JPH0720970B2 - トリシクロ化合物 - Google Patents

トリシクロ化合物

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JPH0720970B2
JPH0720970B2 JP2204519A JP20451990A JPH0720970B2 JP H0720970 B2 JPH0720970 B2 JP H0720970B2 JP 2204519 A JP2204519 A JP 2204519A JP 20451990 A JP20451990 A JP 20451990A JP H0720970 B2 JPH0720970 B2 JP H0720970B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は薬理活性を有するトリシクロ化合物またはそ
の塩に関する。
さらに詳細には、この発明は免疫抑制活性、抗菌活性等
のような薬理活性を有する新規なトリシクロ化合物また
はその塩に関する。
すなわち、この発明の目的は、移植による拒絶反応、骨
髄移植による移植片対宿主病、自己免疫疾患、感染症等
の治療および予防に有用な新規トリシクロ化合物または
その医薬として許容される塩を提供することである。
この発明は、FR-900506物質、FR-900520物質、FR-90052
3物質およびFR-900525物質が、ストレプトミセス（Stre
ptomyces）属に属する新菌種を醗酵することにより得ら
れる培養ブロスから純粋な形で初めて分離されたことに
基づくものである。
そして、FR-900506物質、FR-900520物質、FR-900523物
質およびFR-900525物質の化学構造を明らかにするため
鋭意研究した結果、この発明の発明者等はそれらの化学
構造を決定し、それらの化合物の誘導体の合成に成功し
た。
この発明の新規なトリシクロ化合物は下記一般式で示す
ことができる。
（式中、R1はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ
基、R2は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
シ基、R3はメチル基、エチル基、プロピル基またはアリ
ル基、ｎは１または２の整数、実線と点線により表わさ
れる記号は単結合または二重結合を意味する。但し、R1
およびR2がヒドロキシ基、ｎが２の整数および実線と点
線により表わされる記号が単結合を意味するときには、
R3はメチル基またはプロピル基を意味する。） 上記化合物（Ｉ）に関連し、まず下記４種の化合物が醗
酵により産生されることが見出された。
（１）R1およびR2がそれぞれヒドロキシ基、R3がアリル
基、ｎが整数２、実線と点線により表わされる記号が単
結合を意味する化合物（FR-900506物質と命名） （２）R1およびR2がそれぞれヒドロキシ基、R3がエチル
基、ｎが整数２、実線と点線により表わされる記号が単
結合を意味する化合物［（FR-900520物質と命名（別名:
WS7238A物質）］ （３）R1およびR2がそれぞれヒドロキシ基、R3がメチル
基、ｎが整数２、実線と点線により表わされる記号が単
結合を意味する化合物（Ｉ）［FR-900523物質と命名
（別名:WS7238B物質）］ （４）R1およびR2がそれぞれヒドロキシ基、R3がアリル
基、ｎが整数１、実線と点線により表わされる記号が単
結合を意味する化合物（Ｉ）（FR-900525物質と命名） この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）において、コンホー
マーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光
学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性
体対が存在することがあり、そのようなコンホーマーあ
るいは異性体もこの発明の範囲内に包含される。
この発明の目的化合物であるトリシクロ化合物（Ｉ）ま
たはその塩は、下記に示す製造法により製造することが
できる。
〔Ｉ〕醗酵法 〔II〕合成法 （１）製造法１（ヒドロキシ保護基の導入） （２）製造法２（ヒドロキシ保護基の導入） （３）製造法３（二重結合の形成） （４）製造法４（ヒドロキシエチレン基の酸化） （５）製造法５（アリル基の還元） （式中、R1、R2、R3、ｎおよび実線と点線により表わさ
れる記号はそれぞれ前と同じ意味であり、R1 aおよびR2 a
はそれぞれ保護されたヒドロキシ基、R2 bは脱離基を意
味する） 上記定義の具体例およびその好ましい実施態様を以下詳
細に説明する。
この明細書において使用される「低級」なる語は、特に
指示がなければ、炭素原子１〜６個を意味する。
「保護されたヒドロキシ基」における好適なヒドロキシ
保護基としては、 例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピル
チオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチ
ル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低
級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチ
オ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてC1
〜C4アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメ
チルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチ
ルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級
ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えば
メチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキル−
ジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブ
チル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニ
ルシリル基； カルボン酸およびスルホン酸から誘導される脂肪族アシ
ル基、芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪
族アシル基のようなアシル基； 等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシア
セチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリ
ル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような
適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノ
イル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロ
ブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチ
リル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピ
オニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペン
タノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アル
キルのような適当な置換基を１個以上有していてもよい
シクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カ
ンファースルホニル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニ
トロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよう
な適当な置換基を１個以上有していてもよいアロイル
基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、
キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロ
ベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロ
モベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等
の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有してい
てもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えば
フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブ
チリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチ
ル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−
２−プロポキシ−２−フエニルアセチル等の、低級アル
コキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な
置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカ
ノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カ
ルボキシを有していてもよいC1〜C4アルカノイル基、シ
クロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシ
クロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、ニトロを１個または２個
有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベン
ゼンスルホニル基、C1〜C4アルコキシとトリハロ（C1〜
C4）アルキルを有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル
