アルキ
ル、（C2−C8）アルカノイル、低級アルキル、１つまた
はそれ以上の水酸基で置換された低級アルキル、低級ア
ルコキシ、または２−（低級）アルキル−３−オキソ−
1,2,4−トリアゾール−４−イルで置換されたフエニ
ル、またはR6およびR7が窒素原子と一緒になつてNR6R7
の形の、炭素およびＮ、ＯおよびＳから選択される１つ
から４つの複素原子を含む非置換または置換５または６
員の複素環式環系を形成し、前記複素環式置換基は（C1
−C8）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカ
ルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノ
カルボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノカルボニ
ル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチ
オカルボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノチオカ
ルボニル、低級アルキルスルホニル、フエニル−置換低
級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N
−ジ（低級アルキル）アミノ、1,3−イミダゾール−１
−イル、２−低級アルキルスルフエニル−1,3−イミダ
ゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、
２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール
−４−イル、１−低級アルキルベンゾイミダゾール−２
−イル、 またはフエニルまたは１つまたはそれ以上のハロ、過ハ
ロ低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル、低級アルキ
ル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級アル
キル、低級アルコキシ、１H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルまたは２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−
トリアゾール−４−イルで置換されたフエニルであり； R5は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ
低級アルキルアミノ、フエニルまたは１つまたはそれ以
上のハロ、過ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、シアノ、（（C2−C8）アルカノイルで置換されたフ
エニルであり； ｐは0,1,2,3,4または５であり； ｎは0,1または２であり； ｒは１または２であり；および ｔは0,1,2または３である｝〕 で表わされる化合物； およびラセミまたは光学活性形のその立体化学異性体； または薬学的に受容されるその塩、 （ただしR2またはR11またはR12が−NR5、−S(O)n−、ま
たは−Ｏ−に隣接する炭素原子へ結合されており、R2ま
たはR11またはR12がヒドロキシでない場合）を提供す
る。
本発明はまた式II: （式中;Arは上記に定義したとおりのものであり、およ
び Ａ、ＢまたはＣの１つが酸素であり、Ａ、ＢまたはＣの
残りの２つが−CH2−であり； Ｔは０、＝NOR1＝NNR1R2または であり； R1は水素、低級アルキルまたは１つまたはそれ以上の水
酸基で置換されている低級アルキル；およびR2は水素、
ヒドロキシ、低級アルキルまたは１つまたはそれ以上の
水酸基で置換されている低級アルキルである） で表わされる化合物も提供する。
式IIで表わされる化合物は式Ｉで表わされるテトラヒド
ロフラン化合物の製造のための中間体である。
本発明はまた、式IIa: （式中、Ｙ、Ar、R1、R2、R6およびR7は前に定義したと
おりのものであり、Ａ、ＢおよびＣのうちの１つのどれ
かが酸素であり、Ａ、ＢおよびＣの残りの２つがCH2で
あるか、またはＡが酸素であり、ＢがCH2であり、およ
びＣは直接結合である） で表わされる化合物も提供する。
式IIaの好適な化合物としてはNR6R7が炭素およびＮ、Ｏ
およびＳから選択される１つから４つの複素原子を含む
非置換または置換５または６員の複素環式環系を形成す
るものが含まれ、前記複素環式置換基は、（C1−C8）ア
ルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノカルボ
ニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノカルボニル、ア
ミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチオカル
ボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノチオカルボニ
ル、低級アルキルスルホニル、フエニル−置換低級アル
キルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N−ジ
（低級アルキル）アミノ、1,3−イミダゾール−１−イ
ル、２−低級アルキルスルフエニル−1,3−イミダゾー
ル−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、２−
低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−４
−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イ
ル、 またはフエニル、または１つまたはそれ以上のハロ、過
ハロ低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル、低級アル
キル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級ア
ルキル、低級アルコキシ、１H−1,2,4−トリアゾール−
１−イルまたは２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4
−トリアゾール−４−イルで置換されたフエニルであ
り；R5は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N
−ジ低級アルキルアミノ、フエニルまたは１つまたはそ
れ以上のハロ、過ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、
ニトロ、シアノ、（（C2−C8）アルカノイルで置換され
たフエニルである。
式IIaのより好適な化合物は、NR6N7が （ここで、Ｚは水素、（C1−C8）アルカノイル、低級ア
ルキル、（C1−C8）過ハロアルカノイルまたは２−低級
アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−４−イ
ルで置換されているフエニルである）である化合物であ
る。
式 （式中： Ａ、ＢまたはＣの１つは酸素であり、Ａ、ＢおよびＣの
残りの２つは−CH2−であり； HalはClまたはＦであり； Ｚは低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル、または２
−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−
４−イルで置換されたフエニルである）で表わされる式
Ｉの化合物が特に好適である。
本発明はまた、式 （式中、Ar、R1、R2、ＱおよびＹは請求の範囲第１項で
定義されるとおりであり、ｓは１または２である） の化合物も請求の範囲に含んでいる。
式Ｉ、IIaおよびIIbの化合物は、薬学的に受容される担
体または希釈剤とともに医薬組成物中に処方され得る。
式Ｉの化合物は自己免疫反応および疾患だけでなく感受
性菌感染、過増殖性皮膚疾患（乾癬のごとき）、アレル
ギー反応および／または炎症を患つた哺乳類の治療を目
的として、有効量を投与することにより使用されるであ
ろう。
本発明は宿主における過増殖性皮膚疾患の治療のための
方法を提供し、それはそのような治療を必要とするその
ような宿主（例えばヒトのごとき温血動物）に過増殖に
有効量の式Ｉにより表わされる化合物および薬学的に受
容される担体または希釈剤を投与することを特徴とす
る。
本発明はまた、感受性菌感染の治療または予防の方法も
提供し、それはそのような治療または予防を必要とする
宿主に抗菌有効量の式Ｉ、式IIbの化合物またはそのよ
うな化合物および薬学的に受容される担体または希釈剤
からなる医薬組成物を投与することを特徴とする。
本発明はさらに宿主におけるアレルギー反応の治療また
は予防の方法を提供し、それはそのような治療または予
防を必要とするそのような宿主（例えばヒトを含む温血
動物）に、抗アレルギーとして有効量の式Ｉにより表わ
される化合物またはその医薬組成物を投与することを特
徴とする。
本発明は自己免疫反応および疾患、および植皮拒絶、骨
髄拒絶および臓器移植拒絶現象を含む免疫学的疾患を治
療する方法を提供し、それはそのような治療を必要とす
る宿主に有効量の式IIaの化合物またはその化合物およ
び薬学的に受容される担体または希釈剤からなる医薬組
成物を投与することを特徴とする。
本発明はまた式Ｉの化合物を製造する方法も請求の範囲
に含んでいる。
I.式中Ａ、ＢおよびＣの１つが酸素であり、Ａ、Ｂ、お
よびＣの残つた２つは−CH2−であり、 ａ）式 （式中LGは脱離基である） の化合物をQ-と反応させて式 の化合物を製造し、 ｂ）式 の化合物をアゾールアニオンと反応させて式 の化合物を製造する； II.Aが酸素であり、ＢはCH2であり、ＣはCH2であり、 式 の化合物をQ-と反応させて、 を製造する；および III.ここでＡは酸素であり、Ｂは−CH2であり、および
Ｃは直接接合であり、 式 の化合物を強塩素と反応させて式 の化合物を製造する。
発明の詳細な説明および好適実施態様 明細書および請求の範囲で使用されているように、“ハ
ロ”は臭素、塩素またはフツ素を意味するが、塩素およ
びフツ素が好適であり；フツ素が最も好適である。
“低級アルキル”は、メチル、エチル、ｎ−およびイソ
−プロピル、n−、sec−およびtert−ブチル、n−、sec
−イソ−、tert−およびネオ−ペンチル、n−、sec−、
tert−ヘキシル等のごとき炭素数１から６の直鎖および
枝分れ鎖炭化水素基を意味する。
“過ハロ低級アルキル”とは、-CF2-CF3または−CF3の
ごとき過ハロ基だけでなく、例えば-CCl2-CF3、-CF2-CC
l3のごとく炭素上のすべての水素がハロゲン置換基のみ
に置き換えられている“低級アルキル”基を意味する。
なかでもトリフルオロメチルが好適である。
“（C2−C8）アルカノイル”とは、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、３−メチ
ルプロパノイル、ペンタノイル、２−メチルブタノイ
ル、３−メチルブタノイル、４−メチルブタノイル、ヘ
キサノイル、２−メチルペンタノイル、３−メチルペン
タノイル、４−メチルペンタノイル、５−メチルペンタ
ノイル、ヘプタノイル、３−メチルヘプタノイル、オク
タノイル、２−エチルヘキサノイル等のごとき炭素原子
数２から８の直鎖および枝分れ鎖アルカノイル基を意味
する。なかでもアセチルが好適である。
“（C2−C8）過ハロアルカノイル”とは、先に定義した
（C2−C8）アルカノイル基であつて、アルカノイル基は
例えば過アセチル、過ハロプロパノイル等のごとくアル
カン鎖上の水素がハロゲン置換基のみに置き換わつてい
るものを意味する。なかでも過クロロ−および過フルオ
ロアセチルが好適である。
“（C1−C8）アルカノイル”はホルミルおよび前に定義
した“（C1−C8）アルカノイル”を含んでいる。
“低級アルコキシ”とは、低級アルキル部分が一価で二
価の酸素（−Ｏ−）に結合しているものを意味し、メト
キシ、エトキシ、n−およびイソ−プロポキシ、n−、se
c−およびtert−ブトキシ等を含んでいる。
“低級アルコキシカルボニル”とは （式中Ｒ′は低級アルキルである）を意味する。
“アミノカルボニル”とは を意味する。
“Ｎ−低級アルキルアミノカルボニル”および“N,N−
ジ低級アルキルカルボニル”とは基 （式中Ｒ′は低級アルキルである）をそれぞれ意味す
る。
“アミノチオカルボニル”とは を意味する。
“Ｎ−低級アルキルアミノチオカルボニル”および“N,
N−ジ低級アルキルアミノチオカルボニル”とは （式中Ｒ′は低級アルキルである）を意味する。
“低級アルキルスルホニル”とは基Ｒ′−SO2−（式中
Ｒ′は低級アルキルである）を意味する。
“フェニル置換低級アルキルスルホニル”とは基C6H5-
R′-SO2（式中Ｒ′は低級アルキルである）を意味す
る。
“Ｎ−低級アルキルアミノ”および“N,N−ジ低級アル
キルアミノ”とは基Ｒ′NH−およびＲ′Ｒ′Ｎ−（式中
Ｒ′は低級アルキルである）を各々意味している。
“２−低級アルキルスルフエニル−1,3−イミダゾール
−１−イル”とは式 （式中Ｒ′は低級アルキルである）を持つ基を意味す
る。
“１−低級アルキルベンズイミダゾール−２−イル”と
は基 （式中、Ｒ′は低級アルキルである）を意味する。
“２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾー
ル−４−イル”とは式 （式中Ｒ′は前に定義したごとく“低級アルキル”であ
る） で表わされる部分を意味する。
“複素環式”とは少くとも１つの炭素およびＮ、Ｏおよ
びＳおよびSO2から選択される１つから４つのヘテロ原
子を含む５および６員環系を意味する。典型的な適した
複素環式には、モルホリノ、チオモルホリノ、４−オキ
ソチオモルホリノ、4,4−ジオキソチオモルホリノ、ピ
ペラジノ、ピロリジノ、ピペラジノ、イミダゾリル、1,
2,4−トリアゾリル、フラニル、チエニル、チアジアゾ
リル、特に1,2,3−トリアゾール−４−イルおよび1,2,3
−トリアゾール−５−イルおよびピリジルが含まれる。
複素環式は炭素原子を通して（例えばＮ−メチルピペリ
ジン−４−イル、Ｎ−メチルモルホリン−２−イル）ま
たは窒素原子を通して〔例えばピペリジン−１−イル
（通称ピペリジノ）、モルホリン−４−イル（通称モル
ホリノ）、Ｎ−メチルピペラジン−４−イル（通称Ｎ−
メチルピペラジノ）、１H−１−イミダゾール−１−イ
ルまたは４H−1,2,4−トリアゾール−４−イル〕結合さ
れるであろう。１H−イミダゾール−１−イル;4H−1,2,
4−トリアゾール−４−イルおよびピペラジノが好適な
複素環式である。
置換複素環には低級アルキル置換複素環、特にＮ−メチ
ルモルホリン−４−イル、Ｎ−エチルピペラジノ、Ｎ−
（１−メチルエチル）ピペラジノのごときＮ−低級アル
キル複素環だけでなく、２−メチルピロリジノ、４−メ
チルピペリジノ、５−メチル−１H−1,2,4−トリアゾー
ル−３−イル、３−メチル−１−フエニル−１H−1,2,4
−トリアゾール−５−イル;2−アセチルチオフエニル、
２−アセチルピロリジノのごとき（C2−C8）アルカノイ
ル複素環;2−ハロ−３−チエニル、2,5−ジハロ−３−
チエニル、および５−ハロ−２−チエニルのごときハロ
複素環;N−アセチルピペラジノおよび４−アセチルピペ
リジノのごときＮ−（C2−C8）アルカノイル複素環；お
よびここで定義されたごとくＮ−フエニルピペラジノ、
Ｎ−（４−クロロフエニル）ピペラジノ、２−（４−ト
リフルオロメチルフエニル）ピペラジノおよびＮ−（ｐ
−トルイル）ピペラジノ、Ｎ−（メトキシフエニル）ピ
ペラジノのごときフエニルまたは置換フエニルにより置
換された複素環を含むアリール置換複素環を含んでい
る。なかでもピペラジノが好適な置換複素環式である。
式Ｉにより示される本発明の化合物は２つの異性体形、
シスおよびトランスで存在できる。
式Ｉ、IIおよびIIaに関して“シス”はArおよびR1が４
または５員環により決定される平面の同じ側にあること
を意味する。式Ｉに関して、５員環のシス−およびトラ
ンス−系列の化合物を下記の式により示す： ｉ型:Aは酸素であり、およびＢおよびＣは各々−CH2−
である ii型:Bは酸素であり、およびＡおよびＣは各々−CH2−
である iii型:Cは酸素であり、およびＡおよびＢは各々−CH2−
である iv型:Aは酸素であり、Ｂは−CH2−でありおよびＣは直
接結合である。
型ｉ、ii、iiiおよびivに対しシス−系列が好適であ
る。
本発明の化合物の好適なシス−系列の例を下記に式で示
した： 式中、HalはＦまたはClであり（好適にはＦ）；R1は水
素であり、Ｚは低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル
または２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリア
ゾール−４−イルで置換されたフエニルである。
ｉ型と名付けた“シス−2,5"の式において、R1基および
2,4−ジクロロフエニル基は式の面または平面の同じ側
（下）に両方とも位置している。“トランス−2,5"式
（図示されていない）においてはこれらの基は式の反対
の面に位置している。ｉ、ii、iiiおよびiv型のシスお
よびトランスの両方の形とも個々の光学異性体〔例えば
（±）−シス−2,5および（−）−シス−2,5、その各々
はラセミ混合物〔（±）−シス−2,5〕の当業者には既
知の常法による分割により得ることができる〕のごとく
本発明の範囲内に含まれるよう企図されている。式IIの
化合物もまた分割可能、即ち個々の光学異性体またはそ
の混合物として存在する、であろう。
式Ｉで表わされる化合物はアスペルギルス（Asper-gill
us）、カンジダ（Candida）、エピデモフイトン（Epide
mophyton）、ジオトリクム（Geotrichum）、モノスポリ
ウム（Monosporium）、ロドトルラ（Rhodotorula）、サ
ツカロミセス（Saccharomyces）、トルロプシス（Torul
opsis）およびトルコフイトン（Trichophyton）のごと
きヒトおよび動物の病原菌に対し、通常の抗菌スクリー
ニング試験において抗菌活性の広いスペクトルを示し
た。
式Ｉの化合物は動物におけるイン ビボ試験において局
所および経口での抗菌活性を示し、それは市販のケトコ
ナゾールと同等か良好であつた。
本発明は菌感染の治療または予防のための組成物も提供
し、それは抗菌有効量の式Ｉで表わされる化合物または
薬学的に受容されるその塩および薬学的に受容される担
体または希釈剤を含んでいる。
薬学的に受容される塩は、本発明の化合物に約化学量論
量のHCl、HBr、H2SO4またはH3PO4のごとき鉱酸、酢酸、
プロピオン酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ス
テアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、乳酸、パラートル
エンスルホン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、マレイ
ン酸、フマール酸、コハク酸等の有機酸を添加すること
により形成される無毒の酸付加塩である。
本発明の医薬組成物は経口、非経口、局所または腔投与
に適用できる。それらは式Ｉの化合物、またはそれと等
量の薬学的に受容される塩Ｉを任意の適当な、不活性の
薬学的に受容される担体または希釈剤と混合することに
より処方される。
適当な組成物の例としては、錠剤、カプセル、ピル、粉
剤、顆粒、水剤、座薬、懸濁剤または乳化剤のごとき経
口投与のための固体または液体組成物が挙げられる。固
体担体は１つまたはそれ以上の物質であり得、それらは
また希釈剤、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、沈殿防止剤、
結合剤または錠剤崩壊剤としても働き：それはカプセル
化物質でもあり得る。粉剤においては担体は微細に粉砕
された固形物であり、微細に粉砕された活性化合物と混
和される。錠剤においては、活性化合物は必要な結合能
を持つ担体と適当な比で混合され、所望の形および大き
さに打錠される。
局所剤形はこの分野でよく知られた方法に従つて調製さ
れるであろうし、種々の成分、賦形剤および添加剤を含
むであろう。局所使用のための処方としては軟こう、ク
リーム、ローシヨン、粉剤、エアロゾル、ペツサリーお
よびスプレーなどが挙げられる。
座薬の調製のためには、脂肪酸グリセリドまたはココア
バターの混合物のごとき低融点ワツクスを最初に融解さ
せ、攪拌しながらその中へ活性成分を均質に分散させ
る。溶融均質混合物を通常の大きさの型内へ注ぎ、放置
して冷却させそれにより固形化させる。
液体形調製液には溶液、懸濁液および乳濁液が含まれ
る。記述される例は非経口注射のための水または水−プ
ロピレングリコール溶液である。
経口または非経口投与のため使用する直前に液体形調製
液に変換されることが意図された固体形調製物もまた含
まれる。液体形への変換が意図されている固体形調製物
は、活性物質に加えて、芳香剤、着色剤、安定化剤、緩
衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、濃化剤、可溶可
剤等を含んでいる。液体形調製液の調製に使用される溶
剤は水、等張水、エタノール、グリセリン、プロピレン
グリコール等と同様にそれらの混合物が使用されるであ
ろう。
静脈内、筋肉内または皮下に注射されるような非経口形
は通常、無菌液の形であり、溶液を等張にするために塩
またはグルコースを含んでいるであろう。
医薬処方の形で抗菌のためにヒトに対して使用される局
所用量では、無毒性の医薬として適当な局所担体と一緒
に式Ｉの化合物（通常、重量で約0.5％から約20％の範
囲の濃度で、好適には約１％から約10％）を状態が改善
されるまで冒された皮膚に毎日数回つける。
一般に抗菌使用のためのヒトに対する経口用量は、１日
当り、体重キログラム当り約1mgから体重キログラム当
り約50mg（一回または分割量で）の範囲であり、好適に
は１日当り体重キログラム当り約2mgから体重キログラ
ム当り20mgである。
一般に、抗菌使用のためのヒトに対する非経口用量は１
日当り体重キログラム当り約0.5mgから１日当り体重キ
ログラム当り約20mgの範囲（１回または分割量で）であ
り、１日当り体重キログラム当り約10mgが好適である。
本発明の化合物はまた宿主（例えばヒトのごとき温血哺
乳類）におけるアレルギー反応および／または炎症の治
療または予防にも有用である。
アレルギー反応および／または炎症の治療または予防に
有用な医薬組成物は抗菌性医薬組成物に関して前に記載
したものと類似している。
式Ｉの化合物は有効な非−アドレナリン性、非−コリン
抑制性、抗アナフイラキシ−性薬剤である。化合物はア
レルギー反応の治療のため、任意の都合のよい形態で投
与され、そのような形態のための式Ｉの化合物の抗アレ
ルギーまたは抗炎症有効量が用いられる。
一般に、抗アレルギーおよび／または抗炎症に使用のた
