JPH07196680A - エトポシドホスフェート及びエトポシドの調製方法 - Google Patents
エトポシドホスフェート及びエトポシドの調製方法Info
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- JPH07196680A JPH07196680A JP6269821A JP26982194A JPH07196680A JP H07196680 A JPH07196680 A JP H07196680A JP 6269821 A JP6269821 A JP 6269821A JP 26982194 A JP26982194 A JP 26982194A JP H07196680 A JPH07196680 A JP H07196680A
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- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 エトポシドホスフェートを高収率で得る調製
方法を提供する。 【構成】 ジベンジル４′−デメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン−４′−ホスフェートと2,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピ
ラノースとを溶媒中でカップリングし、メタノールから
再結晶するか又はメタノールを加えることにより溶媒か
ら直接結晶化して実質的に純粋なＣ−１″−β型を得、
引き続き水素添加により保護基を同時に除去してエトポ
シドホスフェートを生成する。これをホスファターゼ酵
素で処理してエトポシドを生成する。
方法を提供する。 【構成】 ジベンジル４′−デメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン−４′−ホスフェートと2,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピ
ラノースとを溶媒中でカップリングし、メタノールから
再結晶するか又はメタノールを加えることにより溶媒か
ら直接結晶化して実質的に純粋なＣ−１″−β型を得、
引き続き水素添加により保護基を同時に除去してエトポ
シドホスフェートを生成する。これをホスファターゼ酵
素で処理してエトポシドを生成する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、抗悪性腫瘍化合物の新
規な調製方法及びその抗悪性腫瘍化合物の新規な中間体
に関する。更に詳細には、本発明は４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシングルコシド４′−ホスフェートの調
製方法及びそのホスフェートを調製する中間体化合物に
関する。本発明は特にエトポシドホスフェートの調製方
法及びエトポシドホスフェートからエトポシドを調製す
る方法に関する。
規な調製方法及びその抗悪性腫瘍化合物の新規な中間体
に関する。更に詳細には、本発明は４′−デメチルエピ
ポドフィロトキシングルコシド４′−ホスフェートの調
製方法及びそのホスフェートを調製する中間体化合物に
関する。本発明は特にエトポシドホスフェートの調製方
法及びエトポシドホスフェートからエトポシドを調製す
る方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エトポシド及びテニポシドは、癌の臨床
治療において広く使用されている４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシングルコシド誘導体である。特に、エト
ポシドは合衆国において小細胞肺癌及びこう丸癌の治療
に承認されている。しかしながら、エトポシドは水中に
おける溶解性に限度があり適切な医薬組成物に処方する
ことを困難にする。エトポシドの水溶解性及び投与され
るべきその効力を増大させるために、エトポシドホスフ
ェートはプロドラッグとして調製される。エトポシドホ
スフェートは体内でエトポシドに代謝し、それから体利
用される。水溶性プロドラッグの１例が米国特許第 4,9
04,768号に記載されており、４′−ホスフェート基を有
する４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシド
誘導体の水溶性プロドラッグが開示されている。その中
に開示されている１例はエトポシド４′−ホスフェート
である。エトポシド４′−ホスフェートは、エトポシド
とオキシ塩化リンとを反応させた後加水分解するか又は
エトポシドとジフェニルクロロホスフェートとを反応さ
せた後水素添加してフェニル基を除去することにより調
製される。
治療において広く使用されている４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシングルコシド誘導体である。特に、エト
ポシドは合衆国において小細胞肺癌及びこう丸癌の治療
に承認されている。しかしながら、エトポシドは水中に
おける溶解性に限度があり適切な医薬組成物に処方する
ことを困難にする。エトポシドの水溶解性及び投与され
るべきその効力を増大させるために、エトポシドホスフ
ェートはプロドラッグとして調製される。エトポシドホ
スフェートは体内でエトポシドに代謝し、それから体利
用される。水溶性プロドラッグの１例が米国特許第 4,9
04,768号に記載されており、４′−ホスフェート基を有
する４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシド
誘導体の水溶性プロドラッグが開示されている。その中
に開示されている１例はエトポシド４′−ホスフェート
である。エトポシド４′−ホスフェートは、エトポシド
とオキシ塩化リンとを反応させた後加水分解するか又は
エトポシドとジフェニルクロロホスフェートとを反応さ
せた後水素添加してフェニル基を除去することにより調
製される。
【０００３】エピポドフィロトキシングリコシドの調製
は、米国特許第 4,997,931号にも開示されている。４′
−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドは、４′
−保護４′−デメチルエピポドフィロトキシンと保護糖
とを縮合することにより調製される。次いで得られた化
合物を誘導化して対応する４′−ホスフェートを生成す
る。エトポシド及びエトポシドホスフェートの従来の調
製方法は、典型的には、フェノールを保護し、保護糖と
カップリングし、次いで保護基を除去することを必要と
する。更に、これらの方法のほとんどにはヒドロキシ基
及びリン酸基に別個の保護基が必要である。別個の保護
基には、それぞれの保護基を除去するために多段階が必
要である。脱保護工程にはたいてい酸性又はアルカリ性
条件が必要であり、これが最終生成物を分解して低収率
となる。エトポシドホスフェートは、通常エトポシドか
ら更にリン酸化及び脱保護工程によって調製される。こ
れらの多段階により、典型的には、所望化合物の全収率
が低下し、エトポシドのグルコシドヒドロキシルの好ま
しくないリン酸化のために化合物の生成に費用がかかり
かつ困難が生じる。
は、米国特許第 4,997,931号にも開示されている。４′
−デメチルエピポドフィロトキシングルコシドは、４′
−保護４′−デメチルエピポドフィロトキシンと保護糖
とを縮合することにより調製される。次いで得られた化
合物を誘導化して対応する４′−ホスフェートを生成す
る。エトポシド及びエトポシドホスフェートの従来の調
製方法は、典型的には、フェノールを保護し、保護糖と
カップリングし、次いで保護基を除去することを必要と
する。更に、これらの方法のほとんどにはヒドロキシ基
及びリン酸基に別個の保護基が必要である。別個の保護
基には、それぞれの保護基を除去するために多段階が必
要である。脱保護工程にはたいてい酸性又はアルカリ性
条件が必要であり、これが最終生成物を分解して低収率
となる。エトポシドホスフェートは、通常エトポシドか
ら更にリン酸化及び脱保護工程によって調製される。こ
れらの多段階により、典型的には、所望化合物の全収率
が低下し、エトポシドのグルコシドヒドロキシルの好ま
しくないリン酸化のために化合物の生成に費用がかかり
かつ困難が生じる。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規な保護
糖と新規な保護４′−デメチル−４−エピポドフィロト
キシン−４′−ホスフェートとをカップリングすること
による４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシ
ド４′−ホスフェート、特にエトポシドホスフェートの
調製方法に関する。更に詳細には、本発明はジ（アリー
ルメチル）保護糖及びテトラアリールメチル保護４′−
デメチル−４−エピポドフィロトキシングルコシド４′
−ホスフェート並びにそのエトポシドホスフェートの調
製方法に関する。ヒドロキシ及びリン酸基についてのア
リールメチル保護基は、同一か又は異なってよく、ベン
ジル又はＣ1-4 アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベン
ジル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル及
びそのエステルからなる群より選ばれた１種以上で置換
された置換ベンジルであることが好ましい。ジ（アリー
ルメチル）４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシ
ン−４′−ホスフェートは、フェノールとジ（アリール
メチル）ホスファイト、テトラハロメタン、第三アミン
及びアシル化触媒とを適切な溶媒中で反応させることに
より調製される。
糖と新規な保護４′−デメチル−４−エピポドフィロト
キシン−４′−ホスフェートとをカップリングすること
による４′−デメチルエピポドフィロトキシングルコシ
ド４′−ホスフェート、特にエトポシドホスフェートの
調製方法に関する。更に詳細には、本発明はジ（アリー
ルメチル）保護糖及びテトラアリールメチル保護４′−
デメチル−４−エピポドフィロトキシングルコシド４′
−ホスフェート並びにそのエトポシドホスフェートの調
製方法に関する。ヒドロキシ及びリン酸基についてのア
リールメチル保護基は、同一か又は異なってよく、ベン
ジル又はＣ1-4 アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベン
ジル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル及
びそのエステルからなる群より選ばれた１種以上で置換
された置換ベンジルであることが好ましい。ジ（アリー
ルメチル）４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシ
ン−４′−ホスフェートは、フェノールとジ（アリール
メチル）ホスファイト、テトラハロメタン、第三アミン
及びアシル化触媒とを適切な溶媒中で反応させることに
より調製される。
【０００５】本発明の１実施態様による保護糖は2,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ
−グルコピラノースであり、ジベンジル４′−デメチル
−４−エピポドフィロトキシンホスフェートと溶媒中で
カップリングしてテトラベンジル保護エトポシドホスフ
ェートを生成する。保護エトポシド４′−ホスフェート
を結晶化又は再結晶してＣ−１″−βアノマーを回収す
る。保護基を水素添加又は他の手段によりグリコシド及
びリン酸基から同時に除去してエトポシドホスフェート
を生成する。この全工程は、費用のかかる精製段階なし
でエトポシド４′−ホスフェートを純粋な形で得るのに
効率がよい。保護ジベンジル−４−（2,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−4,６−Ｏ−エチリジン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−４′−ジメチル−４−エピポドフィロトキシン
−４′−ホスフェートを反応媒体から容易に結晶化する
か又は再結晶してＣ−１″−β型を実質的に純粋な形で
単離する。所望のアノマーの単離は、通常単一の結晶化
工程で得られる。詳細には、本発明は下記式Ｖ：
ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ
−グルコピラノースであり、ジベンジル４′−デメチル
−４−エピポドフィロトキシンホスフェートと溶媒中で
カップリングしてテトラベンジル保護エトポシドホスフ
ェートを生成する。保護エトポシド４′−ホスフェート
を結晶化又は再結晶してＣ−１″−βアノマーを回収す
る。保護基を水素添加又は他の手段によりグリコシド及
びリン酸基から同時に除去してエトポシドホスフェート
を生成する。この全工程は、費用のかかる精製段階なし
でエトポシド４′−ホスフェートを純粋な形で得るのに
効率がよい。保護ジベンジル−４−（2,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−4,６−Ｏ−エチリジン−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）−４′−ジメチル−４−エピポドフィロトキシン
−４′−ホスフェートを反応媒体から容易に結晶化する
か又は再結晶してＣ−１″−β型を実質的に純粋な形で
単離する。所望のアノマーの単離は、通常単一の結晶化
工程で得られる。詳細には、本発明は下記式Ｖ：
【０００６】
【化２１】
【０００７】を有する化合物の調製方法であって、下記
式ＩＩＩｂ：
式ＩＩＩｂ：
【０００８】
【化２２】
【０００９】（式中、Ｒ1 はアリールメチルヒドロキシ
保護基であり、Ｒ2 はアリールメチルであるか又は２つ
のＲ2 は一緒にＣ1-5 アルキリデンである。）を有する
化合物と、下記式ＩＩ：
保護基であり、Ｒ2 はアリールメチルであるか又は２つ
のＲ2 は一緒にＣ1-5 アルキリデンである。）を有する
