JPH07206777A

JPH07206777A - 高純度かつ高収率のフルオロ安息香酸アルキルの製造方法

Info

Publication number: JPH07206777A
Application number: JP6282184A
Authority: JP
Inventors: Gilbert Billeb; ギルベルト・ビレブ; Wolfgang Dr Tronich; ヴオルフガング・トロニッヒ
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1993-11-17
Filing date: 1994-11-16
Publication date: 1995-08-08
Also published as: EP0653414B1; CZ281994A3; CZ288836B6; EP0653414A1; DE4339208A1; US5446190A; DE59404088D1; CZ282094A3

Abstract

(57)【要約】【目的】出発原料として容易に入手できる物質を使用
し、所望の化合物の高収率での収得を可能にし、そして
さらに技術上の観点から複雑な手順なしに実施できるフ
ルオロ安息香酸アルキルの製造方法を提供する。【構成】式（Ｉ）〔Ｒ＝アルキル基、Ｆ_n＝１〜４個
のフッ素原子〕で表されるフルオロ安息香酸アルキル
を、式（ＩＩ）で表されるフルオロベンゾイルクロリド
と、少なくとも化学量論量のアルカリ金属アルコラート
ＲＯＭ〔Ｍ＝Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ〕とを、対応するアルコー
ルＲＯＨ中で−１０℃〜１５０℃の温度で反応させ、場
合により溶剤を留去し、そして、混合物を水で処理する
ことによってまたはろ過することによって、形成される
アルカリ金属クロリドを分離することにより製造する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】式（Ｉ）

【０００２】

【化３】で表されるフルオロ安息香酸アルキルは、医薬品および
植物保護剤の製造のための重要な中間体である。

【０００３】

【従来の技術】このようなエステルを製造するためのい
くつかの方法が文献に記載されている。例えば、３−フ
ルオロ安息香酸エチルおよび３−フルオロ安息香酸メチ
ルは、酸の銀塩から得られる（Paterno ら, Gazz. Chi
m. Ital. 12, 90) 。しかし、この方法は、高価な銀塩
の使用を伴うために、せいぜいベンチスケールの量の製
造に適しているに過ぎない。

【０００４】４−フルオロ安息香酸エチルおよび対応す
るメチルエステルは、４−フルオロ安息香酸をそれぞれ
エタノールまたはメタノールと、塩化水素ガスを通じな
がら、反応させることによって形成される（Schmitt
ら, J. Prakt. Chem. 1 (2), 400; Bacon ら, J. Org.
Chem. 3, 281 (1938); Bowden ら, H. Chem. Soc. 194
0, 1249) 。この反応は長い反応時間によっても未だ中
位の収率しか生じず、さらに、塩化水素ガスがアルコー
ルと反応するために副反応としてアルキルハロゲン化物
が形成されるので、不利である（例１参照）。

【０００５】２−および４−フルオロ安息香酸メチルな
らびに２−および４−フルオロ安息香酸エチルは、ま
た、２−または４−メトキシカルボニルフェニルジアゾ
ニウムテトラフルオロボラートを加熱することによって
も得られる（Bergmannら, Chem. Ber. 64, 1455 (193
1); Schiemann ら, Org. Synth. Coll. 第II巻, 299 (1
943); 日本国公開特許平成５年第３９２３３号公報）。
この方法に必要な出発物質は製造するのが困難であるた
め、これらの反応は、工業技術上の観点から容易に行な
うことができず、その上ふつうその収率は中位に過ぎな
い。

【０００６】この反応の変法は、ベンチスケール量にし
か適していないものであって、亜硝酸エチルと４−アミ
ノ安息香酸／ヘキサフルオロ珪酸エチルとの反応（Wile
y ら, J. Am. Chem. Soc. 71, 1863 (1949))および２−
アミノ安息香酸メチルとテトラフルオロホウ酸ニトロソ
ニウムとの反応（Milnerら, Synth. Commun. 22 (1),73
(1992)) である。

【０００７】４−フルオロ安息香酸メチルは、４−ヨー
ドフルオロベンゼン──これは工業的規模で妥当な値段
で入手することができない──のＰｄが触媒するアルコ
キシカルボニル化によっても製造できる（Carpentier
ら, Tetrahedron Lett. 32 (36), 4705 (1991)) 。しか
し、この方法は、副生成物として約９％の４−メトキシ
安息香酸メチルを生じる。この方法の変法は、４−ヨー
ドフルオロ安息香酸とエタノールおよびＣＯとのゼオラ
イト触媒上でのまたはＰｄ触媒作用下での反応──これ
らの反応はそれぞれ６２％および７６％の収率しか与え
ない（日本国公開特許平成４年第４６１３９号公報；日
本国公開特許平成３年第１９７４４１号公報）──およ
び４−フルオロブロモベンゼンとヨウ化メチルとのコバ
ルト触媒上での反応（Itohら, Mol. Catal. 48 (1), 11
(1988))である。