基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとして
は、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキ
シアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニト
ロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンス
ルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ
−２−フェニルアセチルが挙げられる。
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ基、アシル部分
が上記で例示したようなものであるアシルオキシ基等が
挙げられる。
この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）の製造法を以下詳細
に説明する。
〔Ｉ〕醗酵法 この発明のFR-900523物質およびFR-900525物質は、スト
レプトミセス・ツクバエンシス（Streptomyces tsukub
aensis）No.9993およびストレプトミセス・ハイグロス
コピカス・サブスプ・ヤクシマエンシス（Streptomyces
hygroscopicus Subsp.yakushimaensis）No.7238のよ
うなストレプトミセス属に属する、FR-900523および／
またはFR-900525物質−生産菌株を培地中で醗酵させる
ことにより生産することができる。
FR-900523物質およびFR-900525物質、更にFR-900506物
質、FR-900520物質の醗酵による生産について以下に説
明する。
〔Ａ〕FR-900506物質、FR-900520物質およびFR-900525
物質は、ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9993の
ようなストレプトミセス属に属する、FR-900506、FR-90
0520および／またはFR-900525物質−生産菌株を培地中
で醗酵させることにより生産できる。
微生物 FR-900506物質、FR-900520物質および／またはFR-90052
5物質の生産に使用される菌は、ストレプトミセス属に
属するFR-900506、FR-900520および／またはFR-900525
物質−生産菌株であり、それらのうちストレプトミセス
・ツクバエンシスNo.9993が茨城県筑波郡豊里町で採取
された土壌試料から新たに分離された。
この新たに分離されたストレプトミセス・ツクバエンシ
スNo.9993の凍結乾燥標本は、工業技術院微生物工業技
術研究所（茨城県筑波郡矢田部町東１丁目１−３）に19
84年10月５日付で寄託番号微工研菌寄第7886号として寄
託され、次いで1985年10月19日付で新しい寄託番号微工
研条寄第927号として同寄託機関のブダペスト条約ルー
トに切り換えられた。
新規なFR-900525物質の生産において、この明細書に記
載した菌は単に説明のためにのみ掲げたものであり、そ
れに限定されるものではない。この発明にはまた、自然
突然変異菌ならびにＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチル
−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、２−アミノ
プリン等による慣用の処理によってつくられる人工突然
変異菌をも含む、FR-900525物質を産生できるいかなる
突然変異菌を使用する場合も含まれる。
ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9993は下記のよ
うな形態学的性質、培養特性、生物学的および生理学的
特徴を有する。
〔１〕形態学的性質 主に、シャーリング（Shirling）およびゴットリープ
（Gottlieb）に記載の方法［シャーリング・イー・ビー
およびディー・ゴットリープ：メソッズ・フォー・キャ
ラクテリゼーション・オブ・ストレプトミセス・スペシ
ーズ（インターナショナル・ジャーナル・オブ・システ
マチック・バクテリオロジー）（Methods for characte
rization of Streptomyces species.International Jou
rnal of Systematic Bacteriology）第16巻、第313〜34
0頁、1966年］を分類学的検討に用いた。
形態学的観察は、オートミール寒天、イースト・マルト
エキストラクト寒天および無機塩・スターチ寒天上、30
℃で14日間生育させた培養物を用い、光学および電子顕
微鏡を用いて行った。成熟胞子体は各胞子鎖に10〜50個
または50個を超える数の胞子を有する直鎖状または波状
（Rectiflexibiles）を形成した。電子顕微鏡での観察
によればこの胞子は楕円形の円筒状で、大きさは0.5〜
0.7×0.7〜0.8μｍである。胞子表面は滑らかであっ
た。
〔２〕培養特性 培養特性は上記シャーリングおよびゴットリープ、なら
びにワクスマン（Waksman）［ワクスマン・エス・エ
ー：ザ・アクチノマイセッツ、第２巻、クラシフィケー
ション・アイデンティフィケーション・アンド・デスク
リプション・オブ・ゼネラ・アンド・スペシーズ。ザ・
ウィリアムス・アンド・ウィルキンス・カンパニー、バ
ルチモア、1961年（Waksman,S.A.:The actinomycetes,V
ol.2:Classification,identification and description
of genera and species.The Williams and Wilkins C
o.,Baltimore,1961）］ に記載の10種類の培地で観察した。
30℃で14日間培養した。この研究で使用した色名は新色
名帖（東京、日本色彩研究所の手引書）に基づいた。オ
ートミール寒天、イースト・マルトエキストラクト寒天
および無機塩・スターチ寒天上で成育させた場合、コロ
ニーは灰色系に属していた。可溶性色素はイースト・マ
ルトエキストラクト寒天で生成したが、他の培地では生
成しなかった。結果を表１に示す。
細胞壁組成分析を、ベッカー等の方法［ベッカー・ビー
・、エム・ピー・レシヴァリエル、アール・イー・ゴー
ドンおよびエイチ・エー・レシヴァリエル：ラピッド・
ディフェレンシエーション・ビトヴィーン・ノカルジア
およびストレプトミセス・バイ・ペーパークロマトグラ
フィー・オブ・ホール・セル・ヒドロリゼーツ：アプラ
イド・マイクロバイオロジー（Becker,B.,M.P.Lecheval
ier,R.E.Gordon and H.A.Lechevalier:Rapid different
iation between Nocardia and Streptomyces by paper
chromatography of whole cell hydrolysates:Appl.Mic
robiol.）第12巻、第421〜423頁、1964年］および山口
の方法［山口、ティー・：コンパリゾン・オブ・ザ・セ
ル・ウォール・コンポジション・オブ・モルホロジカリ
ー・ディスティンクト・アクチノマイセッツ：ジャーナ
ル・オブ・バクテリオロジー（Yamaguchi,T.:Compariso
n of the cell wall composition of morphologically
distinct actinomycetes:J.Bacteriol.）第89巻、第444
〜453頁、1965年］の方法によって行った。菌株No.9993
の全細胞加水分解物の分析結果は、LL−ジアミノピメリ
ン酸が存在することを示した。従ってこの菌株の細胞壁
はタイプＩに属すると考えられる。
〔３〕生物学的および生理学的性質 菌株No.9993の生理学的性質は、前記シャーリングおよ
びゴットリープに記載されている方法によって測定し
た。その結果を表２に示す。生育温度範囲および生育至
適温度は、イースト・マルトエキストラクト寒天上、温
度勾配培養器（東洋化学産業株式会社製）を使用して測
定した。生育温度範囲は18〜35℃で、生育至適温度は28
℃であった。ミルクのペプトン化およびゼラチン液化は
陽性であった。メラニン色素の産出は陰性であった。
炭素源の利用性をプリドハムおよびゴットリープの方法
［プリドハム・ティー・ジー・およびディー・ゴットリ
ープ：ザ・ユーティライゼーション・オブ・カーボン・
コンパウンド・バイ・サム・アクチノマイセッテールズ
・アズ・アン・エイド・フォー・スペシーズ・デターミ
ネーション：ジャーナル・オブ・バクテリオロジー（Pr
idham,T.G.and D.Gottlieb:The utilization of carbon
compounds by some Actinomycetales as an aid for s
pecies determination:J.Bacteriol.）第56巻、第107〜
114頁、1948年］によって試験した。30℃で14日間培養
後に、生育状況を観察した。
この菌株の炭素源の利用性を表３にまとめて示す。グリ
セリン、マルトースおよびコハク酸ナトリウムは菌株N
o.9993により利用された。さらにまた、Ｄ−グルコー
ス、シュークロース、Ｄ−マンノースおよびサリシンは
多少利用する。
菌株No.9993の顕微鏡学的観察および細胞壁組成分析の
結果から、この菌株がワクスマン（Waksman）およびヘ
ンリシ（Henrici）、1943年、によるストレプトミセス
属に属することが明らかとなった。
すなわち、この菌株を公表されている性状［インターナ
ショナル・ジャーナル・オブ・システマティック・バク
テリオロジー（International Journal of Systematic
Bacteriology）第18巻、第69〜189頁、第279〜392頁、1
968年および第19巻、第391〜512頁、1969年、ならびに
バージェイズ・マニュアル・オブ・デターミネイティブ
・バクテリオロジー（Bergey's Manual of Determinati
ve Bacteriology）第８版、1974年］に照らして、スト
レプトミセス属の種々の種と比較した。
比較の結果、菌株No.9993はストレプトミセス・アブラ
ヴィエンシス・ニシムラ等（Streptomyces aburaviens
is Nishimura et.al.）、ストレプトミセス・アヴェラ
ネウス・バルダッシュおよびグレイン（Streptomyces