化合物と、下記式ＩＩ：
【００１０】
【化２３】
【００１１】（式中、Ｒ3 はアリールメチルであり、Ｒ
1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なる。）を有する化合
物とをルイス酸の存在下反応媒体中で反応させて、下記
式ＩＶｂ：
1 、Ｒ2 及びＲ3 は同一か又は異なる。）を有する化合
物とをルイス酸の存在下反応媒体中で反応させて、下記
式ＩＶｂ：
【００１２】
【化２４】
【００１３】を有する化合物を生成し、化合物ＩＶｂの
Ｃ−１″−βアノマーを選択的に結晶化し、引き続きヒ
ドロキシ及びリン酸保護基を除去し、Ｒ2 がアリールメ
チルヒドロキシ保護基の場合には、化合物ＩＶｂと炭素
原子１〜５個を有するカルボニル又はそのアセタール等
価物とを反応させることを含む方法に関する。更に本発
明の態様は、下記式ＶＩ：
Ｃ−１″−βアノマーを選択的に結晶化し、引き続きヒ
ドロキシ及びリン酸保護基を除去し、Ｒ2 がアリールメ
チルヒドロキシ保護基の場合には、化合物ＩＶｂと炭素
原子１〜５個を有するカルボニル又はそのアセタール等
価物とを反応させることを含む方法に関する。更に本発
明の態様は、下記式ＶＩ：
【００１４】
【化２５】
【００１５】を有する化合物の調製方法であって、緩衝
液中下記式Ｖ：
液中下記式Ｖ：
【００１６】
【化２６】
【００１７】を有する化合物を、ホスファターゼ酵素と
反応させてリン酸基を除去し、式ＶＩの該化合物を回収
することを含む方法である。本発明のもう１つの態様
は、下記式ＶＩ：
反応させてリン酸基を除去し、式ＶＩの該化合物を回収
することを含む方法である。本発明のもう１つの態様
は、下記式ＶＩ：
【００１８】
【化２７】
【００１９】を有する化合物の調製方法であって、下記
式Ｉ：
式Ｉ：
【００２０】
【化２８】
【００２１】を有する化合物をリン酸化剤でリン酸化し
て、下記式ＩＩ：
て、下記式ＩＩ：
【００２２】
【化２９】
【００２３】（Ｒ3 はアリールメチルである。）を有す
る保護４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−
４′−ホスフェートを生成し、式ＩＩの該化合物と下記
式ＩＩＩ：
る保護４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−
４′−ホスフェートを生成し、式ＩＩの該化合物と下記
式ＩＩＩ：
【００２４】
【化３０】
【００２５】を有する保護糖とを反応させて、下記式Ｉ
Ｖ：
Ｖ：
【００２６】
【化３１】
【００２７】（Ｒ1 はアリールメチル保護基である。）
を有する化合物を生成し、式ＩＶのＣ−１″−β型を単
離し、ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去して下記式
Ｖ：
を有する化合物を生成し、式ＩＶのＣ−１″−β型を単
離し、ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去して下記式
Ｖ：
【００２８】
【化３２】
【００２９】を有する化合物を生成し、式Ｖの該化合物
をホスファターゼ酵素で処理してリン酸基を除去すると
ともに式ＶＩの化合物を生成する方法を提供するもので
ある。
をホスファターゼ酵素で処理してリン酸基を除去すると
ともに式ＶＩの化合物を生成する方法を提供するもので
ある。
【００３０】
【課題を解決するための手段】本発明は、４′−デメチ
ルエピポドフィロトキシングルコシド４′−ホスフェー
ト、特にエトポシド４′−ホスフェート、その薬学的に
許容しうる塩及び溶媒和物の改良された調製方法に関す
る。本発明は、更にアリールメチル保護糖及びエトポシ
ド及びエトポシド４′−ホスフェートに対するアリール
メチル保護前駆体の調製に関する。本発明は、更に結晶
化によりアノマーを容易に分離することができるヒドロ
キシ及びリン酸保護基を用いてエトポシドホスフェート
を製造する方法に関する。更に有利な特徴は、ヒドロキ
シ及びリン酸保護基が最終生成物を分解することなく同
時に除去することができる容易さである。本発明の方法
は、反応媒体から結晶化するか又は適切な溶媒から再結
晶することによりアノマー的に純粋なＣ−１″−β型に
容易に分離することができる方法でアリールメチル、特
にベンジル保護エトポシド４′−ホスフェートを生成す
る。本全工程は迅速かつ効率がよく、エトポシド４′−
ホスフェートの効果的な調製方法を提供する。リン酸基
はホスファターゼ酵素によって容易に除去することがで
き、エトポシド、その薬学的に許容しうる塩及び溶媒和
物の効率のよい調製方法を提供する。
ルエピポドフィロトキシングルコシド４′−ホスフェー
ト、特にエトポシド４′−ホスフェート、その薬学的に
許容しうる塩及び溶媒和物の改良された調製方法に関す
る。本発明は、更にアリールメチル保護糖及びエトポシ
ド及びエトポシド４′−ホスフェートに対するアリール
メチル保護前駆体の調製に関する。本発明は、更に結晶
化によりアノマーを容易に分離することができるヒドロ
キシ及びリン酸保護基を用いてエトポシドホスフェート
を製造する方法に関する。更に有利な特徴は、ヒドロキ
シ及びリン酸保護基が最終生成物を分解することなく同
時に除去することができる容易さである。本発明の方法
は、反応媒体から結晶化するか又は適切な溶媒から再結
晶することによりアノマー的に純粋なＣ−１″−β型に
容易に分離することができる方法でアリールメチル、特
にベンジル保護エトポシド４′−ホスフェートを生成す
る。本全工程は迅速かつ効率がよく、エトポシド４′−
ホスフェートの効果的な調製方法を提供する。リン酸基
はホスファターゼ酵素によって容易に除去することがで
き、エトポシド、その薬学的に許容しうる塩及び溶媒和
物の効率のよい調製方法を提供する。
【００３１】本全工程は、後に詳細に論じられるように
エトポシドホスフェート又はエトポシドを製造するのに
効率がよい。好ましい実施態様においては、ジベンジル
４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′−
ホスフェートをルイス酸の存在下に2,３−ジベンジル−
4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピラノース
とカップリングしてジベンジル４−（2,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−４−デメチル−４−エピポドフィロトキシ
ン−４′−ホスフェートのアノマー混合物を生成する。
驚くべきことに、Ｃ−1 ″−βは実質的に純粋な形で溶
液から容易に結晶化されることがわかった。Ｃ−1 ″−
βアノマーは、反応媒体から直接結晶化するか又は適切
な溶媒から再結晶する。次いで、Ｃ−1 ″−βアノマー
を回収及び水素添加してヒドロキシ及びリン酸保護基を
同時に除去する。本明細書で用いられる薬学的に許容し
うる塩なる語は、モノ及びジアルカリ金属塩及びアルカ
リ土類金属塩を包含する。好ましい実施態様において
は、最終化合物はエタノレート溶媒和物である。溶媒和
物はエタノールのような有機溶媒から標準法を用いて結
晶化又は再結晶することにより形成される。アルキリデ
ンなる語は、例えばエチリデン、プロピリデン及びイソ
プロピリデンのような直鎖又は分枝鎖アルキル鎖を包含
する。
エトポシドホスフェート又はエトポシドを製造するのに
効率がよい。好ましい実施態様においては、ジベンジル
４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′−
ホスフェートをルイス酸の存在下に2,３−ジベンジル−
4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピラノース
とカップリングしてジベンジル４−（2,３−ジ−Ｏ−ベ
ンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピ
ラノシル）−４−デメチル−４−エピポドフィロトキシ
ン−４′−ホスフェートのアノマー混合物を生成する。
驚くべきことに、Ｃ−1 ″−βは実質的に純粋な形で溶
液から容易に結晶化されることがわかった。Ｃ−1 ″−
βアノマーは、反応媒体から直接結晶化するか又は適切
な溶媒から再結晶する。次いで、Ｃ−1 ″−βアノマー
を回収及び水素添加してヒドロキシ及びリン酸保護基を
同時に除去する。本明細書で用いられる薬学的に許容し
うる塩なる語は、モノ及びジアルカリ金属塩及びアルカ
リ土類金属塩を包含する。好ましい実施態様において
は、最終化合物はエタノレート溶媒和物である。溶媒和
物はエタノールのような有機溶媒から標準法を用いて結
晶化又は再結晶することにより形成される。アルキリデ
ンなる語は、例えばエチリデン、プロピリデン及びイソ
プロピリデンのような直鎖又は分枝鎖アルキル鎖を包含
する。
【００３２】本発明の１態様においては、本工程は式Ｉ
の４′−デメチルエピポドフィロトキシンをリン酸化し
て式ＩＩの保護ジ（アリールメチル）４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシン−４′−ホスフェートを生成する
ものである。リン酸化工程は、４′−デメチルエピポド
フィロトキシンとジ（アリールメチル）ホスファイト、
テトラハロメタン、第三アミン及びアシル化触媒とを反
応させることにより行われることが好ましい。テトラハ
ロメタンは、式ＣＸ4(ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからな
る群より選ばれたハロゲンである。）を有する。好まし
い実施態様においては、テトラハロメタンはＣＣｌ4 で
ある。炭素についてのハロゲンは同一か又は異なってよ
い。好ましい実施態様における第三アミンはＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）であるが、適切
な他の第三アミンも用いられる。アシル化触媒は当該技
術において既知の標準触媒とすることができる。好まし
い実施態様においては、アシル化触媒はＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。反応は下記のよ
うに略述される。
の４′−デメチルエピポドフィロトキシンをリン酸化し
て式ＩＩの保護ジ（アリールメチル）４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシン−４′−ホスフェートを生成する
ものである。リン酸化工程は、４′−デメチルエピポド
フィロトキシンとジ（アリールメチル）ホスファイト、
テトラハロメタン、第三アミン及びアシル化触媒とを反
応させることにより行われることが好ましい。テトラハ
ロメタンは、式ＣＸ4(ＸはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからな
る群より選ばれたハロゲンである。）を有する。好まし
い実施態様においては、テトラハロメタンはＣＣｌ4 で
ある。炭素についてのハロゲンは同一か又は異なってよ
い。好ましい実施態様における第三アミンはＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＡ）であるが、適切
な他の第三アミンも用いられる。アシル化触媒は当該技
術において既知の標準触媒とすることができる。好まし
い実施態様においては、アシル化触媒はＮ，Ｎ−ジメチ
ルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。反応は下記のよ
うに略述される。
【００３３】
【化３３】
【００３４】（式中Ｒ3 はアリールメチルである。）好
ましい実施態様においては、Ｒ3 はベンジルであり、そ
れにより得られたホスフェートは下記化合物ＩＩａを有
する構造を有する。
ましい実施態様においては、Ｒ3 はベンジルであり、そ
れにより得られたホスフェートは下記化合物ＩＩａを有
する構造を有する。
【００３５】
【化３４】
【００３６】また、Ｒ3 はＣ1-4 アルキル、ヒドロキ
シ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、ニト
ロ、カルボキシル及びそのエステルからなる群より選ば
れた１種以上で置換されたベンジル基である。適切な置
換ベンジル基としては、例えば、２−メチルベンジル、
３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、１又は２−
ナフチル、2,３又は４−フェニルベンジル、４−メトキ
シカルボニルベンジル、2,６−ジクロロベンジル、２−
フルオロベンジル及びペンタフルオロベンジルが挙げら
れる。このリン酸化工程は、保護ジ（アリールメチル）
４′−デメチルエピポドフィロトキシン−４′−ホスフ
ェートを高収率で生成する効率のよいかつ容易な工程で
ある。本工程は、実質的に迅速かつ化合物Ｉのフェノー
ルヒドロキシ基に極めて選択的であるワンポット工程で
ある。本工程は４′−デメチルエピポドフィロトキシン
のリン酸化に特に有利であるが、例えばｐ−フルオロフ
ェノール、2,６−ジメトキシフェノール、1,２−ベンゼ
ンジオール及び４−ヒドロキシフェネチルアルコールよ
うなフェノール類に一般的でありかつ極めて選択的であ
る。４−ヒドロキシフェネチルアルコールを用いる方法
は、第一アルコールでほとんどリン酸化を生じなかっ
た。エトポシドをリン酸化すると、予備生成ジベンジル
クロロホスフェートよりグリコシドリン酸化されずに所
望の生成物を得た。
シ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、ニト
ロ、カルボキシル及びそのエステルからなる群より選ば
れた１種以上で置換されたベンジル基である。適切な置
換ベンジル基としては、例えば、２−メチルベンジル、
３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、１又は２−
ナフチル、2,３又は４−フェニルベンジル、４−メトキ
シカルボニルベンジル、2,６−ジクロロベンジル、２−
フルオロベンジル及びペンタフルオロベンジルが挙げら
れる。このリン酸化工程は、保護ジ（アリールメチル）