【０００８】ベンチスケールのみに適当なフルオロ安息
香酸アルキルのための製造方法は、２，６−ジフルオロ
安息香酸エステルの電気化学的還元（Hebri ら, Synth.
Commun. 21 (22), 2377 (1991))および４−フルオロベ
ンゾイルオキシ酢酸（４−Ｆ−Ｃ₆Ｈ₄ＣＯＯＣＨ₂Ｃ
ＯＯＨ）の陽極酸化（Thomasら, Chem. Ber. 118 (7),
2777 (1985))である。

【０００９】４−フルオロ安息香酸アルキルを製造する
ための、対応するフルオロベンゾイルクロリドとアルコ
ールとの反応による方法もまた文献に記載されている
（フランス国特許第２５４１２８２号；Smith ら, J. A
m. Chem. Soc. 79, 875 (1957); Sprattら, Anal. Che
m. 56 (12), 2038 (1984)) 。しかし、この反応は一般
に副反応として塩化アルキルの形成を伴い（例１参
照）、それは収率を減少させ、生物環境学的に危険性の
ある廃気を生じる。さらに、この反応はしばしばゆっく
り進み、温度の上昇を必要とし、それはさらに塩化アル
キルの形成を促進する。これらの文献に記載されている
ような、溶剤としてのアミンの触媒としての使用は、反
応を促進するが、アミンヒドロクロリドが、アミンと、
生じる塩酸とから形成されるので、工業技術上の観点か
ら不利である。ヒドロクロリドを遊離アミンに再生する
ことは困難であろう。さらに、この場合の生成物の品質
は一般に悪いので、蒸留による困難な仕上げ処理を要す
る（例２参照）。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】それ故、上述した欠点
を持たない、出発原料として容易に入手できる物質を使
用し、所望の化合物の高収率での入手を可能にし、そし
てさらに技術上の観点から複雑な手順なしに実施でき
る、フルオロ安息香酸アルキルを製造するための新規方
法が非常に強く必要とされていた。

【００１１】

【課題を解決するための手段】この目的を達するため
に、式（Ｉ）

【００１２】

【化４】〔式中Ｒはアルキル基でありそしてＦ_nは１〜４個のフ
ッ素原子──それらは互いに無関係に芳香環に結合して
いる──である。〕で表されるフルオロ安息香酸アルキ
ルの製造方法であって、式（ＩＩ）

【００１３】

【化５】〔式中Ｆ_nは上で定義された通りである。〕で表される
フルオロベンゾイルクロリドと、少なくとも化学量論量
のアルカリ金属アルコラートＲＯＭ（Ｒは上で定義され
た通りでありそしてＭはＬｉ、ＮａおよびＫからなる群
から選択されるアルカリ金属である）とを、対応するア
ルコールＲＯＨ中で−１０℃〜１５０℃の温度で反応さ
せ、場合により溶剤を留去し、そして、混合物を水で処
理することによってまたは濾過することによって、形成
されるアルカリ金属クロリドを分離することによる方法
が提供される。

【００１４】当該反応は、反応させる酸クロリド１モル
あたり、１．０〜５．０モル、特に１．０〜３．０モ
ル、好ましくは１．０〜１．５モルのアルコラートを使
用するように行なうのが好ましい。これは、溶液のアル
コラート含有率が１〜６０％、特に１０〜５０％、好ま
しくは２０〜４０％になるような量の対応するアルコー
ル中に溶解して導入される。酸クロリドは、場合により
冷却しながら、−１０℃からアルコールまで、特に１０
℃からアルコールまでの沸点の温度で滴加される。次い
で、攪拌を、−１０℃〜アルコールの還流温度で、特に
１０℃〜アルコールの還流温度で、好ましくは１０℃〜
４０℃で続ける。多くの場合、反応混合物を水で希釈
し、そして生成物を相分離または濾過によって単離する
ことが有利である。水を添加する前に、過剰のアルコー
ルを留去することも有利である。

【００１５】さらに、アルカリ金属塩を濾去し次いでア
ルコールを蒸留によって分離することによって生成物を
単離することも可能である。本方法は、従って、文献か
ら知られている方法と比べて高収率である点で際立って
おり、その際高純度が粗生成物を精製することなく達成
される。この方法において、例えばWilliams, J. Org.
Chem. 42, 3414 (1977), Jamesら, J. Fluorine Chem.
27 (N1), 91 (1985)によって、また他の多くの文献中に
記載されているような、望ましくない求核フッ素／メト
キシ交換が観察されないことは特に驚くべきことであ
る。この方法においては、アルキルハロゲン化物は形成
されず、その結果、廃気の精製は特別な方法を必要とし
ない。出発原料は安価であって、工業的規模の量で入手
できる。３−フルオロベンゾイルクロリドは、例えば、
３−フルオロトルエンを側鎖塩素化し、次いで加水分解
するか、または３−フルオロ安息香酸と塩化チオニルと
を反応させることによって製造される。空時収量は全て
の段階で高い。