めのヒトに対する経口用量は１日当り体重キログラム当
り約10mgから約500mgの範囲で１度にまたは分割して投
与される。好適には全日用量は１日当り２−４の分割量
で投与される。
一般に抗アレルギーおよび／または抗炎症に使用のため
のヒトに対する非経口（例えば静注）用量は１日当り体
重キログラム当り約0.1mgから約10mgの範囲で１回また
は分割量で投与される。
式Ｉの化合物はまた吸入（エアロゾルまたは噴霧器）に
よつても投与される。一般に抗アレルギー使用のための
ヒトに対する吸入用量は一吹き当り約0.1から5mgの範囲
である。４時間毎に１から４吹き吸入させる。
過増殖性皮膚疾患（例えば乾癬）の治療のための投与の
場合、式Ｉの化合物は局所、経口、直腸経由または非経
口で投与される。局所投与の場合、投与される化合物の
量は冒された領域につけられる活性成分の濃度だけでな
く、治療されている皮膚の広さにより広範囲に変化す
る。経口投与の場合、式Ｉの化合物は体重kg当り約0.1m
gから体重kg当り約500mgの範囲で（好適には体重kg当り
10mgから100mgの用量）過増殖性皮膚疾患の治療に有効
であり、１回量または分割量で投与される。直腸経由で
投与される場合、式Ｉの化合物は約0.1mgから約1000mg
の範囲の用量で投与される。非経口で投与される場合、
式Ｉの化合物は体重kg当り約0.1mgから体重kg当り約10m
gの範囲の日用量で過増殖性皮膚疾患の治療に有効であ
り、それは１回または分割用量で投与される。
皮膚への局所投与の為の製剤も本考案の範囲内に含ま
れ、それにより構造式Ｉを持つ化合物は、例えば乾癬の
ごとき急速な細胞増殖速度および／または異常な細胞増
殖により特徴付けられる皮膚疾患の治療および制御に有
効である。
過増殖性皮膚疾患の治療の好適な方法においては、無毒
性の医薬として適当な局所担体と一緒に式Ｉの化合物
（通常約0.01パーセントから約10パーセントの範囲の濃
度で、好適には約１パーセントから約５パーセント）を
含む医薬組成物は、状態が改良されるまで、冒された皮
膚へ１日数回塗布する。局所塗布は回数を減らして（例
えば１日１回）続けて有糸分裂を制御し、重度の疾患状
態の再発を防止する。
式IIaにより表わされる化合物はイン ビトロにて以下
に詳しく記載する普通のスクリーニング試験において免
疫修飾活性を示す。
式IIaの化合物はそのＴ細胞およびＢ細胞の増殖の抑制
により示されるごとく免疫抑制剤として有用であり、ま
たそれ故自己免疫疾患および反応および宿主（例えばヒ
トのごとき混血哺乳類）における植皮拒絶だけでなく骨
髄拒絶、臓器拒絶現象を含む他の免疫学的疾患の治療に
有用である。
ヒトにおける自己免疫疾患および反応に対して有用な医
薬組成物は式Ｉの化合物に対する抗菌的医薬組成物に関
して前に記載したものと同じである。
式IIaの組成物は自己免疫疾患、反応および他の免疫学
的疾患の治療の任意の都合のよい投与形態で投与され、
それらの形態のための式IIaの化合物の免疫修飾有効量
が用いられる。
医薬処方の形での免疫修飾使用のためのヒトに対する局
所用量は式IIaの化合物（通常約0.1％から約５％の範囲
の濃度で、好適には約１％から約３％、重量で）を無毒
性の医薬として適当な局所担体と一緒に状態が改善され
るまで冒された皮膚に１日数回塗布することを特徴とす
る。
一般に、免疫修飾に使用のためのヒトに対する経口用量
は１日当り体重キログラム当り約1mgから体重キログラ
ム当り約300mgの範囲であり（１回または分割量で）、
体重キログラム当り約50mgから体重キログラム当り約20
0mgが好適である。
一般に免疫修飾に使用のためのヒトに対する非経口用量
は１日当り体重キログラム当り約25mgから１日当り体重
キログラム当り約300mgの範囲であり（１回または分割
量で）、１日当り体重キログラム当り約50mgから約100m
gが好適である。
式ＩまたはIIaの本発明の化合物または薬学的に受容さ
れるその塩の実際の好適な用量は処方された特定の組成
物、適用の形態および治療されている特定の部位、宿
主、アレルギー反応または疾患により変化するであろう
ことが理解されるであろう。治療養生法を決定する場
合、担当する臨床医は薬剤の作用を改変する多くの因子
を考えに入れなければならない。例えば年令、体重、性
別、日常の飲食物、投与の時刻、排泄の速度、宿主の状
態、薬剤の組合せ、反応感受性およびアレルギーおよび
／または炎症反応の疾患または徴候の重度などが挙げら
れる。投与は最大許容用量内で連続的にまたは周期的に
実施される。通常の用量決定試験を用いて、担当する臨
床医により与えられた一組の状態に対する最適の適用速
度が容易に確認される。
式Ｉの化合物の投与の結果、ほとんどの場合乾癬患者の
徴候の鎮静が期待される。それ故乾癬により冒されてい
る患者は鱗屑除去、紅斑、斑点の大きさ、痒および乾
癬に伴う他の徴候の減少が期待できる。治療薬の用量お
よび各々の個々の乾癬患者の連続的治療に必要とされる
時間の長さは変わるが、内科学の当業者はこれらの変異
を認識でき、従つて治療の過程を調整できるであろう。
式Ｉの化合物の抗−アレルギー活性は抗原刺激後、感作
モルモツト肺断片からの媒介体SRS−Ａ（アナフイラキ
シーの遅反応性物質）の放出の阻害を測定することによ
り評価される。使用された試験法を以下に記載する。
感作モルモツト肺からのSRS−Ａ放出の測定 ａ）動物の感作 活発に感作したモルモツトからの肺でSRS−Ａおよびヒ
スタミンの放出が研究された。オスのハーレーモルモツ
ト（250−300g、チヤールスリバーまたはダツチランド
フアームから得た）を5mgのオボアルブミンを腹腔内に
注射し、１日目に1ml塩溶液の5mgを皮下に、および４日
目に5mgのオボアルブミンを腹腔内に注射して感作し
た。感作動物は３−４週間後に使用した。
ｂ）SRS−Ａの放出 感作したモルモツトは断頭して殺し、肺を除去し、認識
できる結合組織、気管および大動脈管を除いた。個々の
動物からの肺はマツキルウエイン チヨツパーを用いて
約1mmの厚さの断片へスライスし、酸素を飽和したタイ
ロード緩衝液で洗浄した。秤量した肺の断片（約400mg
湿潤重量）は2mlの新しいタイロード溶液を含むバイア
ル内へ移し、試験化合物の存在下または不在下37℃で12
分間インキユベートし、続いて20μg/ml（最終濃度）の
オボアルブミンで組織を刺激した。さらに15分インキユ
ベーシヨンした後、バイアルを４℃に冷却し、1.5mlの
透明な上澄み培地を取り6mlの冷100％エタノールと混合
した。この混合物を十分に渦巻き状に攪拌し、−15℃に
30分間保ち、タンパク質を沈殿させた。試料を1000×ｇ
で15分間２℃にて遠心分離した後、透明な上澄み液を取
りポリエチレンチユーブに入れN2ガス流下50℃にて乾固
させた。試料は生物検定または放射性免疫検定によるSR
S−Ａの検定まで−70℃で貯蔵した。
式Ｉの化合物は上記の試験技術を用いて測定される感作
モルモツト肺断片からのSRS−Ａの放出を阻害した。
式Ｉの化合物は５−リポキシゲナーゼ活性を阻害した
が、その阻害活性は抗−アレルギーおよび抗−炎症活性
と関連がみられた。それ故式Ｉの化合物はアレルギー、
アレルギー性慢性閉塞性肺疾患、炎症、関節炎、滑液嚢
炎、腱炎、痛風等の炎症状態の治療に有用である。式Ｉ
の化合物の５−リポキシゲナーゼ阻害活性は下記に記載
する方法により示されるであろう： MC−９肥満細胞による５−リポキシゲナーゼおよびシク
ロオキシゲナーゼ検定 IL−３−依存性ネズミ肥満細胞クローン、MC−９、をシ
クロオキシゲナーゼおよびリポキシゲナーゼ活性に対す
る式Ｉの化合物の影響の試験に使用した。MC−９細胞系
は、10％ウシ胎児血清（ハイクロン）および２−５％コ
ンカナバリン−Ａ条件付け上清「Muschら、プロスタグ
ランジン（1985）pp405−430〕を補充したRPMI1640培地
（ギブコ）中で懸濁培養して（0.4から1.2×106細胞/m
l）増殖させる。細胞を採取し、遠心分離して２度洗浄
し、Ca++を含まないHEPES緩衝液（25mM HEPES、125mM N
aCl、2.5mM KCl、0.7mM MgCl2、0.5mM EGTAおよび10mM
グルコース、pH7.4）に再懸濁する。
MC−９細胞（0.39ml、7.5×106細胞/ml）は試験化合物
（１μｌ）の存在下または不在下DMSO媒質と４分間前も
つてインキユベートした後９μＭ最終濃度の〔14C〕ア
ラキドン酸（アマーシヤム、59Ci/モル）および10μｌ
の水：エタノール19:1）に添加した１μｍ最終濃度のA2
3187（カルビオケム）と５分間インキユベートした。メ
タノール（0.4ml）を加えて反応を停止させ、遠心分離
して細胞破片を除去した。インキユベーシヨン液の１部
（250μｌ）をウオーターズC18、10μ 8×100mm μ−ボ
ンダパツク円形圧縮カラムおよびC18“ガードパツク”
を備えたウオーターズ２ポンプHPLCシステムで分析し
た。カラムは最初1mM EDTAを含み水酸化アンモニウムで
pH6.0に調整した水：メタノール：酢酸（67:33:0.08）
で3ml/分で溶出した（ポンプＡ）。４分後、９分で100
％メタノール（ポンプＢ）に達するような直線勾配を確
立した。13から14分の間にメタノールは最初の溶出溶媒
に交換され、19分後にはカラムは次の試料のために再平
衡化された。溶出液は放射活性生成物の定量化のための
ヒユレツト パツカード ラボ自動化システムとインタ
ーフエースされている連続流出放射活性モニター（モデ
ルROMANA−Ｄ）により分析された。それらは主として４
分で溶出するプロスタグランジンD2（PGD2）、６分で溶
出するロイコトリエンC4（LTC4）および11分に溶出する
５−ヒドロキシエイコサテトラエノール酸（５−HETE）
である（Muschら、（1985）プロスタグランジン 29、4
05-430）。
試験化合物存在下および不在下の結果は式Ｉの化合物の
PGD2、LTC4のパーセント阻害およびHETE産生の計算に使
用された。
式Ｉの化合物は、前述した５−リポキシゲナーゼ阻害活
性または以下に記載されるアラキドン酸マウス耳試験に
より示されるように、哺乳類（例えばヒト）における過
増殖皮膚疾患の治療に有用である。
アラキドン酸マウス耳試験 材料および方法 チヤールスリバー、メス、CD（SD）BRマウス６週令を８
動物／群でケージし、使用前１−３週順応させる。
アラキドン酸（AA）を試薬用アセトンに溶解し（2mg/.0
1ml）、−20℃で最長使用前１週間まで貯蔵する。炎症
反応は10mlのAAを１つの耳の両方の表面につけることに
より（総計４グラム）誘導される。
試験薬剤を試験用アセトンまたは（もしアセトンに溶解
しない場合のみ）エタノール水溶液にOpasら、Fed Pro
c.43；抄録2983、p.1927（1984）およびYoungら、J.Inv
est.Dermatol.82,pp.367-371（1984）により選択された
用量と同じに溶解する。これらの用量は最大の応答を確
かにし、エタノール水溶液媒質による薬剤により生じる
局所吸収の相異を克服する。試験薬剤はAAによる刺激の
30分前に応用する。
炎症の重度は増加する耳重量の関数として測定される。
AA刺激１時間後に6mmパンチバイオプシで除き、0.1mgま
で秤量する。平均±標準偏差およびすべての可能な比較
はダンカンのマルチプルレンジスタテイツク（Duncan′
s Multiple Range Statistic）を経てなされる。
式IIaの化合物の免疫修飾活性は下記の試験におけるそ
れらのＴ細胞およびＢ細胞増殖阻害により示されるであ
ろう。
Ｔ−およびＢ−細胞有糸分裂応答性 ６から８週令のC57 B1/6Jオスマウスから脾臓細胞を得
た。100万の生長しうる脾臓細胞を３つ、マイクロテス
トIIプレート中、１μｇコンカナバリンＡ（ConA）0.25
μｇのフイトヘマグルチニン（PHA）または1.5μｇのリ
ポポリサツカリド（LPS）存在下37℃にて72時間培養し
た。全量は0.2mlである。１マイクロキユーリーの3Ｈ−
チミジン（比活性2.0Ci/ミリモル）を培養の最後の16時
間に添加した。細胞を採取し、マツシユII採取器上貯蔵
した。１×10-2μｇの薬剤の保存溶液を蒸留水で調製
し、培地で希釈して適当な濃度とした。薬剤を培養の開
始時に0.01から100μｇの濃度で添加した。免疫修飾活
性はConAおよびPHAに対するＴ細胞増殖のパーセント阻
害おおびＢ細胞増殖のパーセント阻害を測定することに
より決定された。＞60％阻害を示す化合物が大きな免疫
修飾活性を持つと決定された。
一般的合成法 式Ｉ、IIおよびIIaで表わされる本発明のテトラヒドロ
フラン化合物は下記のスキーム１および２（ｉ型）、３
（ii型）および４（iii型）に例示した反応系列を利用
して合成されるであろう。式Ｉおよび式IIaで表わされ
る本発明のオキセタン化合物（iv型）はスキーム５に例
示した一連の反応を利用して合成されるであろう。
スキーム中に挙げた構造式において、Ar、Ｙ、R1、R2お
よびＱは前に定義したとおりの同一の意味を持つ。
ここで使用される“脱離基”（LG）とは有機合成分野の
当業者には既知の通常の条件下で容易に脱離可能な脱離
基を意味し、式Ｉで表わされる化合物を形成する。典型
的な好適の脱離基として、ハライド特にブロミドだけで
なくヨージド、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
および４−メチルフエニルスルホニルオキシなどが挙げ
られるが、それらに制限されるわけではない。
化合物IIIは、式 のケトンをジメチルオキソスルホニウムメチリド〔欧州
特許出願97425,1984年１月４日公開に記載されているご
とく製造され使用された〕で処理し、式IIIのオキシラ
ンを製造するために用いられるだろう。例えば本明細書
の実施例１を参照されたい。式IIIの化合物はジメチル
ホルムアミド（以後“DMF"と言う）のごとき非プロトン
性溶媒中、適当なアゾールアニオンで処理して式IVの三
級アルコールを製造する。式IVの三級アルコールは臭素
のごときハロゲンおよびメチレンクロリドのごとき不活
性溶媒および炭酸ナトリウムのごとき塩基で処理してLG
がBrである式VIのテトラヒドロフランを対応するトラン
ス−異性体とともに産生する。式IVの三級アルコールは
またメチレンクロリドまたはクロロホルムのごとき不活
性溶媒中ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）のごとき過酸
で処理して式Ｖのオキシランを産生する。式Ｖのオキシ
ランはメチレンクロリドのごとき不活性溶媒中酸で処理
され、式VIIのシス−テトラヒドロフラン化合物に加
え、対応するトランス−異性体を産生する。典型的な適
した酸としてはHCl、HBr、H2SO4のごとき鉱酸およびｐ
−トルエンスルホン酸のごときスルホン酸が挙げられ
る。シス−VIIおよびトランス−VIIテトラヒドロフラン
の混合物は、例えば合成有機化学者には既知の通常のク
ロマトグラフ技術により分離され、またはそれらをVI
（LG＝OSO2CH3）に変換し、続いて -W-CH2-(C≡C)-C(R1)t，-W-CH2-CH=CH-C≡(R1)t，-W-CH
2(C≡C)CH2NR6R7 〔（式中、Ｗ、Ar、ｐ、ｒ、ｔ、R1、R6およびR7は前に
定義したとおり）、これらは対応する酸からアルカリ金
属水素化物（例えばNaH）またはアルカリ土類水素化物
（例えばCaH2）またはアルカリ金属アミド（例えばNaNH
2）のごとき塩基との反応により、DMFのごとき非プロト
ン性溶媒中で産生される〕 のごときQ-で表わされるアニオンとの反応により式Ｉの
化合物（Ａは酸素であり、ＢおよびＣは各々CH2であ
る）へ変換される。Q-とシス−VI/トランス−VIの反応
はDMFまたはDMSOのごとき非プロトン性溶媒中、20℃か
ら100℃の温度で実施される。シス−Ｉおよびトランス
−Ｉの混合物はクロマトグラフイーのごとき通常の分離
技術を用いて単離および分離されるであろう。
式VIIのシス−およびトランス−テトラヒドロフラン化
合物は塩基（例えばピリジン）存在下メチルスルホニル
クロリド（MsCl）で処理すると式VI（Ｘ＝OSO2CH3）の
メジラートを産生する。化合物VIはQ-（前に定義したと
おり）で非プロトン溶媒中で処理されると式Ｉ（Ａ＝O,
B＝Ｃ＝CH2）の化合物を産生する。
式Ｉの化合物はその構造において少くとも２つの不整炭
素原子を持ち、即ち、それらはｉ型の２−および５位
に、またはii型およびiii型の５員環化合物の２−およ
び４−位に位置し、その結果異なつた立体化学異性体形
で存在できる。Ｉの立体化学異性体形およびその薬学的
に受容される酸付加塩は本発明の範囲内に企図されてい
る。
Ｉの立体化学異性体は各々シス−およびトランス−形と
して表わされ、（C.A.,76,インテツクスガイド，セクシ
ヨンIV,p.85（1972）に記載されている規則に従う
と）、常法により分離される。都合よく用いることがで
きる適切な分離法には、例えば選択的結晶化および例え
ばカラムクロマトグラフイーのごときクロマトグラフイ
ー分離法が挙げられる。
立体化学的立体配置はすでに中間体（VIおよびVII）で
固定されているのでこの段階またはさらに初期の段階で
もシス−およびトランス−形を分離することが可能であ
り、それにより対応する（Ｉ）の形は前に示した方法に
よりそれらから誘導されるであろう。そのような中間体
のシス−およびトランス−形の分離は、式Ｉの化合物の
シス−およびトランス−形の分離のために前に記載した
ごとく常法により実施されるであろう。
Ｉのシス−およびトランス−形はさらにそれらの光学活
性異性体へ、〔（±）−シス、（−）−シス、（＋）−
トランスおよび（−）−トランス〕当業者には既知の方
法論を応用して分割される。
スキーム２は式Ｉ、ｉ型の化合物の立体特異的合成を例
示している（シス−系列、Ａ＝酸素）。
スキーム３および４は式Ｉの化合物のiiおよびiii型の
製造に有用な一連の反応を例示している。
スキーム２に示したごとく式VIIIの化合物と式IXのジメ
チルアセチレンジカルボキシラートのごときジエノフイ
ル間の水性媒質中のテイールス−アルダー反応〔Rideou
tおよびBreslow,J.A.C.S.102,7816（1980）の方法に従
つて〕により式Ｘの付加物が産生される。アダム白金触
媒上のＸの半−水素添加に続いてのアルカリ金属水酸化
物による加水分解により式XIの二酸を得る。メタノール
／メチレンクロリド中でのXIのオゾン分解に続いてジメ
チルスルフイドで後処理すると単離されないジピルリン
酸を得、それは直接塩基性条件下過酸化水素で処理して
式XIIのテトラヒドロフラン二酸をシス−形のみで得
る。シス−二酸XIIまたはその反応するジエステルは水
素化アルミニウムリチウム（LAH）のごとき試薬で還元
されて式XIIIのジオールを得る。ジオールXIIIを１化学
当量のベンジルブロミドのごとき保護試薬（Pr）で塩基
または無水酢酸の存在下処理するとXIVおよび／またはX
IVaを得る。XIVおよびXIVaの両方の化合物とも本発明の
化合物を製造するための有用な鍵となる中間体である。
例えばXIVの遊離水酸基は最初によく知られている方法
および試薬を用いて−OSO2M6、−OSO2CF3、ＩまたはBr
のごとき脱離基へ変換される。脱離基を米国特許4,518,
415号の方法に従つた１−H−アゾリルアニオンに置換
し、続いて標準的条件を用いる脱ベンジル化により
（±）−シス−VIIを得る。R2の導入はスキーム２にお
いてｉ型の化合物を立体特異的方法で提供する際に示し
たごとく本分野ではよく知られた方法論により達成され
る。もしくは、XIVaを用い、遊離水酸基のメジル化を経
てメジル基のQ-による求核的置換反応により基Ｑが導入
される。得られる化合物は標準的条件を用いて脱保護
し、メジル化アゾリルアニオン処理により立体特異的様
式でｉ型の化合物が提出される。必要なら、R2の導入は
VIIですでに記載したごとく、XIVaへの同じ一連の反応
を行つても達成される。
化合物XIIは位置特異的にラクトンへ変換できる〔スキ
ーム２には示されていないが、実施例69（ａ）＋（ｂ）
を参照されたい〕。ラクトンは当業者には既知の方法に
より式VIIのシス−化合物へ変換できる。式VIIのシス化
合物はその後対応するトランス−異性体を産生すること
なく式Ｉのシス−化合物（ｉ型）へ変換される。
スキーム３は式Ｉの化合物のii型（Ａ＝Ｃ＝CH2;B＝
Ｏ）のシス−およびトランス−形の製造のための一連の
反応を示している。
式XVIのオキシラン（英国特許G.B.2099818Aに従つて製
造される）をDMFまたはDMSO中R1−置換ジアルキルマロ
ン酸エステルアニオンで処理して式XVIIの（±）−シス
−ラクトンを対応するトランス−異性体との混合物とし
て得る。XVIIと水素化アルミニウムリチウムまたは水素
化ホウ素リチウムのごとき試薬との反応によりトリオー
ル中間体を得るがそれは単離されず、酸（例えば濃HC
l）で処理すると式XVIIの（±）−シス−テトラヒドロ
フランをその（±）−トランス−異性体との混合物とし
て得る。XVIIIの式IIのアルデヒドへの酸化に続いてR2M
gX（グリニヤール試薬）で処理するとXVIIIaを得る。XV
IIIまたはXVIIIaをスキーム１に従つたVIIと類似の方法
で処理するとii型の化合物を得る。
スキーム４は式Ｉの化合物のiii型（Ａ＝Ｂ＝CH2;C＝酸
素）（±）−シス−および（±）−トランス−異性体の
製造のための一連の反応を示している。
容易に入手可能な式XIXのアリールメチルアセタートを
塩基（例えばDMF中のNaH）存在下炭酸ジメチルまたはメ
チルクロロホルマートで処理すると式XXのアリール置換
マロナートが産生される。標準条件下（例えばNaOEt Na
H/DMF）において式XXIのR1、R2−置換アリルブロミド
（市販されている。例えばアルドリツチ）でXXをアルキ
ル化すると式XXIIの置換ブテンが産生される。LiBH4、C
a(BH4)2、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ア
ルミニウムジイソブチルリチウムのごとき水素化金属還
元試薬でマロン酸エステル部分を選択的に還元すると式
XXIIIの1,3−プロパンジオールを得る。
XXIIIをｍ−クロロ過安息香酸のごとき過酸で処理する
と式XXIVのエポキシドを与え、それはスキーム１のＶか
らVIIへの変換のごとく酸で処理すると式XXVの（±）−
シス−ジオールをその（±）−トランス−異性体ととも
に得る。スキーム２に従つてXXVを処理するとiii型の化
合物を得る。
XXIIIを臭素および塩基（例えばピリジン）で処理する
と式XXVIのフランメタノールの（±）−シス−異性体を
その（±）−トランス−異性体との混合物として得る。
水酸基部分を保護し、Q-による処理に続いて酸で脱保護
すると式XXVIIの（±）−シス−および（±）−トラン
ス−置換フランメタノールを得る。アゾール部分の導入
はXXVIIの遊離水酸基メジル化し、アゾールアニオンと
で式Ｉのiii型の化合物を得る。
スキーム５は式Ｉのテトラヒドロフラン化合物（ｉ型）
（Ａ＝酸素、Ｂ＝Ｃ＝−CH2−）同様に式Ｉのオキセタ
ン化合物（iv型）（Ａ＝酸素、Ｂ＝CH2およびＣ＝直接
結合）のシス−およびトランス−形の製造のための一連
の反応を示している。
