JPH07206853A - チオフェン−２，５−ジカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸
ハーフエステル誘導体および３−スルホチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の５位のカルボ
ン酸エステルを優先的に加水分解する能力を有するエス
テラーゼを用いて選択的に加水分解反応を行うことによ
る３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフ
エステル誘導体の製造法。該ハーフエステル誘導体を脱
炭酸させることによる３−スルホチオフェン−２−カル
ボン酸誘導体の製造法。 【効果】３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸
ジエステル誘導体から３−スルホチオフェン−２，５−
ジカルボン酸ハーフエステル誘導体（２−エステル体）
を選択的に製造することができ、該化合物を脱炭酸させ
ることにより、農薬中間体である３−スルファモイルチ
オフェン−２−カルボン酸エステルあるいは甘味料であ
る２，３−チオフェンサッカリンの原料として有用性の
ある３−スルホチオフェン−２−カルボン酸エステル誘
導体が収率よく得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、農薬中間体である３−
スルファモイルチオフェン−２−カルボン酸エステルあ
るいは甘味料である２，３−チオフェンサッカリンの原
料として有用性のある３−スルホチオフェン−２−カル
ボン酸誘導体の製造方法および該誘導体の製造中間体と
なる３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハー
フエステル誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
３位に置換を有するチオフェン−２，５−ジカルボン酸
ジエステル誘導体の二つのカルボン酸エステルの一方を
選択的に加水分解し３位に置換を有するチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ハーフエステル誘導体を得る方法
は知られていなかった。本発明者らは、３−スルホチオ
フェン−２，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の５位
のカルボン酸エステルを優先的に加水分解する能力を有
するエステラーゼを用いて選択的に加水分解反応を行い
新規な３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハ
ーフエステル誘導体が得られることを見いだした。また
さらに該ハーフエステル誘導体を脱炭酸させることによ
り農薬中間体である３−スルファモイルチオフェン−２
−カルボン酸エステルあるいは甘味料である２，３−チ
オフェンサッカリンの原料として有用性のある３−スル
ホチオフェン−２−カルボン酸誘導体を得る新規な製法
を見いだし本発明を完成した。

【０００３】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、 式（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表し、ＸはＯ
ＹまたはＮＨ2を表す。ＹはＨ、Ｎａ、ＫまたはＮＨ4を
表す。）で表される３−スルホチオフェン−２，５−ジ
カルボン酸ハーフエステル誘導体、

【０００４】式（２） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表し、ＸはＯ
ＹまたはＮＨ2を表す。ＹはＨ、Ｎａ、ＫまたはＮＨ4を
表す。）

【０００５】で表される３−スルホチオフェン−２，５
−ジカルボン酸ジエステル誘導体の５位のカルボン酸エ
ステルを優先的に加水分解する能力を有するエステラー
ゼを用いて、位置選択的に加水分解することを特徴とす
る式（１）で表される３−スルホチオフェン−２，５−
ジカルボン酸ハーフエステル誘導体の製造方法、

【０００６】式（１）で表される３−スルホチオフェ
ン−２，５−ジカルボン酸ハーフエステル誘導体を脱炭
酸することを特徴とする式（３） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表し、ＸはＯ
ＹまたはＮＨ2を表す。ＹはＨ、Ｎａ、ＫまたはＮＨ4を
表す。）で表される３−スルホチオフェン−２−カルボ
ン酸エステル誘導体の製造方法、を提供するものであ
る。

【０００７】まず、式（１）で表される３−スルホチオ
フェン−２−カルボン酸ハーフエステル誘導体の製造方
法について説明する。この反応の原料となる式（２）の
３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジエステ
ル誘導体は例えば後述する製造例１の方法により容易に
得ることができる。