４′−デメチルエピポドフィロトキシン−４′−ホスフ
ェートを高収率で生成する効率のよいかつ容易な工程で
ある。本工程は、実質的に迅速かつ化合物Ｉのフェノー
ルヒドロキシ基に極めて選択的であるワンポット工程で
ある。本工程は４′−デメチルエピポドフィロトキシン
のリン酸化に特に有利であるが、例えばｐ−フルオロフ
ェノール、2,６−ジメトキシフェノール、1,２−ベンゼ
ンジオール及び４−ヒドロキシフェネチルアルコールよ
うなフェノール類に一般的でありかつ極めて選択的であ
る。４−ヒドロキシフェネチルアルコールを用いる方法
は、第一アルコールでほとんどリン酸化を生じなかっ
た。エトポシドをリン酸化すると、予備生成ジベンジル
クロロホスフェートよりグリコシドリン酸化されずに所
望の生成物を得た。
【００３７】好ましい溶媒はアセトニトリルであるが、
ハロゲン化又は非ハロゲン化溶媒もリン酸化に用いられ
る。テトラハロメタン、特に四塩化炭素は従来法での溶
媒より試薬量でのみ用いられることが好ましい。リン酸
化反応に用いられるテトラハロメタン量は、出発フェノ
ール１当量に対して１当量以上である。更に反応は温和
な条件下室温以下、典型的には約−１０℃以下で行われ
る。更にリン酸化反応はジベンジルクロロホスフェート
（ＤＢＰＣｌ）がその場で生成されるので、実質的に添
加ＤＢＰＣｌなしで行われる。これにより、分離工程で
ＤＢＰＣｌを調製する必要が回避されるとともに得られ
たリン酸化生成物の不純物含量が減少する。典型的に
は、反応は約４５分で完結する。イソプロピルアルコー
ル中で再結晶するような標準法により化合物ＩＩを回収
する。
ハロゲン化又は非ハロゲン化溶媒もリン酸化に用いられ
る。テトラハロメタン、特に四塩化炭素は従来法での溶
媒より試薬量でのみ用いられることが好ましい。リン酸
化反応に用いられるテトラハロメタン量は、出発フェノ
ール１当量に対して１当量以上である。更に反応は温和
な条件下室温以下、典型的には約−１０℃以下で行われ
る。更にリン酸化反応はジベンジルクロロホスフェート
（ＤＢＰＣｌ）がその場で生成されるので、実質的に添
加ＤＢＰＣｌなしで行われる。これにより、分離工程で
ＤＢＰＣｌを調製する必要が回避されるとともに得られ
たリン酸化生成物の不純物含量が減少する。典型的に
は、反応は約４５分で完結する。イソプロピルアルコー
ル中で再結晶するような標準法により化合物ＩＩを回収
する。
【００３８】次いで、化合物ＩＩをルイス酸の存在下に
ヒドロキシ保護グルコピラノースとカップリングする。
好ましい実施態様においては、ルイス酸は三フッ化ホウ
素エーテラートである。他のルイス酸としては、例え
ば、ＡｌＣｌ3 、ＺｎＣｌ2 、Ｅｔ2 ＡｌＣｌ、ＣＦ3
ＳＯ3 Ｈ、ＣＦ3 ＳＯ3 Ａｇ、Ｚｎ（ＣＦ3 ＳＯ3)2 及
びＴＭＳＣＦ3 ＳＯ3 が挙げられる。カップリング反応
は、分子ふるいの存在下に行われる。カップリング反応
は、ハロゲン化又は非ハロゲン化溶媒、最適にはアセト
ニトリル中で行われる。他の溶媒としては、例えば、プ
ロピオニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホル
ム、1,２−ジクロロエタン及びその混合液が挙げられ
る。好ましいヒドロキシ保護グルコピラノースは、下記
式ＩＩＩを有する。
ヒドロキシ保護グルコピラノースとカップリングする。
好ましい実施態様においては、ルイス酸は三フッ化ホウ
素エーテラートである。他のルイス酸としては、例え
ば、ＡｌＣｌ3 、ＺｎＣｌ2 、Ｅｔ2 ＡｌＣｌ、ＣＦ3
ＳＯ3 Ｈ、ＣＦ3 ＳＯ3 Ａｇ、Ｚｎ（ＣＦ3 ＳＯ3)2 及
びＴＭＳＣＦ3 ＳＯ3 が挙げられる。カップリング反応
は、分子ふるいの存在下に行われる。カップリング反応
は、ハロゲン化又は非ハロゲン化溶媒、最適にはアセト
ニトリル中で行われる。他の溶媒としては、例えば、プ
ロピオニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホル
ム、1,２−ジクロロエタン及びその混合液が挙げられ
る。好ましいヒドロキシ保護グルコピラノースは、下記
式ＩＩＩを有する。
【００３９】
【化３５】
【００４０】（式中、Ｒ1 はアリールメチルである。)
好ましい実施態様においては、Ｒ1 はグルコピラノース
が下記構造ＩＩＩａを有するようなベンジルである。
好ましい実施態様においては、Ｒ1 はグルコピラノース
が下記構造ＩＩＩａを有するようなベンジルである。
【００４１】
【化３６】
【００４２】更に実施態様においては、Ｒ1 はＣ1-4 ア
ルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、
例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、アルコキ
シ、ニトロ、カルボン酸及びそのエステルからなる群よ
り選ばれた１種以上で置換される置換ベンジルである。
適切な置換ベンジル基としては、２−メチルベンジル、
３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、１又は２−
ナフチル、2,３又は４−フェニルベンジル、４−メトキ
シカルボニルベンジル、2,６−ジクロロベンジル、２−
フルオロベンジル及びペンタフルオロベンジルが挙げら
れる。典型的には、Ｒ1 はＲ3 と同一である。グルコピ
ラノースは、更に下記式ＩＩＩｂを有する構造を有す
る。
ルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、
例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード、アルコキ
シ、ニトロ、カルボン酸及びそのエステルからなる群よ
り選ばれた１種以上で置換される置換ベンジルである。
適切な置換ベンジル基としては、２−メチルベンジル、
３−メチルベンジル、４−メチルベンジル、１又は２−
ナフチル、2,３又は４−フェニルベンジル、４−メトキ
シカルボニルベンジル、2,６−ジクロロベンジル、２−
フルオロベンジル及びペンタフルオロベンジルが挙げら
れる。典型的には、Ｒ1 はＲ3 と同一である。グルコピ
ラノースは、更に下記式ＩＩＩｂを有する構造を有す
る。
【００４３】
【化３７】
【００４４】（式中、Ｒ1 は上記の通りであり、Ｒ2 は
Ｒ1 と同一であるか又は２つのＲ2 基が一緒に結合して
Ｃ1-5 アルキリデン基である。）２つのＲ2 基は一緒に
エチリデンであることが好ましい。他の実施態様におい
ては、２つのＲ2 基は一緒にプロピリデン又はイソプロ
ピリデンである。化合物ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ
は、米国特許第 4,997,931号に記載されているような既
知の方法によって調製される。アリール保護グルコピラ
ノースは、Ｃ−１−α，βのアノマー混合物として形成
される。たいていのアノマー混合物と異なり、アリール
メチルグルコピラノースのＣ−１−βアノマーは結晶化
によりαアノマーから分離することができる。詳細に
は、グルコピラノース化合物ＩＩＩａのアノマー混合物
はヘキサンから結晶化して化合物ＩＩＩａの実質的にア
ノマー的に純粋なＣ−１−β型を得ることができる。更
に、１：１のβ：α開始組成を有するグルコピラノース
化合物ＩＩＩａはβ：α比８５：１５に経時固化する。
化合物ＩＩＩの保護グルコピラノースと化合物ＩＩの保
護４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェートとのカップリング反応は、ルイス酸の存
在下アセトニトリル中で行われる。
Ｒ1 と同一であるか又は２つのＲ2 基が一緒に結合して
Ｃ1-5 アルキリデン基である。）２つのＲ2 基は一緒に
エチリデンであることが好ましい。他の実施態様におい
ては、２つのＲ2 基は一緒にプロピリデン又はイソプロ
ピリデンである。化合物ＩＩＩ、ＩＩＩａ及びＩＩＩｂ
は、米国特許第 4,997,931号に記載されているような既
知の方法によって調製される。アリール保護グルコピラ
ノースは、Ｃ−１−α，βのアノマー混合物として形成
される。たいていのアノマー混合物と異なり、アリール
メチルグルコピラノースのＣ−１−βアノマーは結晶化
によりαアノマーから分離することができる。詳細に
は、グルコピラノース化合物ＩＩＩａのアノマー混合物
はヘキサンから結晶化して化合物ＩＩＩａの実質的にア
ノマー的に純粋なＣ−１−β型を得ることができる。更
に、１：１のβ：α開始組成を有するグルコピラノース
化合物ＩＩＩａはβ：α比８５：１５に経時固化する。
化合物ＩＩＩの保護グルコピラノースと化合物ＩＩの保
護４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェートとのカップリング反応は、ルイス酸の存
在下アセトニトリル中で行われる。
【００４５】
【化３８】
【００４６】化合物ＩＩＩａのヒドロキシ保護グルコピ
ラノースとジベンジル４′−デメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＩａ）とのカッ
プリングは、下記式ＩＶａを有するジベンジル４−（2,
３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェートのＣ−１″−α，βア
ノマー混合物を生成する。
ラノースとジベンジル４′−デメチル−４−エピポドフ
ィロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＩａ）とのカッ
プリングは、下記式ＩＶａを有するジベンジル４−（2,
３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェートのＣ−１″−α，βア
ノマー混合物を生成する。
【００４７】
【化３９】
【００４８】カップリング反応は、三フッ化ホウ素エー
テラートの存在下に迅速かつ容易に進行して化合物ＩＶ
ａのα及びβアノマーを生成する。カップリングの前
に、化合物ＩＩＩ、特にＩＩＩａのβ型を単離すること
は必要ない。ＩＶａαとＩＶａβの最終比は、反応がハ
ロゲン化溶媒中で行われる場合出発化合物ＩＩＩａのア
ノマー組成に依存しない。アセトニトリル中で化合物Ｉ
ＩａとＩＩＩａ（β：α８５：１５）を三フッ化ホウ素
エーテラートの存在下−２０℃でカップリングすると化
合物ＩＶａβとＩＶａαを７２：２８の比で生じる。糖
のアノマー化はハロゲン化溶媒中で極めて迅速に起こる
が、アノマー化はアセトニトリル中では極めて遅いと考
えられる。更に実施態様においては、適切な塩を反応混
合液に加えて溶媒のイオン強度を増大させることができ
る。適切な塩としては、アルカリ及びアルカリ土類金属
過塩素酸塩が含まれる。例えば、アセトニトリルに溶解
した0.５M ＬｉＣｌＯ4 を使用するとＩＶａβ：α比を
８１：１９に増大した。
テラートの存在下に迅速かつ容易に進行して化合物ＩＶ
ａのα及びβアノマーを生成する。カップリングの前
に、化合物ＩＩＩ、特にＩＩＩａのβ型を単離すること
は必要ない。ＩＶａαとＩＶａβの最終比は、反応がハ
ロゲン化溶媒中で行われる場合出発化合物ＩＩＩａのア
ノマー組成に依存しない。アセトニトリル中で化合物Ｉ
ＩａとＩＩＩａ（β：α８５：１５）を三フッ化ホウ素
エーテラートの存在下−２０℃でカップリングすると化
合物ＩＶａβとＩＶａαを７２：２８の比で生じる。糖
のアノマー化はハロゲン化溶媒中で極めて迅速に起こる
が、アノマー化はアセトニトリル中では極めて遅いと考
えられる。更に実施態様においては、適切な塩を反応混
合液に加えて溶媒のイオン強度を増大させることができ
る。適切な塩としては、アルカリ及びアルカリ土類金属
過塩素酸塩が含まれる。例えば、アセトニトリルに溶解
した0.５M ＬｉＣｌＯ4 を使用するとＩＶａβ：α比を
８１：１９に増大した。
【００４９】得られた化合物ＩＶａα，βのアノマー混
合物をメタノールから再結晶して実質的に純粋なＣ−
１″−β型を高収率で得ることができる。メタノール又
は他の溶媒と併用したメタノール中で単一結晶化すると
極性の低いＩＶａβアノマーをほとんど完全に実質的に
ＩＶａαアノマーの混入なく晶出する。カップリング反
応は、通常室温以下で、好ましくは約−１０〜４０℃で
行われる。カップリング反応は低温でゆっくり進行する
が、低温は反応混合液中ＩＩＩａのアノマー化を遅くす
ることによりＩＶａＣ−１″−βアノマーの形成に有利
である。例えば、アセトニトリル中−２０℃でジベンジ
ル４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェートと2,３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−
エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピラノース（β：α８
５：１５）をカップリング反応させると、ＩＶａβとＩ
Ｖａαを７２：２８の比で生じ、−４０℃ではその比は
７４：２６である。プロピオニトリル中−２０℃で同様
にカップリング反応させると、ＩＶａβ：ＩＶａα比５
７：４３となり、−７８℃ではその比は７６：２４であ
る。
合物をメタノールから再結晶して実質的に純粋なＣ−
１″−β型を高収率で得ることができる。メタノール又
は他の溶媒と併用したメタノール中で単一結晶化すると
極性の低いＩＶａβアノマーをほとんど完全に実質的に
ＩＶａαアノマーの混入なく晶出する。カップリング反
応は、通常室温以下で、好ましくは約−１０〜４０℃で
行われる。カップリング反応は低温でゆっくり進行する
が、低温は反応混合液中ＩＩＩａのアノマー化を遅くす
ることによりＩＶａＣ−１″−βアノマーの形成に有利
である。例えば、アセトニトリル中−２０℃でジベンジ
ル４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェートと2,３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−
エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピラノース（β：α８