式XXVIIIのクロロメチルアリールケトンを式XXIのR1R2
−置換アリルブロミドのグリニヤール試薬させ、XXIX
（Ｓ＝１）の置換ペンセノールを産生する。XXIXおよび
XXIXaのアゾールアニオンとの反応続いて、そのように
して生成した生成物を過酸で処理すると式XXXの1,2−オ
キソ−４−アリール−５−アゾール−１−イル−４−ペ
ンテノールを得る。XXXをDMSO中Q-で処理すると式XXXI
（異性体−１）およびXXXII（異性体−２）の異性体の
2,4−ペンタンジオール化合物を得る。式XXXIおよびXXX
IIの化合物はアスペルギルス（Asper-gillus）カンジダ
（Candida）、エピデモフイトン（Epidemophyton）ジオ
トリクム（Geotrichum）モノスポリウム（Monosporiu
m）ロドトルラ（Rhodotorula）サツカロミセス（Saccha
romyces）トルロプシス（Torulopsis）およびトリコフ
イトン（Trichophyton）のごときヒトおよび動物病原菌
に対し通常の抗菌スクリーニング試験で広い抗菌活性ス
ペクトルを示す。
式XXXIおよびXXXIIの化合物は動物におけるインビボ試
験において局所および経口で抗菌活性を示し、市販のケ
トコナゾールと少くとも同等かまたはより良好である。
XXXIまたはXXXIIをトシルクロリドおよび塩基で処理す
ると２−水酸基がトシラートに変換され、例えばブチル
リチウムのごときアルキルリチウム試薬での処理により
Ｃ−４のヒドロキシアニオンによるトシル基の分子内求
核置換反応により式Ｉ、iv型の（±）−シス−および
（±）−トランス−オキセタンが産生される。
式Ｉ（ｉ型）のテトラヒドロフランはスキーム５を用い
てR1R2−置換ブテニルブロミド（Ｓ＝２）の最初の反応
をXXIのアリルブロミド（Ｓ＝１）に置き換えることに
より製造される。
実験一般 以下の実施例において、2,4−ジフルオロフエニルに等
しいArを持つ化合物は各実施例において使用される2,4
−ジクロロフエニル置換出発物質に対応する同等量の2,
4−ジフルオロフエニル置換出発物質に置き換え、以後
は当業者には既知の類似の方法を用いて合成される。同
様に、2,4−ジクロロフエニルに等しいArを持つ化合物
は使用されている2,4−ジクロロフエニルに対応する同
等両の2,4−ジクロロフエニル置換出発物質に置き換え
ることにより合成される。
実施例1. α−（2,4−ジクロロフエニル）−α−（２−オキシラ
ニルエチル）−β−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−エタノール α−（2,4−ジクロロフエニル）−α−（３−プロペン
−１−イル）−β−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−エタノール（40g）のメチレンクロリド（１
）撹拌溶液に、冷却しながら（浴温〜０℃）20分以上
かけてm−クロロ過安息香酸（24.2g）を少量ずつ加え
た。反応混合物は放置して室温まで暖め、一夜撹拌し
た。総計で24時間撹拌後の反応混合物の薄層クロマトグ
ラフイー分析（TLC）は出発物質の存在を示した。さら
にm−クロロ過安息香酸（7g）を添加し、さらに12時間
撹拌を続けた；出発物質はTLCでは検出されなかつた。
均一な反応混合物を500mlずつの飽和NaHSO3、飽和Na2CO
3、食塩水で洗浄しNa2SO4にて乾燥した。溶液を過し
てNa2SO4を除き、真空下35-40℃にて蒸発させて表記化
合物を黄色タール質固形物として得た（47g）。それは
そのまま実施例２で使用した。
実施例2. （±）−シスおよびトランス−（±）−５−（2,4−ジ
クロロフエニル）テトラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−２−フランメタノ
ール 実施例１の表記化合物（10.4g）のメチレンクロリド（4
00ml）溶液をp−トルエンスルホン酸（6.1g）で処理
し、そのようにして形成された混合物を15時間撹拌し
た。その溶液を飽和NaHCO3（200ml）、水（100ml）で洗
浄し、乾燥した（MgSO4）。過してMgSO4）を除去した
後、液は真空下蒸発乾固させた。得られた油状物はシ
リカゲル（350g）上２％メタノールを含むメチレンクロ
リドを溶出液とするクロマトグラフイーを行つた。表記
化合物の（±）−シス−および（±）−トランス−異性
体を含む分画を２つのフラスコに合併したところ、2.5g
のより極性の低いシス−異性体（m.p.130-131℃）およ
び2.3gのより極性の高いトランス−異性体（m.p.104-10
6℃）を得た。
実施例3. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−２−フランメタノール，メタンスルホナ
ート 50g（15.2ミリモル）の実施例２の表記化合物を50mlの
ピリジンに溶解した。ピリジン混合物を０−５℃に冷却
して1.47ml（19.0ミリモル）のメタンスルホニルクロリ
ドを添加し、そのように形成された反応混合物は０−５
℃にて３時間撹拌した。高真空下ピリジンを蒸発させ
た。残渣を500mlのメチレンクロリドに溶解し250mlの５
％NaHCO3で、続いて250mlのH2Oで抽出した。メチレンク
ロリド溶液を無水MgSO4で乾燥した後濃縮すると、6.25g
の表記の化合物を得た、 M/e、M+407。
実施例4. （±）−シス−および（±）−トランス−１−〔〔２−
（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−５−（ヨー
ドメチル）−２−フラニル〕メチル〕−１H−1,2,4−ト
リアゾール α−（2,4−ジクロロフエニル）−α−（３−プロペン
−１−イル）−β−〔１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル〕エタノール（500mg）を溶解したメチレンクロリ
ド（16mL）およびNaHCO3（1.5g）を含む水（29mL）から
なる２相系に、２時間以上かけて（撹拌しながら）ヨウ
素（447mg）のメチレンクロリド（18mL）溶液を添加し
た。反応混合液は室温にて一夜撹拌した。有機層を分離
し、５％チオ硫酸ナトリウムで洗浄後MgSO4で乾燥し
た。真空下蒸発させ、未変化の出発原料および表記化合
物の２つの異性体を含む油状物を得た。２％メタノール
を含むメチレンクロリドを用いる分取用TLCにより76mg
のより極性の低いシス−異性体を濃厚な油状物として、
および238mgのより極性の高いトランス−異性体を濃厚
な油状物として得た。
実施例5. （±）−シス−および（±）−トランス−１−〔〔５−
ブロモメチル−２−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−２−フラニル〕メチル〕−１H−1,2,4−トリア
ゾール メチレンクロリド（5mL）に溶解した臭素（276mg）をα
−（2,4−ジクロロフエニル）−α−（３−プロペン−
１−イル）−β−〔１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル〕−エタノール（474mg）のメチレンクロリド（5mL）
撹拌溶液へ０℃にて適加した。反応混合物は１時間撹拌
した後メチレンクロリド（70mL）で希釈し、水（30mL）
その後飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を乾燥し（MgS
O4）、真空下蒸発させると未変化の出発原料および表記
化て物のシス−およびトランス−異性体の混合物である
濃厚な油状物を得た。酢酸エチル:n−ヘキサンを用いる
分取用シリカゲル薄層プレート上のクロマトグラフイー
により、29mgのより極性の低いシス−異性体を濃厚な油
状物として、62mgのより極性の高いトランス−異性体を
濃厚な油状物として、純粋な異性体を得た。
実施例6. （±）−シス−１−〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロフ
エニル）テトラヒドロ−２−（１H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕フ
エニル〕−４−イル−１−メチルエチル〕ピペラジン 方法A: 3.29g（14.9ミリモル）の１−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−４−（１−メチルエチル）ピペラジンを100mLのD
MSOに懸濁した。0.66g（16.4ミリモル）のNaH（60％油
分散液）を懸濁液に加え、室温で30分間撹拌した。3.29
g（14.9ミリモル）の実施例３の表記化合物を添加し、
生成した混合物は75℃にて１時間撹拌した。混合物を１
リツトルのメチレンクロリドに注ぎ、メチレンクロリド
層は１リツトルのH2Oで３回抽出した。メチレンクロリ
ド層を無水MgSO4で乾燥して濃縮するとゴム質物質とな
つた。ゴム質物質はシリカゲルでクロマトグラフイーを
行い、リツトル当り2mlの濃NH4OHを含む２％MeOH/CH2Cl
2で溶出した。5.02gの物質が得られ、それは活性炭処理
し、ヘキサン／メチレンクロリドから再結晶すると表記
化合物を固形物として得た、m.p.107-109℃、M/e、M+53
1。
方法B: （±）−シス−〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕フエ
ニル〕ピペラジン（810mg）のメタノール（8mL）溶液を
HCl/イソプロパノール溶液でpH6.7に調整した。アセト
ン（0.2ml）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（100
mg）を添加し、反応混合物は室温で72時間撹拌した。減
圧ロータリーエバポレーターによりメタノールを除去
し、水（50ml）を加えた。５％炭酸カリウム水溶液で水
相のpHを９に調整し、メチレンクロリド（75ml×２）で
抽出した。メチレンクロリド抽出液を乾燥し（MgS
O4）、真空下蒸発させると粗生成物（820mg）を得、そ
れはシリカゲル（60g）にてクロマトグラフイーにかけ
た。２−４％メタノールを含むメチレンクロリドによる
溶出により所望の表記化合物を得（225mg）、それをエ
ーテル性HClで処理し、表記化合物の三塩酸塩を白色固
形物として得た、m.p.170-175℃。
元素分析：C27H33N5O2・3HClとして 計算値:C,50.68;H,5.68;N,10.94％ 実測値:C,50.90;H,5.83;N,10.9 ％ 実施例7. （±）−シス−１H−1,2,4−トリアゾール、〔〔２−
（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−５−〔〔４
−（１H−イミダゾール−１−イル）フエノキシ〕メチ
ル〕−２−フルラニル〕メチル〕− 236mg（1.47ミリモル）の４−（イミダゾール−１−イ
ル）フエノールを10mlのDMSOに溶解した溶液に78mg（1.
61ミリモル）のNaH（50％油分散液）を添加し、生成し
た反応混合物を室温にて30分間撹拌した。500mg（1.23
ミリモル）の実施例３の表記化合物を加え反応混合物は
75℃にて10時間撹拌した。反応混合物を250mlのメチレ
ンクロリドに注ぎ、250mlのH2Oで３回抽出した。メチレ
ンクロリドを無水MgSO4で乾燥し、濃縮するとゴム質物
質となつた。ゴム質物はシリカゲルにてクロマトグラフ
イーを行い、リツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH
/CH2Cl2で溶出すると379mgの表記化合物を得た、M/e、M
+471。
実施例8. （±）−シス−１H−1,2,4−トリアゾール、１−〔４−
〔〔２−（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−２
−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕
−５−フラニル〕メトキシ〕フエニル〕 286mg（1.78ミリモル）の４−（１H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）フエノールを10mlのDMSOに溶解した。
103mg（2.14ミリモル）のNaH（50％油分散液）を添加
し、生成された反応混合物は室温にて30分撹拌した。60
0mg（1.48ミリモル）の実施例３の表記化合物を加え、
生成する反応混合物は75℃にて３時間撹拌した。反応混
合物は250mlのメチレンクロリドに注ぎ、250mlのH2Oで
３回抽出した。メチレンクロリドを無水MgSO4で乾燥し
濃縮するとゴム質物となつた。ゴム質物はシリカゲルに
てクロマトグラフイーを行い、リツトル当り1mlの濃NH4
OHを含む１％MeOH/CH2Cl2で溶出すると434mgの表記化合
物を得た、M/e、M+472。
実施例9. （±）−シス−４−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕ベン
ズアミド 260mg（1.90ミリモル）の４−ヒドロキシベンズアミド
を10mlのDMSOに溶解した。76mg（1.90ミリモル）のNaH
（60％油分散液）を加え、生成する反応混合物は室温に
て30分間撹拌した。813mg（2.0ミリモル）の実施例３の
表記化合物を加え反応混合物は75℃にて３時間撹拌し
た。反応混合物を250mlのメチレンクロリドおよび250ml
のH2Oに注いだ。5mlの50％NaOHを添加し、生成した混合
物を５分間撹拌した。メチレンクロリド層を分離し、別
の250mlのH2Oで洗浄した、メチレンクロリドを無水MgSO
4にて乾燥し濃縮するとゴム質物となつた。ゴム質物は
シリカゲルによるクロマトグラフイーを行い、リツトル
当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH/CH2Cl2で溶出し、270
mgの表記化合物を得た、M/e、M+448。
実施例10. （±）−シス−４−〔４−〔４−〔４−〔２−（2,4−
ジクロロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕
メトキシ〕フエニル〕−１−ピペラジル〕フエニル〕−
2,4−ジヒドロ−２−（１−メチルプロピル）−３H−1,
2,4−トリアゾール−３−オン 2,4−ジヒドロ−４−〔４−〔４−（４−ヒドロキシフ
エニル）−１−ピペラジル〕フエニル〕−２−（１−メ
チルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オン
（J.Herresら、J.Med.Chem.,1984,27巻,p894-900に記載
されているごとくして合成した）を50mlの乾燥ジメチル
スルホキシド（DMSO）に溶解した溶液に、NaH（0.087
g、3.6ミリモル）を加え、混合物は室温で１時間撹拌し
た。（±）−シス−２−フランメタノール、５−（2,4
−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−５−〔（１H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕メタンスルホ
ナート（1.218g、３ミリモル）の乾燥DMSO（25ml）溶液
を室温にて適加した。反応混合物を80℃にて５時間撹拌
した。混合物は室温まで冷却し、500mlのEtOAcで希釈し
H2Oで数回洗浄した。有機相はMgSO4にて乾燥した。溶媒
を蒸発させるとゴム質物を得た。このゴム質物をエーテ
ルと撹拌し、0.700gの表記化合物を固形物として得た、
M/e、M+704。
実施例11. （±）−シス−１−アセチル−４−〔４−〔〔２−（2,
4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニ
ル〕メトキシ〕フエニル〕ピペラジン 方法A: １−アセチル−４−（４−ヒドロキシフエニル）ピペラ
ジン（1.145g、5.2ミリモル）の乾燥DMSO（15ml）溶液
にNaH（0.137g、5.7ミリモル）を添加した。そのように
して得られた混合物を室温にて１時間撹拌した。実施例
３の表記化合物（1.909g、4.7ミリモル）の乾燥DMSO（2
5ml）溶液を10°から15℃にて適加した。そのようにし
て形成された混合物は放置して室温まで暖め、室温にて
15分間撹拌した。続いて混合物は80℃にて５時間撹拌し
た。混合物を室温まで冷却し、500mlの酢酸エチル（EtO
Ac）にて希釈し、飽和NaCl溶液で数回洗浄した。有機相
はMgSO4にて乾燥した。溶媒を蒸発させてゴム質物を
得、さらにそれをメチレンクロリド／メタノール１％/
0.1mlNH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフイーに
かけて精製されたゴム質物を得た。このゴム質物を100m
lのジエチルエーテル／メタノール５％と撹拌し、1.0g
の表記化合物を固形物として得た、M/e、M+531。
方法B: 656mgの５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−
５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチ
ル〕−２−フランメタノール、524mgのトリフエニルホ
スフイン、441mgの１−アセチル−４−（４−ヒドロキ
シフエニル）ピペラジンおよび0.4mlのジイソプロピル
アゾジカルボキシラートを溶解したテトラヒドロフラン
〔35ml、水素化リチウムアルミニウム（LiAlH4）上で再
蒸留したもの〕溶液を室温にて一夜撹拌した。真空下テ
トラヒドロフランを蒸発させ（温度70-75℃）、残渣は
シリカゲルでクロマトグラフイーを行つた（120ml、カ
ラム幅3cm）。２−３％メタノールを含むメチレンクロ
リドで溶出し、部分的に精製された生成物を得た。分取
用薄層シリカゲルプレート上での再クロマトグラフイー
により表記化合物を固形物として得た（60mg）。マスス
ペクトルにより決定された分子式はC26H29O3N5Cl5であ
つた。
方法C: １−アセチル−４−（４−ヒドロキシフエニル）ピペラ
ジン（113mg）のジメチルホルムアミド（2ml）溶液に水
素化ナトリウム（20mg:60％油分散液）を添加した。混
合物は50℃で１時間加熱した後放置して室温まで冷却
し、１−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒ
ドロ−５−（ヨードメチル）−２−フラニル〕メチル〕
−１H−1,2,4−トリアゾール（150mg）および18−クラ
ウン−６−エーテル（9.0mg）で処理した。反応液は80
℃、72時間加熱した。ジメチルホルムアミド（DMF）を
真空下蒸発させ、残渣に水30ml）を加えた。水相を酢酸
エチル（50ml×２）で抽出した。有機抽出液を乾燥し
（Na2SO4）、真空下蒸発乾固させて粗生成物を得た。メ
チレンクロリド：メタノール（5:1）を溶出液として用
いるシリカゲル（15ml）でのクロマトグラフイーによ
り、実施例11の方法ＡおよびＢで得られた生成物と同一
の純粋な化合物（20mg）を１つの分画に得た。
実施例12. （±）−シス−２−〔〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メチル〕チオ〕
ピリジン ２−メルカプトピリジン（0.333g、３ミリモル）の乾燥
DMSO（5ml）溶液にアルゴン（Ar）雰囲気下、０℃から
５℃にてNaH（0.079g、3.3ミリモル）を添加した。その
ように生成された反応混合物は０°から５℃にて30分間
撹拌した。実施例３の表記化合物（0.609g、1.5ミリモ
ル）の乾燥DMSO（10ml）溶液をAr下５°から10℃にて適
加した。混合物は60℃で４時間加熱した。その混合物は
放置して室温まで冷却し、250mlのCH2Cl2で希釈して数
回H2Oで洗浄した。有機相はMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸
発させてゴム質物を得、メチレンクロリド／メタノール
１％/0.1ml NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフ
イーにより0.218gの表記化合物をゴム質物として得た、 M/e、M+422。
実施例13. （±）−シス−１−〔４−〔４−〔〔２−（2,4−ジク
ロロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H）−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メ
チル〕−１−ピペラジニル〕フエニル〕エタノン 実施例３の表記化合物（1g、2.46ミリモル）、４−ピペ
ラジノアセトフエノン（1g、4.89ミリモル）およびトリ
エチルアミン（0.5g、4.9ミリモル）をトルエン（20m
l）に加えた混合物を数日加熱還流した。反応混合物は
真空下蒸発乾固させた。油状残渣をメチレンクロリドで
抽出し、有機層は水で洗浄後乾燥し（MgSO4）真空下濃
縮すると油状物を与えた。油状物をメチレンクロリド／
メタノール１％で溶出するシリカゲルクロマトグラフイ
ーにかけて表記化合物を油状物として得た（0.42g）、M
/e、M+514。
実施例14. （±）−シス−１−〔〔５−（アジドメチル）−２−
（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−５−２−フ
ラニル〕メチル〕−１H−1,2,4−トリアゾール 2.03g（5.0ミリモル）の実施例３の表記化合物を25mlの
DMFに溶解した。アジ化ナトリウム（0.65g、10.0ミリモ
ル）を加え、生成した混合物はAr下100℃にて10時間撹
拌した。反応混合液を300mlの酢酸エチル（EtOAc）およ
び200mlのH2O中に注ぎ、その混合物は５分間撹拌した。
EtOAc層を分離し、別の200mlのH2Oで洗浄した。EtOAc層
を無水MgSO4で乾燥させ濃縮し、1.67gの表記化合物を得
た、M/e、M+354。
実施例15. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−５−１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕メ
チル〕−２−フランメタンアミン 50mlの無水エタノールに溶解した1.67g（4.73ミリモ
ル）の実施例13の表記化合物を200mgの５％Pd/C触媒を
用い26℃にて３時間水素添加した。溶液を過して触媒
を除去し、液を濃縮して1.60gの表記化合物を得た、M
/e、M+328。
実施例16. （±）−シス−Ｎ−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル〕メチル〕−５−フラニル〕メチル〕トリフ
ルオロアセトアミド 6.28g（18.9ミリモル）のシス−２−フランメタンアミ
ン、５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−５