avellaneus Baldacci and Grein）およびストレプトミ
セス・ミサキエンシス・ナカムラに類似していると考え
られる。従って菌株No.9993の培養特性を、対応するス
トレプトミセス・アブラヴィエンシスIFO12830、ストレ
プトミセス・アヴェラネウスIFO13451およびストレプト
ミセス・ミサキエンシスIFO12891と比較した。その結果
菌株No.9993はストレプトミセス・ミサキエンシスIFO12
891に最も類似していた。従って菌株No.9993をさらに上
記表１、２および３に示したストレプトミセス・ミサキ
エンシスIFO12891と詳細に比較した。この結果から、菌
株No.9993はストレプトミセス・ミサキエンシスIFO1289
1と下記の点で区別することができ、従って菌株No.9993
はストレプトミセスの新種であると考えられ、この微生
物が茨城県筑波郡で採取した土壌にちなんでストレプト
ミセス・ツクバエンシス・スプ・ノブ（Streptomyces
tsukubaennsis sp.nov.）と命名された。
ストレプトミセス・ミサキエンシスIFO12891との相違 菌株No.9993の培養特性は、ストレプトミセス・ミサキ
エンシスIFO12891とは、オートミール寒天、イースト・
マルトエキストラクト寒天、グルコース・アスパラギン
寒天、スザペック寒天およびポテト・デキストロース寒
天を用いて培養したとき異なる。
菌株No.9993のスターチ加水分解は陰性であるが、スト
レプトミセス・ミサキエンシスIFO12891の場合は陽性で
ある。
菌株No.9993のゼラチン液化は陽性であるが、ストレプ
トミセス・ミサキエンシスIFO12891の場合は陰性であ
る。
炭素源の利用性においては、菌株No.9993はグリセリ
ン、マルトースおよびコハク酸ナトリウムを利用する
が、ストレプトミセス・ミサキエンシスIFO12891はこれ
らを利用しない。さらに、菌株No.9993はＤ−ガラクト
ースおよびイヌリンを利用しないが、ストレプトミセス
・ミサキエンシスIFO12891はこれらを利用できる。
FR-900506物質、FR-900520物質およびFR-900525物質の
産生 FR-900506物質、FR-900520物質およびFR-900525物質
は、例えばストレプトミセス・ツクバエンシスNo.999
3、（寄託番号：微工研条寄第927号）のようなストレプ
トミセス属に属するFR-900506、FR-900520および／また
はFR-900525物質生産菌株を培地中で培養することによ
り産生できる。
一般的には、FR-900506物質、FR-900520物質および／ま
たはFR-900525物質は、FR-900506、FR-900520および／
またはFR-900525物質生産菌株を、同化しうる炭素源お
よび窒素源を含有する水性培地中で、好ましくは例えば
振とう培養、深部培養等の好気性条件下で培養すること
により産生できる。
培地の好ましい炭素源としては、グルコース、キシロー
ス、ガラクトース、グリセリン、スターチ、デキストリ
ン等のような炭水化物が挙げられる。他の炭素源として
はマルトース、ラムノース、ラフィノース、アラビノー
ス、マンノース、サリシン、コハク酸ナトリウム等が挙
げられる。
好ましい窒素源としてはイースト・エキストラクト、ペ
プトン、グルテンミール、綿実粉、大豆粉、コーン・ス
ティープ・リカー、乾燥イースト、小麦胚芽、羽毛粉、
落花生粉等、ならびに例えば硝酸アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、燐酸アンモニウム等のアンモニウム塩、尿
素、アミノ酸等のような無機または有機窒素化合物が挙
げられる。
炭素源および窒素源は好ましくはそれらの組合わせで使
用されるが、微量の生育因子および相当量の無機栄養素
を含有していれば純度の低い物質も使用でき、必ずしも
純粋な形で使用する必要はない。所望により培地に炭酸
ナトリウムまたは炭酸カルシウム、燐酸ナトリウムまた
燐酸カリウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、沃
化ナトリウムまたは沃化カリウム、マグネシウム塩、銅
塩、コバルト塩等の無機塩を添加してもよい。特に培養
培地が著しく発泡する場合には、必要により液状パラフ
ィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリコンのような消
泡剤を添加してもよい。
FR-900506物質、FR-900520物質およびFR-900525物質を
大量生産する条件としては、深部好気培養が好ましい。
少量生産にはフラスコまたはびん中で振とう培養または
表面培養が行われる。さらにまた、大型タンク内で生育
を実施する場合には、FR-900506物質、FR-900520物質お
よびFR-900525物質の生産工程における生育遅延を回避
するために、微生物の前培養を用いて生産タンク中に菌
を接種するのが好ましい。すなわち、比較的少量の培養
培地に微生物の胞子または菌糸を接種し、その接種培地
を培養して微生物の前培養接種物をまず生産し、次いで
培養した前培養接種物を無菌的に大型タンクに移すのが
望ましい。この前培養接種物を生産する培地は、FR-900
506物質、FR-900520物質およびFR-900525物質の生産に
使用される培地と実質的に同じであってもよく、また異
なってもよい。
培養混合物の攪拌および通気は種々の方法で行うことが
できる。攪拌はプロペラまたはこれに準ずる攪拌装置を
用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振とうするか、
種々のポンプ装置を用いるか、または培地中に滅菌空気
を通すことによっても行うことができる。通気は滅菌空
気を醗酵混合物中を通過させることにより行ってもよ
い。
醗酵は通常、約20℃〜40℃の温度範囲、好ましくは25〜
35℃で、約50〜150時間行われるが、醗酵条件および醗
酵規模によって適宜変化させればよい。
このようにして生産されたFR-900506物質、FR-900520物
質およびFR-900525物質は、他の既知の生物学的活性物
質の回収に通常使用される慣用の方法で培養培地から回
収することができる。生産されたFR-900506物質、FR-90
0520物質およびFR-900525物質は、培養菌糸中および
液中に見出され、従ってFR-900506物質、FR-900520物質
およびFR-900525物質は、培養ブロスの過または遠心
分離によって得られる菌糸および液から、減圧濃縮、
凍結乾燥、常用の溶媒による抽出、pH調整、例えば陰イ
オン交換樹脂または陽イオン交換樹脂、非イオン性吸着
樹脂等の常用の樹脂による処理、例えば活性炭、ケイ
酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ等の常用の吸着
剤による処理、結晶化、再結晶化等の慣用の方法によっ
て分離、精製することができる。
FR-900506物質、FR-900520物質およびFR-900525物質の
物理化学的性質 上記醗酵法によって生産されたFR-900506物質、FR-9005
20物質およびFR-900525物質は下記の物理化学的性質を
有する。
FR-900506物質 （１）形状および色調： 白色粉末 （２）元素分析値： C:64.72％,H:8.78％,N:1.59％ 64.59％ 8.74％ 1.62％ （３）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応、モーリッシ
ュ反応 （４）溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶：ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 （５）融点： 85〜90℃ （６）比旋光度： 〔α〕23 D：−73°（Ｃ＝0.8,CHCl3） （７）紫外線吸収スペクトル： 末端吸収 （８）赤外線吸収スペクトル： νCHCl 3 max:3680,3580,3520,2930,2870,2830,1745,172
0,1700,1645,1450,1380,1350,1330,1310,1285,1170,113
5,1090,1050,1030,1000,990,960（sh）,918cm-1 （９）13C核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図１に示す。
（10）1H核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図２に示す。
（11）薄層クロマトグラフィー： （12）物質の性質： 中性物質 FR-900506物質に関して、13Cおよび1H核磁気共鳴スペク
トルの測定の際、この物質は種々の化学シフトにおいて
それぞれ１対のシグナルを示す。
このような特徴を有するFR-900506物質は、さらに下記
の性質を有する。
（ｉ）13C核磁気共鳴スペクトルを25℃および60℃にお
いて測定したところ、それぞれ１対のシグナルの強度比
が変化する。
（ii）薄層クロマトグラフィーおよび高速液体クロマト
グラフィーを測定したところ、FR-900506物質はそれぞ
れ薄層クロマトグラフィーでは単一スポットとして、高
速液体クロマトグラフィーでは単一ピークとして現れ
る。
FR-900506物質のこの白色粉末はアセトニトリルから再
結晶すると結晶の形状に変化し、この結晶は下記の物理
化学的性質を有する。
（１）形状および色調： 無色のプリズム状結晶 （２）元素分析値： C:64.30％,H:8.92％,N:1.77％ 64:20％， 8.86％， 1.72％ （３）融点： 127〜129℃ （４）比旋光度： 〔α〕23 D：−84.4°（Ｃ＝1.02,CHCl3） （５）13C核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図３に示す。
（６）1H核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図４に示す。
その他の物理化学的性質、すなわちFR-900506物質の無
色のプリズム状結晶の呈色反応、溶解性、紫外線吸収ス
ペクトル、赤外線吸収スペクトル、薄層クロマトグラフ
ィーおよび物性の性質は、白色粉末のそれらと同じであ
った。
上記物理化学的性質およびＸ線解析から、FR-900506物
質は下記の化学構造を有することがわかった。
17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.