【０００８】原料となる式（２）の化合物における置換
基ＲのＣ1−Ｃ4 のアルキル基としては、例えば、メチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチル基等があげられる。さらに具体的な化合物と
しては、例えば、３−スルホチオフェン−２，５−ジカ
ルボン酸ジメチルエステル、３−スルホチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ジエチルエステル、３−スルホチ
オフェン−２，５−ジカルボン酸ジn-プロピルエステ
ル、３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジn-
ブチルエステル、３−スルホチオフェン−２，５−ジカ
ルボン酸ジi−プロピルエステル、３−スルホチオフェ
ン−２，５−ジカルボン酸ジi−ブチルエステル、３−
スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジsec−ブチ
ルエステル、３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボ
ン酸ジt-ブチルエステルなどの３−スルホチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ジエステル類およびこれらスルホ
ン酸類のナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩ある
いはアンモニウム塩等が例示される。さらに３−スルフ
ァモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル、３−スルファモイルチオフェン−２，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステル、３−スルファモイルチオフ
ェン−２，５−ジカルボン酸ジn-プロピルエステル、３
−スルファモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジ
n-ブチルエステル、３−スルファモイルチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ジi−プロピルエステル、３−ス
ルファモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジi−
ブチルエステル、３−スルファモイルチオフェン−２，
５−ジカルボン酸ジsec−ブチルエステル、３−スルフ
ァモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジt-ブチル
エステルなどの３−スルファモイルチオフェン−２，５
−ジカルボン酸ジエステル類が例示される。

【０００９】式（２）で表されるチオフェン−２，５−
ジカルボン酸ジエステル誘導体を加水分解するために使
用されるエステラーゼとしては、動物臓器由来のエステ
ラーゼあるいは微生物が生産するエステラーゼを用いる
ことができ、該ジカルボン酸ジエステル誘導体の５位の
カルボン酸エステルを優先的に加水分解する能力を有す
るエステラーゼ（ここでエステラーゼとはリパーゼを含
む広義のエステラーゼを意味する。）であればよく、特
に限定されない。

【００１０】かかる加水分解の能力を有するエステラー
ゼを生産する微生物は、特に限定されるものではない
が、このような微生物の具体例としては、シュードモナ
ス(Pseudomonas)属、クロモバクテリウム(Chromobacter
ium)属、アルスロバクター(Arthrobacter)属、アルカリ
ゲネス(Alcaligenes)属、キャンディダ(Candida)属、ア
クロモバクター(Achromobacter)属、ノカルディア(Noca
rdia)属、フラボバクテリウム(Flavobacterium)属、ト
ルロプシス(Tolulopusis)属、ブレビバクテリウム(Brev
ibacterium)属、バチルス(Bacillus)属、エスケリシア
(Escherichia)属、ミクロコッカス(Micrococus)属、ハ
ンセヌラ(Hansenula)属、ムコール(Mucor)属、リゾプス
属（Rhizopus）に属する微生物があげられる。

【００１１】これらの各属に属する代表的な菌株名を下
記に例示するが、本発明に用いられる微生物はこれらの
例示になんら限定されるものではない。 (1)ノカルディア・エリスロポリス(Nocardia erythropo
ris,IFO-12682,IFO-12320),(2) アルスロバクター・シ
ンプレックス(Arthrobacter simplex,IFO-12069),(3)
フラボバクテリウム・アルボレッセンス(Flavobacteriu
m arborescens,IFO- 3750),(4) トルロプシス・キャン
ディダ(Tolulopusis Candida,IFO-0380),(5)ブレビバク
テリウム・アンモニアゲネス(Brevibacterium ammoniag
enes,IFO-12072),(6) バチルス・リケニホルミス(Bacil
lus licheniformis,IFO-12197)(7)バチルス・スフェリ
カ(Bacillus sphaelicus,IFO-3528),(8) エスケリシア
・コリ(Escherichia coli,IFO-3301),(9) ハンセヌラ・
サチェヌス(Hansenulasaturnus,IFO- 0117),(10) ミク
ロコッカス・バリアンス(Micrococus varians,IFO- 376
5),(11) クロモバクテリウム・ビスコサム(Chromobacte
rium viscosum,ATCC-6918),(12)シュードモナス・フル
オレッセンス(Pseudomonas fluorescens,IFO- 3081),(1
3)アルスロバクター・ウレアファシエンス(Arthrobacte
r ureafaciens,ATCC- 7562),(14)アルカリゲネス・フェ
ーカリス(Alcaligenes faecalis,IFO-12669),(15)キャ
ンディダ・ユテリス(Candida utilis,IFO- 0988)(16)ア
クロモバクター・スペシーズ(Achromobacter sp.,ATCC-
21910),(17) ムコール・プシラス(Mucor pusillus,IFO-
9856),(18)リゾプス・キネンシス(Rhizopus chinensi
s,IFO- 4745)