−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチルのCH
2Cl2（250ml）溶液を０−５℃に冷却し、3.19ml（22.9
ミリモル）のトリエチルアミンおよび2.94ml（20.8ミリ
モル）の無水トリフルオロ酢酸を添加した。そのように
して形成された混合物を０−５℃にて３時間撹拌した。
反応混合物を250mlのメチレンクロリドに注ぎ、250mlの
H2Oで２回洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥後濃縮
し、7.57gの表記化合物を得た、M/e、M+424。
実施例17. １−ブロモ−6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイン 5.0g（37.3ミリモル）の１−ヒドロキシ−6,6−ジメチ
ル−2,4−ヘプタジインおよび14.8g（44.7ミリモル）の
四臭化炭素のCH2Cl2（250ml）溶液を０−５℃に冷却
し、それに12.7g（48.4ミリモル）のトリフエニルホス
フインを添加した。生じた混合物は０−５℃にて２時間
撹拌した。反応混合物を約50mlまで濃縮し、１リツトル
の石油エーテルに注いだ。混合物は15分間撹拌し、石油
エーテルをデカントして除いた。油状残渣は15分間新し
い１リツトルの石油エーテルと撹拌し、再びデカントし
て除いた。合併した石油エーテル抽出液を濃縮して油状
物を得、さらにそれをシリカゲル上石油エーテルで溶出
するクロマトグラフイーを行つて6.87gの表記化合物を
得た、M/e、M+200。
実施例18. （±）−シス−Ｎ−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル〕メチル〕−５−フラニル〕メチル〕−Ｎ−
（6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイン−１−イル）トリ
フルオロアセトアミド 7.07g（16.7ミリモル）のＮ−〔〔２−（2,4−ジクロロ
フエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル〕メチル〕−５−フラニル〕メチル〕
トリフルオロアセトアミドのDMF（50ml）溶液をAr下、
０−５℃に冷却し、1.0g（20.9ミリモル）のNaH（50％
分散液）を添加し、生じた混合物を室温で30分間撹拌し
た。反応混合物を０−５℃に冷却し、20mlのDMFに溶解
した5.87g（34.5ミリモル）の１−ブロモ−6,6−ジメチ
ル−2,4−ヘプタジインを30分以上かけて滴加した。反
応混合物を０−５℃にて更に１時間撹拌した。高真空下
DMFを除去した。油状残渣を１リツトルのメチレンクロ
リドおよび１リツトルのH2Oに溶解し、混合物は５分間
撹拌した。有機層を分離し、無水MgSO4で乾燥後濃縮し
てゴム質物を得た。ゴム質物にリツトル当り0.5mlの濃N
H4OHを含む0.5％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフイーを行い、3.49gの表記化合物を得た、M/
e、M+542。
実施例19. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）−Ｎ−
（6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイン−１−イル）テト
ラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル〕メチル〕−２−フランメタンアミン 3.94g（7.28ミリモル）の実施例18の表記化合物のメタ
ノール（MeOH、450ml）溶液に50mlのH2Oおよび4.28g（3
1.0ミリモル）の炭酸ナトリウムを添加した。そのよう
にしてできた混合物はアルゴン下、室温で一夜撹拌し
た。減圧下MeOHを除去した。残渣を１リツトルのCH2Cl2
に溶解し、それに500mlのH2Oを加えた。その混合物は５
分間撹拌した。有機相を分離し、無水MgSO4で乾燥後濃
縮すると3.14gの表記化合物を得た、M/e、M+446。
実施例20. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）−Ｎ−
（6,6−ジメチル−2,4−ヘプタジイン−１−イル）テト
ラヒドロ−Ｎ−メチル）−５−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル〕メチル〕−２−フランメタンアミン 3.24g（7.27ミリモル）のシス−２−フランメタンアミ
ン、５−（2,4−ジクロロフエニル）−Ｎ−（6,6−ジメ
チル−2,4−ヘプタジイン−１−イル）テトラヒドロ−
５−〔１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕
のMeOH（100ml）溶液に8.84ml（109ミリモル）の37％ホ
ルムアルデヒド水溶液を加え、生じた混合物は２時間還
流した。混合物を０−５℃に冷却し、4.12g（109ミリモ
ル）の水素化ホウ素ナトリウムを３回に分けて添加し
た。反応混合物は０−５℃にて１時間撹拌し、続いて室
温にて18時間撹拌した。減圧下MeOHを除去した。残渣を
500mlのCH2Cl2および500mlのH2Oに溶解し、得られた混
合物は５分間撹拌した。有機相を分離し、無水MgSO4で
乾燥後濃縮してゴム質物を得た。このゴム質物をリツト
ル当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH/CH2Cl2で溶出する
シリカゲルクロマトグラフイーにかけて1.06gの表記化
合物を得た、M/e、M+460。
実施例21. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）−〔Ｎ
−（6,6−ジメチル−２−ヘプテン−４−イン−１−イ
ル）テトラヒドロ−Ｎ−メチル−５−〔（１H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）メチル〕−２−フランメタン
アミン 100mg（0.22ミリモル）の実施例20の表記化合物のトル
エン（2ml）溶液に1.1ml（1.1ミリモル）の水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（DIBAL−Ｈ、1.0Mヘキサン溶
液）を加えた。生じた混合物は室温で30分間撹拌し、そ
の後35-40℃にて一夜撹拌した。混合物は室温まで冷却
し、50mlのCH2Cl2、10mlの２％NaOHおよび25mlのH2Oを
加え、混合物は10分間撹拌した。有機相を分離し、50ml
のH2Oで洗浄後無水MgSO4で乾燥し、濃縮してゴム状物を
得た。このゴム状物はリツトル当り1mlの濃NH4OHを含む
１％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフ
イーを行つて20mgの表記化合物を得た、M/e、M+462。
実施例22. Ｏ−〔４′−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕
フエニル〕ジメチルチオカルバメート 5.0g（31.0ミリモル）の４′−（１H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル〕フエノールのDMF（100ml）溶液に1.36
g（34.0ミリモル）のNaH（60％油分散液）を添加し、生
じた混合物は室温で30分間撹拌した。5.75g（46.5ミリ
モル）のジメチルチオカルバミルクロリドを加え、生じ
た反応混合物は80℃にて４時間撹拌した。高真空下DMF
を除去した。残渣を500mlのCH2Cl2および500mlのH2Oに
溶解し、混合物は５分間撹拌した。有機相を分離し新し
い500mlのH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥後濃縮してゴ
ム状物を得た。ゴム状物を無水Et2Oと摩砕して5.0gの表
記化合物を得た、M/e、M+249。
実施例23. 6.1g（24.6ミリモル）の実施例22の表記化合物をアルゴ
ン下250-260℃で１時間撹拌した。反応混合的はシリカ
ゲル上リツトル当り0.5mlの濃NH4OHを含む0.5％MeOH/CH
2Cl2で溶出するクロマトグラフイーを行つて3.20gの表
記化合物を得た、M/e、M+249。
実施例24. ４′−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）ペンゼ
ンチオール 3.20g（12.9ミリモル）の実施例23の表記化合物のMeOH
（100ml）溶液に50mlの10％、NaOHを加え、混合物は１
時間還流した。真空下MeOHを除去した。水性混合物のpH
を６NHClで７に調整して中和し、100mlのメチレンクロ
リドで抽出した。メチレンクロリドを100mlのH2Oで洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、溶媒を除去して19.0gの表記化
合物を得た、M/e、M+178。
実施例25. （±）−シス−１−〔４−〔〔〔〔２−（2,4−ジクロ
ロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル〕メチル〕−５−フラニル〕メチ
ル〕チオ〕フエニル〕−１H−1,2,4−トリアゾール 0.916g（5.17ミリモル）の実施例24の表記化合物のDMSO
（15ml）溶液に0.235gのNaH（60％油分散液）を加え、
生じた反応混合物は室温で30分間撹拌した。それに1.91
g（4.70ミリモル）のシス−５−（2,4−ジクロロフエニ
ル）−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル〕
メチル〕−２−テトラヒドロフランメタノール，メタン
スルホナートを加え、生じた反応混合物は75℃にて５時
間撹拌した。反応混合物を500mlのメチレンクロリドに
注ぎ、500mlのH2Oで２回抽出した。有機相を無水MgSO4
で乾燥し、濃縮してゴム状物を得た。このゴム状物をシ
リカゲル上、リツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH
/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフイーにかけて表記化
合物を得た、M/e、M+490。
実施例26. （±）−シス−１−〔４−〔〔〔〔２−（2,4−ジクロ
ロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル〕メチル〕−５−フラニル〕メチ
ル〕スルホニル〕メチルフエニル〕−１H−1,2,4−トリ
アゾール 450mg（0.919ミリモル）の実施例25の表記化合物のCH2C
l2（100ml）溶液を０−５℃にて冷却し、590mlのｍ−ク
ロロ過安息香酸（80〜85％）を添加した。混合物は０−
５℃にて３時間、続いて室温にて一夜撹拌した。反応混
合物に100mlのCH2Cl2および50mlの10％Na2CO3を加え
た。生じた混合物は15分間撹拌した。有機相を分離し、
50mlのH2Oで洗浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し、濃
縮してゴム状物を得た。ゴム状物を無水ジエチルエーテ
ル中で摩砕して404mgの表記化合物を得た、M/e、M+52
0。
実施例27. （±）−トランス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テ
トラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）メチル〕−２−フランメタノール，メタンスルホ
ナート 744mg（2.27ミリモル）の実施例２からのトランス−２
−フランメタノール、５−（2,4−ジクロロフエニル）
テトラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）メチル〕の乾燥ピリジン（10ml）溶液を０−５
℃に冷却し、0.22ml（2.84ミリモル）のメタンスルホニ
ルクロリドを添加した。反応混合物は０−５℃にて２時
間撹拌した。ピリジンは高真空下除去した。残渣を100m
lのCH2Cl2および50mlの５％NaHCO3に溶解した。生じた
混合物を５分間撹拌した。有機相を分離し、50mlのH2O
で洗浄後乾燥し、濃縮して970mgの表記化合物を得た。
実施例28. （±）−トランス−１−〔４−〔〔２−（2,4−ジクロ
ロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）メチル−５−ララニル〕メトキ
シ〕フエニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジン 500mg（2.27ミリモル）の１−メチルエチル−４−
（４′−ヒドロキシフエニル）ピペラジンおよび111mg
（2.83ミリモル）のNaH（60％油分散液）を10mlのDMSO
に溶解した溶液を室温で１時間撹拌した。10mlのDMSOに
溶解した970mgの実施例27の表記化合物を添加し、生じ
た混合物は75℃にて３時間撹拌した。反応混合物は250m
lのメチレンクロリドに注いだ。有機相を分離し、250ml
のH2Oで３回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後濃縮してゴ
ム状物を得た。ゴム状物はシリカゲル上、リツトル当り
2mlの濃NH4OHを含む２％MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマ
トグラフイーを行い、487mgの表記化合物を得た、M/e、
M+531。
実施例29. （±）−シス−および（±）−トランス−５−（2,4−
ジフルオロフエニル）テトラヒドロ−５−〔（１H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕−２−フラン
メタノール a.5−ヒドロキシ−５−（2,4−ジフルオロフエニル）−
１−ペンテン マグネシウムの削り屑（16.9グラム）を乾燥ジエチルエ
ーテル（1.5l）に懸濁した液を撹拌し、アルゴン雰囲気
下、ヨウ素の結晶および４−ブロモブテン（2ml）を添
加した。少し後、反応が始まつたら残りの４−ブロモブ
テン（101グラム）の乾燥ジエチルエーテル（500ml）溶
液を緩かな還流を保つような速度で添加した。添加完了
後、混合物は１時間加熱還流した。2,4−ジフルオロベ
ンズアルデヒド（100グラム）の乾燥ジエチルエーテル
（400ml）溶液を続いて緩やかな還流を保つように滴加
した。混合物を２時間加熱し、放置して室温まで冷却し
た。フラスコの全内容物を200mlの濃塩酸を含む6lの氷
−水上に注いだ。有機相を分離し、水、飽和NaHCO3、水
で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。真空下エーテルを除去
して粗５−ヒドロキシ−５−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）ペンテンを油状物として得（136.5グラム）、それ
は次工程にそのまま使用した。
b.1−（２′,4′−ジフルオロフエニル）−４−ペンテ
ン−１−オン 工程ａからの生成物（136グラム）の氷酢酸（200ml）溶
液を撹拌し、氷浴中約15℃に冷却した。水（160ml）に
溶解した三酸化クロム（144グラム）を温度を45-50℃に
保てるような速度で添加した。添加完了後混合物は室温
で２時間撹拌し、続いて5lの氷−水内へ注ぎジエチルエ
ーテル（150ml×２）で抽出した。エーテル抽出物を工
程ａのごとく処理して粗２′,4′−ジフルオロフエニル
−（３−ブテニル）ケトンを淡黄色油状物として得、シ
リカゲル上、20％メチレンクロリドを含むｎ−ヘキサン
を溶出液として用いるクロマトグラフイーを行つた。所
望の１−（２′,4′−ジフルオロフエニル）−４−ペン
テン−１−オンを含むいくつかの分画を真空下蒸発させ
て純粋な物質（82グラム）を得た。これは次工程に使用
された。
c.2−（２′,4′−ジフルオロフエニル）−２−（３−
プロペン−１−イル）オキシラン トリメチルスルホオキソニウムヨージド（184グラム）
の乾燥DMSO（800ml）溶液を撹拌しながら（N2雰囲気
下）大量の泡立ちを避けるようにしてNaH（36.7グラ
ム、60％油分散液）を加えた。混合物は室温で２時間撹
拌した。工程ｂからのケトンの溶液を（82グラム）１度
に加え混合物を50℃に加熱した。２時間加熱後、反応後
を室温まで冷却して6lの氷−水中へ注ぎジエチルエーテ
ル（2l×２）で抽出した。エーテル抽出液を工程ａのご
とく処理して粗生成物を油状物として得（74.7グラ
ム）、それは続いてシリカゲル（1200グラム）上ｎ−ヘ
キサンを溶出液とするクロマトグラフイーにかけた。所
望の生成物を含む分画を合わせ真空下蒸発させて純粋な
オキシランを密度の小さい油状物として得た（36グラ
ム）。これは直ちに次の工程に使用された。
d.1−（２′,4′−ジフルオロフエニル）−１−〔（１H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕−４−ペ
ンテン−１−オール トリアゾールナトリウム（35グラム）の乾燥DMF（250m
l）懸濁液へ撹拌しながら（N2雰囲気下）工程ｃからの
オキシラン（36グラム）の乾燥DMF（250ml）溶液を10以
内に添加した。混合物を80-85℃に加熱し、この温度で
一夜撹拌した。室温まで冷却後、反応液を4lの氷−水上
に注ぎ入れ2l量のジエチルエーテルで３回抽出した。エ
ーテル抽出液は工程ａのごとく処理して褐色油状物を与
え、シリカゲル（1200グラム）上CH2Cl2を溶出液として
用いるクロマトグラフイーを行つた。所望の生成物を含
む分画を合わせ、真空下蒸発させて純粋な１−（2,4−
ジフルオロフエニル）−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）メチル〕−４−ペンテン−１−オール
をゴム状物として得た（34.2グラム）。これは次の工程
に使用された。
e.1−（２′,4′−ジフルオロフエニル）−１−（２−
オキシラニルエチル）−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル〕エタノール 工程ｄの生成物（34.2グラム）のメチレンクロリド（95
0ml）溶液を氷−MeOH浴中で冷却した。この溶液に撹拌
しながらｍ−クロロ過安息香酸（24グラム）を15分以内
で添加した。反応混合物は続いて放置して室温まで暖
め、一夜撹拌した。TLCはいくらかの未反応の出発物質
の存在を示したのでさらにｍ−クロロ過安息香酸（５グ
ラム）を導入し、撹拌をさらに５時間続けた。反応液は
工程ａの方法に従つて処理し、ほとんど純粋な上記の名
前のエタノール（36グラム）を得、それはそのまま次の
反応に用いられた。
f.（±）−シス−および（±）−トランス−５−
（２′,4′−ジフルオロフエニル）テトラヒドロ−５−
〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕−
２−フランメタノール 工程ｅの化合物（36グラム）のメチレンクロリド（150m
l）溶液に撹拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（23.1
グラム）を加え、生じた混合物は72時間撹拌した。混合
物を飽和Na2CO3（300ml）、食塩水（300ml）にて洗浄
し、乾燥した（Na2SO4）。真空下溶媒を蒸発させて実際
上純粋なシス−およびトランス−異性体の混合物を得た
（35.5グラム）。異性体はシリカゲル（5kg）上、２％
メタノールを含むメチレンクロリド（溶液リツトル当り
2mlの濃NH4OHを含んでいる）を溶出液とするロマトグラ
フイーにより分離された。純粋な表記化合物の（±）−
シス−および（±）−トランス−異性体を含む分画を合
併し、10.8グラムのより極性の低いシス−異性体、m.p.
114-116℃、および10.2グラムのより極性の高いトラン
ス−異性体を得た、m.p.93-96℃。
実施例30. （±）−シス−５−（2,4−ジフルオロフエニル）テト
ラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−２−フランメタノール，メタンスルホナ
ート 5.91g（20.0ミリモル）の（±）−シス−５−（2,4−ジ
フルオロフエニル）テトラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4
−トリアゾール−１−イル）メチル〕−２−フランメタ
ノールのピリジン（100ml）溶液を０−５℃に冷却し、
1.93ml（25.0ミリモル）のメタンスルホニルクロリドを
添加した。生じた反応混合物は０−５℃にて３時間撹拌
した。高真空下ピリジンを除去した。残渣を500mlのCH2
Cl2に溶解し、250mlの５％NaHCO3続いて250mlのH2Oで抽
出した。有機相は無水MgSO4で乾燥し、濃縮して7.19gの
表記化合物を得た、M/e、M+374。
実施例31. （±）−シス−１−〔４−〔〔２−（2,4−ジフルオロ
フエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキ
シ〕フエニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジン 4.24g（19.3ミリモル）の１−メチルエチル−４−（４
−ヒドロキシフエニル）ピペラジンおよび0.85g（21.2
ミリモル）のNaH（60％油分散液）の懸濁液を室温で１
時間撹拌した。7.19g（19.3ミリモル）の実施例30の表
記化合物を溶解した50mlのDMSOを10分以上かけて添加し
た。反応混合物は75℃で３時間撹拌し、室温まで冷却す
るおそび反応混合物は１リツトルのメチレンクロリドに
注いだ。有機相を１リツトルのH2Oで３回抽出し、無水M
gSO4で乾燥して濃縮した。そのようにして得た残渣はシ
リカゲル上、リツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH
/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフイーを行い6.3gの固
形物を得、それを活性炭処理およびヘキサン／CH2Cl2か
ら再結晶して3.20gの表記化合物を固形物として得た、
m.p.108-110℃ M/e、M+498; 元素分析 計算値C,65.17％;H,6.68％;N,14.08％;F,7.64％ 実測値C,64.96％;H,6.68％;N,13.93％;F,7.51％ 実施例32. ４−ブロモ−２−ブチン−１−オール，ベンゾアート 5.52（29.0ミリモル）の１−ベンゾキシ−４−ヒドロキ
シ−２−ブチンのCH2Cl2（150ml）溶液を０−５℃に冷
却した。14.4g（43.5ミリモル）の四臭化炭素および12.