５：１５）をカップリング反応させると、ＩＶａβとＩ
Ｖａαを７２：２８の比で生じ、−４０℃ではその比は
７４：２６である。プロピオニトリル中−２０℃で同様
にカップリング反応させると、ＩＶａβ：ＩＶａα比５
７：４３となり、−７８℃ではその比は７６：２４であ
る。
【００５０】カップリング反応に好ましい溶媒は、反応
がカップリング反応の標準溶媒に比べて迅速に進行する
のでアセトニトリルである。アセトニトリルはカップリ
ング反応を約２時間で完結させる予測できない特性を有
するが、ジクロロエタン中の反応は約１８時間かかる。
アセトニトリル中のカップリング反応はプロピオニトリ
ルより速い。更に、アセトニトリル中のカップリング反
応はＩＶａβアノマーを多く形成することができる。ジ
ベンジル４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
−４′−ホスフェートと2,３−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ
−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピラノースのカップ
リング反応において数種の溶媒を検討した。典型的に
は、β：α比は溶媒の誘電率が高くなるにつれて増大し
た。グルコピラノースについての置換ベンジル保護基の
置換基も、ＩＶａαに対するＩＶａβの形成比に影響す
る。例えば、オルト位におけるかさ高い基は化合物ＩＶ
αに立体障害を生じることにより化合物ＩＶのＣ−１″
−β型に有利であるが、メタ及びパラ置換基はほとんど
障害を生じない。電子引抜基もＣ−１″−βアノマーに
有利である。β：α最大比はペンタフルオロベンジルで
得られ、ＩＶａＣ−１″−β：ＩＶａＣ−１″−α８
０：２０を生じる。
がカップリング反応の標準溶媒に比べて迅速に進行する
のでアセトニトリルである。アセトニトリルはカップリ
ング反応を約２時間で完結させる予測できない特性を有
するが、ジクロロエタン中の反応は約１８時間かかる。
アセトニトリル中のカップリング反応はプロピオニトリ
ルより速い。更に、アセトニトリル中のカップリング反
応はＩＶａβアノマーを多く形成することができる。ジ
ベンジル４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン
−４′−ホスフェートと2,３−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ
−エチリデン−α，β−Ｄ−グルコピラノースのカップ
リング反応において数種の溶媒を検討した。典型的に
は、β：α比は溶媒の誘電率が高くなるにつれて増大し
た。グルコピラノースについての置換ベンジル保護基の
置換基も、ＩＶａαに対するＩＶａβの形成比に影響す
る。例えば、オルト位におけるかさ高い基は化合物ＩＶ
αに立体障害を生じることにより化合物ＩＶのＣ−１″
−β型に有利であるが、メタ及びパラ置換基はほとんど
障害を生じない。電子引抜基もＣ−１″−βアノマーに
有利である。β：α最大比はペンタフルオロベンジルで
得られ、ＩＶａＣ−１″−β：ＩＶａＣ−１″−α８
０：２０を生じる。
【００５１】ＩＶａα，βのアノマー混合物は、標準処
理後単一の結晶化工程により実質的に純粋なＣ−１″−
β型を得るために分離される。ＩＶａα，βのアノマー
混合物をメタノールに溶解する。この溶液を加熱還流し
て化合物ＩＶａα，βを完全に溶解する。この溶液を室
温に冷却する。得られた沈澱は、化合物ＩＶａの実質的
に純粋なＣ−１″−β型である。好ましい実施態様にお
いては、化合物ＩＶａのＣ−１″−β型を得る結晶化は
カップリング反応とともに直接行われる。カップリング
反応が完了した後抽出又は標準処理なしで、溶液にメタ
ノールを加え、この溶液を０℃まで温める。次いでこの
溶液を０℃で数時間放置する。得られた固形物は、実質
的に純粋なＩＶａＣ−１″−βであることがわかった。
化合物ＩＶａのＣ−１″−βアノマーを５０：５０のア
ノマー混合物からさえも直接結晶化する能力は、本方法
の重要かつ予想できない利点である。J. March, Advanc
ed Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley & Sons,
New York, 1992, p.121 に報告されているように、極め
てわずかなジアステレオマーを単一の結晶化で分離する
ことができる。
理後単一の結晶化工程により実質的に純粋なＣ−１″−
β型を得るために分離される。ＩＶａα，βのアノマー
混合物をメタノールに溶解する。この溶液を加熱還流し
て化合物ＩＶａα，βを完全に溶解する。この溶液を室
温に冷却する。得られた沈澱は、化合物ＩＶａの実質的
に純粋なＣ−１″−β型である。好ましい実施態様にお
いては、化合物ＩＶａのＣ−１″−β型を得る結晶化は
カップリング反応とともに直接行われる。カップリング
反応が完了した後抽出又は標準処理なしで、溶液にメタ
ノールを加え、この溶液を０℃まで温める。次いでこの
溶液を０℃で数時間放置する。得られた固形物は、実質
的に純粋なＩＶａＣ−１″−βであることがわかった。
化合物ＩＶａのＣ−１″−βアノマーを５０：５０のア
ノマー混合物からさえも直接結晶化する能力は、本方法
の重要かつ予想できない利点である。J. March, Advanc
ed Organic Chemistry, 4th Ed., John Wiley & Sons,
New York, 1992, p.121 に報告されているように、極め
てわずかなジアステレオマーを単一の結晶化で分離する
ことができる。
【００５２】化合物ＩＶのＣ−１″−βアノマーを回収
した後、ヒドロキシ及びリン酸保護基は既知の方法、好
ましくは水素添加により同時に除去される。水素添加脱
保護工程は、エトポシドホスフェートを最少の分解によ
る高収率で十分生成するように進行する。化合物ＩＶ、
ＩＶａ及びＩＶｂは酸及び塩基双方に極めて不安定かつ
感受性である。ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去する
酸又は塩基を用いる既存の方法は、通常所望生成物の一
部を分解する。更に、脱保護工程はグルコピラノースか
らエチリデン基を分解することができる。保護基を除去
する既存の方法に比べて、水素添加法は１脱保護工程し
か必要としない、重金属を必要としない及び緩和な中性
条件下で工程が行われて高収率を得るという点で有利で
ある。他の方法のようにエトポシドホスフェートを純粋
な形で得るためにクロマトグラフィーを必要としない。
水素添加は、既知の多数の方法によるものである。典型
的には、水素添加は適切な溶媒又は溶媒混合液中貴金属
触媒の存在下にある。好ましい実施態様においては、水
素添加は化合物ＩＶａＣ−１″−βの５０／５０メタノ
ール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中４％パラジ
ウム／炭素を用いて行われる。混合液は水素４０−５０
psigで数時間、典型的には３−６時間水素添加される。
次いで、触媒がろ過により除去され、エトポシドホスフ
ェートがエタノールから再結晶される。ＩＶＣ−１″−
βの式Ｖのエトポシドホスフェートへの脱保護は次の通
りである。
した後、ヒドロキシ及びリン酸保護基は既知の方法、好
ましくは水素添加により同時に除去される。水素添加脱
保護工程は、エトポシドホスフェートを最少の分解によ
る高収率で十分生成するように進行する。化合物ＩＶ、
ＩＶａ及びＩＶｂは酸及び塩基双方に極めて不安定かつ
感受性である。ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去する
酸又は塩基を用いる既存の方法は、通常所望生成物の一
部を分解する。更に、脱保護工程はグルコピラノースか
らエチリデン基を分解することができる。保護基を除去
する既存の方法に比べて、水素添加法は１脱保護工程し
か必要としない、重金属を必要としない及び緩和な中性
条件下で工程が行われて高収率を得るという点で有利で
ある。他の方法のようにエトポシドホスフェートを純粋
な形で得るためにクロマトグラフィーを必要としない。
水素添加は、既知の多数の方法によるものである。典型
的には、水素添加は適切な溶媒又は溶媒混合液中貴金属
触媒の存在下にある。好ましい実施態様においては、水
素添加は化合物ＩＶａＣ−１″−βの５０／５０メタノ
ール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液中４％パラジ
ウム／炭素を用いて行われる。混合液は水素４０−５０
psigで数時間、典型的には３−６時間水素添加される。
次いで、触媒がろ過により除去され、エトポシドホスフ
ェートがエタノールから再結晶される。ＩＶＣ−１″−
βの式Ｖのエトポシドホスフェートへの脱保護は次の通
りである。
【００５３】
【化４０】
【００５４】式Ｖの４′−デメチルエピポドフィロトキ
シングルコシド４′−ホスフェートは、適切なカチオン
源と接触させることによりその薬学的に許容しうる塩に
変換される。例えば、ナトリウム塩はホスフェートを適
切なナトリウム塩基で処理することにより行われ、その
ナトリウム塩の形成がもたらされる。式Ｖの４′−デメ
チルエピポドフィロトキシングルコシド４′−ホスフェ
ートの溶媒和も既知の方法で得られる。エトポシドホス
フェートは、更に水性緩衝液中ホスファターゼ酵素を用
いてリン酸基を除去することによりエトポシドに変換さ
れる。ホスファターゼは、エトポシドホスフェートを完
全にエトポシドに変換することができる。反応は、室温
においてｐＨ約５−１２、好ましくはｐＨ６−９の緩衝
液を含むタンク中行われる。典型的には、エトポシドホ
スフェートは水性緩衝液と混合すると溶媒和の形にあ
る。
シングルコシド４′−ホスフェートは、適切なカチオン
源と接触させることによりその薬学的に許容しうる塩に
変換される。例えば、ナトリウム塩はホスフェートを適
切なナトリウム塩基で処理することにより行われ、その
ナトリウム塩の形成がもたらされる。式Ｖの４′−デメ
チルエピポドフィロトキシングルコシド４′−ホスフェ
ートの溶媒和も既知の方法で得られる。エトポシドホス
フェートは、更に水性緩衝液中ホスファターゼ酵素を用
いてリン酸基を除去することによりエトポシドに変換さ
れる。ホスファターゼは、エトポシドホスフェートを完
全にエトポシドに変換することができる。反応は、室温
においてｐＨ約５−１２、好ましくはｐＨ６−９の緩衝
液を含むタンク中行われる。典型的には、エトポシドホ
スフェートは水性緩衝液と混合すると溶媒和の形にあ
る。
【００５５】エトポシド４′−ホスフェートのエトポシ
ドへの酵素変換は、変換が緩和な条件下エトポシド又は
エトポシド４′−ホスフェートを分解せずに行われるの
で有利である。例えば、不安定なエチリデン基はホスフ
ァターゼ酵素で実質的に影響されない。酵素は、ｐＨ５
−１２、好ましくはｐＨ６−９でホスファターゼ活性を
有する任意の酵素である。適切なホスファターゼ酵素と
しては、酸性及びアルカリ性ホスファターゼが含まれ
る。ホスファターゼは、ウシ及び子ウシ腸粘膜のような
ウシ、細菌又は他のものから得られる。また、ホスファ
ターゼはホスファターゼ活性を有することが既知である
コムギ胚芽リパーゼとすることができる。これらの酵素
は、シグマケミカル社から入手することができる。適切
な緩衝液としては、例えばＭ−トリスｐＨ7.８、Ｍ−ト
リスｐＨ8.７、Ｍ−ホウ酸塩ｐＨ１0.０及びＭ−重炭酸
塩ｐＨ１0.３が挙げられる。エトポシドホスフェートＶ
のエトポシドＶＩへの脱リン酸化は次の通りである。
ドへの酵素変換は、変換が緩和な条件下エトポシド又は
エトポシド４′−ホスフェートを分解せずに行われるの
で有利である。例えば、不安定なエチリデン基はホスフ
ァターゼ酵素で実質的に影響されない。酵素は、ｐＨ５
−１２、好ましくはｐＨ６−９でホスファターゼ活性を
有する任意の酵素である。適切なホスファターゼ酵素と
しては、酸性及びアルカリ性ホスファターゼが含まれ
る。ホスファターゼは、ウシ及び子ウシ腸粘膜のような
ウシ、細菌又は他のものから得られる。また、ホスファ
ターゼはホスファターゼ活性を有することが既知である
コムギ胚芽リパーゼとすることができる。これらの酵素
は、シグマケミカル社から入手することができる。適切
な緩衝液としては、例えばＭ−トリスｐＨ7.８、Ｍ−ト
リスｐＨ8.７、Ｍ−ホウ酸塩ｐＨ１0.０及びＭ−重炭酸
塩ｐＨ１0.３が挙げられる。エトポシドホスフェートＶ
のエトポシドＶＩへの脱リン酸化は次の通りである。
【００５６】
【化４１】
【００５７】下記の限定しない実施例は、本発明の好ま
しい実施態様を示すものである。
しい実施態様を示すものである。
【００５８】
【実施例１】2,３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチ
リデン−α，β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩＩａα，
β） 米国特許第 4,997,931号に開示されている類似化合物の
文献手順を適応させることにより本化合物を調製した。
1H NMR はβ：α５７：４３であるアノマー組成物を示
した。 Rf (40% EtOAc／ヘキサン）: 0.40。 1H NMR (C
DCl3):δ7.39-7.27 (m,10H), 5.14 (d, 0.5H, J=3.7 H
z), 4.91-4.66 (m, 5.5H), 4.14 (dd, 0.5H, J=5.0, 1
0.5 Hz), 4.09 (dd, 0.5H, J=5.0, 10.3 Hz), 3.94-3.8
8 (m, 1H),3.66 (t, 0.5H, J=9.0 Hz), 3.56-3.25 (m,
3.5H), 3.10 (bs, 1H, 濃度依存OH), 1.36 (d, 3H, J=
5.0 Hz) 。13C NMR (CDCl3):δ128.53, 128.42, 128.3
1, 128.09, 127.95, 127.83, 127.63, 99.50, 97.72, 9
2.12, 82.94, 81.44, 81.08,80.89, 79.31, 78.33, 75.