【００１２】これらの菌株はいずれもAmerican Type Cu
lure Collection （ＡＴＣＣ）あるいは大阪市の財団法
人醗酵研究所（ＩＦＯ）に保存され、これらの保存機関
より入手することができる。またこれらの微生物起源の
エステラーゼのなかには市販されているものもあり、容
易に入手することができる。市販エステラーゼの具体例
としては、シュードモナス属のリパーゼ（天野製薬
（株）製）、ムコール属のリパーゼ（リパーゼＭ−ＡＰ
（天野製薬（株）製））、キャンディダ・シリンドラッ
セのリパーゼ（リパーゼＭＹ（名糖産業（株）製））、
アルカリゲネス属のリパーゼ（リパーゼＰＬ（名糖産業
（株）製））、アクロモバクター属のリパーゼ（リパー
ゼＡＬ（名糖産業（株）製））、アルスロバクター属の
リパーゼ（新日本化学工業（株）製）、クロモバクテリ
ウム属のリパーゼ（旭化成工業（株）製）、リゾプス属
のリパーゼ（ＤＡＣリパーゼ（ダイキン工業（株）
製））などがあげられる。

【００１３】また、動物臓器由来のエステラーゼの具体
例としては、豚膵臓由来のパンクレアチンあるいはステ
アプシン、または豚肝臓由来のエステラーゼなどがあげ
られる。

【００１４】上記のような微生物起源または動物臓器由
来のエステラーゼにおいて、工業規模での実施時には、
入手のし易さから微生物起源のエステラーゼの使用が好
ましく、中でも選択性の点でシュードモナス(Pseudomon
as)属、ムコール(Mucor)属、クロモバクテリウム(Chrom
obacterium)属、エスケリシア(Escherichia)属、アルス
ロバクター(Arthrobacter)属、アルカリゲネス(Alcalig
enes)属、バチルス(Bacillus)属、ノカルディア(Nocard
ia)属、リゾプス(Rhizopus)属に属する微生物の生産す
るエステラーゼが好ましい。

【００１５】使用されるエステラーゼを生産する微生物
の培養は、通常、常法に従って液体培養を行うことによ
り培養液を得る。例えば滅菌した液体培地［かび類、酵
母類用には麦芽エキス、酵母エキス培地（水１リットル
にペプトン５．０ｇ、可溶性デンプン１０．０ｇ、麦芽
エキス３．０ｇ、および酵母エキス３．０ｇを溶解し、
ｐＨ６．２とする）、放線菌用には滅菌した液体培地
（水１リットルに可溶性デンプン１０．０ｇ、ＮＺアミ
ン（タイプＡ）２．０ｇ、肉エキス１．０ｇおよび酵母
エキス１．０ｇを溶解し、ｐＨ７．２とする）、細菌用
には滅菌した液体培地（水１リットルに可溶性デンプン
１０．０ｇ、ペプトン５．０ｇおよび酵母エキス５．０
ｇを溶解しｐＨ６．８とする）］に微生物を接種し、通
常２０〜４０℃で１〜３日間往復または振とう培養を行
う。また必要に応じて固体培養を行っても良い。さら
に、このような培養に際し、誘導物質としてオリーブ
油、大豆油などの天然油脂、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートなどの非イオン系界面活性剤を培地
に添加することにより、酵素の生産性を向上させること
もできる。

【００１６】本発明の位置選択的加水分解は、上記微生
物を培養した培養液、培養液から分離した菌体、エステ
ラーゼを含有する培養濾液、あるいは各種酵素分離法に
よって菌体または培養濾液から分離した粗製エステラー
ゼ、精製エステラーゼおよびエステラーゼ含有抽出液ま
たは濃縮液、あるいは動物臓器由来のエステラーゼを含
有する水溶液と、式（２）で表されるチオフェン−２，
５−ジカルボン酸ジエステル誘導体とを混合し、撹拌ま
たは振とうすることにより行われる。または固定化菌体
あるいは固定化エステラーゼを使用することもできる。
位置選択的加水分解を行う条件としては、反応温度は１
０〜７０℃が適当であり、好熱菌の培養液または好熱菌
の培養により得られた耐熱性エステラーゼでは５０〜６
５℃、中温菌の培養液または特に耐熱性を有しないエス
テラーゼでは２０〜５０℃が好ましい。反応時間は通常
３〜７０時間であるが、反応温度を高めたり、酵素量を
増加させるなどにより反応時間の短縮も可能である。反
応中のｐＨは好アルカリ性菌の培養液やアルカリエステ
ラーゼではｐＨ８〜１１、好アルカリ性でない微生物の
培養液や耐アルカリ性を有しないエステラーゼではｐＨ
５〜８が好ましい。また、加水分解によって生成するカ
ルボン酸を中和し、反応中のｐＨを一定に保つために緩
衝液の使用や、反応進行に伴いアルカリ水溶液を滴下す
ることが好ましい。緩衝液としては、リン酸ナトリウ
ム、リン酸カリウムなどの無機酸塩の緩衝液、酢酸ナト
リウム、クエン酸ナトリウムなどの有機酸塩の緩衝液を
あげることができる。基質である式（２）で表されるチ
オフェン−２，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の使
用濃度は反応液に対し、通常０．５〜８０重量％であ
る。