6g（47.8ミリモル）のトリフエニルホスフインをそれに
添加した。生じた混合物は０−５℃にて１時間、続いて
室温にて18時間撹拌した。反応混合物を約50mlまで濃縮
し、１リツトルの石油エーテルに注ぎ、生じた混合物は
15分間撹拌した。不溶性物質および石油エーテルを濃縮
して油状物を得、それをシリカゲル上、石油エーテルで
溶出するクロマトグラヒーにかけて7.90gの表記化合物
を得た、M/e、M+254。
実施例33. ４−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕
−２−ブチン−１−オール，ベンゾアート 4.29g（21.3ミリモル）の１−メチルエチルピペラジン
二塩酸塩、5.40g（21.3ミリモル）の実施例32の表記化
合物および8.83g（63.9ミリモル）の炭酸カリウムを100
mlのDMFに加えAr下、80℃にて１時間撹拌した。DMFを高
真空下蒸発させた。残渣を500mlのCH2Cl2および500mlの
H2Oに溶解し、５分間撹拌した。有機相を分離し、別の5
00mlのH2Oで洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後濃縮すると
ゴム状物を得た。ゴム状物はリツトル当り1mlの濃NH4OH
を含む１％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマト
グラフイーを行い、2.69gの表記化合物を得た、M/eM+30
1。
実施例34. ４−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕
−２−ブチン−１−オール 2.69g（8.95ミリモル）の実施例33の表記化合物のMeOH
（100ml）溶液および1N NaOHを１時間加熱還流した。真
空下MeOHを除去し、水性残渣は500mlのCH2Cl2および200
mlの食塩水に加えて撹拌した。有機相を分離し、無水Mg
SO4で乾燥して濃縮し、1.61gの表記化合物を得た、M/
e、M+197。
実施例35. （±）−シス−１−〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロフ
エニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕
−２−ブチニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジ
ン 435mg（2.21ミリモル）の実施例34の表記化合物のDMSO
（10ml）溶液に、Ar雰囲気下、98.4mgのNaH（60％油分
散液）を添加し、混合物は室温にて30分間撹拌した。1.
00g（2.46ミリモル）の実施例３の表記化合物を加え、
生じた混合物は50℃にて１時間撹拌した。反応混合物を
250mlのCH2Cl2中に注ぎ、250mlのH2Oで２回抽出した。
有機相を無水MgSO4で乾燥し濃縮してゴム状物を得た。
ゴム状物はリツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH/C
H2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフイーを行
い、907mgの表記化合物を得た、M/e、M+506。
実施例36. （±）−シス−４−〔〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロ
フエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキ
シ〕−2,5−ジメチルフエニル〕メチル〕モルホリンお
よび（±）−シス−４−〔〔２−（2,4−ジクロロフエ
ニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕−
3,6−ジメチルフエニル〕メチル〕モルホリン 492mg（1.78モリモル）の2,5−ジメチル−４−（モルホ
リノメチル）フエノール塩酸塩−水和物および3,6−ジ
メチル−２−（モルホリノメチル）フエノール塩酸塩−
水和物の混合物のDMSO（10ml）溶液に342mg（7.12ミリ
モル）のNaH（50％分散液）を添加し、生じる混合物は
室温で30分間撹拌し。600mg（1.48ミリモル）の（±）
−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ
−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチ
ル〕フランメタノールメタンスルホナート（実施例３よ
り）を添加し、生じた混合物は75℃にて５時間撹拌し
た。混合物を500mlのCH2Cl2に注ぎ500mlのH2Oで３回洗
浄した。有機相を無水MgSO4で乾燥し濃縮するとゴム状
物となつた。ゴム状物はリツトル当り1mlの濃NH4OHを含
む１％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラ
フイーを行ない、270mgの（±）−シス−４−〔〔４−
〔〔２−（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−２
−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル−
５−フラニル〕メトキシ〕−2,5−ジメチルフエニル〕
メチル〕モルホリン、M/e、M+532および280mgの（±）
−シス−４−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕−3,6−ジメ
チルフエニル〕メチルモルホリン、M/e、M+532を得た。
実施例37. １−（３′−ブテン−１−イル）−１−（２′,4′ジク
ロロフエニル）−２−（１H−イミダゾール−１−イ
ル）エタノール ２−（２′,4′ジクロロフエニル）−２−（３′−ブテ
ン−１−イル）オキシラン（13.5g、55.5ミリモル）、
イミダゾール（7.6g、111ミリモル）およびK2CO3（11.5
g、83.2ミリモル）をDMF（150ml）に加えた混合物を120
℃に一夜加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。得ら
れる残渣はメチレンクロリドで抽出した。溶液を水で洗
浄し、MgSO4で乾燥後溶媒を蒸発させて11.88gの表記化
合物をゴム状物として得た、M/e、M+312。
実施例38. １−（２′,4′ジクロロフエニル）−２−（２′−オキ
シラニルエチル）−２−〔（１H−イミダゾール−１−
イル）エタノール 実施例37の表記化合物（11.88g、37.9ミリモル）のメチ
レンクロリド（150ml）溶液を０−５℃に冷却してｍ−
クロロ過安息香酸（13.14g、76.32ミリモル）を加え、
生じた混合物は室温にて一夜撹拌した。反応混合物は10
％炭酸水素ナトリウム（200ml）と1/2時間撹拌し、有機
層を分離し水で洗浄した。有機層はMgSO4にて乾燥した
後溶媒を蒸発させて表記化合物をゴム状物として得た
（10.29g）、M/e、M+328。
実施例39. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−５−〔（１H−イミダゾール−１−イル）メチ
ル〕−２−フランメタノール 実施例38の表記化合物（10.0g、30.86ミリモル）および
ｐ−トルエンスルホン酸（9.59g、50.41ミリモル）をメ
チレンクロリド（150ml）に加えた混合物を一夜撹拌し
た。反応混合物は５％炭酸水素ナトリウム水溶液（100m
l）および水で洗浄した。有機相をMgSO4にて乾燥し蒸発
乾固してゴム状物を得、それはクロロホルム/1.5％メタ
ノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフイー
を行つて表記化合物を結晶性固形物として得た、0.712m
g、m.p.311℃、M/e、M+328。
実施例40. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−５−〔（１H−イミダゾール−１−イル）メチ
ル〕−２−フランメタノール，メタンスルホナート 1.28g（3.9ミリモル）の実施例39の表記化合物のピリジ
ン（25ml）溶液を０−５℃に冷却し、0.38ml（4.89ミリ
モル）のメタンスルホニルクロリドを添加し、生じる混
合物は０−５℃にて３時間撹拌した。高真空下ピリジン
を除去した。残渣を500mlのCH2Cl2に溶解し、250mlの５
％NaHCO3水溶液続いて250mlのH2Oで抽出した。有機相を
MgSO4で乾燥し、濃縮して1.5gの表記化合物をゴム状物
として得た、M/e、M+406。
実施例41. （±）−シス−１−アセチル−〔４−〔４−〔〔２−
（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H
−イミダゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕
メトキシ〕フエニル〕ピペラジン 0.19g（0.86ミリモル）の１−アセチル−４−（４′−
ヒドロキシフエニル）ピペラジンおよび0.023g（0.95ミ
リモル）のNaHを懸濁した10mlのDMSOを室温にて１時間
撹拌した。10mlのDMSOに溶解した実施例40の表記化合物
（0.328g、0.8ミリモル）を添加し、生じた混合物は75
℃にて３時間撹拌した。反応混合物は250mlのCH2Cl2に
注ぎ、250mlのH2Oで３回抽出した。有機相をMgSO4で乾
燥し、濃縮するとゴム状物を得、リットル当り2mlの濃N
H4OHを含む２％MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーを行つて0.34gの表記化合物をゴ
ム状物として得た、M+531。
実施例42. （±）−シス−１−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−４−（ニトロフエノキシ）メチル〕
−２−フラニル−１H−1,2,4−トリアゾール 実施例39の表記化合物（1.0g）のDMF（15ml）溶液に水
素化ナトリウム（135mg;60％油分散液）を少量ずつ加え
た。反応混合物は45°に30分間加熱し、放置して室温ま
で冷却した。１−クロロ−４−ニトロベンゼン（510m
g）を少しずつ加え、生じる混合物は室温で撹拌した。
水（120ml）を注意して加え、生じる混合物は酢酸エチ
ル（100ml×２）で抽出した。酢酸エチル抽出物は水で
１度洗浄し、乾燥後（MgSO4）蒸発乾固させると固形物
を得、酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶して表記化合
物を得た（670mg）、m.p.161-163°。
元素分析：C20H18N4O4Cl2として 計算値:C,53.46;H,4.05;N,12.46％； 実測値:C,53.31;H,3.88;N,12.40％ 実施例43. （±）−シス−４−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−４−フラニル〕メトキシ〕ベン
ゼン 3.8gの実施例42の表記化合物の溶液（170ml）を５％pd/
C触媒の存在下、27p.s.i.の水素圧でパール振とう器中
で７時間水素添加した。過して触媒を除去し、メチレ
ンクロリドで洗浄した後液を合併し、蒸発乾固させて
表記化合物を均質な生成物として得た（3.7g）。この生
成物の70mgをエーテル性HClを用いて塩酸塩に変換し、
酢酸エチル／メタノールから再結晶した。
元素分析：C20H20N4O2Cl2・HClとして 計算値:C,48.80;H,4.10;N,11.38％ 実測値:C,48.82;H,4.48;N,11.31％ 塩酸塩生成に使用されなかつた残りの生成物は実施例44
の合成にさらに精製することなく使用した。
実施例44. （±）−シス−１−〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロフ
エニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕
フエニル〕ピペラジン 3.7グラムの実施例43の表記化合物、1.58グラムのジ−
（２−クロロエチル）アミン塩酸塩および1.2gの炭酸カ
リウムを60mlのブトキシエタノールに加えた混合物を3
1/2時間還流した。真空下40-45℃にて溶媒を除去し、残
渣は酢酸エチル（300ml）および水（100ml）に分配し
た。そのようにして生じた混合物を振とうし、２つの相
を分離した。水相は再び酢酸エチルで抽出し、有機相は
乾燥後（Na2SO4）真空下蒸発乾固させた。残渣はシリカ
ゲル（200ml）上、４％メタノール、0.1％NH4OHを含む
メチレンクロリドを用いるクロマトグラフイーを行つた
ところ、いくつかの分画は純粋な表記化合物を含んでい
た（180mg）。表記化合物はそのＮ−アセチルおよびＮ
−イソプロピル誘導体として特徴付けられた。
実施例45. （±）−シス−３−〔〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキシ〕メチ
ル〕ピリジン 実施例２の表記化合物の（±）−シス−異性体（0.820
g、2.5ミリモル）の乾燥DMF（25ml）溶液にNaH（0.161
g、6.71ミリモル）を添加した。混合物は室温で１時間
撹拌した。次に３−ピコリルクロリド塩酸塩（0.6g、3.
6ミリモル）を添加し、混合物は室温にて一夜撹拌し
た。混合物を300mlのCH2Cl2で希釈し、その溶液は水で
数回洗浄した。有機相はMgSO4で乾燥した。溶媒を留去
するとゴム状物を与え、それはリットル当り0.2mlのNH4
OHを含む２％MeOH/EtOAcで溶出するシリカゲルクロマト
グラフイーを行つて0.251gの表記化合物をゴム状物とし
て得た、M/e、M+420。
実施例46. （±）−シス−２−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メチル〕−５−
ニトロピリジン 実施例２の表記化合物の（±）−シス−異性体（1.969
g、６ミリモル）の乾燥DMSO（25ml）溶液に10°から15
℃にてNaH（0.158g、6.6ミリモル）を添加した。混合物
は室温で１時間撹拌した。２−クロロ−５−ニトロピリ
ジン（1.189g、7.0ミリモル）の乾燥DMSO（25ml）溶液
を10°から15℃にて滴加した。混合物は室温で一夜撹拌
した。混合物を500mlのEtOAcで希釈し、飽和食塩水で数
回洗浄した。有機相はMgSO4にて乾燥した。溶媒を蒸発
させてゴム状物を得、メチレンクロリド／メタノール0.
5％（V/V）で溶出するシリカゲルクロマトグラフイーに
より2.3gの表記化合物を固形物として得た、M/e、M+45
1。
実施例47. （±）−シス−１H−1,2,4−トリアゾール,1−〔〔５−
〔〔（５−クロロ−３−メチル−１−フエニル−１H−
ピラゾール−４−イル）メトキシ〕メチル〕−２（2,4
−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−２−フラニル〕メ
チル 実施例２の表記化合物の（±）−シス−異性体（0.328
g、１ミリモル）の乾燥DMSO（5.0ml）溶液にNaH（0.026
4g、1.1ミリモル）を添加した。混合物は室温で１時間
撹拌した。次に５−クロロ−４−クロロメチル−３−メ
チル−１−フエニルピラゾール（0.301g、1.25ミリモ
ル）の乾燥DMSO（5.0ml）溶液を滴加し、生じた混合物
は室温で一夜撹拌した。混合物は250mlのCH2Cl2で希釈
し、H2Oで数回洗浄した。有機相はMgSO4で乾燥した。溶
媒を蒸発させてゴム状物を得、0.1mlのNH4OHを含むメチ
レンクロリド／メタノール１％（V/V）で溶出するシリ
カゲルクロマトグラフイーを行つて、0.427gの表記化合
物をゴム状物として得た、M/e、M+533。
実施例48. （±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−２−フランカルボキシアルデヒド，オキ
シム 実施例２の表記化合物の（±）−シス−異性体（0.984
g、３ミリモル）の乾燥DMSO（25ml）溶液に１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩（3.45g、18ミリモル）を添加し、懸濁液は室温
で数分間撹拌した。次にピリジン（1.5ml、18.6ミリモ
ル）、続いてトリフルオロ酢酸（0.385ml、５ミリモ
ル）を添加した。ピリジンを滴加することにより反応混
合物のpHをpH7より上に調整した。室温で撹拌したとこ
ろ約1/2時間後に反応混合物は透明な溶液となつた。そ
の透明な混合物を室温で５時間撹拌した。
５時間後、ヒドロキシルアミン塩酸塩（0.521g、7.5ミ
リモル）およびピリジン（1ml）を添加した。反応混合
物は室温にて週末の間撹拌した。
混合物を400mlのCH2Cl2で希釈し、有機相は水で数回洗
浄した。有機相はMgSO4にて乾燥した。溶媒を蒸発させ
てゴム状物を得、メチレンクロリド／メタノール/0.1ml
NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフイーにより
表記化合物の異性体−１（0.520g）および異性体−２
（0.190g）を得た、M/e、M+342。
実施例49. （±）−シス−〔２−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−５−フラニル〕カルバメート 750mg（2.29ミリモル）の実施例２の表記化合物の
（±）シス−異性体の乾燥THF（20ml）溶液に0.5ml（3.