23, 75.12, 74.96, 73.81, 68.53, 68.22, 66.22, 62.4
8, 20.43。
リデン−α，β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩＩａα，
β） 米国特許第 4,997,931号に開示されている類似化合物の
文献手順を適応させることにより本化合物を調製した。
1H NMR はβ：α５７：４３であるアノマー組成物を示
した。 Rf (40% EtOAc／ヘキサン）: 0.40。 1H NMR (C
DCl3):δ7.39-7.27 (m,10H), 5.14 (d, 0.5H, J=3.7 H
z), 4.91-4.66 (m, 5.5H), 4.14 (dd, 0.5H, J=5.0, 1
0.5 Hz), 4.09 (dd, 0.5H, J=5.0, 10.3 Hz), 3.94-3.8
8 (m, 1H),3.66 (t, 0.5H, J=9.0 Hz), 3.56-3.25 (m,
3.5H), 3.10 (bs, 1H, 濃度依存OH), 1.36 (d, 3H, J=
5.0 Hz) 。13C NMR (CDCl3):δ128.53, 128.42, 128.3
1, 128.09, 127.95, 127.83, 127.63, 99.50, 97.72, 9
2.12, 82.94, 81.44, 81.08,80.89, 79.31, 78.33, 75.
23, 75.12, 74.96, 73.81, 68.53, 68.22, 66.22, 62.4
8, 20.43。
【００５９】
【実施例２】2,３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチ
リデン−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩＩａβ） アノマー混合物ＩＩＩａα，β（７ｇ）を２５０mlの丸
底フラスコに入れた。ヘキサン（１２５ml）を加え、懸
濁液を加熱還流した。糖は不溶性油状物になり、底に沈
んだ。懸濁液を室温に冷却し、次いで攪拌棒を加え、溶
液を緩やかに一晩攪拌した。けば立った白色結晶が形成
し、他の不純固形物の上のヘキサン中に浮かんだ。上澄
液をブッフネル漏斗に傾瀉することにより結晶を集め
た。不純固形物がフラスコに残った。白色固形物ＩＩＩ
ａβを減圧（２０mmＨｇ）下室温で乾燥した。 1H NMR
(CDCl3):δ7.37-7.27 (m, 10H), 4.90-4.69 (m, 6H),
4.14(dd, 1H, J=4.9, 10.4 Hz), 3.66 (t, 1H, J=9.0 H
z), 3.54 (t, 1H, J=10.2 Hz), 3.45 (t, 1H, J=9.3 H
z), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.23 (d, 1H, J=5.5 Hz,濃度
依存OH), 1.36 (d, 3H, J=5.1 Hz) 。13C NMR (CDCl3):
δ128.42, 128.29, 128.11, 127.93, 127.82, 127.63,
99.45, 97.71, 82.93, 81.06, 80.88, 75.22, 74.96, 6
8.21, 66.21, 20.39。
リデン−β−Ｄ−グルコピラノース（ＩＩＩａβ） アノマー混合物ＩＩＩａα，β（７ｇ）を２５０mlの丸
底フラスコに入れた。ヘキサン（１２５ml）を加え、懸
濁液を加熱還流した。糖は不溶性油状物になり、底に沈
んだ。懸濁液を室温に冷却し、次いで攪拌棒を加え、溶
液を緩やかに一晩攪拌した。けば立った白色結晶が形成
し、他の不純固形物の上のヘキサン中に浮かんだ。上澄
液をブッフネル漏斗に傾瀉することにより結晶を集め
た。不純固形物がフラスコに残った。白色固形物ＩＩＩ
ａβを減圧（２０mmＨｇ）下室温で乾燥した。 1H NMR
(CDCl3):δ7.37-7.27 (m, 10H), 4.90-4.69 (m, 6H),
4.14(dd, 1H, J=4.9, 10.4 Hz), 3.66 (t, 1H, J=9.0 H
z), 3.54 (t, 1H, J=10.2 Hz), 3.45 (t, 1H, J=9.3 H
z), 3.37-3.27 (m, 2H), 3.23 (d, 1H, J=5.5 Hz,濃度
依存OH), 1.36 (d, 3H, J=5.1 Hz) 。13C NMR (CDCl3):
δ128.42, 128.29, 128.11, 127.93, 127.82, 127.63,
99.45, 97.71, 82.93, 81.06, 80.88, 75.22, 74.96, 6
8.21, 66.21, 20.39。
【００６０】
【実施例３】ジベンジル４′−デメチル−４−エピポド
フィロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＩａ） 炉乾燥した１リットルの３つ口丸底フラスコに滴下漏
斗、攪拌棒、温度計、２隔膜及びＮ2 導入口を取り付け
た。フラスコに４′−デメチルエピポドフィロトキシン
（Ｉ、２5.００ｇ、６2.４５ミリモル）及び無水アセト
ニトリル（３６７ml、0.１７M ）を充填した。懸濁液を
−１０℃冷却した。四塩化炭素（３0.１ml、３１2.２５
ミリモル）を加え、温度を−１０℃に保持した。Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（２2.８４ml、１３1.１
５ミリモル）を注射器で３分かけて加えた。Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（0.７６３ｇ、6.２５ミリモル）
を一度に全部加え、次いでジベンジルホスファイト（２
0.００ml、９0.５５ミリモル）を１５分間かけて加え
た。反応は添加中少し発熱したが、外部を冷却しながら
内部温度を１０℃に保持した。反応を−１０℃で３７分
間攪拌した。この時に出発物質が溶解し、次いで反応物
をＨＰＬＣ処理した。0.５M ＫＨ2 ＰＯ4(１５０ml）を
加え、この溶液を室温に温めた。混合液をＥｔＯＡｃ
（１×３５０ml）で抽出し、次いで水洗（２×１００m
l）した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で１
５０ml量に濃縮した。２−プロパノール（５００ml）を
加えた。溶媒（２００ml）を減圧下で除去し、この時に
固形物が沈澱した。２−プロパノール（５００ml）を加
え、次いで更に５５０mlの溶媒を減圧下で除去した。最
後に、２−プロパノール（２５０ml）を加え、混合液を
固形物がすべて溶解するまで加熱還流した。黄色溶液を
室温まで、次に０℃まで４時間冷却した。白色固形物を
集め、冷２−プロパノールで２回洗浄し、減圧（４０
℃、２０mmＨｇ）下で乾燥して３7.１５ｇ（９0.１％）
を得た。
フィロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＩａ） 炉乾燥した１リットルの３つ口丸底フラスコに滴下漏
斗、攪拌棒、温度計、２隔膜及びＮ2 導入口を取り付け
た。フラスコに４′−デメチルエピポドフィロトキシン
（Ｉ、２5.００ｇ、６2.４５ミリモル）及び無水アセト
ニトリル（３６７ml、0.１７M ）を充填した。懸濁液を
−１０℃冷却した。四塩化炭素（３0.１ml、３１2.２５
ミリモル）を加え、温度を−１０℃に保持した。Ｎ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（２2.８４ml、１３1.１
５ミリモル）を注射器で３分かけて加えた。Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン（0.７６３ｇ、6.２５ミリモル）
を一度に全部加え、次いでジベンジルホスファイト（２
0.００ml、９0.５５ミリモル）を１５分間かけて加え
た。反応は添加中少し発熱したが、外部を冷却しながら
内部温度を１０℃に保持した。反応を−１０℃で３７分
間攪拌した。この時に出発物質が溶解し、次いで反応物
をＨＰＬＣ処理した。0.５M ＫＨ2 ＰＯ4(１５０ml）を
加え、この溶液を室温に温めた。混合液をＥｔＯＡｃ
（１×３５０ml）で抽出し、次いで水洗（２×１００m
l）した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で１
５０ml量に濃縮した。２−プロパノール（５００ml）を
加えた。溶媒（２００ml）を減圧下で除去し、この時に
固形物が沈澱した。２−プロパノール（５００ml）を加
え、次いで更に５５０mlの溶媒を減圧下で除去した。最
後に、２−プロパノール（２５０ml）を加え、混合液を
固形物がすべて溶解するまで加熱還流した。黄色溶液を
室温まで、次に０℃まで４時間冷却した。白色固形物を
集め、冷２−プロパノールで２回洗浄し、減圧（４０
℃、２０mmＨｇ）下で乾燥して３7.１５ｇ（９0.１％）
を得た。
【００６１】HPLC Rt Rf (10% MeOH/CH2Cl2): 0.66 。
1H NMR (CDCl3):δ7.37-7.28 (m, 10H), 6.81 (s, 1
H), 6.39 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.90 (dd, 2H, J=1.
0, 12.7Hz), 5.28-5.14 (m, 4H), 4.71 (d, 1H, J=3.4
Hz), 4.53 (d, 1H, J=5.1 Hz),4.25 (dd, 1H, J=8.7, 1
0.7 Hz), 3.63 (s, 6H), 3.27 (dd, 1H, J=5.2, 14.1 H
z), 2.71-2.61 (m, 1H) 。13C NMR (CDCl3):δ175.27,
151.15, 151.11, 148.22, 147.32, 137.28, 136.04, 13
5.94, 132.19, 131.35, 128.43, 128.30, 128.26, 127.
69, 127.64, 110.13, 109.32, 107.66, 101.45, 69.62,
69.53, 69.46, 67.75, 66.17, 56,06, 43.81, 40.39,
38,47 。
1H NMR (CDCl3):δ7.37-7.28 (m, 10H), 6.81 (s, 1
H), 6.39 (s, 1H), 6.30 (s, 2H), 5.90 (dd, 2H, J=1.
0, 12.7Hz), 5.28-5.14 (m, 4H), 4.71 (d, 1H, J=3.4
Hz), 4.53 (d, 1H, J=5.1 Hz),4.25 (dd, 1H, J=8.7, 1
0.7 Hz), 3.63 (s, 6H), 3.27 (dd, 1H, J=5.2, 14.1 H
z), 2.71-2.61 (m, 1H) 。13C NMR (CDCl3):δ175.27,
151.15, 151.11, 148.22, 147.32, 137.28, 136.04, 13
5.94, 132.19, 131.35, 128.43, 128.30, 128.26, 127.