【００１７】加水分解反応においては、水以外の溶媒使
用は必須ではないが、必要に応じて、例えばテトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の脂環式エーテル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどの低級アルキルケトン類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非
プロトン性の極性溶媒などの水と混和性の有機溶媒を併
用することもできる。反応終了後は、必要に応じて反応
液を中和、濃縮した後で、有機溶媒による抽出などの通
常の方法で目的化合物を得ることができる。さらに必要
により、シリカゲルカラムクロマトグラフィーなどの方
法で精製することもできる。

【００１８】本発明の方法で得られる具体的な式（１）
の化合物としては、例えば、３−スルホ−２−メトキシ
カルボニルチオフェン−５−カルボン酸、３−スルホ−
２−エトキシカルボニルチオフェン−５−カルボン酸、
３−スルホ−２−n-プロポキシカルボニルチオフェン−
５−カルボン酸、３−スルホ−２−ｉ−プロポキシカル
ボニルチオフェン−５−カルボン酸、３−スルホ−２−
n−ブトキシカルボニルチオフェン−５−カルボン酸、
３−スルホ−２−i−ブトキシカルボニルチオフェン−
５−カルボン酸、３−スルホ−２−sec-ブトキシカルボ
ニルチオフェン−５−カルボン酸、３−スルホ−２−t-
ブトキシカルボニルチオフェン−５−カルボン酸などの
３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエ
ステル類およびこれらスルホン酸類のナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩等が例
示される。さらに３−スルファモイル−２−メトキシカ
ルボニルチオフェン−５−カルボン酸、３−スルファモ
イル−２−エトキシカルボニルチオフェン−５−カルボ
ン酸、３−スルファモイル−２−n-プロポキシカルボニ
ルチオフェン−５−カルボン酸、３−スルファモイル−
２−n-ブトキシカルボニルチオフェン−５−カルボン
酸、３−スルファモイル−２−n-ブトキシカルボニルチ
オフェン−５−カルボン酸、３−スルファモイル−２−
i-ブトキシカルボニルチオフェン−５−カルボン酸、３
−スルファモイル−２−sec-ブトキシカルボニルチオフ
ェン−５−カルボン酸、３−スルファモイル−２−t-ブ
トキシカルボニルチオフェン−５−カルボン酸などの３
−スルファモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハ
ーフエステル類が例示される。

【００１９】つぎに、上記の方法で得られる式（１）の
３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエ
ステル類を溶媒中で脱炭酸させ、式（３）の３−スルホ
チオフェン−２−カルボン酸エステル類を製造する方法
について説明する。脱炭酸反応は、通常、溶媒中で、１
００〜２５０℃に加熱して実施される。脱炭酸反応は、
触媒なしでも進行するが、好ましくは触媒の存在下に行
われる。触媒としては、酸化カルシウム、水酸化カルシ
ウム、塩化鉄、金属銅および塩化銅が例示される。その
使用量は、触媒の種類にもよるが、塩化鉄、金属銅およ
び塩化銅を触媒とする場合その使用量は、３−スルホチ
オフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエステル類に対
して、１〜７０重量％であり、酸化カルシウム、水酸化
カルシウムを触媒とする場合は、その使用量は、３−ス
ルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエステル
類に対して、５０〜２００重量％とすることが好まし
い。