04,9〕オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン FR-900520物質 この化合物の物理化学的性質は後に述べる。
FR-900525物質 （１）形状および色調： 白色粉末 （２）元素分析値： C:65.17％,H:8.53％,N:1.76％ （３）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応、モーリッシ
ュ反応 （４）溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶：ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 （５）融点： 85〜89℃ （６）比旋光度： 〔α〕23 D：−88°（Ｃ＝1.0,CHCl3） （７）紫外線吸収スペクトル： 末端吸収 （８）赤外線吸収スペクトル： νCHCl 3 max:3680,3580,3475,3340,2940,2880,2830,175
5,1705,1635,1455,1382,1370,1330,1310,1273,1170,113
5,1093,1050,1020,995,970,920,867cm-1 （９）13C核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図５に示す。
（10）1H核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図６に示す。
（11）薄層クロマトグラフィー： （12）物質の性質： 中性物質 FR-900525物質に関して、13Cおよび1H核磁気共鳴スペク
トルの測定の際、この物質は種々の化学シフトにおいて
それぞれ１対のシグナルを示したが、薄層クロマトグラ
フィーおよび高速液体クロマトグラフィーを測定したと
ころ、FR-900525物質はそれぞれ薄層クロマトグラフィ
ーで単一スポット、高速液体クロマトグラフィーでは単
一ピークを示した。
上記物理化学的性質およびFR-900506物質の化学構造が
決定されたことにより、FR-900525物質は下記の化学構
造を有することが判明した。
16−アリル−1,13−ジヒドロキシ−11−［２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−22,24−ジメトキシ−12,18,20,26−テトラメ
チル−10,27−ジオキサ−４−アザトリシクロ［21.3.1.
04,8］ヘプタコス−17−エン−2,3,9,15−テトラオン 〔Ｂ〕FR-900520物質およびFR-900523物質は、ストレプ
トミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエ
ンシスNo.7238のようなストレプトミセス属に属するFR-
900520および／またはFR-900523物質−生産菌株を、培
地中で醗酵させることにより生産できる。
微生物 FR-900520物質および／またはFR-900523物質の生産に使
用される菌は、ストレプトミセス属に属するFR-900520
および／またはFR-900523物質−生産菌株であり、それ
らのうちストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブ
スプ・ヤクシマエンシスNo.7238が鹿児島県屋久島で採
取された土壌試料から新たに分離された。
この新たに分離されたストレプトミセス・ハイグロスコ
ピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスNo.7238の凍結乾
燥標本は、工業技術院微生物工業技術研究所に寄託番号
微工研菌寄第8043号として、1985年１月12日付で寄託さ
れ、次いで1985年10月19日付で新しい寄託番号微工研条
寄第928号として同寄託機関のブタペスト条約ルートに
切り換えられた。
新規なFR-900523物質の生産において、この明細書に記
載した菌は単に説明のためにのみ掲げたものであって、
それに限定されるものではない。この発明にはまた、自
然突然変異菌ならびにＸ線照射、紫外線照射、Ｎ−メチ
ル−Ｎ′−ニトロ−Ｎ−ニトロソグアニジン、２−アミ
ノプリン処理等のような慣用の処理によってつくられる
人工突然変異菌をも含む、FR-900523物質を産生できる
いかなる突然変異菌を使用する場合も含まれる。
ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤ
クシマエンシスNo.7238は下記のような形態学的性質、
培養特性、生物学的および生理学的特徴を有する。
〔１〕形態学的特徴 前述のシャーリングおよびゴットリープによって記載さ
れている方法を主としてこの分類学上の研究に用いた。
形態学的観察は、オートミール寒天、イースト・マルト
エキストラクト寒天および無機塩・スターチ寒天上、30
℃で14日間生育させた培養物を用い、光学および電子顕
微鏡により行った。成熟胞子体は幾分短かく、それぞれ
の鎖に約20個の胞子を有する鍵状（Retinaculiaperti）
およびら旋状（Spirales）を形成していた。吸湿性の胞
子塊がオートミール寒天および無機塩・スターチ寒天上
の気菌糸に見られた。胞子表面の不揃いの凹凸は非常に
短くて太い棘といぼとの間の中間の形状であった。
〔２〕培養特性 培養特性は、上記シャーリングおよびゴットリープ、な
らびに前述のワクスマンに記載の10種類の培地上で観察
した。
30℃で14日間培養した。この研究で使用した色名は前記
新色名帖に基づいた。
オートミール寒天、イースト・マルトエキストラクト寒
天および無機塩・スターチ寒天上で生育させた場合、コ
ロニーは灰色系に属していた。可溶性色素は試験した培
地中では産生されなかった。結果を表４に示す。
細胞壁分析を前述のベッカー等および山口の方法によっ
て行った。菌株No.7238の全細胞加水分解物の分析結果
は、LL−ジアミノピメリン酸の存在を示していた。従っ
てこの菌株の細胞壁はタイプＩに属すると考えられる。
〔３〕生物学的および生理学的性質 菌株No.7238の生理学的性質は、前記シャーリングおよ
びゴットリープ記載の方法に従って測定した。その結果
を表５に示す。生育温度範囲および生育至適温度は、イ
ースト・マルトエキストラクト寒天上、温度勾配培養器
（東洋化学産業株式会社製）を使用して測定した。生育
温度範囲は18〜36℃で、至適温度は28℃であった。スタ
ーチ加水分解およびゼラチン液化は陽性であった。メラ
ニン色素は産生されなかった。
炭素源の利用性を前述のプリドハムおよびゴットリープ
の方法によって試験した。生育状態を30℃で14日間培養
した後観察した。
この菌株の炭素源利用性を表６にまとめて示す。Ｄ−グ
ルコース、シュークロース、ラクトース、マルトース、
Ｄ−トレハロース、イノシトール、イヌリンおよびサリ
シンが菌株No.7238により利用された。
菌株No.7238の顕微鏡学的観察および細胞壁組成分析結
果から、この菌株がワクスマンおよびヘンリシ、1943年
によるストレプトミセス属に属することが明らかとなっ
た。
従って、この菌株を公表された性状［インターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・システマティック・バクテリオ
ロジー（International Journal of Systematic Bacter
iology）第18巻、69〜189頁、279〜392頁、1968年およ
び第19巻、391〜512頁、1969年ならびにバージェイズ・
マニュアル・オブ・デターミネーティブ・バクテリオロ
ジー第８版、1974年（Bergey's Manual of Determinati
ve Bacteriology 8th Edition,1974）］に照らして種々
のストレプトミセス属に属する種と比較した。
比較の結果、菌株No.7238はストレプトミセス・アンチ
マイコティクス・ワクスマン1957およびストレプトミセ
ス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボススオオモ
リ等に類似していると考えられる。従って菌株No.7238
の培養特性を、さらに対応するストレプトミセス・アン
チマイコティクスIFO12839およびストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスプ・グレボススIFO13786と、
表４、５および６に示したように比較した。この詳細比
較の結果から、菌株No.7238はストレプトミセス・アン
チマイコティクスIFO12839およびストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスプ・グレボススIFO13786とは
下記の点で区別することができた。
（ｉ）ストレプトミセス・アンチマイコティクスIFO128
39との相違 菌株No.7238の培養特性は、ストレプトミセス・アンチ
マイコティクスIFO12839とは、イースト・マルトエキス
トラクト寒天、グルコース・アスパラギン寒天、グリセ
リンアスパラギン寒天、ポテト・デキストロース寒天お
よびチロシン寒天を用いて培養したとき異なる。
炭素源の利用性では、菌株No.7238はマルトースを利用
するが、ストレプトミセス・アンチマイコティクスIFO1
2839は利用しない。さらに、菌株No.7238はグリセリ
ン、Ｄ−フルクトース、ラムノース、ラフィノース、Ｄ
−ガラクトース、Ｄ−マンノース、マンニトールおよび
コハク酸ナトリウムを利用しないが、ストレプトミセス
・アンチマイコティクスIFO12839は利用する。
（ii）ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブス
プ・グレボススIFO13786との相違 菌株No.7238の培養特性は、ストレプトミセス・ハイグ
ロスコピカス・サブスプ・グレボススIFO13786とは、イ
ースト・マルトエキストラクト寒天、ポテト・デキスト
ロース寒天およびチロシン寒天を用いて培養したとき異
なる。