69, 127.64, 110.13, 109.32, 107.66, 101.45, 69.62,
69.53, 69.46, 67.75, 66.17, 56,06, 43.81, 40.39,
38,47 。
【００６２】
【実施例４】ジベンジル４−（2,３−ジ−Ｏ−ベンジル
−4,６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェート（ＩＶａβ)(アセトニトリル中でカップ
リング） 攪拌棒、温度計、隔膜及びＮ2 導入口を備えた炉乾燥し
た２５mlの２つ口丸底フラスコにジベンジル４′−デメ
チル−４−エピポドフィロトキシン−４′−ホスフェー
ト（ＩＩａ、1.００ｇ、1.５１ミリモル）、乾燥４Ａ分
子ふるい（１／１６″ペレット)(2.０ｇ）、2,３−ジ−
Ｄ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グ
ルコース（ＩＩＩａα，β、８５：１５、0.７０２ｇ、
1.８１７ミリモル）及び無水アセトニトリル（１0.０m
l）を充填した。この溶液を均一になるまで攪拌し、次
いで−２０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテラー
ト（0.５０ml、4.０８ミリモル）を２分かけて滴下し
た。反応を−２０℃で８０分間保持した。ＢＦ3 を添加
した４５分後に白色固形物が沈澱し始めた。ピリジン
（5.２３ml、６4.７ミリモル）を加えた。懸濁液を室温
に温め、ＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）で希釈した。白色固形物
が溶解した。溶液をろ過して残存する固形分を除去し
た。溶液を３％ＨＣｌ（７ml）で洗浄し、次いで水相を
ＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を
水洗（７ml）し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）で逆抽出
した。合わせた有機相を最後に飽和ＮａＣｌ（７ml）で
洗浄した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で白
色／黄色固形物に濃縮した。粗生成物のＨＰＬＣは、Ｉ
Ｖａβ：ＩＶａα比７1.６：２8.４を示した。固形物を
攪拌しながらＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）に溶解した。メタノ
ール（９０ml）を加えた。まもなく固形物が若干析出し
た。溶液を攪拌しながら還流まで温め、その時に固形物
が溶解し、次いで２０mlの溶液を留去した。１９mlを集
めたのち、固形物が結晶化し始めた。混合液を緩やかに
攪拌しながら５時間室温に冷却した。白色固形物を集
め、室温のメタノールで２回すすいだ。固形物ＩＶａβ
を減圧（４０℃、２０mmＨｇ）下で乾燥し、0.８３０ｇ
（５3.３％）を得た。
−4,６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェート（ＩＶａβ)(アセトニトリル中でカップ
リング） 攪拌棒、温度計、隔膜及びＮ2 導入口を備えた炉乾燥し
た２５mlの２つ口丸底フラスコにジベンジル４′−デメ
チル−４−エピポドフィロトキシン−４′−ホスフェー
ト（ＩＩａ、1.００ｇ、1.５１ミリモル）、乾燥４Ａ分
子ふるい（１／１６″ペレット)(2.０ｇ）、2,３−ジ−
Ｄ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α，β−Ｄ−グ
ルコース（ＩＩＩａα，β、８５：１５、0.７０２ｇ、
1.８１７ミリモル）及び無水アセトニトリル（１0.０m
l）を充填した。この溶液を均一になるまで攪拌し、次
いで−２０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エーテラー
ト（0.５０ml、4.０８ミリモル）を２分かけて滴下し
た。反応を−２０℃で８０分間保持した。ＢＦ3 を添加
した４５分後に白色固形物が沈澱し始めた。ピリジン
（5.２３ml、６4.７ミリモル）を加えた。懸濁液を室温
に温め、ＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）で希釈した。白色固形物
が溶解した。溶液をろ過して残存する固形分を除去し
た。溶液を３％ＨＣｌ（７ml）で洗浄し、次いで水相を
ＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）で逆抽出した。合わせた有機相を
水洗（７ml）し、水相をＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）で逆抽出
した。合わせた有機相を最後に飽和ＮａＣｌ（７ml）で
洗浄した。有機層をＮａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で白
色／黄色固形物に濃縮した。粗生成物のＨＰＬＣは、Ｉ
Ｖａβ：ＩＶａα比７1.６：２8.４を示した。固形物を
攪拌しながらＣＨ2 Ｃｌ2(１０ml）に溶解した。メタノ
ール（９０ml）を加えた。まもなく固形物が若干析出し
た。溶液を攪拌しながら還流まで温め、その時に固形物
が溶解し、次いで２０mlの溶液を留去した。１９mlを集
めたのち、固形物が結晶化し始めた。混合液を緩やかに
攪拌しながら５時間室温に冷却した。白色固形物を集
め、室温のメタノールで２回すすいだ。固形物ＩＶａβ
を減圧（４０℃、２０mmＨｇ）下で乾燥し、0.８３０ｇ
（５3.３％）を得た。
【００６３】Rf (50% EtOAc ヘキサン）: 0.36。 1H N
MR (CDCl3):δ7.38-7.18 (m, 18H),7.00-6.98 (m, 2H),
6.82 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.97-5.
89 (dd, 2H, J=1.0, 26.7 Hz), 5.29-5.18 (m, 4H), 4.
89-4.85 (m, 2H), 4.77-4.71(m, 3H), 4.60-4.49 (m, 3
H), 4.39 (t, 1H, J=10.2 Hz), 4.23 (t, 1H, J=8.2H
z), 4.16 (dd, 1H, J=4.9, 10.4 Hz), 3.63 (s, 6H),
3.55 (t, 1H, J=10.2 Hz), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.32-
3.21 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J=5.
0 Hz) 。13C NMR (CDCl3):δ174.74, 151.20, 148.72,
147.17, 138.48,137.75, 137.0, 136.3, 136.2, 132.0
2, 128.62, 128.42, 128.30, 128.21, 128.07, 127.87,
127.70, 127.67, 110.72, 109.18, 107.73, 102.32, 1
01.60, 99.55, 81.66, 80.95, 75.40, 75.06, 73.45, 6
9.45, 68.19, 67.87, 65.97, 43.87, 41.22, 37.48, 2
0.40 。所望の生成物ＩＶβのいくらかとともにＣ−
１″−α異性体ＩＶαが母液中に残った（ＩＶβ：ＩＶ
α１3.７：８6.３）。
MR (CDCl3):δ7.38-7.18 (m, 18H),7.00-6.98 (m, 2H),
6.82 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 5.97-5.
89 (dd, 2H, J=1.0, 26.7 Hz), 5.29-5.18 (m, 4H), 4.
89-4.85 (m, 2H), 4.77-4.71(m, 3H), 4.60-4.49 (m, 3
H), 4.39 (t, 1H, J=10.2 Hz), 4.23 (t, 1H, J=8.2H
z), 4.16 (dd, 1H, J=4.9, 10.4 Hz), 3.63 (s, 6H),
3.55 (t, 1H, J=10.2 Hz), 3.45-3.34 (m, 2H), 3.32-
3.21 (m, 2H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J=5.
0 Hz) 。13C NMR (CDCl3):δ174.74, 151.20, 148.72,
147.17, 138.48,137.75, 137.0, 136.3, 136.2, 132.0
2, 128.62, 128.42, 128.30, 128.21, 128.07, 127.87,
127.70, 127.67, 110.72, 109.18, 107.73, 102.32, 1
01.60, 99.55, 81.66, 80.95, 75.40, 75.06, 73.45, 6
9.45, 68.19, 67.87, 65.97, 43.87, 41.22, 37.48, 2
0.40 。所望の生成物ＩＶβのいくらかとともにＣ−
１″−α異性体ＩＶαが母液中に残った（ＩＶβ：ＩＶ
α１3.７：８6.３）。
【００６４】
【実施例５】ジベンジル４−（2,３−ジ−Ｏ−ベンジル
−4,６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェート（ＩＶａβ)(ジクロロエタン中でカップ
リング） 攪拌棒、温度計、２隔膜及びＮ2 導入口を備えた炉乾燥
した２５０mlの３つ口丸底フラスコにジベンジル４′−
デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′−ホスフ
ェート（ＩＩａ、１4.２９５ｇ、２1.５７ミリモル）、
乾燥４Ａ分子ふるい（１／１６″ペレット)(２8.６
ｇ）、2,３−ジ−Ｄ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン
−α，β−Ｄ−グルコース（ＩＩＩａα，β、１0.０
ｇ、２5.８８ミリモル）及び無水1,２−ジクロロエタン
（１４３ml）を充填した。この溶液を均一になるまで攪
拌し、次いで−２０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エ
ーテラート（7.１５ml、５8.２４ミリモル）を１０分か
けて滴下した。反応を−２０℃で１８分間保持した。ピ
リジン（5.２３ml、６4.７ミリモル）を加え、混合液が
褐色から黄色に変わった。混濁溶液を室温に温め、ＣＨ
2 Ｃｌ2(２００ml）で希釈し、ろ過して固形分を除去し
た。溶液を３％ＨＣｌ（１００ml）、水（１００ml）、
最後に飽和ＮａＣｌ（１００ml）で洗浄した。有機層を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で黄色油状物に濃縮し
た。還流メタノール（１５００ml）を攪拌しながら加え
た。混合液を室温に冷却し、一晩放置した。白色固形物
を集め、メタノールで２回すすいだ。固形物ＩＶａβを
減圧（４０℃、２０mmＨｇ）下で乾燥し、8.８６ｇ（３
9.８％）を得た。
−4,６−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシル）
−４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′
−ホスフェート（ＩＶａβ)(ジクロロエタン中でカップ
リング） 攪拌棒、温度計、２隔膜及びＮ2 導入口を備えた炉乾燥
した２５０mlの３つ口丸底フラスコにジベンジル４′−
デメチル−４−エピポドフィロトキシン−４′−ホスフ
ェート（ＩＩａ、１4.２９５ｇ、２1.５７ミリモル）、
乾燥４Ａ分子ふるい（１／１６″ペレット)(２8.６
ｇ）、2,３−ジ−Ｄ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン
−α，β−Ｄ−グルコース（ＩＩＩａα，β、１0.０
ｇ、２5.８８ミリモル）及び無水1,２−ジクロロエタン
（１４３ml）を充填した。この溶液を均一になるまで攪
拌し、次いで−２０℃まで冷却した。三フッ化ホウ素エ
ーテラート（7.１５ml、５8.２４ミリモル）を１０分か
けて滴下した。反応を−２０℃で１８分間保持した。ピ
リジン（5.２３ml、６4.７ミリモル）を加え、混合液が
褐色から黄色に変わった。混濁溶液を室温に温め、ＣＨ
2 Ｃｌ2(２００ml）で希釈し、ろ過して固形分を除去し
た。溶液を３％ＨＣｌ（１００ml）、水（１００ml）、
最後に飽和ＮａＣｌ（１００ml）で洗浄した。有機層を
Ｎａ2 ＳＯ4 で乾燥し、減圧下で黄色油状物に濃縮し
た。還流メタノール（１５００ml）を攪拌しながら加え
た。混合液を室温に冷却し、一晩放置した。白色固形物
を集め、メタノールで２回すすいだ。固形物ＩＶａβを
減圧（４０℃、２０mmＨｇ）下で乾燥し、8.８６ｇ（３
9.８％）を得た。
【００６５】所望の生成物ＩＶβのいくらかとともにＣ
−１″−α異性体ＩＶαが母液中に残った。この残存し
ているカップリング生成物を結晶化及び／又はクロマト
グラフィーで回収した。ＩＶβを結晶化する前の粗生成
物のβ：α比は５４：４６であった。カップリング生成
物の全収率は８１％であった。ジベンジル４−（2,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＶａα) Rf (50% EtOAc／ヘキサン）: 0.31。 1H NMR (CDCl3):
δ7.38-7.21 (m, 20H), 6.87 (s, 1H), 6.26 (s, 2H),
5.95 (d, 2H, J=5.8 Hz), 5.29-5.18 (m, 4H),4.87 (d
d, 3H, J=2.3, 11.1 Hz), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.68-4.
58 (m, 4H), 4.11 (t, 1H, J=7.9 Hz), 3.95 (q, 1H, J
=10.6 Hz), 3.86 (t, 1H, J=9.2 Hz), 3.63 (s, 6H),
3.51 (dd, 1H, J=3.6, 9.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J=7.2 H
z), 3.45-3.35 (m, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.32 (d,
3H, J=5.0 Hz)。13C NMR (CDCl3):δ174.91, 151.22,
151.18, 148.44, 147.02, 138.56, 137.83, 137.05, 13
6.27, 136.18, 132.19, 129.27, 128.59, 128.45, 128.
34, 128.24, 128.12, 127.96, 127.89, 127.72, 127.6
9, 110.44, 109.81, 107.85, 101.61, 101.08, 99.59,
82.07, 79.36, 78.59, 76.76, 75.09, 74.69, 69.52, 6
9.46, 69.41, 68.18,67.04, 62.95, 56.15, 43.82, 41.
10, 38.41, 20.40。
−１″−α異性体ＩＶαが母液中に残った。この残存し
ているカップリング生成物を結晶化及び／又はクロマト
グラフィーで回収した。ＩＶβを結晶化する前の粗生成
物のβ：α比は５４：４６であった。カップリング生成
物の全収率は８１％であった。ジベンジル４−（2,３−
ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル）−４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＶａα) Rf (50% EtOAc／ヘキサン）: 0.31。 1H NMR (CDCl3):
δ7.38-7.21 (m, 20H), 6.87 (s, 1H), 6.26 (s, 2H),
5.95 (d, 2H, J=5.8 Hz), 5.29-5.18 (m, 4H),4.87 (d
d, 3H, J=2.3, 11.1 Hz), 4.79-4.74 (m, 2H), 4.68-4.