【００２０】本発明の脱炭酸反応に用いる溶媒として
は、キノリン、ニトロベンゼンまたはオクタン、デカ
ン、ドデカンおよびオクタデカン等の炭化水素系溶媒、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミドおよびＮ−メチルピロリドン等のアミド系溶
媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンおよびＮ，Ｎ−ジメチル
アミノピリジン等の含窒素溶媒類の中から選ばれた溶媒
が例示され、これらは、混合して用いることもできる。
反応終了後、例えば、触媒を濾別した後に反応液を濃縮
し、得られる濃縮液に水を加え、さらに必要により酸を
用いて反応液のｐＨを調節した後、水と不混和性の有機
溶媒で抽出することにより目的物を得ることができる。

【００２１】かかる方法で得られる３−スルホチオフェ
ン−２−カルボン酸エステル類としては、３−スルホ−
２−メトキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−
エトキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−n-プ
ロポキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−ｉ−
プロポキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−n
−ブトキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−i
−ブトキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−se
c-ブトキシカルボニルチオフェン、３−スルホ−２−t-
ブトキシカルボニルチオフェンなどの３−スルホチオフ
ェン−２−カルボン酸エステル類およびこれらスルホン
酸類のナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩あるい
はアンモニウム塩等が例示される。さらに３−スルファ
モイル−２−メトキシカルボニルチオフェン、３−スル
ファモイル−２−エトキシカルボニルチオフェン、３−
スルファモイル−２−n-プロポキシカルボニルチオフェ
ン、３−スルファモイル−２−n-ブトキシカルボニルチ
オフェン、３−スルファモイル−２−n-ブトキシカルボ
ニルチオフェン、３−スルファモイル−２−i-ブトキシ
カルボニルチオフェン、３−スルファモイル−２−sec-
ブトキシカルボニルチオフェン、３−スルファモイル−
２−t-ブトキシカルボニルチオフェンなどの３−スルフ
ァモイルチオフェン−２−カルボン酸エステル類が例示
される。

【００２２】

【実施例】下実施例で本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。尚、下
記実施例において式（１）で表されるチオフェン−２，
５−ジカルボン酸ハーフエステル誘導体と、その位置異
性体である化合物との比は、テトラブチルアンモニウム
ブロミドをカウンターイオンとするイオンペア高速液体
クロマトグラフィー（カラム：ＹＭＣ−ＯＤＳＡ−３１
２）で測定した値である。

【００２３】製造例１ （３−スルファモイルチオフェン−２，５−ジカルボン
酸ジメチルの製造）チオフェン−２，５−ジカルボン酸
ジメチルを出発原料として、以下の、の工程を経
て、３−スルファモイルチオフェン−２，５−ジカルボ
ン酸ジメチルを得た。

【００２４】３−スルホチオフェン−２，５−ジカル
ボン酸ジメチルのナトリウム塩の製造 撹拌機、温度計、冷却器を備えた１リットル四ツ口フラ
スコ中に６０％無水硫酸１４４．０ｇ（１．０８モル）
を入れ、その中に、２，５−チオフェンジカルボン酸ジ
メチル２００．０ｇ（１．０モル）を小量ずつ添加し、
１５０℃にて約２時間反応させた。その後、約６０℃ま
で冷却し、メタノール１００ｇ（３．１３モル）を徐々
に加えて、約３時間加熱還流させた。その後、室温まで
冷却した後、２０％食塩水３２２ｇ（１．１０モル）を
滴下し、析出した析出物を濾別した。水洗した後、乾燥
して２８７．７ｇの３−スルホチオフェン−２，５−ジ
カルボン酸ジメチルのナトリウム塩を得た。

【００２５】３−スルファモイル−２，５−チオフェ
ンジカルボン酸ジメチルの製造 前記で得られた３−スルホ−２，５−チオフェンジカ
ルボン酸ジメチルのナトリウム塩を塩素化して、３−ク
ロロスルホニルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメ
チルとし、これにアンモニアガスを反応させて３−スル
ファモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチル
を得た。すなわち、撹拌機、温度計、冷却器を備えた１
リットル四ツ口フラスコ中に、１，２−ジクロロエタン
１４００ｇを仕込み、そこへ３−スルホチオフェン−
２，５−ジカルボン酸ジメチルのナトリウム塩２８６．
７ｇ（０．９４９モル）を入れ、さらにＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド２８ｇを添加した。６０℃まで加熱し、
塩化チオニル２９７．５ｇ（２．５モル）を１．５時間
かけて添加した後、８０℃で８時間加熱した。反応液を
室温まで冷却した後、水５００ｇを添加し、有機層を分
液した。この有機層を冷却し、アンモニアガス４５ｇ
（２．６５モル）を２０〜３０℃に保ちながら吹き込ん
だ。析出した塩化アンモニウムを濾別した後、濾液を濃
縮して析出した結晶を濾別し、乾燥して３−スルファモ
イルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチル２２０
ｇを得た。