【００１６】

【実施例】以下、本方法を例を用いて説明するが、本方
法はこれらに限定されるものではない。

【００１７】例比較例のために使用されるフルオロベンゾイルクロリド
は、対応するフルオロトルエンの側鎖塩素化とそれに続
く加水分解によって製造された。

【００１８】例１（比較例）：アルコールと３−フルオロベンゾイルクロリドとの反応ａ）３−フルオロベンゾイルクロリド６００．０ｇ
（３．７８モル）を室温で反応容器に導入する。メタノ
ール１３０．０ｇ（４．０６モル）を３時間にわたって
滴加し、その際、冷却することによって温度を３０℃に
保つ。約１５分後、塩化水素の蒸発が開始した。メタノ
ールの配量の間、廃ガス中にガスクロマトグラフィーに
よって＞１０容量％の塩化メチルが検出される。全ての
メタノールを配量した後、攪拌を３０℃で１５分間、次
いで完全な反応を達成するために還流温度で３０分間続
ける。次いで過剰のメタノールおよび溶解した塩酸を留
去する。収量：５３７．１ｇ（３．４８モル）の３−フ
ルオロ安息香酸メチル≒理論量の９２．２％。

【００１９】ｂ）３−フルオロベンゾイルクロリド６３
８．０ｇ（４．０２モル）を反応容器に室温で導入す
る。エタノール１９５．０ｇ（４．２２モル）を２時間
にわたって滴加する。その際温度が５２℃に上昇する。
約１５分後、塩化水素の発生が開始する。エタノールの
配量の間、廃ガス中に＞０．５容量％の塩化エチルが検
出され得る。攪拌を５５℃で１２時間続けるが、その際
酸クロリドの完全な反応は達成されない。９５℃でさら
に２時間後、反応は定量的である。過剰のアルコールお
よび塩化水素を減圧下に４０℃で蒸留によって除去す
る。

【００２０】収量：６４２．１ｇ（３．８２モル）の３
−フルオロ安息香酸エチル≒理論量の９５％。ｃ）さらに別の実験において、メタノールおよびエタノ
ールをそれぞれ反応容器に導入しそして酸クロリドを配
量し、そして温度および反応時間を変える。その際常
に、それぞれ塩化メチルおよび塩化エチルの形成が観察
された。収率は改善されない。

【００２１】例２（比較例）：トリブチルアミンの存在下での反応メタノール１１２．０ｇ（３．５モル）およびトリ−ｎ
−ブチルアミン５８３．０ｇ（３．１５モル）を室温で
導入する。３−フルオロベンゾイルクロリド５００．０
ｇ（３．１５モル）を室温で２時間にわたって滴加す
る。廃ガスは観察されない。全ての３−フルオロベンゾ
イルクロリドを配量した後、攪拌を８０℃で２０分間続
ける。この時間の後、反応は定量的である。バッチを水
１５００ｍｌおよび濃ＨＣｌ１００ｍｌで希釈する。
有機相を分離しそして中性になるまで水１００ｍｌを用
いて洗浄する。

【００２２】収量：４６８．２ｇの粗３−フルオロ安息
香酸メチル（＝理論量の８８．２％，１００％として計
算）──これは９１．５％の純粋物質と６．４％のトリ
ブチルアミンを含む──。含水トリブチルアミン６００
ｇを、水性相をアルカリ性にし次いで相を分離すること
によって回収するが、このトリブチルアミンは、さらに
実験に使用する前にまず乾燥しなければならない。

【００２３】例３：ナトリウムメチラートと３−フルオロベンゾイルクロリ
ドとの反応ａ）メタノール中のナトリウムメタノラートの２９％溶
液１４２７ｇ（７．６６モル）を室温で反応容器に導入
し、そして３−フルオロベンゾイルクロリド１２００ｇ
（７．５６モル）を３時間にわたって滴加し、その際、
冷却することによって、温度を室温に保つ。無色の結晶
懸濁物が生じる。廃ガスは観察されない。フラスコの気
体状の空間の塩化メチル含有率は０．１容量％よりずっ
と低い。攪拌を室温で３０分間続ける。この時間の後、
反応は定量的であった。次いで過剰のメタノールを大気
圧下で留去し、残った底部生成物に水１５００ｇを添加
する。有機生成物相を分離する。