58 (m, 4H), 4.11 (t, 1H, J=7.9 Hz), 3.95 (q, 1H, J
=10.6 Hz), 3.86 (t, 1H, J=9.2 Hz), 3.63 (s, 6H),
3.51 (dd, 1H, J=3.6, 9.4 Hz), 3.45 (d, 1H, J=7.2 H
z), 3.45-3.35 (m, 3H), 2.82-2.75 (m, 1H), 1.32 (d,
3H, J=5.0 Hz)。13C NMR (CDCl3):δ174.91, 151.22,
151.18, 148.44, 147.02, 138.56, 137.83, 137.05, 13
6.27, 136.18, 132.19, 129.27, 128.59, 128.45, 128.
34, 128.24, 128.12, 127.96, 127.89, 127.72, 127.6
9, 110.44, 109.81, 107.85, 101.61, 101.08, 99.59,
82.07, 79.36, 78.59, 76.76, 75.09, 74.69, 69.52, 6
9.46, 69.41, 68.18,67.04, 62.95, 56.15, 43.82, 41.
10, 38.41, 20.40。
【００６６】
【実施例６】本実施例は、同一反応容器で行われるカッ
プリング及び結晶化工程を示すものである。攪拌棒を備
えた５０mlの３つ口丸底フラスコを炉乾燥し、２隔膜を
取り付け、Ｎ2 下で冷却する。ジベンジル４′−デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシン−４′−ホスフェート
（1.００２ｇ、1.５１ミリモル）及び2,３−Ｏ−ベンジ
ル−4,６−Ｏ−エチリデングルコピラノース（ＩＩａ
β：α８５：１５、0.７０２ｇ、1.８１ミリモル）を加
えた。固形分を無水アセトニトリル（１0.０ml）に溶解
し、次いでこの溶液を−４０℃まで冷却した。三フッ化
ホウ素エーテラート（0.５０ml、4.１ミリモル）を滴下
した。この溶液を−４０℃で攪拌し、次いでＨＰＬＣ処
理した。反応中生成物が若干沈澱した。６時間後、メタ
ノール（３０ml）を滴下した。懸濁液を攪拌しながら−
３０℃まで温め、次いで０℃で攪拌なしで１７時間放置
した。固形物をブッフネル漏斗で集め、室温のメタノー
ルで２回すすいだ。これにより0.９６６８ｇ（６2.０
％）のＩＶａβをＨＩ１００％で生成した。
プリング及び結晶化工程を示すものである。攪拌棒を備
えた５０mlの３つ口丸底フラスコを炉乾燥し、２隔膜を
取り付け、Ｎ2 下で冷却する。ジベンジル４′−デメチ
ル−４−エピポドフィロトキシン−４′−ホスフェート
（1.００２ｇ、1.５１ミリモル）及び2,３−Ｏ−ベンジ
ル−4,６−Ｏ−エチリデングルコピラノース（ＩＩａ
β：α８５：１５、0.７０２ｇ、1.８１ミリモル）を加
えた。固形分を無水アセトニトリル（１0.０ml）に溶解
し、次いでこの溶液を−４０℃まで冷却した。三フッ化
ホウ素エーテラート（0.５０ml、4.１ミリモル）を滴下
した。この溶液を−４０℃で攪拌し、次いでＨＰＬＣ処
理した。反応中生成物が若干沈澱した。６時間後、メタ
ノール（３０ml）を滴下した。懸濁液を攪拌しながら−
３０℃まで温め、次いで０℃で攪拌なしで１７時間放置
した。固形物をブッフネル漏斗で集め、室温のメタノー
ルで２回すすいだ。これにより0.９６６８ｇ（６2.０
％）のＩＶａβをＨＩ１００％で生成した。
【００６７】
【実施例７】エトポシド−４′−ホスフェート（Ｖ） ４％パラジウム／炭素、５０％湿潤（３１４mg）を５０
／５０ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ml）中ジベンジル４−
（2,３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−デメチル−４−エピ
ポドフィロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＶａβ、
７５８mg）の溶液に加えた。この混合液を室温及び４０
−５０psigの水素で３−６時間水素添加した。触媒をろ
別し、ＭｅＯＨですすいだ。ろ液を減圧下（４０−６０
℃、アスピレーター）８−１０ml量まで濃縮した。無水
エタノール（５０ml）を加え、この溶液を再び−１０ml
まで濃縮した。エタノール（２５ml）を再び加え、この
溶液を１０mlまで濃縮した。エトポシド−４′−ホスフ
ェートジエタノール溶媒和物の結晶種を加え、溶液の温
度を約５０℃から１５−２０℃まで３０−６０分かけて
調整した。１５−２０℃で更に３０分保持した後、白色
結晶をろ過により集め、５℃のエタノール（５−１０m
l）で洗浄した。固形物を高真空中２５−４０℃で乾燥
した。ＨＰＬＣにより９9.２面積％純度に定量された４
３６mg（７7.８％）のエトポシド−４′−ホスフェート
ジエタノール溶媒和物（Ｖ）を得た。
／５０ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０ml）中ジベンジル４−
（2,３−ジ−Ｏ−ベンジル−4,６−Ｏ−エチリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシル）−４′−デメチル−４−エピ
ポドフィロトキシン−４′−ホスフェート（ＩＶａβ、
７５８mg）の溶液に加えた。この混合液を室温及び４０
−５０psigの水素で３−６時間水素添加した。触媒をろ
別し、ＭｅＯＨですすいだ。ろ液を減圧下（４０−６０
℃、アスピレーター）８−１０ml量まで濃縮した。無水
エタノール（５０ml）を加え、この溶液を再び−１０ml
まで濃縮した。エタノール（２５ml）を再び加え、この
溶液を１０mlまで濃縮した。エトポシド−４′−ホスフ
ェートジエタノール溶媒和物の結晶種を加え、溶液の温
度を約５０℃から１５−２０℃まで３０−６０分かけて
調整した。１５−２０℃で更に３０分保持した後、白色
結晶をろ過により集め、５℃のエタノール（５−１０m
l）で洗浄した。固形物を高真空中２５−４０℃で乾燥
した。ＨＰＬＣにより９9.２面積％純度に定量された４
３６mg（７7.８％）のエトポシド−４′−ホスフェート
ジエタノール溶媒和物（Ｖ）を得た。
【００６８】
【実施例８】エトポシド（ＶＩ） 磁気攪拌しながら、エトポシド−４′−ホスフェートジ
エタノール溶媒和物（Ｖ、４１０mg）を1.０M トリス緩
衝液（8.０ml）に溶解した。１N ＮａＯＨで8.１〜8.７
に調整した。この溶液を３５℃まで温めた。MilliQ水中
アルカリ性ホスファターゼ（シグマ、カタログ #P6774)
の溶液（2.０ml、２００単位／ml）を加えた。１０分以
内に固形分が沈澱した。必要とされる１N ＮａＯＨを加
えることによりｐＨ8.４−8.８の範囲に維持した。次い
で反応物をＨＰＬＣ処理した。３時間後、混合液を１０
℃まで１５分間冷却した。固形物を真空ろ過により集
め、水洗（５−７ml）し、高真空（２０℃）中１８時間
乾燥した。２４１mg（７６％）のエトポシド（ＶＩ）、
ＨＰＬＣにより９5.５面積％を得た。
エタノール溶媒和物（Ｖ、４１０mg）を1.０M トリス緩
衝液（8.０ml）に溶解した。１N ＮａＯＨで8.１〜8.７
に調整した。この溶液を３５℃まで温めた。MilliQ水中
アルカリ性ホスファターゼ（シグマ、カタログ #P6774)
の溶液（2.０ml、２００単位／ml）を加えた。１０分以
内に固形分が沈澱した。必要とされる１N ＮａＯＨを加
えることによりｐＨ8.４−8.８の範囲に維持した。次い
で反応物をＨＰＬＣ処理した。３時間後、混合液を１０
℃まで１５分間冷却した。固形物を真空ろ過により集
め、水洗（５−７ml）し、高真空（２０℃）中１８時間
乾燥した。２４１mg（７６％）のエトポシド（ＶＩ）、
ＨＰＬＣにより９5.５面積％を得た。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成７年１月２４日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 を有する化合物の製造方法であって、下記式Ｉ：
【化２】 を有する化合物をリン酸化剤でリン酸化して、下記式Ｉ
Ｉ：
Ｉ：
【化３】 （式中、Ｒ３はアリールメチルホスフェート保護基であ
る。）を有する保護４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェートを生成し、式ＩＩの該
化合物と下記式ＩＩＩ：
る。）を有する保護４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェートを生成し、式ＩＩの該
化合物と下記式ＩＩＩ：
【化４】 （式中、Ｒ１はアリールメチルヒドロキシ保護基であ
る。）を有する保護糖とをルイス酸の存在下に反応させ
て、下記式ＩＶ：
る。）を有する保護糖とをルイス酸の存在下に反応させ
て、下記式ＩＶ：
【化５】 を有する化合物を生成し、式ＩＶのＣ−１″−β型を単
離し、ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去して下記式
Ｖ：
離し、ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去して下記式
Ｖ：
【化６】 を有する化合物を生成し、式Ｖの該化合物をホスファタ
ーゼ酵素で処理して上記式ＶＩの化合物を生成すること
を特徴とする方法。
ーゼ酵素で処理して上記式ＶＩの化合物を生成すること
を特徴とする方法。
【化７】 を有する化合物の調製方法であって、下記式ＩＩＩｂ：
【化８】 （式中、Ｒ１はアリールメチルヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ２はアリールメチルであるか又は２つのＲ２基は
一緒にＣ１−５アルキリデンである。）を有する化合物
と、下記式ＩＩ：
り、Ｒ２はアリールメチルであるか又は２つのＲ２基は
一緒にＣ１−５アルキリデンである。）を有する化合物
と、下記式ＩＩ：
【化９】 （式中、Ｒ３はアリールメチルであり、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ３は同一か又は異なる。）を有する化合物とを反応媒
体中ルイス酸の存在下に反応させて、下記式ＩＶｂ：
Ｒ３は同一か又は異なる。）を有する化合物とを反応媒
体中ルイス酸の存在下に反応させて、下記式ＩＶｂ：
【化１０】 を有する化合物を生成し、 化合物ＩＶｂのＣ−１″−β型を結晶化し、引き続いて
ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去し、Ｒ２がアリール
メチルの場合には、化合物ＩＶｂと炭素原子１〜５個を
有するカルボニル又はそのアセタール等価物とを反応さ
せることを特徴とする方法。
ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去し、Ｒ２がアリール
メチルの場合には、化合物ＩＶｂと炭素原子１〜５個を
有するカルボニル又はそのアセタール等価物とを反応さ
せることを特徴とする方法。
【化１１】 （式中、Ｒ１はアリールメチルであり、Ｒ２はアリール
メチルであるか又は２つのＲ２が一緒にＣ１−５アルキ
リデンである。）を有する化合物。
メチルであるか又は２つのＲ２が一緒にＣ１−５アルキ
リデンである。）を有する化合物。
【化１２】 （式中、Ｒ１はベンジル又は置換ベンジルヒドロキシ保
護基であり、Ｒ３はベンジル又は置換ベンジルリン酸保
護基である。）を有する化合物。
護基であり、Ｒ３はベンジル又は置換ベンジルリン酸保
護基である。）を有する化合物。
【化１３】 のＣ−１″−βアノマーを得る方法であって、溶媒中下
記式ＩＶ：
記式ＩＶ：
【化１４】 （Ｒ１及びＲ３はアリールメチルであり、同一か又は異
なる。）を有する化合物のアノマー混合物の溶液を生成
し、該溶液中該Ｃ−１″−βアノマーを結晶化し、式Ｉ
Ｖａの実質的に純粋なＣ−１″−βアノマーの結晶を回
収することを特徴とする方法。
なる。）を有する化合物のアノマー混合物の溶液を生成
し、該溶液中該Ｃ−１″−βアノマーを結晶化し、式Ｉ
Ｖａの実質的に純粋なＣ−１″−βアノマーの結晶を回
収することを特徴とする方法。
【化１５】 を有する化合物の調製方法であって、緩衝液中下記式
Ｖ：
Ｖ：
【化１６】 を有する化合物とホスファターゼ酵素とを反応させてリ
ン酸基を酵素的に除去し、式ＶＩの該化合物を回収する
ことを特徴とする方法。
ン酸基を酵素的に除去し、式ＶＩの該化合物を回収する
ことを特徴とする方法。
【化１７】 （Ｒ３はアリールメチルである。）を有する化合物の調
製方法であって、下記式Ｉ：
製方法であって、下記式Ｉ：
【化１８】 を有するフェノールと、ジ（アリールメチル）ホスファ
イト、テトラハロメタン、第三アミン及びアシル化触媒
とを反応させて式ＩＩの保護ホスフェートを生成するこ
とを特徴とする方法。
イト、テトラハロメタン、第三アミン及びアシル化触媒
とを反応させて式ＩＩの保護ホスフェートを生成するこ
とを特徴とする方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】
【化１９】
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００８】
【化２０】
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【化２１】
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１２】
【化２２】
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】
【化２３】
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１６】
【化２４】
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１８】
【化２５】
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２０】
【化２６】