【００２６】実施例１ ０．２Ｍリン酸第一カリウム水溶液１８０ｇに３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ６．０の緩衝液を調製
した。この緩衝液にシュードモナス属エステラーゼ（ア
マノ ＰＳ）１．０ｇを加え、ついで３−スルホチオフ
ェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルのナトリウム塩１
８．０ｇを加え、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によりｐ
Ｈ６．０±０．２に制御しながら、３５℃で２４時間激
しく撹拌した。次いで反応液を０．１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液により中和し、約半量に濃縮した後、５％塩酸
で弱酸性とし、１，２−ジクロロエタンで抽出した。
１，２−ジクロロエタン層は、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、濃縮して３−スルホチオフェン−２，５−ジカル
ボン酸ジメチルのナトリウム塩と３−スルホチオフェン
−２，５−ジカルボン酸ハーフエステルの混合物（各々
の含有量は１０．４％、８９．６％である）１５．９ｇ
を得た。前述した高速液体クロマトグラフィーによる位
置異性体の混合比は、２−メチルエステル体／５−メチ
ルエステル体＝92.9：7.1であった。カラムクロマトグ
ラフィーによって両者を分離し、それぞれの物性値を測
定した。以下にその測定結果を示す。

【００２７】３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボ
ン酸−２−メチルエステル （１）元素分析％（Ｃ₇Ｈ₅Ｏ₇Ｓ₂Ｎａとして）分子量２
８８．２５ 計算値 Ｃ：２９．１７、Ｈ：１．７５、Ｓ：２２．２
４ 実測値 Ｃ：２９．２１、Ｈ：１．８６、Ｓ：２２．１
４ （２）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^-1） １７０３、１６０４、１５１３、１４０１、１３６３、
１２７４、１０５３、７８８ （３）ＮＭＲスペクトル（ｄ₆−ＤＭＳＯ、ＴＭＳ） δ：７．３９（ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）

【００２８】３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボ
ン酸−５−メチルエステル （１）元素分析％（Ｃ₇Ｈ₅Ｏ₇Ｓ₂Ｎａとして）分子量２
８８．２５ 計算値 Ｃ：２９．１７、Ｈ：１．７５、Ｓ：２２．２
４ 実測値 Ｃ：２９．２４、Ｈ：１．８８、Ｓ：２２．１
１ （２）赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ、ｃｍ^-1） １７１２、１６０７、１５２４、１４０１、１３４７、
１２２９、１０５３、７４６ （３）ＮＭＲスペクトル（ｄ₆−ＤＭＳＯ、ＴＭＳ） δ：７．７１（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）

【００２９】実施例２ ３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチル
のナトリウム塩１８．０ｇを基質とし、エステラーゼと
してリゾプス属リパーゼ( ＤＡＣリパーゼ、ダイキン工
業( 株) 製) を用い、緩衝液のｐＨを６．５とした以外
は実施例１と同様にして反応を行い、３−スルホチオフ
ェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルのナトリウム塩と
３−スルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエ
ステルの混合物（各々の含有量は１５．６％、および８
４．４％である）１６．２ｇを得た。実施例１と同様に
分析した結果、ハーフエステルの位置異性体の混合比
は、２−メチルエステル体／５−メチルエステル体＝9
3.8：6.2であった。

【００３０】実施例３ ０．２Ｍリン酸第一カリウム水溶液１８０ｇに３Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ７．５の緩衝液を調製
した。この緩衝液にブタ肝臓由来のエステラーゼ（アマ
ノ ＰＬＥ−Ａ）１．０ｇを加え、ついで３−スルファ
モイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチル２０
ｇを加え、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液によりｐＨ７．
５±０．２に制御しながら、３５℃で３０時間激しく攪
拌した。ついで反応液を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮して３−スルファモイルチオフェン−２，５−
ジカルボン酸ジメチルと３−スルファモイルチオフェン
−２，５−ジカルボン酸ハーフエステルの混合物１７．
３ｇ（それぞれの含有量は、９．１％，９０．９％であ
る。）を得た。実施例１と同様の条件で分析した結果、
ハーフエステルの位置異性体の混合比は、２−メチルエ
ステル：５−メチルエステル＝９４．８：５．２であっ
た。カラムクロマトグラフィーにより両者を分離し、３
−スルファモイルチオフェン−２−メトキシカルボニル
−５−カルボン酸１５．６ｇを得た。原料の３−スルフ
ァモイルチオフェン−２，５−ジカルボン酸ジメチルに
対する収率は８２．１％であった。