【００２４】収量：１１３１ｇ（７．３３モル）の３−
フルオロ安息香酸メチル＝理論量の９７％。純粋物質の含有率：９９．９％（ＧＣ、有機成分）、含
水率：０．５％。

【００２５】ｂ）還流温度での類似の実験は同一結果を
与えた。例４〜９別の反応以下の反応は、例３ａ）と同様に行なわれた。

【００２６】例４：例３ａ）と同様の、エタノール中で
の３−フルオロベンゾイルクロリドとナトリウムエタノ
ラートとの反応は、純粋物質の含有率９９．８％（Ｇ
Ｃ）、含水率０．４％で理論量の９７％の収率を与え
る。

【００２７】例５：例３ａ）と同様の、ｎ−プロパノー
ル中での３−フルオロベンゾイルクロリドとナトリウム
ｎ−プロパノラートとの反応は、純粋物質の含有率９
９．８％（ＧＣ）、含水率０．５％で理論量の９７％の
収率を与える。

【００２８】例６：例３ａ）と同様の、ｉ−プロパノー
ル中での３−フルオロベンゾイルクロリドとナトリウム
ｉ−プロパノラートとの反応は、純粋物質の含有率９
９．７％（ＧＣ）、含水率０．５％で理論量の９６％の
収率を与える。

【００２９】例７：例３ａ）と同様の、メタノール中で
の４−フルオロベンゾイルクロリドとナトリウムメタノ
ラートとの反応は、純粋物質の含有率９９．８％（Ｇ
Ｃ）、含水率０．４％で理論量の９７％の収率を与え
る。

【００３０】例８：メタノール中での３−フルオロベン
ゾイルクロリドとナトリウムメタノラートとの反応を例
３ａ）と同様に行なうが、過剰のアルコールを分離する
前に塩化ナトリウムを濾去する。アルコールを分離した
後、生成物は同一量および品質で得られる。

【００３１】例９：例３ａ）と同様の、メタノール中で
の２，６−ジフルオロベンゾイルクロリドとナトリウム
メタノラートとの反応は、純粋物質の含有率９９．７％
（ＧＣ）、含水率０．５％で理論量の９４％の収率を与
える。

【００３２】例１０：例３ａ）と同様の、メタノール中
での２，４−ジフルオロベンゾイルクロリドとナトリウ
ムメタノラートとの反応は、純粋物質の含有率９９．５
％（ＧＣ）、含水率０．６％で理論量の９６％の収率を
与える。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中Ｒはアルキル基でありそしてＦ_nは１〜４個のフ
ッ素原子──それらは互いに無関係に芳香環に結合して
いる──である。〕で表されるフルオロ安息香酸アルキ
ルの製造方法であって、式（ＩＩ）【化２】〔式中Ｆ_nは上で定義された通りである。〕で表される
フルオロベンゾイルクロリドと、少なくとも化学量論量
のアルカリ金属アルコラートＲＯＭ（Ｒは上で定義され
た通りでありそしてＭはＬｉ、ＮａおよびＫからなる群
から選択されるアルカリ金属である）とを、対応するア
ルコールＲＯＨ中で−１０℃〜１５０℃の温度で反応さ
せ、場合により溶剤を留去し、そして、混合物を水で処
理することによってまたは濾過することによって、形成
されるアルカリ金属クロリドを分離することを特徴とす
る、上記方法。
【請求項２】Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピルまた
はｉ−プロピルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】Ｆ_nが１または２個のフッ素原子であ
る、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】アルカリ金属アルコラートＲＯＭをアル
コールＲＯＨに導入しそして酸クロリドを−１０℃から
アルコールの沸点まで、特に１０℃からアルコールの沸
点までの温度で滴加する、請求項１〜３のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項５】アルコール中のアルカリ金属アルコラー
トの濃度が１〜６０重量％、特に１０〜５０重量％、好
ましくは２０〜４０重量％である、請求項１〜４のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項６】酸クロリド１モルあたり、１．０〜５．
０モル、特に１．０〜３．０モル、好ましくは１．０〜
１．５モルのアルコラートが使用される、請求項１〜５
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】混合物の攪拌が、−１０℃からアルコー
ルの沸点まで、特に１０℃からアルコールの沸点までの
温度で、好ましくは１０℃〜４０℃の温度で続けられ
る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】仕上げ処理のために、混合物を水で希釈
しそして生成物を相分離により単離する、請求項１〜７
のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】水を添加する前に、過剰のアルコールを
留去する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】アルカリ金属塩を濾去し次いでアルコ
ールを蒸留により除去することによって、生成物を単離
する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。