菌株No.7238のミルクペプトン化は陰性であるが、スト
レプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボ
ススIFO13786は陽性である。菌株No.7238は７％NaClの
存在下に生育しうるが、ストレプトミセス・ハイグロス
コピカス・サブスプ・グレボススIFO13786は同条件下に
は生育しない。
炭素源の利用性では、菌株No.7238はラクトース、イヌ
リンおよびサリシンを利用しうるが、ストレプトミセス
・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボススIFO13786
はそれらを利用しない。また、菌株No.7238はグリセリ
ン、Ｄ−キシロース、Ｄ−フルクトース、ラフィノー
ス、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−マンノース、マンニトール
およびコハク酸ナトリウムを利用しないが、ストレプト
ミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレボススIF
O13786はそれらを利用する。
しかしながら、菌株No.7238はオートミール寒天および
無機塩スターチ寒天で気菌糸に吸湿性胞子塊を形成し、
さらに菌株No.7238の形態学的特徴および培養特性はス
トレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・グレ
ボススIFO13786に類似している。従って菌株No.7238は
ストレプトミセス・ハイグロスコピカスに属し、この公
知の菌株がストレプトミセス・ハイグロスコピカスの亜
種中では菌株No.7238に最も類似しているけれども、菌
株No.7238はストレプトミセス・ハイグロスコピカス・
サブスプ・グレボススIFO13786とは異なる。
以上の事実から菌株No.7238は、ストレプトミセス・ハ
イグロスコピカスの新亜種であると考えられ、微生物が
屋久島の土壌から分離されたことにちなんで、ストレプ
トミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエ
ンシス（Streptomyceshygroscopicus subsp.yakushimae
nsis）と命名された。
FR-900520物質およびFR-900523物質の産生 FR-900520物質および／またはFR-900523物質は、例えば
ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤ
クシマエンシスNo.7238（寄託番号：微工研条寄第928
号）のようなストレプトミセス属に属するFR-900520お
よび／またはFR-900523物質生産菌株を培地で培養する
ことにより産生できる。
一般的には、FR-900520物質および／またはFR-900523物
質は、FR-900520および／またはFR-900523物質生産菌株
を同化しうる炭素源および窒素源を含む水性栄養培地
中、好ましくは例えば振とう培養、深部培養等の好気性
条件下に培養することによって産生できる。
培地中の好ましい炭素源としては、グルコース、シュー
クロース、ラクトース、グリセリン、スターチ、デキス
トリン等のような炭水化物が挙げられる。その他培地中
に含まれていてもよい炭素源としては、マルトース、Ｄ
−トレハロース、イノシトール、イヌリン、サリシン等
が挙げられる。
好ましい窒素源としてはイースト・エキストラクト、ペ
プトン、グルテンミール、綿実粉、大豆粉、コーン・ス
ティープ・リカー、乾燥イースト、小麦胚芽、羽毛粉、
落花生粉等、ならびに例えば硝酸アンモニウム、硫酸ア
ンモニウム、燐酸アンモニウム等のアンモニウム塩、尿
素、アミノ酸等のような無機または有機窒素化合物が挙
げられる。
炭素源および窒素源は好ましくはそれらの組合わせで使
用されるが、微量の生育因子および相当量の無機栄養素
を含有していれば純度の低い物質も使用でき、必ずしも
純粋な形で使用する必要はない。所望により培地に炭酸
ナトリウムまたは炭酸カルシウム、燐酸ナトリウムまた
は燐酸カリウム、塩化ナトリウムまたは塩化カリウム、
沃化ナトリウムまたは沃化カリウム、マグネシウム塩、
銅塩、コバルト塩等の無機塩を添加してもよい。特に培
養培地が著しく発泡する場合には、必要により液状パラ
フィン、脂肪油、植物油、鉱油またはシリコンのような
消泡剤を添加してもよい。
FR-900520物質およびFR-900523物質を大量生産する条件
としては、深部好気培養が好ましい。少量生産にはフラ
スコまたはびん中で振とう培養または表面培養が行われ
る。さらにまた、大型タンク内で生育を実施する場合に
は、FR-900520物質およびFR-900523物質の生産工程にお
ける生育遅延を回避するために、微生物の前培養を用い
て生産タンク中に菌を接種するのが好ましい。すなわ
ち、比較的少量の培養培地に微生物の胞子または菌糸を
接種し、その接種培地を培養して微生物の前培養接種物
をまず生産し、次いで培養した前培養接種物を無菌的に
大型タンクに移すのが望ましい。この前培養接種物を生
産する培地は、FR-900520物質およびFR-900523物質の生
産に使用される培地と実質的に同じであってもよく、ま
た異なってもよい。
培養混合物の攪拌および通気は種々の方法で行うことが
できる。攪拌はプロペラまたはこれに準ずる攪拌装置を
用いるか、醗酵器を回転させるかまたは振とうするか、
種々のポンプ装置を用いるか、または培地中に滅菌空気
を通すことによっても行うことができる。通気は滅菌空
気を醗酵混合物中を通過させることにより行ってもよ
い。
醗酵は通常、約20℃〜40℃の温度範囲、好ましくは25〜
35℃で、約50〜150時間行われるが、醗酵条件および醗
酵規模によって適宜変化させればよい。
このようにして生産されたFR-900520物質およびFR-9005
23物質は、他の既知の生物学的活性物質の回収に通常使
用される慣用の方法で培養培地から回収することができ
る。生産されたFR-900520物質およびFR-900523物質は、
培養菌糸中および液中に見出され、従ってFR-900520
物質およびFR-900523物質は、培養ブロスの過または
遠心分離によって得られる菌糸および液から、減圧濃
縮、凍結乾燥、常用の溶媒による抽出、pH調整、例えば
陰イオン交換樹脂または陽イオン交換樹脂、非イオン性
吸着樹脂等の常用の樹脂による処理、例えば活性炭、ケ
イ酸、シリカゲル、セルロース、アルミナ等の常用の吸
着剤による処理、結晶化、再結晶化等の慣用の方法によ
って分離、精製することができる。
特に、FR-900520物質およびFR-900523物質は、醗酵によ
って産生された両生成物を含む物質を、酢酸エチル、ｎ
−ヘキサン等のような適切な溶媒に溶解し、次いでその
溶液をクロマトグラフィー、例えば、シリカゲルを使用
するカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルおよ
びｎ−ヘキサン、またはそれらの混合物のような適切な
溶媒で溶出することにより分離することができる。ま
た、このようにして分離されたFR-900520物質およびFR-
900523物質はそれぞれ、例えば再結晶、再クロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィー等の常法によって
さらに精製することができる。
FR-900520物質およびFR-900523物質の物理 化学的性質 FR-900520物質 （１）形状および色調： 無色の板状結晶 （２）元素分析値： C:64.81％,H:8.82％,N:1.55％ （３）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：塩化第二鉄反応、ニンヒドリン反応、モーリッシ
ュ反応 （４）溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン、 難溶:n−ヘキシン、石油エーテル 不溶：水 （５）融点： 163〜165℃ （６）比旋光度： 〔α〕23 D：−84.1°（1.0,CHCl3） （７）紫外線吸収スペクトル： 末端吸収 （８）赤外線吸収スペクトル： νCHCl 3 max:3680,3575,3520,2940,2875,2825,1745,172
5,1700,1647,1610（sh）,1452,1380,1350,1330,1285,11
70,1135,1090,1030,1005,990,980（sh）,960（sh）,91
3,908（sh）cm-1 （９）13C核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図７に示す。
（10）1H核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図８に示す。
（11）薄層クロマトグラフィー： （12）物質の性質： 中性物質 FR-900520物質に関して、13Cおよび1H核磁気共鳴スペク
トルの測定の際、この物質は種々の化学シフトにそれぞ
れ１対のシグナルを示すが、薄層クロマトグラフィーお
よび高速液体クロマトグラフィーを測定したところ、FR
-900520物質は薄層クロマトグラフィーで単一スポット
を高速液体クロマトグラフィーで単一ピークをそれぞれ
示した。
上記物理化学的性質およびFR-900506物質の化学構造が
決定されたことにより、FR-900520物質は下記の化学構
造を有することが判明した。
17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−〔２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン FR-900523物質 （１）形状および色調： 無色の針状結晶 （２）元素分析値： C:64.57％,H:8.84％,N:1.81％ （３）呈色反応： 陽性：硫酸セリウム反応、硫酸反応、エールリッヒ反
応、ドラーゲンドルフ反応、沃素蒸気反応 陰性：酸化第二鉄反応、ニンヒドリン反応 （４）溶解性： 可溶：メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチ
ル、クロロホルム、ジエチルエーテル、ベンゼン 難溶:n−ヘキサン、石油エーテル 不溶：水 （５）融点： 152〜154℃ （６）比旋光度： 〔α〕23 D：−73.0°（Ｃ＝0.65,CHCl3） （７）紫外線吸収スペクトル： 末端吸収 （８）赤外線吸収スペクトル： νCHCl 3 max:3670,3580,3510,2930,2875,2825,1745,172
2,1700,1647,1450,1380,1350,1330,1307,1285,1170,113
5,1090,1050,1030,1000,990,978,960,930,915,888,870,
850cm-1 （９）13C核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図９に示す。
（10）1H核磁気共鳴スペクトル： 上記スペクトルのチャートを図10に示す。
（11）薄層クロマトグラフィー： （12）物質の性質： 中性物質 FR-900523物質に関して、13Cおよび1H核磁気共鳴スペク
トルの測定の際に、この物質は種々の化学シフトにそれ
ぞれ１対のシグナルを示すが、薄層クロマトグラフィー
および高速液体クロマトグラフィーの測定の場合には、
FR-900523物質はそれぞれ薄層クロマトグラフィーで単
一スポットを、高速液体クロマトグラフィーで単一ピー
クを示した。
上記物理化学的性質およびFR-900506物質の化学構造が
決定されたことにより、FR-900523物質は下記の化学構
造を有することが判明した。
1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−2
3,25−ジメトキシ−13,17,19,21,27−ペンタメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン 〔II〕合成法： （１）製造法1:（ヒドロキシ保護基の導入） 化合物（Ib）またはその塩は、化合物（Ia）またはその
塩にヒドロキシ保護基を導入することによって製造でき
る。
この反応において使われるヒドロキシ保護基の導入剤と
しては慣用のもの、例えばジメチルスルホキシド、エチ
ルメチルスルホキシド、プロピルメチルスルホキシド、
イソプロピルメチルスルホキシド、ブチルメチルスルホ
キシド、イソブチルメチルスルホキシド、ヘキシルメチ
ルスルホキシド等の低級アルキルメチルスルホキシドの
ようなジ（低級）アルキルスルホキシド；例えば塩化ト
リメチルシリル、臭化トリエチルシリル、塩化トリブチ
ルシリル、塩化ｔ−ブチルジメチルシリル等のトリ（低
級）アルキルシリルハロゲン化物、例えば塩化メチル−
ジフェニルシリル、臭化エチル−ジフェニルシリル、塩
化プロピル−ジトリルシリル、塩化ｔ−ブチル−ジフェ
ニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリルハロゲ
ン化物のような三置換シリル化合物；前記アシル基を導
入することのできるカルボン酸、スルホン酸および、例
えば酸ハロゲン化物、酸無水物、活性アミド、活性エス
テルなどのこれらの反応性誘導体のようなアシル化剤等
を挙げることができる。このような反応性誘導体の適切
な例としては、酸塩化物、酸臭化物、例えばジアルキル
燐酸、フェニル燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐
酸、ハロゲン化燐酸等の置換燐酸、ジアルキル亜燐酸、
亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、例えば炭酸メチル、炭酸エチ
ル、炭酸プロピル等のアルキル炭酸エステル、例えばピ
バリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、２−エチルブ
チル酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の脂肪族
カルボン酸、例えば安息香酸等の芳香族カルボン酸のよ
うな酸との混合酸無水物、対称型酸無水物、イミダゾー
ル、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、トリ
アゾール、テトラゾールのようなイミノ基を含有する複
素環式化合物との活性酸アミド、例えばｐ−ニトロフェ
ニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピリジルエステル、ピペリジルエス
テル、８−キノリルチオエステルまたはN,N−ジメチル
ヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（1H）−ピ
リジン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、
１−ヒドロキシ−６−クロロベンゾトリアゾールのよう
なＮ−ヒドロキシ化合物とのエステル等の活性エステル
等が挙げられる。
この反応において、ジ（低級）アルキルスルホキシドが
ヒドロキシ保護基の導入剤として使用される場合、反応
は、通常無水酢酸のような無水低級アルカン酸の存在下
に行われる。
さらに、三置換シリル化合物がヒドロキシ保護基の導入
剤として使用される場合、反応は、イミダゾール等のよ
うな慣用の縮合剤の存在下に行うことが好ましい。
さらには、アシル化剤がヒドロキシ保護剤の導入剤とし
て使用される場合、反応は、例えばリチウム、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、例えばカルシウム等の
アルカリ土金属、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ
金属水素化物、例えば水素化カルシウム等のアルカリ土
金属水素化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水
素塩、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコ
キシド、例えば酢酸ナトリウム等のアルカリ金属アルカ
ン酸、例えばトリエチルアミン等のトリアルキルアミ
ン、例えばピリジン、ルチジン、ピコリン、４−N,N−
ジメチルアミノピリジン等のピリジン化合物、キノリン
のような有機または無機塩基の存在下に行うのが好まし
い。
この反応において、アシル化剤が遊離の酸またはその塩
の形で使用する場合、反応は、例えばN,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、N,N′−ジエチルカルボジイミド、N,N′−ジイソプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ′−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミ
ド化合物、例えばN,N′−カルボニルビス（２−メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘ
キシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシル
イミン等のケテンイミン化合物、例えばエトキシアセチ
レン、β−シクロビニルエチルエーテル等のオレフィン
またはアセチレン系エーテル化合物、例えば１−（４−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−1H−
ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール誘導体のスルホン酸エステル等の慣用の縮合剤の存
在下に行うことが好ましい。
反応は、通常、水、アセトン、ジクロロメタン、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール、テトラヒドロ
フラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルムアミド等また
はこれらの混合溶媒のようなこの反応に悪影響を与えな
い慣用の溶媒中で行われ、さらに、塩基またはヒドロキ
シ保護基の導入剤が液体の場合は、これらも溶媒として
使用することができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下で
行われる。
この反応において、化合物（Ia）のR2で示されるヒドロ
キシ基が保護されたヒドロキシ基に転換することもあ
り、このような場合もこの製造法に包含される。
さらに、この反応において、無水低級アルカン酸の存在
下ジ（低級）アルキルスルホキシドをヒドロキシ保護基
導入剤として使用する際、 式： （式中、R2はヒドロキシ基である）で示される部分構造
を有する化合物（Ia）が酸化され、式： （式中、R2はヒドロキシである）で示される部分構造を
有する目的化合物（Ib）を得ることがあり、このような
場合も、この製造法の範囲に包含される。
（２）製造法2:（ヒドロキシ保護基の導入） 化合物（Id）またはその塩は、化合物（Ic）またはその
塩にヒドロキシ保護基を導入することによって製造でき
る。
この反応は、製造法１と実質的に同様の方法で行うこと
ができ、従って、例えば塩基、縮合剤、溶媒、反応温度
等の反応条件は、製造法１を援用できる。
この反応において、化合物（Ic）のR1におけるヒドロキ
シ基が目的化合物（Id）では対応する保護されたヒドロ
キシ基へ転換することがあり、このような場合も、この
製造法の範囲に包含される。
（３）製造法3:（二重結合の形成） 化合物（If）またはその塩は、化合物（Ie）またはその
塩に塩基を反応させることによって製造できる。
この反応で使用される塩基としては、製造法１で例示し
た塩基をそのまま挙げることができる。
この反応は、また、R2がヒドロキシである化合物（Ie）
またはその塩に、塩基の存在下アシル化剤と反応させる
ことによっても製造できる。
この反応は、水、アセトン、ジクロロメタン、例えばメ
タノール、エタノール、プロパノール等のアルコール、
テトラヒドロフラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルム
アミド等またはその混合溶媒のようなこの反応に悪影響
を与えない慣用の溶媒中で行われ、さらに、塩基が液体
である場合には、これらも溶媒として使用することがで
きる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下で
行われる。
（４）製造法4:（ヒドロキシエチレン基の酸化） 化合物（Ih）またはその塩は、化合物（Ig）またはその
塩を酸化することによって製造できる。
この反応で使用される酸化剤としては、製造法１で示し
たようなジ（低級）アルキルスルホキシドを挙げること
ができる。
この反応は、通常無水酢酸のような無水低級アルカン酸
の存在下に、アセトン、ジクロロメタン、酢酸エチル、
テトラヒドロフラン、ピリジン、N,N−ジメチルホルム
アミド等またはその混合溶媒のようなこの反応に悪影響
を与えない慣用の溶媒中で行われ、さらに、無水低級ア
ルカン酸が液体の場合には、これらも溶媒として使用す
ることができる。
反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加熱下で
行われる。
この製造法は、反応の途中で、原料化合物（Ig）のR1で
示されるヒドロキシ基が目的化合物（Ih）において１−
（低級アルキルチオ）（低級）アルコキシ基へ転換する
ことがあり、このような場合もこの製造法の範囲内に包
含される。
（５）製造法5:（アリル基の還元） 化合物（Ij）またはその塩は、化合物（Ii）またはその
塩を還元することによって製造できる。
この製造法における還元は、接触還元等のようなアリル
基をプロピル基に還元できる常法によって行うことがで
きる。
接触還元で使用される触媒としては、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラジウム黒、酸化
パラジウム、パラジウム・炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム・硫酸バリウム、パラジウム・炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えば還元
鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウ
ルマン銅等の銅触媒等のような慣用のものが挙げられ
る。
この還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ピルジン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホル
ムアミド、ジクロロエタンまたはその混合溶媒のような
この反応に悪影響を与えない慣用の溶媒中で行われる。
この還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ない
し加温下の範囲で行われる。
上記に説明した製造法１〜５によって得られるトリシク
ロ化合物（Ｉ）は、例えば抽出、沈澱、分別結晶化、再
結晶化、クロマトグラフィ等の常法により単離、精製で
きる。
化合物（Ｉ）および（Ia）〜（Ij）における塩として
は、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−
ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無
機または有機塩基との塩が挙げられる。
前記の製造法１〜５の反応またはその反応混合物の後処
理中において、出発化合物および目的化合物のコンホー
マーおよび不斉炭素原子または二重結合による立体異性
体が、他のコンホーマーおよび立体異性体に転換される
ことがあり、このような場合もこの発明の範囲に包含さ
れる。
この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）は、免疫抑制作用、
抗菌作用等のような薬理作用を有し、従って、心臓、腎
臓、肝臓、骨髄、皮膚等の臓器あるいは組織の移植に対
する拒絶反応、骨髄移植によって起る移植片対宿主反
応、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本
甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、
ブドウ膜炎等の自己免疫疾患、病原菌によって起る感染
症等の治療および予防に有用である。
このような薬理作用を有することを示すため、トリシク
ロ化合物（Ｉ）の薬理試験データを以下に示す。
試験１ 試験管内混合リンパ球反応（MLR）におけるトリシクロ
化合物（Ｉ）の抑制効果 各ウェルにC57BL/6応答細胞（H-2b）５×105個と、マイ
トマイシンＣ処理（マイトマイシンC25μg/mlで37℃で3
0分間処理しRPMI1640培地で３回洗浄する）したBALB/C
刺激細胞（Ｈ−2d）５×105個を0.2mlの10％牛胎仔血清
加RPMI1640培地［炭酸水素ナトリウム2mM、ペニシリン
（50単位/ml）およびストレプトマイシン（50μg/ml）
を添加］に加えたマイクロタイタープレート中でMLR試
験を行う。湿度100％、二酸化炭素５％、空気95％に保
った培養器内で、37℃で、68時間、細胞を培養し、４時
間3H−チミジン（0.5μCi）でパルスして、細胞を集め
る。この発明の目的化合物をエタノールに溶解し、RPMI
1640培地に希釈し、培養物に添加し最終濃度を0.1μg/m
l以下になるようにする。
結果を表７〜８に示す。この発明のトリシクロ化合物
は、マウスMLRを抑制した。
試験２ トリシクロ化合物（Ｉ）の抗菌活性 各種真菌に対するトリシクロ化合物（Ｉ）の抗菌活性
を、サブロー寒天中、寒天倍々希釈法によって測定し
た。30℃で24時間培養した後、最小発育阻止濃度（MI
C）をμg/mlで表わす。
この発明のトリシクロ化合物は、真菌、例えばアスペル
ギルス・フミガーツスIF05840およびフサリウム・オキ
シスポルムIF05942に対して、表９および10に記載する
ような抗菌活性を示した。
試験３ トリシクロ化合物（Ｉ）の急性毒性 ddyマウスにおける腹腔内投与によるFR-900523、FR-900
525物質の急性毒性に関する試験を行い、いずれの場合
にも投与量100mg/kgで死亡は観察されなかった。
この発明の医薬組成物は、外用、内服または非経口投与
に適した有機または無機の担体もしくは賦形剤と混合し
て、この発明のトリシクロ化合物（Ｉ）を有効成分とし
て含有する、例えば固体状、半固体状もしくは液状の医
薬製剤の形で使用することができる。有効成分は、錠
剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、液剤、エマルジョ
ン、懸濁液およびその他の適切な形で使用でき、例え
ば、通常の無毒で、医薬として許容される担体と混合し
てもよい。使用し得る担体は、水、グルコース、ラクト
ース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、でん粉
ペース、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスター
チ、ケラチン、コロイドシリカ、バレイショでん粉、尿
素、および他の固体状、半固体状または液体の製剤を製
造するのに適した担体であり、さらに、賦形剤、安定化
剤、粘稠化剤、着色剤、香料を使用してもよい。目的化
合物は、疾患の経過または状態により、所望の効果を発
揮するのに十分な量が医薬製剤中に含有される。
この医薬組成物をヒトに用いる場合は、非経口投与ある
いは内服で使用することが好ましい。
トリシクロ化合物（Ｉ）の治療有効量は、治療する患者
個々の年齢および疾病の程度により変化するが、通常、
有効成分１日約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜500mg、
さらに好ましくは0.5〜100mgが疾患の治療に用いられ、
一般に１回平均約0.5mg、1mg、5mg、10mg、50mg、100m
g、250mg、500mgが投与される。
以下、実施例に従って、この発明を説明する。
実施例１ ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9993の分離 以下に示す平板希釈法を用いてストレプトミセス・ツク
バエンシスNo.9993を分離した。
茨城県筑波郡豊里町で採取した約１グラムの土壌を無菌
試験管に入れ、滅菌水を加え、容量5mlとする。混合物
をチューブブザーで10秒間混合し、10分間放置する。上
澄液を滅菌水で順次100倍希釈する。希釈液（0.1ml）を
塩酸チアミン添加スザペック寒天（サッカロース30g、
硝酸ナトリウム3g、リン酸二カリウム1g、硫酸マグネシ
ウム0.5g、塩化カリウム0.5g、硫酸第１鉄0.01g、塩酸
チアミン0.1g、寒天20g、水道水1000ml;pH7.2）を含有
するペトリ皿上に広げる。30℃で21日間インキュベート
し、プレート上に生育させたコロニーを斜面培地［酵母
−麦芽エキス寒天（ISP培地２）］に移し、30℃で10日
間培養する。分離したコロニーの中にストレプトミセス
・ツクバエンシスNo.9993を見い出した。
醗酵 グリセリン（１％）、可溶性でん粉（１％）、グルコー
ス（0.5％）、綿実粉（0.5％）、乾燥酵母（0.5％）、
コーンスチープリカー（0.5％）、炭酸カルシウム（0.2
％）を含有する培地（160ml）（pH6.5に調整）を、各々
500mlのエルレンマイヤーフラスコ20個に入れ、120℃で
30分間滅菌する。ストレプトミセス・ツクバエンシスN
o.9993（寄託番号：微工研条寄第927号）の斜面培養物
の１白金耳を各培地に接種し、回転振盪機上、30℃で４
日間培養する。得られる培養物を、あらかじめ120℃で2
0分間滅菌した200リットルのジャーファーメンターに入
れた可溶性でん粉（4.5％）、コーンスチープリカー
（１％）、乾燥酵母（１％）、炭酸カルシウム（0.1
％）、アデカノール（消泡剤、商品名、旭電化製）（0.