59ミリモル）のトリエチルアミンを加え０−５℃に冷却
した。507mg（2.51ミリモル）の４−ニトロフエニルク
ロロホルメートを添加し、生じた反応混合物は０−５℃
で18時間撹拌した。追加の0.5ml（3.59ミリモル）のト
リエチルアミンおよび507mg（251ミリモル）の４−ニト
ロフエニルクロロホルメートを添加し、生じた混合物は
０−５℃で４時間撹拌した。不溶性トリエチルアミン塩
酸塩を過して除き、混合物のpHが８になるまでNH3/Me
OHを滴加した。蒸発乾固させ、残渣をシリカゲル上、１
％ MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフイーにかけて
574mgの表記化合物を得た、M/e、M+372。
実施例50. （±）−シス−４−〔〔２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メチル〕−2,6
−ジメチルモルホリン 実施例３の表記化合物（0.56g）、2,6−ジメチルモルホ
リン（0.8g）およびトリエチルアミン（0.28g）の混合
物をトルエン（20ml）中４日間還流した。反応混合物を
真空下蒸発させ、残渣をメチレンクロリドで抽出した。
水で洗浄後、メチレンクロリド抽出液を乾燥（Na2S
O4）、真空下蒸発乾固させた。そのようにして得られた
残渣をシリカゲルによるクロマトグラフイー（CH2Cl2/
1.5％ MeOHを溶出液として用いる）にかけて一部の分画
中に表記化合物（238mg）をゴム状物として得た、m/e、
M+424。
実施例51. （±）−シス−４−〔〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロ
フエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキ
シ〕フエニル〕メチル〕チオモルホリン ４−（テトラヒドロ−４H−1,4−チアジン−４−イル）
フエノール（欧州特許出願第0173258号により合成され
る）（1.69g）の乾燥DMSO（100ml）溶液にNaH（0.525
g）を添加した。30分間撹拌後、（±）−シス−５−
（2,4−ジクロロフエニル）テトラヒドロ−５−〔（１H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕−２−フ
ランメタノールメジラート（3.5g）の乾燥ジメチルスル
ホキシド（50ml）溶液を添加した。反応混合物を75℃に
加熱し、この温度を１時間保つた（その間撹拌した）。
冷後、反応混合物をメチレンクロリド（１）中へ注
ぎ、有機相は３×１の水で洗浄した。メチレンクロリ
ド相を乾燥し（MgSO4）、真空下蒸発乾固させてゴム状
物を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
かけた。メチレンクロリド／メタノール（0.5％）で溶
出して一部の分画に純粋な表記化合物（2.09g）を黄褐
色固形物として得た、m.p.144-145℃、m/e、M+506。
実施例52. （±）−シス−４−〔〔４−〔〔２−（2,4−ジクロロ
フエニル）テトラヒドロ−２−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕−５−フラニル〕メトキ
シ〕フエニル〕メチル〕チオモルホリン−S,S−ジオキ
シド ４−（テトラヒドロ−４H−1,4−チアジン−４−イル−
4,4−ジオキシド）フエノール（欧州特許出願第0173258
号に従つて合成される）（0.62g）の乾燥DMSO（10ml）
溶液に撹拌しながらNaH（0.12g）を添加した。30分間撹
拌後、（±）−シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）
テトラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）メチル〕−２−フランメタノールメジラート
（1.11g）の乾燥ジメチルスルホキシド（10ml）溶液を
添加した。反応混合物は１時間70℃に加熱した。混合物
を冷却後メチレンクロリド中へ注ぎ、２×500mlの水で
抽出した。メチレンクロリド相を乾燥し（MgSO4）、真
空下蒸発乾固させて粗生成物を得た。シリカゲルカラム
上メチレンクロリド／メタノール（0.5％）を溶出液に
用いるクロマトグラフイーを行つた。一部の分画に純粋
な表記化合物（0.8g）を得た、m/e、（M+＋１）522。
実施例53. ジメチル １−（４−クロロフエニル９−７−オキサビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタ−2,5−ジエン−2,3−ジカルボ
キシラート ２−（４−クロロフエニル）フラン（A.W.Johnson,J.of
Chem.Soc.1946、p895-99に従つて合成される）（0.105
g）およびジメチルアセチレンジカルボキシラート（0.0
7ml）を蒸留水（0.25ml）に加えた混合物をフタをした
バイアルに入れ一夜超音波振動をかけた。反応終末にお
ける反応温度は40および50℃の間であつた。冷後デイー
ルスーアルダー付加物を酢酸エチルによる抽出により単
離した。酢酸エチル抽出液を乾燥し（Na2SO4）、真空下
蒸発乾燥固させてほとんど純粋な生成物を得たが、５−
10％アセトン含有のｎ−ヘキサンを用いるシリカゲルク
ロマトグラフイーによりさらに精製された。表記化合物
（0.16g）、m.p.84℃、は一部の合併分画から単離され
た:PMRδＨ（CDCl3）:3.7（s,3H）、3.84（s,3H）、5.7
6（d,1H,J＝1.2Hz）、7.58-7.29（m,5H）。
実施例54. ジメチル １−（４−クロロフエニル）−７−オキサビ
シクロ〔2.2.1〕ヘプタ−２−エン−2,3−ジカルボキシ
ラート ２−（４−クロロフエニル）フラン（2.3g）およびジメ
チルアセチレンジカルボキシラート（1.54ml）を実施例
53に記載したごとく水（5.48ml）中でデイールス−アル
ダー反応にかけた。得られた付加物をEtOAc（140ml）に
溶解し、アダムス白金触媒（100mg）上室温および大気
圧下で水素添加した。１当量のH2の吸収に約３時間必要
であつた。過して触媒を除き、真空下溶媒を蒸発させ
てゴム状生成物を得たが、それはシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにかけた。10％アセトン含有n−ヘキサ
ンでカラムから溶出される分画が純粋な表記化合物を含
んでいた（3.259、無色結晶:m.p.90-91℃;PMRδＨ（CDC
l3）:1.55-1.7（n,1H）、２−2.3（m,3H）、3.62（s,3
H）、3.79（s,3H）、5.37（d,1H,J＝4.2Hz）、7.3-7.44
（m,4H）。
実施例55. （±）−シス−２−（４−クロロフエニル）テトラヒド
ロ−2,5−ジカルボン酸 （ｉ）実施例54からのジメチルエステル（2g）のテトラ
ヒドロフラン（13ml）溶液を室温にて水酸化ナトリウム
水溶液（0.25M:0.73ml）で処理した。18時間撹拌後、溶
液のpHを濃塩酸にて２に等しく調整し、水相を酢酸エチ
ル（３×20ml）で抽出した。合併した有機抽出液を乾燥
し（Na2SO4）、真空下蒸発乾固させて褐色がかつた粘着
性の生成物を得（1.87g）、それはそのまま次の工程に
使用した。
（ii）工程ｉの生成物（1.87g）のメタノール：CH2Cl2
（1:1;30ml）溶液を−60℃に冷却した。この撹拌溶液
に、持続する青色が形成されるまで（過剰のオゾンを示
している）オゾンを通した。青い色が消えるまで反応混
合物にアルゴンを通気した。ジメチルスルフイド（0.6m
l）を添加した。反応混合物は−10℃で１時間、最後に
室温にて１時間撹拌した。真空下溶媒を蒸発させ、残渣
を氷−塩浴で冷却しながら40％NaOH水溶液（2ml）およ
び30％H2O2（1.6ml）で処理した。反応混合物は放置し
て室温まで暖め、約10時間撹拌した。冷却しながら（氷
浴）、注意深く6N HClを添加して溶液のpHを２に調整
し、水相を酢酸エチル（３×15ml）で抽出した。合併し
た有機抽出液を乾燥し（Na2SO4）、真空下蒸発させて表
記化合物を淡黄色ゴム状物として得た（1.35g）。PMRδ
Ｈ（CDCl3）:2.1-2.5（m,1H）、2.75−2.87（m,1H）、
4.82（t,1H）、7.31-7.52（m,4H）。
表記化合物はさらに精製することなく次の反応に使用さ
れた。
実施例56. （±）−シス−ジメチル−２−（４−クロロフエニル）
テトラヒドロ−2,5−フランジカルボキシラート 実施例55からの表記化合物（1.35g）のメタノール（50m
l）溶液を黄色が持続するようになるまでエーテル性ジ
アゾメタンで処理した。溶液は真空下に注意深く蒸発さ
せ、残渣にシリカエルクロマトグラフイーを行つた。20
％アセトン含有ｎ−ヘキサンで溶出して一部の分画に純
粋な表記化合物を淡黄色油状物として得た（1.09g）。P
MR（CDCl3）δH:2.1-2.3（n,3H）、2.8−３（m,1H）、
3.73（s,3H）、3.76（s,3H）、4.75（t,1H）、7.28-7.4
6（m,4H）。
実施例57. （±）−シス−２−（４−クロロフエニル）テトラヒド
ロ−2,5−フランジメタノール 水素化アルミニウムリチウム（0.31g）の乾燥Et2O（40m
l）懸濁液を撹拌し、実施例56からのジメチルエステル
（1g）の乾燥エーテル（20ml）溶液を冷却しながら（氷
浴）添加した。室温で４時間撹拌後、反応液に水（0.32
g）、15％NaOH（0.32g）および水（1g）を次々に加え
た。さらに20分後顆粒性沈殿が分離してくるので過し
て除き、EtOAc（50ml）およびメチレンクロリド（50m
l）で洗浄した。合併した液および洗液を乾燥し（Na2
SO4）、真空下蒸発させて表記化合物を結晶性固形物と
して得た（0.78g）、m.p.85-87℃。PMRδＨ（CDCl3）:
1.8-2.15（m,2H）、2.23−2.63（m,2H）、3.6-.7（m,2
H）、3.87-3.94（m,2H）、4.18-4.3（m,1H）、7.31-7.3
7（m,4H）。
実施例58. （±）−シス−２−（４−クロロフエニル）テトラヒド
ロ−５−〔（フエニルメトキシ）メチル〕−２−フラン
メタノールおよび（±）−シス−５−（４−クロロフエ
ニル）テトラヒドロ−２−〔（フエニルメトキシ）メチ
ル〕−２−フランメタノール 実施例57の表記化合物（0.5g）の乾燥DMF（4ml）溶液を
NaH（0.09g;60％油中分散液）で処理した。室温で30分
間撹拌後溶液を冷却し（氷浴）ベンジルブロミド（0.26
ml）の乾燥テトラヒドロフラン（1ml）溶液を滴加し
た。反応混合物は放置して室温まで暖め、一夜撹拌し
た。水（5ml）を添加し混合物はEtOAc（３×50ml）で抽
出した。合併したEtOAc抽出液を乾燥し（Na2SO4）、真
空下蒸発乾固させて生成物を無色ゴム状物として得た。
それは４枚のTLCプレート（1mm厚）上、20％アセトン含
有ｎ−ヘキサンで展開するクロマトグラフイーにかけ
た。２つの近接して分離したバンドをEtOAcで抽出する
ことにより２つのモノベンジルエーテルが単離された。
極性のより低い成分（120mg）は（±）−シス−２−
（４−クロロフエニル）テトラヒドロ−５−〔（フエニ
ルメトキシ）メチル〕−２−フランメタノールであつ
た。PMRδＨ（DMSO）:1.75（m,2H）、1.9（m,1H）、2.3
（m,1H）、3.4（m,2H）、3.5（m,2H）、4.1（m,1H）、
4.55（s,2H）、4.75（m,1H）、7.25-7.4（m,9H）。
極性のより高い成分（170mg）は（±）−シス−２−
（４−クロロフエニル）テトラヒドロ−２−〔（フエニ
ルメトキシ）メチル〕−５−フランメタノールであつ
た。PMR（DMSO）:1.75（m,2H）、1.98（m,1H）、2.28
（m,1H）、3.42（m,2H）、3.5（q,2H）、3.98（m,1
H）、4.45（s,2H）、4.65（m,1H）、7.15-7.93（m,9
H）。
実施例59. ジメチル １−（2,4−ジクロロフエニル）−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタ−2,5−ジエン−2,3−ジ
カルボキシラート ２−（４−クロロフエニル）フランを等量の２−（2,4
−ジクロロフエニル）フラン（A.W.Johnson,J.of Chem.
Soc.,1946、p895-99に従つて合成される）に変えて実施
例53の方法に従つた。表記化合物は結晶性固形物として
得られた、mp68-71℃;PMRδＨ（CDCl3）:3.7（s,3H）、
3.84（s,3H）、5.76（d,1H,J＝1.2Hz）、7.29-7.58（m,
5H）。
実施例60. ジメチル １−（2,4−ジクロロフエニル）−７−オキ
サビシクロ〔2.2.1〕−ヘプタ−２−エン−2,3−ジカル
ボキシラート 実施例54の方法に従つて、実施例59の表記化合物をアダ
ムス白金触媒上で部分還元して本実施例の表記化合物を
結晶性固形物として得た、mp78℃;PMRδＨ（CDCl3）:1.
65-1.78（m,1H）、2.1-2.29（m,2H）、2.3-2.45（m,1
H）、3.66（s,3H）、3.8（s,3H）、7.36（d,1H,J＝4.4H
z）、7.27（q,1H）、7.41（d,1H,J＝2.2Hz）、7.56（d,
1H,J＝9Hz）。
実施例61. （±）−シス−２−（2,4−ジクロロフエニル）テトラ
ヒドロ−2,5−フランジカルボン酸 実施例60の表記化合物を実施例55の方法に従つて処理し
て本実施例の表記化合物を得、それはさらに精製するこ
となく実施例62で使用された。
実施例62. （±）−シス−ジメチル−２−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−2,5−フランジカルボキシラート これは前記実施例61の二酸から実施例56の方法に従つて
製造された。表記化合物は20％アセトン含有ｎ−ヘキサ
ンを溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
イーにより低融点の固形物として得られた。
PMRδＨ（CDCl3）:1.96（m,1H）、2.35（m,2H）、3.27
（m,1H）、3.71（s,3H）、3.75（s,3H）、4.77（t,1
H）、7.25-7.69（m,3H）。
実施例63. 式 の化合成の製造。
実施例58および62の表記化合物をスキーム２の下側の部
分で既説した方法に従つて下記の表に定義したAr、Ｙ、
R2およびＱを持つ上記構造式の化合物が産生される； 実施例64. 式： 式中Ｚは の化合物の製造。
実施例44の方法に従つて製造される出発物質（Ｚ＝Ｈ）
をUSP4,456,605（カラム５から16）の方法に従つて処理
して上記構造式の化合物が産生される。
実施例65. 式： （式中Ｚは実施例64で定義したとおり）の化合物の製
造。
４−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）チオフエ
ノールを等量のp−ニトロベンゼンチオールに置換して
実施例25の方法に従う。そのようにして生じた生成物は
実施例43の方法に従つて還元され、そのようにして生じ
た生成物は実施例44の方法に従つて対応するピペラジン
誘導体へ変換される。そのようにして生じた生成物はUS
P4,456,605の方法に従つて表記化合物へ変換される。
実施例66. 式： （式中Ｚは実施例64で定義したとおり）の化合物の製
造。
実施例46の表記化合物は実施例43の方法に従つて対応す
るアミノ化合物に還元される。そのようにして生じた生
成物は実施例44の方法に従つて対応するピペラジン化合
物へ変換される。そのようにして生じたピペラジン化合
物はUSP4,456,605の方法に従つて表記化合物へ変換され
る。
式： （式中、Arは１つまたはそれ以上のハロ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキル、低級アルコキシまたは過ハロ（低級
アルキル）；およびＡ、Ｂ、Ｃ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、R1および
R2は前に定義したとおり、しかしR2はヒドロキシではな
い） の類似の様式の化合物は実施例44に使用されている出発
物質を適当な出発物質に置換し、その後USP4,456,605の
方法を用いて製造されるであろう。
実施例67. ６−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニル〕
−３−ピリジノール ａ）エチル４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボキシラート エチル １−ピペラジニルカルボキシラート（25.0ml,
0.171モル）およびアセトン（37.7ml,0.513モル）のメ
タノール（MeOH）（500ml）溶液を０−５℃に冷却し
た。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（10.7g,0.171モ
ル）を２つにわけて添加した。生じた混合物は０−５℃
にて８時間攪拌したが、その間6N HClを滴加することに
よりpHを４−６に維持した。反応混合物の温度は一夜で
徐々に上がり室温となつた。真空下反応混合物を蒸発さ
せて得られた残渣をCH2Cl2（500ml）および５％NaHCO3
（500ml）に溶解した。
CH2Cl2層を分離し、食塩水（500ml）で洗浄し、無水MgS
O4で乾燥後真空下蒸発させた。そのようにして生じた残
渣はリツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH/CH2Cl2
（v/v）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにか
けて18.9gの実施例67（ａ）の表記化合物をゴム状物と
して得た、M/e,M+201。
ｂ）１−（１−メチルエチル）ピペラジン二塩酸塩 実施例67（ａ）の表記化合物（18.9g,94.3ミリモル）の
濃HCl（190ml）溶液を一夜加熱還流した。そのようにし
た反応混合物は真空下蒸発させた；残存するH2Oを無水
エタノール（abs,EtOH）と共沸させて除去し、15.5gの
実施例67（ｂ）の表記化合物をゴム状物として得た、M/
e,M+202。
ｃ）１−（５−ブロモ−２−ピリジニル）−４−（１−
メチルエチル）ピペラジン 実施例67（ｂ）の表記化合物（14.3g,71.1ミリモル）、
2,5−ジブロモピリジン（33.7g,142.2ミリモル）および
トリエチルアミン（49.5ml,0.355モル）の混合物を75℃
にて48時間攪拌した。反応混合物を真空下蒸発させて残
渣を得、CH2Cl2（１リツトル）および５％Na2CO3（500m
l）に溶解させた。CH2Cl2層を分離し、H2O（500ml）で
洗浄し、無水MgSO4で乾燥して真空下蒸発させた。残渣
を1mlの濃NH4OHを含む１％MeOH/CH2Cl2（v/v）で溶出す
るシリカゲルクロマトグラフィーにかけて7.77gの実施
例67（ｃ）の表記化合物をゴム状物として得た、M/e,M+
236。
ｄ）１−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１
−メチルエチル）ピペラジン Na（2.76g,120ミリモル）をMeOH（100ml）に加えて作つ
たナトリウムメトキシド（NaOMe）の溶液に、乾燥DMF
（100ml）、実施例67（ｃ）の表記化合物（8.52g,30.0
ミリモル）およびヨウ化第一銅（5.71g,30.0ミリモル）
を添加した。生じた混合物は48時間加熱還流し、室温ま
で冷却して不溶性無機物を過して除いた。液はCH2C
l2（１リツトル）中へ注ぎ、CH2Cl2層をH2O（３×１リ
ツトル）で抽出した。CH2Cl2層を無水MgSO4で乾燥し、
真空下蒸発させた。残渣はリツトル当り1mlの濃NH4OHを
含む１％MeOH/CH2Cl2（v/v）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーを行つて3.55gの実施例67（ｄ）の表記
化合物をゴム状物として得た、M/e,M+236。
ｅ）６−〔４−（１−メチルエチル）−１−ピペラジニ
ル〕−３−ピリジノール 実施例67（ｄ）の表記化合物（3.55g,15.1ミリモル）の
47％HBr（35ml）溶液を６時間加熱還流した。生じた反
応混合物は真空下蒸発させた；残存するH2Oはabs.EtOH
（３×250ml）と共沸混合物を形成させることにより除
去した。残渣をMeOH（50ml）に溶解し、混合物のpHが８
になるまでMeOH/NH3（ガス）を滴加した。反応混合物を
真空下蒸発させて残渣を得、それをMeOHから再結晶して
3.35gの実施例67（ｅ）の表記化合物をゴム状物として
得た、M/e,M+222。
実施例68. （±）−シス−および（±）−トランス−１−〔４−
〔〔２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−〔（１H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕テトラヒド
ロ−４−フラニル〕メトキシ〕フエニル〕−４−（１−
メチルエチル）ピペラジン ａ）エチル ５−（2,4−ジフルオロフエニル）テトラ
ヒドロ−２−オキソ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）メチル〕−３−フランカルボキシラート マロン酸ジエチル（6.4ml,42.2ミリモル）の乾燥ジメチ
ルスルホキシド（DMSO）（50ml）溶液にNaH（60％油分
散液、1.69g,42.2ミリモル）を加えた。混合物を室温に
て30分間攪拌後、１−〔〔２−（2,4−ジフルオロフエ
ニル）オキシラニル〕メチル〕−1H−1,2,4−トリアゾ
ール（5.0g,21.1ミリモル）（英国特許第2099818A号に
記載されている）を添加し、混合物は50℃にて一夜攪拌
した。室温まで冷却し、混合物は500mlの酢酸エチルお
よび500mlの食塩水中に注いだ。有機層を分離し、500ml
の食塩水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、真空下蒸発さ
せて残渣を得た。この残渣をシリカゲル上、50％EtOAc
で溶出するクロマトグラフイーを行つて5.1gの表記化合
物をゴム状物として得た、M/e,M+352。
ｂ）４−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（ヒドロ
キシメチル）−５−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−
イル）−1,4−ペンタンジオール 実施例68（ａ）の表記化合物（4.8g,13.6ミリモル）お
よび塩化リチウム（0.96g,27.2ミリモル）を無水EtOH
（250ml）に溶解し０−５℃に冷却した。この溶液に水
素化ホウ素ナトリウム（1.03g,27.2ミリモル）を添加
し、反応混合物は一夜攪拌し、混合物の温度は徐々に室
温まで上げた。水（10ml）を加え、生じた混合物は真空
下蒸発させて実施例68（ｂ）の表記化合物を含む残渣を
得た。ゴム状物、M/e,M+314。
ｃ）５−（2,4−ジフルオロフエニル）テトラヒドロ−
５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチ
ル〕−３−フランメタノール 実施例68（ｂ）からの残渣を6N HCl（100ml）およびジ
オキサン（100ml）に溶解した。得られた混合物は一夜
加熱還流し、室温まで冷却して混合物のpHが８−９にな
るまで濃NH4OHを添加した。食塩水（100ml）を加え反応
混合物をCH2Cl2（250ml）で抽出した。有機層を分離
し、無水MgSO4で乾燥後真空下蒸発させて残渣を得た。
この残渣をシリカゲル上リツトル当り2mlの濃NH4OHを含
む２％MeOH/CH2Cl2で溶出するクロマトグラフイーを行
つて1.80gの実施68（ｃ）のゴム状物として得た、M/e,M
+296。
ｄ）５−（2,4−ジフルオロフエニル）テトラヒドロ−
５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチ
ル〕−３−フランメタノール，メタンスルホナート 実施例68（ｃ）の表記混合物（1.86g,6.30ミリモル）を
乾燥ピリジン（25ml）に溶解した。溶液を０−５℃に冷
却し、メタンスルホニルクロリド（0.61ml,7.78ミリモ
ル）を加え、混合物は０−５℃にて２時間攪拌した。反
応混合物を真空下蒸発させ、得られた残渣はCH2Cl2（15
0ml）および５％NaHCO3（500ml）に溶解させた。有機層
を分離し、食塩水（50ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥
させ、真空下蒸発させて実施例68（ｄ）の表記化合物を
2.36g、ゴム状物として得た、m/e,M+374。
e.（±）−シス−および（±）−トランス−１−〔４−
〔〔２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−〔（１H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル）メチル〕テトラヒド
ロ−４−フラニル〕メトキシ〕フエニル〕−４−（１−
メチルエチル）ピペラジン １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−（１−メチルエ
チル）ピペラジン（1.39g、6.30ミリモル）を20mlの乾
燥DMSOに懸濁した。277mg（6.93ミリモル）のNaH（60％
油分散液）を添加し、生じた懸濁り液は室温にて30分間
攪拌した。10mlの乾燥DMSOに溶解した実施例68（ｄ）の
表記化合物（2.36g、4.30ミリモル）を加え、生じた混
合物は75℃にて１時間攪拌した。反応混合物を500mlのC
H2Cl2中へ注ぎ、CH2Cl2を２×500mlの水で抽出した。有
機層を無水MgSO4で乾燥した濃縮するとゴム状物となつ
た。ゴム状物をリツトル当り1mlの濃度NH4OHを含む１％
MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフイー
にかけて400mgのより極性の低い実施例68（ｅ）の表記
化合物のトランス−異性体をゴム状物として（M/e M+49
8）および457mgのより極性の高い実施例68（ｅ）の表記
化合物のシス−異性体をゴム状物とし（M/e、M+498）得
た。
実施例69. （±）シス−〔５−〔〔４−（2,4−ジクロロフエニ
ル）テトラヒドロ−４−〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル−２−フラニル〕メトキシ〕−２−
ピリジニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジン ａ）（±）シス−１−（2,4−ジクロロフエニル）−3,8
−ジオキサビシクロ〔3.2.1〕オクタン−2,4−ジオン 実施例61からの粗二酸（1.5g）の乾燥CH2Cl2（13ml）溶
液にエトキシアセチレン（2.5ml）を添加した。栓をし
たフラスコ中室温で３日間攪拌した後、反応混合物を減
圧下蒸発乾固させて実施例69（ａ）の表記化合物を得
た。それはさらに精製することなく下記の反応に使用さ
れた。
ｂ）（±）シス−１−（2,4−ジクロロフエニル）−3,8
−ジオキサビシクロ〔3.2.1〕オクタン−２−オン 実施例69（ａ）からの無水物を溶解したテトロヒドロフ
ラン（5ml）に氷浴で冷却しながらNaBH4（0.25g）を添
加した。生じた反応混合物は１時間攪拌した後、冷却し
ながら（氷浴）乾燥メタノール（1.5ml）を滴加した。
さらに攪拌を３時間続けた後、6N HClで混合物をpH1ま
で酸性化し、CH2Cl2（４×40ml）で抽出した。合併した
有機層は乾燥し（Na2SO4）、真空下溶媒を蒸発させた。
得られた残渣はアセトン（5ml）に溶解し、３日間フリ
ーザー内に保存した。実施例69（ｂ）の表記化合物が無
色結晶性固形物として分離させ、過により集められた
（0.7g）、m.p.136°‐137℃:PMRδＨ（CDCl3）:2.03
（m,1H）、2.165（m,1H）、2.4（m,1H）、3.05（m,1
H）、3.72（q,1H）、3.99（q,1H）、4.37（m,1H）、7.2
7（q,1H）,7.4（d,1H）、7.59（d,1H） ｅ）（±）シス−２−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−2,5−フランジメタノール 水素化アルミニウムリチウム（LAH）（310mg）の乾燥ジ
エチルエーテル（40ml）懸濁液をN2雰囲気下効率よく攪
拌し、実施例62のジエステル（1g）のジエチルエーテル
（20ml）溶液を滴加した。反応混合物を室温にて４時間
攪拌後、水（0.32ml）および続いてNaOH水溶液（300mg
を1mlの水に溶解）を添加した。生じた混合物はさらに2
0分間攪拌した。得られた顆粒性沈殿は過して除去
し、EtOAcで洗浄した。合併した液を乾燥（Na2SO4）
し、真空下蒸発乾固させた。得られた生成物はシリカゲ
ル上５−25アセトン/n−ヘキサンを溶媒として用いるク
ロマトグラフイーにより精製され、0.7gの実施例69
（ｃ）の表記生成物を固形物として得た、m.p.85-86℃;
PMRδＨ（CDCl3）:1.95（m,2H）、2.3（m,1H）、2.6
（m,3H）、3.7（m,2H）、4.05（m,3H）、7.22（q,1H）,
7.35（d,1H）、7.68（d,1H）． ｄ）（±）シス−２−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−2,5−フランジメタノール,5−アセタート
（Ｉ）および（±）−シス−２−（2,4−ジクロロフエ
ニル）テトラヒドロ−2,5−フランジメタノール,2−ア
セタート（II） 実施例69（ｃ）のジオール（0.2g）の乾燥ピリジン（0.