【００３１】実施例４ 実施例３で得られた３−スルファモイルチオフェン−２
−メトキシカルボニル−５−カルボン酸１５ｇ、ニトロ
ベンゼン溶媒２５０ｇ、銅粉３ｇを温度計、冷却器を備
えた５００ｍｌ四ツ口フラスコに仕込み、２００℃で２
時間攪拌した。反応終了後、触媒を濾別したのち、減圧
蒸留して溶媒を留去し、固形物を得た。この固形物を水
から再結晶し、３−スルファモイルチオフェン−２−メ
トキシカルボニル１０．９ｇ（０．０４９３モル）を得
た。収率は８７．３％であった。尚、得られた化合物３
−スルファモイルチオフェン−２−メトキシカルボニル
の物性値は、Eur.J.Med.Chem.,23,329(1988)に記載の該
化合物の物性値と一致した。

【００３２】

【発明の効果】本発明方法により、３−スルホチオフェ
ン−２，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体から３−ス
ルホチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエステル
誘導体（２−エステル体）を選択的に製造することがで
き、該化合物を脱炭酸させることにより、農薬中間体で
ある３−スルファモイルチオフェン−２−カルボン酸エ
ステルあるいは甘味料である２，３−チオフェンサッカ
リンの原料として有用性のある３−スルホチオフェン−
２−カルボン酸エステル誘導体が収率よく得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井上 歩 兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号 住友化 学工業株式会社内

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表し、ＸはＯ
   ＹまたはＮＨ2を表す。ＹはＨ、Ｎａ、ＫまたはＮＨ4を
   表す。）で表されるチオフェン−２，５−ジカルボン酸
   ハーフエステル。
2. 【請求項２】 式（２） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表し、ＸはＯ
   ＹまたはＮＨ2を表す。ＹはＨ、Ｎａ、ＫまたはＮＨ4を
   表す。）で表されるチオフェン−２，５−ジカルボン酸
   ジエステル誘導体の５位のカルボン酸エステルを優先的
   に加水分解する能力を有するエステラーゼを作用させて
   位置選択的に加水分解することを特徴とする式（１） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙは上記と同じものを表す。）で表さ
   れるチオフェン−２，５−ジカルボン酸ハーフエステル
   の製造方法。
3. 【請求項３】 ＸがＯＮａである請求項２記載の製造方
   法。
4. 【請求項４】 Ｒがメチル基である請求項２または３に
   記載の製造方法。
5. 【請求項５】 エステラーゼとして微生物が生産するエ
   ステラーゼまたは動物臓器由来のエステラーゼを用いる
   請求項２〜４に記載の製造方法。
6. 【請求項６】 エステラーゼとして豚肝臓由来のエステ
   ラーゼを用いる請求項２〜４に記載の製造方法。
7. 【請求項７】 エステラーゼとしてシュードモナス属由
   来のエステラーゼを用いる請求項２〜４に記載の製造方
   法。
8. 【請求項８】 エステラーゼとしてリゾプス属由来のエ
   ステラーゼを用いる請求項２〜４に記載の製造方法。
9. 【請求項９】 式（１） （式中、Ｒは炭素数１〜４のアルキル基を表し、ＸはＯ
   ＹまたはＮＨ2を表す。ＹはＨ、Ｎａ、ＫまたはＮＨ4を
   表す。）で表されるチオフェン−２，５−ジカルボン酸
   ハーフエステルを溶媒中、脱炭酸させることを特徴とす
   る式（３） （式中、Ｒ、Ｘ、Ｙは上記と同じものを表す。）で表さ
   れるチオフェン−２−カルボン酸エステルの製造法。
10. 【請求項１０】ニトロベンゼンを溶媒として用い、銅粉
    の共存下に反応を行う請求項９記載の製造法。