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２２】
【化２７】
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２４】
【化２８】
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２６】
【化２９】
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】
【化３０】
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３３】
【化３１】
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３５】
【化３２】
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】
【化３３】
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４１】
【化３４】
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】
【化３５】
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４５】
【化３６】
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４７】
【化３７】
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５３】
【化３８】
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５６
【補正方法】変更
【補正内容】
【００５６】
【化３９】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プールショータム ヴェミシェッティー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13057 イースト シラキュース スノーボール ラン 7316 (72)発明者 ジョン エル ディロン ジュニア アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13041 クレイ シャトー レーン 5505 (72)発明者 ジョン ジェイ ウーシャー アメリカ合衆国 ニューヨーク州 13057 イースト シラキュース サマーヘヴン ドライヴ 486
Claims (48)
- 【請求項１】 下記式ＶＩ： 【化１】 を有する化合物の製造方法であって、下記式Ｉ： 【化２】 を有する化合物をリン酸化剤でリン酸化して、下記式Ｉ
Ｉ： 【化３】 （式中、Ｒ3 はアリールメチルホスフェート保護基であ
る。）を有する保護４′−デメチル−４−エピポドフィ
ロトキシン−４′−ホスフェートを生成し、式ＩＩの該
化合物と下記式ＩＩＩ： 【化４】 （式中、Ｒ1 はアリールメチルヒドロキシ保護基であ
る。）を有する保護糖とをルイス酸の存在下に反応させ
て、下記式ＩＶ： 【化５】 を有する化合物を生成し、式ＩＶのＣ−１″−β型を単
離し、ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去して下記式
Ｖ： 【化６】 を有する化合物を生成し、式Ｖの該化合物をホスファタ
ーゼ酵素で処理して上記式ＶＩの化合物を生成すること
を特徴とする方法。 - 【請求項２】 更に溶媒中式Ｉの該フェノールとジ（ア
リールメチル）ホスファイト、テトラハロメタン、第三
アミン及びアシル化触媒とを反応させて式ＩＩの保護ホ
スフェートを生成することを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 該ジ（アリールメチル）ホスファイトが
ジベンジルホスファイトである請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 該テトラハロメタンがＣＣｌ4 であり、
該第三アミンがＮ，Ｎ′−ジイソプロピルエチルアミン
であり、該アシル化触媒がＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンである請求項２記載の方法。 - 【請求項５】 Ｒ1 及びＲ3 が同一か又は異なり、Ｃ
1-4 アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロ
ゲン、アルコキシ、ニトロ、カルボキシル及びそのエス
テルからなる群の１種以上で置換された置換ベンジルで
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 式ＩＩの化合物と化合物ＩＩＩとをハロ
ゲン化又は非ハロゲン化溶媒中で反応させることを含む
請求項１記載の方法。 - 【請求項７】 該非ハロゲン化溶媒がアセトニトリルで
ある請求項６記載の方法。 - 【請求項８】 式ＩＶのＣ−１″−βアノマーを単離す
る該工程が式ＩＶの該化合物をアルコールに溶解し、式
ＩＶの該化合物を再結晶して式ＩＶの実質的に純粋なＣ
−１″−β型である沈澱を形成し、該沈澱を回収するこ
とを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 化合物ＩＶの該Ｃ−１″−βアノマーを
単離する該工程が化合物ＩＩと化合物ＩＩＩとを反応媒
体中で反応させ、該反応媒体に直接アルコールを加え、
化合物ＩＶの該Ｃ−１″−βアノマーを結晶化し、化合
物ＩＶの実質的にアノマー的に純粋なＣ−１″−βアノ
マーの結晶を分離することを含む請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 下記式Ｖ： 【化７】 を有する化合物の調製方法であって、下記式ＩＩＩｂ： 【化８】 （式中、Ｒ1 はアリールメチルヒドロキシ保護基であ
り、Ｒ2 はアリールメチルであるか又は２つのＲ2 基は
一緒にＣ1-5 アルキリデンである。）を有する化合物
と、下記式ＩＩ： 【化９】 （式中、Ｒ3 はアリールメチルであり、Ｒ1 、Ｒ2 及び
Ｒ3 は同一か又は異なる。）を有する化合物とを反応媒
体中ルイス酸の存在下に反応させて、下記式ＩＶｂ： 【化１０】 を有する化合物を生成し、 化合物ＩＶｂのＣ−１″−β型を結晶化し、引き続いて
ヒドロキシ及びリン酸保護基を除去し、Ｒ2 がアリール
メチルの場合には、化合物ＩＶｂと炭素原子１〜５個を
有するカルボニル又はそのアセタール等価物とを反応さ
せることを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 Ｒ1 及びＲ3 がベンジル又はＣ1-4 ア
ルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、
アルコキシ、ニトロ、カルボン酸及びそのエステルから
なる群より選ばれた１種以上で置換されたベンジルであ
る請求項１０記載の方法。 - 【請求項１２】 該ヒドロキシ及びリン酸保護基が同時
に除去される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１３】 該ヒドロキシ及びリン酸保護基が貴金
属触媒の存在下に室温で水素添加することにより同時に
除去される請求項１０記載の方法。 - 【請求項１４】 該貴金属触媒がパラジウムである請求
項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 ２つのＲ2 基がエチリデンであり、該
保護基を除去する前の該結晶化工程が式ＩＶｂの該化合
物を回収し、式ＩＶｂの該化合物を溶媒に溶解し、アル
コールの有効量を添加して式ＩＶｂのＣ−１″−β型を
沈澱し、該Ｃ−１″−βアノマーを回収することを含む
請求項１０記載の方法。 - 【請求項１６】 該アルコールがメタノールである請求
項１５記載の方法。 - 【請求項１７】 ２つのＲ2 基がエチリデンであり、該
結晶化工程がアルコールを該反応媒体に直接加えて化合
物ＩＶｂの該Ｃ−１″−βアノマーを結晶化し、化合物
ＩＶｂの実質的にアノマー的に純粋なＣ−１″−βアノ
マーの結晶を分離することを含む請求項１０記載の方
法。 - 【請求項１８】 該アルコールがメタノールである請求
項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 該ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテラ
ートである請求項１０記載の方法。 - 【請求項２０】 化合物ＩＩと化合物ＩＩＩｂとをハロ
ゲン化又は非ハロゲン化溶媒中で反応させることを含む
請求項１０記載の方法。 - 【請求項２１】 該溶媒がアセトニトリルである請求項
２０記載の方法。 - 【請求項２２】 該溶媒が金属過塩素酸塩を溶媒のイオ
ン強度を増大させるのに有効な量で含む請求項２１記載
の方法。 - 【請求項２３】 更に下記式Ｉ： 【化１１】 を有するフェノールと、ジ（アリールメチル）ホスファ
イト、テトラハロメタン、トリアルキルアミン及びアシ
ル化触媒とを反応させて式ＩＩの保護ホスフェートを生
成することにより式ＩＩの該化合物を調製することを含
む請求項１０記載の方法。 - 【請求項２４】 該反応がほぼ室温〜−４０℃で行われ
る請求項１０記載の方法。 - 【請求項２５】 ２つのＲ2 基がエチリデンであり、化
合物ＩＩＩｂと化合物ＩＶｂとを反応させる前に、更に
該化合物ＩＩＩｂを室温で溶媒から結晶化し、化合物Ｉ
ＩＩｂの実質的に純粋なＣ−１−β型を回収し、引き続
き化合物ＩＩＩｂの該Ｃ−１−β型と化合物ＩＶとを反
応させることを含む請求項１０記載の方法。 - 【請求項２６】 化合物ＩＩＩｂをヘキサンから再結晶
することを含む請求項２３記載の方法。 - 【請求項２７】 ２つのＲ2 基がエチリデンであり、化
合物ＩＩＩと化合物ＩＩとを反応させる前に該混合物に
十分な時間Ｃ−１−βアノマーにアノマー化させること
を含む請求項１０記載の方法。 - 【請求項２８】 下記式ＩＩＩｂ： 【化１２】 （式中、Ｒ1 はアリールメチルであり、Ｒ2 はアリール
メチルであるか又は２つのＲ2 が一緒にＣ1-5 アルキリ
デンである。）を有する化合物。 - 【請求項２９】 ２つのＲ2 基が一緒にエチリデンであ
り、それにより該化合物が下記式ＩＩＩ： 【化１３】 （式中、Ｒ1 はベンジル又は置換ベンジルである。）を
有する請求項２８記載の化合物。 - 【請求項３０】 Ｒ1 がＣ1-4 アルキル、ヒドロキシ、
フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ、
カルボン酸及びそのエステルからなる群より選ばれた１
種以上で置換されたベンジルである請求項２９記載の化
合物。 - 【請求項３１】 下記式ＩＶ： 【化１４】 （式中、Ｒ1 はベンジル又は置換ベンジルヒドロキシ保
護基であり、Ｒ3 はベンジル又は置換ベンジルリン酸保
護基である。）を有する化合物。 - 【請求項３２】 Ｒ1 及びＲ3 がＣ1-4 アルキル、ヒド
ロキシ、フェニル、ベンジル、ハロゲン、アルコキシ、
ニトロ、カルボン酸及びそのエステルからなる群より選
ばれた１種以上で置換されたベンジルである請求項３１
記載の化合物。 - 【請求項３３】 下記式ＩＶａ： 【化１５】 のＣ−１″−βアノマーを得る方法であって、溶媒中下
記式ＩＶ： 【化１６】 （Ｒ1 及びＲ3 はアリールメチルであり、同一か又は異
なる。）を有する化合物のアノマー混合物の溶液を生成
し、該溶液中該Ｃ−１″−βアノマーを結晶化し、式Ｉ
Ｖａの実質的に純粋なＣ−１″−βアノマーの結晶を回
収することを特徴とする方法。 - 【請求項３４】 該溶媒がアセトニトリルである請求項
３３記載の方法。 - 【請求項３５】 該溶媒がアルコールであり、該アルコ
ールを加熱して該アノマー混合物を溶解し、該溶液を冷
却して式ＩＶａの該Ｃ−１″−βアノマーを結晶化する
ことを含む請求項３３記載の方法。 - 【請求項３６】 アルコールを該溶液に式ＩＶａの該Ｃ
−１″−βアノマーを結晶化する量で直接加えることを
含む請求項３３記載の方法。 - 【請求項３７】 該アルコールがメタノールである請求
項３６記載の方法。 - 【請求項３８】 下記式ＶＩ： 【化１７】 を有する化合物の調製方法であって、緩衝液中下記式
Ｖ： 【化１８】 を有する化合物とホスファターゼ酵素とを反応させてリ
ン酸基を酵素的に除去し、式ＶＩの該化合物を回収する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項３９】 該反応がｐＨ約５−１２の緩衝液中で
ある請求項３８記載の方法。 - 【請求項４０】 該酵素が酸性又はアルカリ性ホスファ
ターゼである請求項３８記載の方法。 - 【請求項４１】 該酵素がｐＨ約６−９でホスファター
ゼ活性を有する請求項３８記載の方法。 - 【請求項４２】 下記式ＩＩ： 【化１９】 （Ｒ3 はアリールメチルである。）を有する化合物の調
製方法であって、下記式Ｉ： 【化２０】 を有するフェノールと、ジ（アリールメチル）ホスファ
イト、テトラハロメタン、第三アミン及びアシル化触媒
とを反応させて式ＩＩの保護ホスフェートを生成するこ
とを特徴とする方法。 - 【請求項４３】 該反応が室温〜約−４０℃で行われる
請求項４２記載の方法。 - 【請求項４４】 該ジ（アリールメチル）ホスファイト
がジベンジルホスファイトである請求項４２記載の方
法。 - 【請求項４５】 該溶媒がアセトニトリルである請求項
４２記載の方法。 - 【請求項４６】 ジベンジルクロロホスフェートがその
場で生成され、実質的に添加ジベンジルクロロホスフェ
ートなしで行われる請求項４２記載の方法。 - 【請求項４７】 該テトラハロメタンが試薬量で存在す
る請求項４２記載の方法。 - 【請求項４８】 該テトラハロメタンがＣＣｌ4 であ
り、該第三アミンがＮ，Ｎ′−ジイソプロピルアミンで
あり、該アシル化触媒がＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ンである請求項４２記載の方法。
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