06ml）およびメチレンクロリド（1.5ml）溶液に0.085ml
の無水酢酸を添加した。室温で３時間攪拌後、反応混合
物を真空下蒸発させ、25％アセトン/n−ヘキサン溶出液
として用いるシリカゲルクロマトグラフイーを行い、0.
06gの実施例69（ｄ）のモノ酢酸エステル（Ｉ）および
0.04gの実施例69（ｄ）のモノ酢酸エステル（II）を得
た； （Ｉ）のPMRδＨ（CDCl3）:1.88（m,2H）、2.14（s,3
H）、2.52（m,3H）、3.67（q,1H）、4.015（q,1H）、4.
23（m,3H）,7.22（q,1H）、7.63（d,1H）、7.65（d,1
H）； （II）のPMRδＨ（CDCl3）:1.88（m,2H）、2.16（s,3
H）、2.32（m,1H）、2.32（m,1H）、2.57（m,2H）、3.5
6（m,1H）、3.89（m,1H）、4.12（m,1H）、4.32（d,1
H）,4.66（d,1H）、7.25（q,1H）、7.37（d,1H）、7.72
（d,1H）． ｅ）（±）シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−５−〔〔メチル−スルフエニル）オキシ〕メ
チル〕−２−フランメタノール，アセタート 実施例69（ｄ）のモノ酢酸エステル（Ｉ）（0.18g）の
乾燥ピリジン（0.054ml）およびCH2Cl2（1.5）溶液に冷
却しながら（氷−塩浴）メタンスルホニルクロリド（0.
051ml）を添加した。室温で２時間攪拌後、反応混合物
に氷水（約10ml）を加え、CH2Cl2（２×12ml）で抽出し
た。CH2Cl2）抽出液を水（約5ml）で洗浄し、乾燥後真
空下蒸発させた。得られた生成物を20％アセトン/n−ヘ
キサンを溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフ
イーにかけて0.119gの実施例69（ｅ）の表記化合物を得
た。PMRδＨ（CDCl3）:1.89（m,1H）、2.1（s,3H）、2.
36（m,1H）、2.61（m,1H）、2.96（s,3H）、4.21（m,3
H）、4.39（d,1H）,4.57（d,1H）、7.26（q,1H）、7.37
（d,1H）、7.69（d,1H）． ｆ）（±）シス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−２−フランメタノール 実施例69（ｅ）の表記化合物の乾燥DMF（0.7ml）溶液に
室温でトリアゾールナトリウム（0.082g）を添加した。
反応混合物は24時間加熱した（浴温10℃）。反応混合物
を冷却して水（30ml）を加え、EtOAc（３×25ml）で抽
出した。合併した有機抽出液は真空下蒸発させ、得られ
た残渣に10％NaOH水溶液（1.5ml）およびエタノール（5
ml）を加えた。混合物を一夜暖めた後（浴温45°）真空
下蒸発乾固させた。得られた残渣は水（〜5ml）およびC
H2Cl2（〜10ml）間に分配させた。有機相を分離し、水
相はさらにCH2Cl2（２×20ml）で抽出した。合併したCH
2Cl2抽出液を乾燥し（Na2SO4）、真空下蒸発させた。20
％アセトン/n−ヘキサン続いて５％MeOH/CHCl3を用いる
粗生成物のシリカゲルクロマトグラフイーにより結晶性
固形物（0.042グラム）を得、そのスペクトル上の特徴
は実施例２で単離されたシス−異性体と同一であつた。
ｇ）（±）シス−１−〔５−〔〔４−（2,4−ジクロロ
フエニル）テトラヒドロ−４−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕−２−フラニル〕メトキ
シ〕−２−ピリジニル〕−４−（１−メチルエチル）ピ
ペラジン 実施例67の表記化合物（1.11g、5.0ミリモル）の乾燥DM
SO（20ml）溶液にNaH（60％油分散液、240mg,6.0ミリモ
ル）を添加し、生じた反応混合物は20分間攪拌した。実
施例３の方法に従つて実施例69（ｆ）の表記化合物から
製造されたシス−５−（2,4−ジクロロフエニル）テト
ラヒドロ−50〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル）メチル〕−２−フランメタノールメジラート（2.10
g、5.0ミリモル）の乾燥DMSO（20ml）溶液を添加した。
混合物は50-60℃にて４時間攪拌した。室温まで冷却し
た後、混合物をCH2Cl2（500ml）中に注ぎ、H2O（２×25
0ml）で洗浄した。CH2Cl2層を無水MgSO4で乾燥し、真空
下蒸発させた。残渣はシリカゲルクロマトグラフイーを
行い、リツトル当り2mlの濃NH4OHを含む２％MeOH/CH2Cl
2で溶出して290mgの実施例69の表記化合物として得た、
M/e、M+532。
実施例70. （±）シス−〔４−〔〔４−（2,4−ジクロロフエニ
ル）−４−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）
メチル〕テトラヒドロ−２−フラニル〕メトキシ〕フエ
ニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジン ａ）ジエチル ２−（2,4−ジフルオロフエニル）プロ
パンジオナート 炭酸ジエチル（100ml、0.826モル）およびエチル 2,4
−ジフルオロベンゼンアセタート（29.0g、0.145モル）
を加熱して緩かに還流させた。Na（3.34g、0.145モル）
の60mlの無水EtOHに加えて作製したナトリウムエトキシ
ド（NaOEt）のEtOH溶液を１時間以上かけて滴加した
が、その間EtOHを同じ速度で蒸留により除去した。NaOE
tの滴加が完了したら混合物を１時間加熱還流した。反
応混合物をCH2Cl2（500ml）および水（250ml）に注ぎ、
6N HClでpH1の酸性とした。有機層を分離し、食塩水（2
50ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥後真空下蒸発させて4
1.0gの実施例70（ａ）の表記化合物をゴム状物として得
た、M/e、M+273。
ｂ）ジエチル ２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２
−（２−プロペニル）プロパンジオアート 無水EtOH（500ml）にNa（3.67g、0.159モル）を加えて
作つたNaOEt溶液に実施例70（ａ）の表記化合物（41.0
g、0.145モル）を添加した。混合物は加熱還流し、それ
に10分以上かけてアリルブロミド（13.8ml、0.159モ
ル）を滴加し、生じる混合物は90分間加熱還流した。真
空下EtOHを除去し、得られた残渣はCH2Cl2（750ml）お
よび水（250ml）に溶解して6N HClにてpH2−３の酸性と
した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥した後真空下蒸発させて40.5gの実施例70（ｂ）の
表記化合物をゴム状物として得た、M/e、M+313。
ｅ）２−（2,4−ジフルオロフエニル）−２−（２−プ
ロペニル）−1,3−プロパンジオール 実施例70（ｂ）の表記化合物（40.5g、0.129モル）を10
0mlの乾燥テトラヒドロフラン（THF）に溶解し、攪拌
し、冷却した（０−５℃）1.0M LAH THF溶液（155ml、
1.55モル）に20分以上かけて滴加し、生じた反応混合物
は室温にて２時間攪拌した。混合物を０−５℃に冷却
し、30分以上かけて水（15ml）を滴加した。反応混合物
は真空下約200mlまで濃縮した。濃縮物をCH2Cl2（１リ
ツトル）およびH2O（200ml）中に注ぎ、6N HClでpH2−
３の酸性とした。CH2Cl2層を分離し、食塩水（250ml）
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥した後真空下蒸発させた。
残渣はシリカゲル上でクロマトグラフイーを行い、ヘキ
サン/EtOAc（2:1）で溶出して16.4gの実施例70（ｃ）の
表記化合物をゴム状物として得た、M/e、M+229。
ｄ）（±）−シス−および（±）−トランス−５−（ブ
ロモメチル）−３−（2,4−ジフルオロフエニル）テト
ラヒドロ−３−フランメタノール 実施例70（ｃ）の表記化合物（20.2g、88.5ミリモル）
の乾燥CH2Cl2（250ml）溶液を０−５℃に冷却した。そ
れにピリジン（7.09ml、88.5ミリモル）および臭素（4.
83ml、88.5ミリモル）を添加した。反応混合物を０−５
℃で２時間攪拌した後、250mlのCH2Cl2および100mlのH2
Oを加えた。生じた混合物に臭素色が消えるまで10％ N
a2SO3を添加した。混合物を6N HClでpH2−３に酸性化し
た。CH2Cl2層を分離し、食塩水（250ml）で洗浄し、無
水MgSO4で乾燥した後真空下蒸発させた。得られた残渣
はシリカゲルのクロマトグラフイーを行い、ヘキサン/E
tOAc（3:1）で溶出して12.3gのより極性の低い実施例70
（ｄ）の表記化合物のシス−異性体（m/e、M+308）、お
よび12.9gの実施例70（ｄ）の表記化合物のトランス−
異性体（m/e、M+308）をゴム状物として得た。
ｅ）（±）−シス−２〔〔５−（ブロモメチル）−３−
（2,4−ジフルオロフエニル）テトラヒドロ−３−フラ
ニル〕メトキシ〕テトラヒドロ−２H−ピラン 実施例70（ｄ）のシス−化合物（12.3g、40.0ミリモ
ル）の乾燥CH2Cl2（150ml）溶液に2,3−ジヒドロピラン
（5.5ml、60ミリモル）およびピリジニウムp−トルエン
スルホナート（1.01g、4.0ミリモル）を添加した。混合
物は室温で３時間攪拌し、CH2Cl2（500ml）中に注いでH
2O（２×500ml）で洗浄した。CH2Cl2層を無水MgSO4で乾
燥し、真空下蒸発させて15.5gの実施例70（ｅ）の表記
化合物をゴム状物として得た、M/e、M+392。
ｆ）（±）−シス−１−〔４−〔〔４−（2,4−ジフル
オロフエニル）−４−〔〔テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ〕メチル〕テトラヒドロ−２−フラニ
ル〕メトキシ〕フエニル−４−（１−メチルエチル）ピ
ペラジン １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−（１−メチルエ
チル）ピペラジン（8.73g、39.6ミリモル９を150mlの乾
燥DMSOに懸濁した。NaH（1.74g、43.6ミリモル、60％油
分散液）を加え、生じた懸濁液は室温で１時間攪拌し
た。実施例70（ｅ）の表記化合物（15.5g、39.6ミリモ
ル）を溶解した100mlの乾燥DMSOを加え、生じた混合物
は60-70℃で２時間攪拌した。混合物を２リツトルのCH2
Cl2に注ぎ、２リツトルのH2O、続いて２リツトルの1N N
aOH、続いて２リツトルの食塩水で抽出した。CH2Cl2を
無水MaSO3で乾燥し、真空下蒸発させた。残渣はシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーを行い、リツトル当り2ml
の濃NH4OHを含む２％MeOH/CH2Cl2で溶出して4.0gの実施
例70（ｆ）の表記化合物をゴム状物として得た、M/e、M
+531。
ｇ）（±）−シス−３−（2,4−ジフルオロフエニル）
テトラヒドロ−５−〔〔４−〔４（１−メチルエチル）
−１−ピペラジニル〕フエノキシ〕メチル−３−フラン
メタノール 実施例70（ｆ）の表記化合物（4.00g、7.54ミリモル）
を25mlの10％HClに溶解した。混合物は室温にて90分間
攪拌してCH2Cl2（500ml）およびH2O（200ml）に注ぎ、5
0％NaOHにてpH9−10の塩基性とした。CH2Cl2層を食塩水
（200ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ真空下蒸発させ
た。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフイーを行い、
リツトル当り2mlの濃NH4OHを含む２％MeOH/CH2Cl2で溶
出して2.55gの実施例70（ｇ）の表記化合物をゴム状物
として得た、M/e、M+447。
ｈ）（±）−シス−３−（2,4−ジフルオロフエニル）
テトラヒドロ−５−〔〔４−〔４（１−メチルエチル）
−１−ピペラジニル〕フエノキシ〕メチル〕−３−フラ
ンメタノール，メタンスルホナート 実施例70（ｇ）の表記化合物（2.55g、5.71ミリモル）
を乾燥ピリジン（25ml）に溶解した。溶液を０−５℃に
冷却した後、メタンスルホニルクロリド（0.49ml、6.28
ミリモル）を添加し、混合物は０−５℃で２時間攪拌し
た。反応混合物を真空下蒸発させ、残渣をCH2Cl2（300m
l）および５％ NaHCO3（300ml）に溶解した。CH2Cl2層
を分離し、食塩水（200ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥
した後、真空下蒸発させて実施例70（ｈ）の表記化合物
をゴム状物として得た、3.25g、M/e、M+525。
ｉ）（±）−シス−１−〔４−〔〔４−（2,4−ジフル
オロフエニル）−４−〔〔（１H−1,2,4−トリアゾール
−１−イル）メチル〕テトラヒドロ−２−フラニル〕メ
トキシ〕フエニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラ
ジン 実施例70（ｈ）の表記化合物（2.99g、5.71ミリモル）
の乾燥DMF（30ml）溶液にトリアゾールナトリウム（780
mg、8.56ミリモル）を添加した。混合物は90-100℃にて
一夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2（500m
l）中に注ぎ、H2O（３×500ml）で抽出した。CH2Cl2層
を無水MgSO4で乾燥し、真空下蒸発させた。得られた残
渣はシリカゲルクロマトグラフイーを行い、リツトル当
り1mlの濃NH4OHを含む１％ MeOH/CH2Cl2で溶出して、1.
62gの実施例70（ｉ）の表記化合物をゴム状物として得
た、M/e、M+498。
実施例71. （±）−トランス−１−〔４−〔〔４−（2,4−ジフル
オロフエニル）−４−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−
１−イル）メチル〕テトラヒドロ−２−フラニル〕メト
キシ〕フエニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペラジ
ン ａ）（±）−トランス−２−〔〔５−ブロモメチル）−
３−（2,4−ジフルオロフエニル）テトラヒドロ−３−
フラニル〕メトキシ〕テトラヒドロ−2H−ピラン 実施例70（ｄ）の（±）−トランス・化合物（12.9g、4
2.0ミリモル）の乾燥CH2Cl2（150ml）溶液に2,3−ジヒ
ドロピラン（5.75ml、63.0ミリモル）およびピリジニウ
ム p−トルエンスルホナート（1.06g、4.2ミリモル）
を添加した。混合物は室温で３時間攪拌した後CH2Cl
2（500ml）中に注いだ。CH2Cl2層はH2O（２×500ml）で
洗浄し、無水MgSO4で乾燥後真空下蒸発させて16.3gの実
施例71（ａ）の表記化合物をゴム状物として得た、M/
e、M+392。
ｂ）（±）−トランス−１−〔４−〔〔４−（2,4−ジ
フルオロフエニル）−４−〔〔テトラヒドロ−2H−ピラ
ン−２−オキシ〕メチル〕テトラヒドロ−２−フラニ
ル〕メトキシ〕フエニル〕−４−（１−メチルエチル）
ピペラジン １−（４−ヒドロキシフエニル）−４−（１−メチルエ
チル）ピペラジン（9.18g、41.7ミリモル）を150mlの乾
燥DMSOに懸濁した。NaH（1.83g、45.9ミリモル、60％油
分散液）を添加し、生じた懸濁液は室温で１時間攪拌し
た。実施例71（ａ）の表記化合物（16.3g、41.7ミリモ
ル）を溶解した100mlの乾燥DMSOを加え、生じた混合物
は60-70℃にて時間攪拌した。混合物は２リツトルのCH2
Cl2中に注ぎ、２リツトルのH2O、続いて２リツトルの１
N NaOH、続いて２リツトルの食塩水で抽出した。CH2Cl2
溶液を無水MgSO4で乾燥し、真空下蒸発させた。得られ
た残さはシリカゲルを用いるクロマトグラフイーを行
い、リツトル当り2mlの濃NH4OHを含む２％ MeOH/CH2Cl2
で溶出して、6.48gの実施例71（ｂ）の表記化合物を得
た、M/e、M+531。
ｃ）（±）−トランス−３−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）テトラヒドロ−５−〔〔４−〔４−（１−メチルエ
チル）−１−ピペラジニル〕フエノキシ〕メチル〕−３
−フランメタノール 実施例71（ｂ）の表記化合物（6.48g、12.2ミリモル）
を30mlの10％HClに溶解した。混合物は室温で90分間攪
拌したのちCH2Cl2（500ml）およびH2O（200ml）に注
ぎ、50％NaOHでpH9−10の塩基性とした。CH2Cl2層を食
塩水（200ml）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥して真空下蒸
発させた。得られた残渣はシリカゲルでクロマトグラフ
イーを行い、リツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％ MeO
H/CH2Cl2（V/V）で溶出して4.31gの実施例71（ｃ）の表
記化合物をゴム状物として得た、M/e、M+447。
ｄ）（±）−トランス−３−（2,4−ジフルオロフエニ
ル）テトラヒドロ−５−〔〔４−〔４−（１−ピペラジ
ニル）〕フエノキシ〕メチル〕−３−フランメタノー
ル，メタンスルホナート 実施例71（ｃ）の表記化合物（4.31g、9.65ミリモル）
を乾燥ピリジン（30ml）に溶解した。混合物を０−５℃
に冷却後、メタンスルホニルクロリド（0.82ml、10.6ミ
リモル）を添加した。生じた混合物は０−５℃にて２時
間攪拌した後、真空下蒸発させた。得られた残渣はCH2C
l2（300ml）および５％NaHCO3（100ml）に溶解した。CH
2Cl2層を分離し、食塩水（200ml）で洗浄後、無水MgSO4
で乾燥して真空下蒸発させて5.14gの実施例71（ｄ）の
表記化合物をゴム状物として得た、M/e、M+525。
ｅ）（±）−トランス−１−〔４−〔〔４−（2,4−ジ
フルオロフエニル）−４−〔（1H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）メチル〕テトラヒドロ−２−フラニル〕
メトキシ〕フエニル〕−４−（１−メチルエチル）ピペ
ラジン 実施例71（ｄ）の表記化合物（5.14g、9.65ミリモル）
の乾燥DMF（50ml）溶液にトリアゾールナトリウム（1.3
2g、14.5ミリモル）を添加した。生じた混合物は90-100
℃にて一夜攪拌した。混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2
（500ml）中に注ぎH2O（３×500ml）で抽出した。CH2Cl
2層は無水MgSO4で乾燥し、真空下蒸発させた。得られた
残渣はシリカゲルを用いるクロマトグラフイーを行い、
リツトル当り1mlの濃NH4OHを含む１％ MeOH/CH2Cl2（V/
V）で溶出して2.43gの実施例71（ｅ）の表記化合物をゴ
ム状物として得た、M/e、M+498。
実施例72. （±）−トランス−２−〔〔４−（４−イソプロピルピ
ペラジン−１−イル）フエノキシ〕メチル〕−４−（2,
4−ジクロロフエニル）−４−〔（１H−1,2,4−トリア
ゾール−１−イル）メチル〕オキセタン ａ）1,2−オキソ−４−（2,4−ジクロロフエニル）−５
−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−４−ペン
タノール CH2Cl2（150ml）中、４−（2,4−ジクロロフエニル）−
４−ヒドロキシ−５−（1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イル）−１−ペンタン（EP97.425に記載されている）
（7g、0.023モル）およびm−クロロ過安息香酸（6.1g、
0.035モル）を室温にて一夜攪拌した。混合物をCH2Cl2
（200ml）で希釈し、10％炭酸ナトリウムおよび水で洗
浄した。CH2Cl2溶液を乾燥し（MgSO4）、減圧下溶媒を
除去して実施例72（ａ）の表記化合物をゴム状物として
得た、M/e、M+314。
ｂ）１−〔４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）フエノキシ〕−４−（2,4−ジクロロフエニル）−
５−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−2,4−
ペンタンジオール ４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フエノ
ール（5.25g、0.023モル）（J.Med.Chem.,26、611（198
3）に記載されている）の乾燥DMSO（150ml）溶液を室温
で攪拌し、NaH（0.58g、0.024モル）を添加した。NaHの
添加完了後、生じた混合物は30分間攪拌し、次に実施例
72（ａ）の表記化合物（7.0g,0.022モル）の乾燥DMSO
（50ml）溶液を滴加した。添加後、生じた混合物は50°
に一夜加熱し、室温に冷却した。CH2Cl2（500ml）を加
え、10分間攪拌した。CH2Cl2抽出液を水で洗浄し、乾燥
する（MgSO4）。溶媒を除去して粗生成物を得、それは1
00mlのCH2Cl2に溶解しシリカゲルカラムを用いるクロマ
トグラフイーを行い、リツトル当り1mlの濃NH4OHを含む
CH2Cl2/2％ MeOH/V/Vで溶出して実施例72（ｂ）の表記
化合物の異性体−１（3.2g）および異性体−２（2.4g）
を得た。
異性体−１、m.p.131-132℃、M+534 元素分析：C26H33N5Cl2O3として 計算値:C,58.42;H,6.22;N,13.10;Cl,13.26％ 実測値:C,58.09;H,6.2;N,12.92;Cl,13.35％ 異性体−２、m.p.134°、M+534 元素分析：C26H33N5Cl2O3として 計算値:C,58.42;H,6.22;N,13.10;Cl,13.26％ 実測値:C,58.42;H,6.22;N,12.36;Cl,13.35％ ｃ）１−〔４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）フエノキシ〕−４−（2,4−ジクロロフエニル）−
５−（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−ト
シル−４−ペンタノール 実施例72（ｂ）の異性体−１（1.5g、0.028モル）をピ
リジンに溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド（1.2
g、0.063モル）を添加し、生じた溶液は室温で一夜攪拌
した。高真空下ピリジンを蒸発させて粗生成物を得、そ
れはCH2Cl2（200ml）で抽出して水で洗浄した。CH2Cl2
抽出液を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を留去して実施例72
（ｃ）の表記化合物を得た（1.8g）。
ｄ）（±）−トランス−２−〔〔４−（４−イソプロピ
ル−ピペラジン−１−イル）フエノキシ〕メチル〕−４
−（2,4−ジクロロフエニル）−４−〔（１H−1,2,4−
トリアゾール−１−イル）メチル〕オキセタン 実施例72（ｃ）の表記化合物（1.26g、0.0018モル）を
乾燥THF（50ml）に溶解して０℃に冷却し、ｎ−ブチル
リチウムのヘキサン溶液（2.5M、0.75ml、0.00087モ
ル）を５分以上かけて添加した。添加完了後、混合物を
０℃にて15分間攪拌し、続いて55℃にて２時間攪拌し
た。得られた反応混合物を蒸発乾固して粗生成物を得、
CH2Cl2に溶解し、その溶液を水で洗浄した。CH2Cl2抽出
液を無水MgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発乾固した。得られ
たゴム状物はシリカゲルカラムによるクロマトグラフイ
ーを行い、CH2Cl2/3％ MeOH（V/V）で溶出して1.2gの実
施例72（ｄ）の表記化合物を得た、m.p.121℃ 元素分析：C26H31N5O2Cl2として 計算値:C,60.41;H,6.05;N,13.56;Cl,13.73％ 実測値:C,60.25;H,6.03;N,13.45;Cl,13.84％ 実施例73. （±）−シス−２−〔〔４−（４−イソプロピルピペラ
ジン−１−イル）フエノキシ〕メチル〕−４−（2,4−
ジクロロフエニル）−４−〔（１H−1,2,4−トリアゾー
ル−１−イル）メチル〕オキセタン ａ）１−〔４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イ
ル）フエノキシ〕−４−（2,4−ジクロロフエニル）−
５−〔（１H−1,2,4−トリアゾール−１−イル）−２−
トシル−４−ペンタノール 実施例72（ｂ）の異性体−２を実施例72（ｃ）の方法に
従つて処理して1.85gの実施例73（ａ）の表記化合物を
与え、それを次の工程に使用した。
ｂ）（±）−シス−２−〔〔４−（４−イソプロピル−
ピペラジン−１−イル）フエノキシ〕メチル〕−４−
（2,4−ジクロロフエニル）−４−〔（１H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）メチル〕オキセタン 実施例73（ａ）の表記化合物（2.0g）を実施例72（ｄ）
の方法で処理して0.88gの実施例73の表記化合物を固形
物として得た、m.p.155-156℃。
元素分析：C26H31N5O2Cl2として 計算値:C,60.41;H,6.05;N,13.56;Cl,13.73％ 実測値:C,60.06;H,5.78;N,13.35;Cl,13.59％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 473/08 493/08 Ａ // Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＢＦ 9454−4Ｃ 31/415 ＡＢＧ 31/425 ＡＤＸ 31/44 31/52 (72)発明者 ガングリー，アシト・ケイ アメリカ合衆国ニュージャージー州07043, アッパー・モントクレア，クーパー・アベ ニュー 96 (72)発明者 レーン，ディナナス・エフ アメリカ合衆国ニュージャージー州07751, モーガンビル，ヘイグランド・コート ２ (56)参考文献 特開 昭63−57580（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−57586（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−175488（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−174779（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−270578（ＪＰ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 ［式中： Ａ、ＢまたはＣのどれか１つが酸素であり、およびＡ、
    ＢおよびＣの残りの２つがCH2であり、またはＡが酸素
    であり、ＢはCH2であり、およびＣは直接結合であり； Arはチエニル、ピリジル、ビフエニル、フエニルまたは
    １つまたはそれ以上のハロ、ニトロ、シアノ、低級アル
    キル、低級アルコキシまたは過ハロ（低級）アルキルで
    置換されたフエニルであり； ＹはCHまたはＮであり； Ｑは -W-CH2-(-C≡C-)r-Ar、-W-CH2-(-C≡C-)r-C(R10)t、 -W-CH2-CH=CH-C≡C-(R10)t、 -W-CH2-(C≡C)r-CH2-NR6R7、 -W-CH-(R8)-(CH2)p-CO2R9、 または−Ｎ−R14R9であり； ｛ここで、ｐは直接結合、CHR11またはCHR11CHR12であ
    り； Ｗは−NR5−、−Ｏ−または−S(O)n−であり； ＸはNO2、−Ｐ−NR6N7、 Ar、OR3 またはハロゲンであり； R1、R8、9およびR10は独立して水素、低級アルキルまた
    は１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級アルキ
    ルであり； R2、R4、R11、R12およびR14は水素、ヒドロキシル、低
    級アルキルまたは１つまたはそれ以上の水酸基により置
    換された低級アルキルであり； R3およびR13は独立して水素、低級アルキル、（C2−
    C8）過ハロアルカノイルまたは（C2−C8）アルカノイル
    であり； R6およびR7は独立に水素、低級アルキル、フエニルまた
    は１つまたはそれ以上のハロで置換されたフエニル、過
    ハロ（低級）アルキル、（C2−C8）アルカノイル、低級
    アルキル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低
    級アルキル、低級アルコキシまたは２−（低級）アルキ
    ル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−４−イルであ
    り、またはR6およびR7が窒素原子と一緒になってNR6R7
    の形の、炭素およびＮ、ＯおよびＳから選択される１つ
    から４つの複素原子を含む非置換または置換５または６
    員の複素環式環系を形成し、前記複素環式置換基は（C1
    −C8）アルカノイル、低級アルキル、低級アルコキシカ
    ルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノ
    カルボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノカルボニ
    ル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキルアミノチ
    オカルボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノチオカ
    ルボニル、低級アルキルスルホニル、フエニル−置換低
    級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミノ、N,N
    −ジ（低級アルキル）アミノ、1,3−イミダゾール−１
    −イル、２−低級アルキルスルフエニル−1,3−イミダ
    ゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−チアゾリル、
    ２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール
    −４−イル、１−低級アルキルベンズイミダゾール−２
    −イル、 またはフエニルまたは１つまたはそれ以上のハロ、過ハ
    ロ低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル、低級アルキ
    ル、１つまたはそれ以上の水酸基で置換された低級アル
    キル、低級アルコキシ、1H−1,2,4−トリアゾール−１
    −イルまたは２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−
    トリアゾール−４−イルで置換されたフエニルであり； R5は低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、N,N−ジ
    低級アルキルアミノ、フエニルまたは１つまたはそれ以
    上のハロ、過ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
    ロ、シアノ、（C2−C8）アルカノイルで置換されたフエ
    ニルであり； ｐは0,1,2,3,4または５であり； ｎは0,1または２であり； ｒは１または２であり；および ｔは0,1,2または３であり； ただし、Ｗが−Ｏ−であるとき、 Ｑは-W-CH2-(C≡C)r−Ｃ（R10)tまたは -W-CH-(R8)-(CH2)p-CO2R9ではない｝］ で表される化合物；および ラセミまたは光学活性形のその立体化学異性体；または
    薬学的に受容されるその塩（ただしR2またはR11またはR
    12が−NR5、−S(O)n−、または−Ｏ−に隣接している炭
    素原子に結合されており、R2またはR11またはR12がヒド
    ロキシルでない場合）。
  2. 【請求項２】Ａ、ＢまたはＣのうちの１つが酸素であ
    り、およびＡ、ＢおよびＣの残りの２つがCH2である請
    求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ａが酸素であり、ＢがCH2でありおよびＣ
    が直接結合である請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｑが であることによりさらに特徴付けられる請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  5. 【請求項５】ＸがNR6R7であることによりさらに特徴付
    けられる請求の範囲第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】NR6R7が （式中、Ｚが水素、（C1−C8）アルカノイル、低級アル
    コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｎ−低級アルキ
    ルアミノカルボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミノ
    カルボニル、アミノチオカルボニル、Ｎ−低級アルキル
    アミノチオカルボニル、N,N−ジ（低級アルキル）アミ
    ノチオカルボニル、低級アルキルスルホニル、フエニル
    置換低級アルキルスルホニル、Ｎ−低級アルキルアミ
    ノ、N,N−ジ（低級アルキル）アミノ、1,3−イミダゾー
    ル−１−イル、２−低級アルキルメチルスルフエニル−
    1,3−イミダゾール−１−イル、２−ピリジニル、２−
    チアゾリル、２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−
    トリアゾール−４−イル、１−低級アルキルベンズイミ
    ダゾール−２−イル、 またはフエニルまたは１つまたその以上のハロ、過ハロ
    低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル、低級アルキ
    ル、１つまたはその以上の水酸基で置換されている低級
    アルキル、低級アルコキシ、過ハロ低級アルキル、フエ
    ニルまたは１つまたはそれ以上のシアノニトロ、ハロ、
    過ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルま
    たは２−低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾ
    ール−１−イルで置換されたフエニルまたは1H−1,2,4
    −トリアゾール−１−イルで置換されたフエニルであ
    る）であることよりさらに特徴付けられる請求の範囲第
    １項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｑが-S(O)n-CH(R3)-(CH2)p-CO2R9； W-CH2-(C≡C)r-C(R1)tまたは W-CH2-C≡C-C≡C-C(CH3)3 であることによりさらに特徴付けられる請求の範囲第１
    項記載の化合物。
  8. 【請求項８】式 （式中： Ａ、ＢおよびＣの１つが酸素でありおよびＡ、Ｂおよび
    Ｃの残りの２つが−CH2−であり、 HalはClまたはＦであり； Ｚは低級アルキル、（C2−C8）アルカノイル、または２
    −低級アルキル−３−オキソ−1,2,4−トリアゾール−
    ４−イル置換フエニルである） により表される請求の範囲第１項記載の化合物。
JP1500271A 1987-11-20 1988-11-18 トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体 Expired - Lifetime JPH0717634B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US123,500 1980-02-22
US12350087A 1987-11-20 1987-11-20
PCT/US1988/003987 WO1989004829A1 (en) 1987-11-20 1988-11-18 Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6217792A Division JPH07196506A (ja) 1987-11-20 1994-08-09 トリ−およびテトラ−置換−オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体を含む医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH02504033A JPH02504033A (ja) 1990-11-22
JPH0717634B2 true JPH0717634B2 (ja) 1995-03-01

Family

ID=22409034

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP1500271A Expired - Lifetime JPH0717634B2 (ja) 1987-11-20 1988-11-18 トリ‐およびテトラ‐置換‐オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体
JP6217792A Pending JPH07196506A (ja) 1987-11-20 1994-08-09 トリ−およびテトラ−置換−オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体を含む医薬組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6217792A Pending JPH07196506A (ja) 1987-11-20 1994-08-09 トリ−およびテトラ−置換−オキセタンおよびテトラヒドロフランおよびその中間体を含む医薬組成物

Country Status (9)

Country Link
EP (2) EP0318214B1 (ja)
JP (2) JPH0717634B2 (ja)
AT (1) ATE115577T1 (ja)
AU (1) AU2811689A (ja)
DE (1) DE3852477T2 (ja)
ES (1) ES2065340T3 (ja)
GR (1) GR3015217T3 (ja)
HK (1) HK186296A (ja)
WO (1) WO1989004829A1 (ja)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5134152A (en) * 1989-12-07 1992-07-28 Sankyo Company, Limited Oxetane derivatives and their use as anti-fungal or fungicidal agents
IL103558A0 (en) 1991-10-30 1993-03-15 Schering Corp Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals
US5403937A (en) * 1993-04-30 1995-04-04 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5349099A (en) * 1993-12-13 1994-09-20 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5661151A (en) * 1993-12-21 1997-08-26 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5703079A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DK0736030T3 (da) * 1993-12-21 2001-10-29 Schering Corp Fungicide tetrahydrofuraner
US5693626A (en) * 1993-12-21 1997-12-02 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5710154A (en) * 1993-12-21 1998-01-20 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5703236A (en) * 1993-12-21 1997-12-30 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5714490A (en) * 1993-12-21 1998-02-03 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
US5442093A (en) * 1994-05-09 1995-08-15 Schering Corporation Process for preparing intermediates for the synthesis of antifungal agents
US5486625A (en) * 1994-07-08 1996-01-23 Schering Corporation Process for the preparation of chiral intermediates useful for the synthesis of antifungal agents
US5616777A (en) * 1995-04-19 1997-04-01 Schering Corporation Chiral hydrazine derivatives
US5625064A (en) * 1995-04-19 1997-04-29 Schering Corporation Process for the preparation of triazolones
US5698557A (en) * 1995-06-19 1997-12-16 Schering Corporation Hydroxy-substituted antifungals
US5834472A (en) * 1996-05-24 1998-11-10 Schering Corporation Antifungal composition with enhanced bioavailability
US5846971A (en) * 1996-06-28 1998-12-08 Schering Corporation Oral antifungal composition
KR100342383B1 (ko) * 1999-06-17 2002-12-06 한국화학연구원 이소옥사졸리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 그를 포함하는 살균제 조성물
KR101415742B1 (ko) * 2011-12-21 2014-07-04 영남대학교 산학협력단 6―아미노피리딘―3―올 유도체 또는 이의 약제학적 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 혈관신생으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물
WO2016087880A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Pulmocide Limited Antimycotic compound
ES2790723T3 (es) * 2015-05-21 2020-10-29 Pulmocide Ltd Antifúngico 4-(4-(4-(((3R,5R)-5-((1H-1,2,4-triazol-1-il)metil)-5-(2,4-difluorofenil)tetrahidrofurano-3-il)metoxi)-3-metilfenil)piperazina-1-il)-N -(2-hidroxiciclohexil)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
CN105949278B (zh) * 2016-03-30 2019-12-06 南京曼杰生物科技有限公司 一种取代的四氢呋喃水溶性衍生物及其应用
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
GB201917867D0 (en) 2019-12-06 2020-01-22 Pulmocide Ltd Polymorphs
CN115322182B (zh) * 2022-08-23 2025-03-14 广西医科大学 一种氮唑类抗真菌化合物及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55125405A (en) * 1979-03-22 1980-09-27 Funakubo Hiroyasu Posture discriminating system
EP0021906A1 (fr) * 1979-06-06 1981-01-07 Thomson-Csf Dispositif de mesure de l'orientation relative de deux corps et système de repérage de direction correspondant

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456605A (en) 1981-05-07 1984-06-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
GB2099818A (en) 1981-06-06 1982-12-15 Pfizer Ltd Triazoles
GB2115408B (en) 1982-02-09 1985-10-16 Ici Plc Triazole and imidazole derivatives
EP0097425B1 (en) 1982-06-14 1987-04-08 Imperial Chemical Industries Plc Fungicidal or plant growth regulating triazolyl ethanols
US4482558A (en) * 1982-06-18 1984-11-13 Pfizer Inc. Antifungal amide and urea derivatives of (3-amino-2-aryl-2-hydroxyprop-1-yl)-1H-1,2,4-triazoles
EP0106515B1 (en) * 1982-09-30 1988-12-28 Pfizer Limited Triazole anti-fungal agents
GB8306512D0 (en) 1983-03-09 1983-04-13 Ici Plc Heterocyclic compounds
DE3402166A1 (de) * 1984-01-23 1985-07-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Azolyl-aryl-alkanol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2558834B1 (fr) * 1984-01-26 1988-01-08 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides a groupes triazole et oligoether
FR2597868B1 (fr) * 1986-04-23 1988-09-02 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupements triazole ou imidazole et tetrahydrofuranne, utilisation de ceux-ci a titre de fongicides et procedes de preparation
DK354185A (da) 1984-08-31 1986-03-01 Hoffmann La Roche 1,3-dioxolanderivater
FR2611714A2 (fr) * 1986-04-23 1988-09-09 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupements triazole ou imidazole et tetrahydrofuran, utilisation de ceux-ci a titre de fongicides et procedes de preparation
FR2603038B1 (fr) * 1986-08-22 1988-11-25 Rhone Poulenc Agrochimie Procede de preparation de composes a groupes triazole et tetrahydrofuranne, nouveaux composes utilisables pour la preparation desdits composes
FR2603039B1 (fr) * 1986-08-22 1990-01-05 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2,5-dihydrofuranne a groupe triazole ou imidazole, procede de preparation, utilisation comme fongicide
FR2603036B1 (fr) * 1986-08-22 1988-11-25 Rhone Poulenc Agrochimie Derives de 2,3-dihydrofuranne, leur procede de preparation, leur utilisation comme intermediaire pour la preparation de tetrahydrofuranne

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55125405A (en) * 1979-03-22 1980-09-27 Funakubo Hiroyasu Posture discriminating system
EP0021906A1 (fr) * 1979-06-06 1981-01-07 Thomson-Csf Dispositif de mesure de l'orientation relative de deux corps et système de repérage de direction correspondant

Also Published As

Publication number Publication date
JPH02504033A (ja) 1990-11-22
AU2811689A (en) 1989-06-14
WO1989004829A1 (en) 1989-06-01
DE3852477D1 (de) 1995-01-26
DE3852477T2 (de) 1995-05-04
EP0318214B1 (en) 1994-12-14
EP0386143A1 (en) 1990-09-12
JPH07196506A (ja) 1995-08-01
ES2065340T3 (es) 1995-02-16
ATE115577T1 (de) 1994-12-15
EP0318214A1 (en) 1989-05-31
HK186296A (en) 1996-10-11
GR3015217T3 (en) 1995-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5039676A (en) Tri- and tetra-substituted-oxetanes and tetrahydrofurans and intermediates thereof
EP0318214B1 (en) Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof
US5405861A (en) Triazole compounds and antifungal compositions thereof
JP3210017B2 (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
US5541203A (en) Triazole antifungal agents
EP0357241A1 (en) Triazole antifungal agents
CA2068514A1 (en) 3-substituted-1-(aryl or arylalkyl)-2(1h)-quinolinones
KR100413219B1 (ko) 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론
US6300357B1 (en) Triazole antifungal agent
EP0829478A2 (en) N-Benzylimidazolium and N-benzyltriazolium derivatives, their preparation and their use as antifungal and antimycotic agents
JPS6346069B2 (ja)
EP0278105B1 (en) 2,4,4-tri- and 2,2,4,4-tetra-substituted-1,3-dioxolane
JPH0649033A (ja) 光学活性アゾール化合物およびその用途
US5900486A (en) N-benzylazolium derivatives
US4737508A (en) 1-aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
EP0679647A1 (en) Novel antifungal triazole compound and production and use thereof
US4877801A (en) 1-Aryl-1-(1H-azol-1-ylalkyl)-1,3-dihydroisobenzofurans, related derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as antifungals
JP2000507275A (ja) 真菌感染の治療剤としての新規なトリアゾール類
JPH08333350A (ja) トリアゾール抗真菌剤
US4859693A (en) Antiinflammatory carbinoloimidazoles
EP0613890A1 (en) Novel triazole compound, process for preparing the same and antifungal agent containing the same
JPH10279567A (ja) トリアゾール誘導体
HK1012186B (en) Triazolones as apolipoprotein-b synthesis inhibitors
JPH07188223A (ja) オキサチアン誘導体
JPH08509502A (ja) イミダゾールリポキシゲナーゼ阻害剤