1％）を含有する培地（150リットル）に接種し、30℃
で、通気（150リットル／分）、攪拌（250rpm）下に４
日間培養する。
単離および精製 このようにして得られる培養ブロスをケイソウ土（5k
g）を用いて過する。菌糸体の塊をメタノール（50リ
ットル）で抽出し、抽出液50リットルを得る。菌糸体よ
り得られるメタノール抽出液と液とを合わせ、非イオ
ン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（商品名、三菱化
成社製）（10リットル）のカラムに通す。水（30リット
ル）および水性メタノール（30リットル）で洗浄した
後、メタノールで溶出する。溶出液を減圧下に蒸発さ
せ、残量を２リットルとする。これを酢酸エチル（２リ
ットル）で抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧濃縮し、
油性残留物を得る。油性残留物を二倍重量の酸性シリカ
ゲル（特殊シリカゲル、グレード:12、富士デビソン
製）と混合し、この混合物を酢酸エチル中でスラリー化
する。溶媒を留去後、得られる乾燥粉末を、ｎ−ヘキサ
ンで上記と同じ酸性シリカゲル（800ml）を充填したカ
ラムを用いるクロマトグラフィに付す。カラムをｎ−ヘ
キサン（３リットル）、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混
合物（9:1v/v、３リットル;4:1v/v、３リットル）およ
び酢酸エチル（３リットル）で展開する。目的化合物を
含む画分を集め、減圧濃縮して、油性残留物を得る。油
性残留物をｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（1:1v
/v、30ml）に溶解し、同じ溶媒系でシリカゲル（230〜4
00メッシュ、メルク社製）（500ml）を充填したカラム
を用いるクロマトグラフィに付す。
ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの混合物（1:1v/v、２リッ
トル;1:2v/v、1.5リットル）で溶出する。最初の目的化
合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、黄色の油状物を得
る。この油性残留物を二倍重量の酸性シリカゲルと混合
し、この混合物を酢酸エチル中でスラリー化する。溶媒
を留去後、得られる乾燥粉末をｎ−ヘキサンで酸性シリ
カゲルを充填したカラムにかけ、ｎ−ヘキサンで展開す
る。目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し、粗FR-9
00506物質（1054mg）を白色の粉末として得る。
この粗生成物100mgを高速液体クロマトグラフィに付
す。リクロソルブ（Lichrosorb）SI 60（商品名、メル
ク社製）を担体とするカラム（８φ×500mm）を用いて
溶出する。このクロマトグラフィは、UV検出器で波長23
0nmにてモニターし、移動相は塩化メチレン−ジオキサ
ン混液（85:15v/v）を流速5ml/分で用い、活性画分を集
め、蒸発濃縮する。この高速液体クロマトグラフィを繰
り返して、精製FR-900506物質14mgを白色の粉末として
得る。
さらに、酢酸エチル（1.5リットル）で溶出を続けて行
い、第二の目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮し
て、粗FR-900525物質（30mg）を黄色の油状物として得
る。
実施例２ 醗酵 グリセリン（１％）、コーンスターチ（１％）、グルコ
ース（0.5％）、綿実粉（１％）、コーンスチープリカ
ー（0.5％）、乾燥酵母（0.5％）、炭酸カルシウム（0.
2％）を含有するpH6.5の前培養培地（100ml）を500mlの
エルレンマイヤーフラスコに入れ、120℃で30分間滅菌
する。ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9993の斜
面培養物の１白金耳を培地に接種し、30℃で４日間培養
する。得られる培養物を、あらかじめ120℃で30分間滅
菌した30リットルのジャーファーメンター中の前培養培
地（20リットル）に移す。培養物を30℃で２日間インキ
ュベートして、前培養物16リットルを、あらかじめ120
℃で30分間滅菌した２トンタンクに入れた可溶性でん粉
（4.5％）、コーンスチープリカー（１％）、乾燥酵母
（１％）、炭酸カルシウム（0.1％）、アデカノール
（消泡剤、商品名、旭電化製）（0.1％）を含有するpH
6.8の醗酵培地（1600リットル）に接種し、30℃で４日
間培養する。
単離および精製 このようにして得られる培養ブロスを、ケイソウ土（25
kg）を用いて過する。菌糸体の塊をアセトン（500リ
ットル）で抽出し、抽出液500リットルを得る。このア
セトン抽出液と液（1350リットル）とを合わせ、非イ
オン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（商品名、三菱
化成社製）（100リットル）のカラムに通す。水（300リ
ットル）および50％水性アセトン（300リットル）で洗
浄した後、75％水性アセトンで溶出する。溶出液を減圧
下に蒸発させ、残量を300リットルとする。これを酢酸
エチル（20リットル）で３回抽出する。酢酸エチル抽出
液を減圧濃縮し、油性残留物を得る。この油性残留物を
二倍重量の酸性シリカゲル（特殊シリカゲル、グレード
12、富士デビソン製）と混合し、この混合物を酢酸エチ
ル中でスラリー化する。溶媒を蒸発させ、得られる乾燥
粉末を、ｎ−ヘキサンで上記と同じ酸性シリカゲル（８
リットル）を充填したカラムクロマトグラフィに付す。
カラムをｎ−ヘキサン（30リットル）、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混液（4:1v/v、30リットル）、酢酸エチル
（30リットル）で展開する。目的化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して油性残留物を得る。この油性残留物を
二倍重量の酸性シリカゲルと混合し、混合物を酢酸エチ
ル中でスラリー化する。溶媒の留去後、得られる粉末
を、ｎ−ヘキサンで充填した酸性シリカゲル（3.5リッ
トル）のカラムを用いるクロマトグラフィに再度付す。
カラムをｎ−ヘキサン（10リットル）、ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混液（4:1v/v、10リットル）、酢酸エチル
（10リットル）で展開する。目的化合物を含む画分を集
め、減圧濃縮して、黄色の油状物を得る。この油性残留
物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（1:1v/v、300ml）
に溶解し、同じ溶媒系で充填したシリカゲル（230〜400
メッシュ、メルク社製）（２リットル）のカラムを用い
るクロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
混液（1:1v/v、10リットル;1:2v/v、６リットル）およ
び酢酸エチル（６リットル）で溶出する。
最初の目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、FR
-900506物質を白色粉末（34g）として得る。この白色粉
末をアセトニトリルに溶解し、減圧濃縮する。濃縮液を
５℃で一夜放置してプリズム状結晶（22.7g）を得る。
同じ溶媒で再結晶して精製FR-900506物質（13.6g）を無
色プリズム状結晶として得る。
さらに、第二の目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮
して、粗FR-900525物質（314mg）を黄色の粉末として得
る。
実施例３ 醗酵 グリセリン（１％）、コーンスターチ（１％）、グルコ
ース（0.5％）、綿実粉（１％）、乾燥酵母（0.5％）、
コーンスチープリカー（0.5％）、炭酸カルシウム（0.2
％）を含有する培地（160ml）（pH6.5に調整）を各々50
0mlのエルレンマイヤーフラスコ10個に入れ、120℃で30
分間滅菌する。ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9
993の斜面培養物の１白金耳を各培地に接種し、回転振
盪機上、30℃で４日間培養する。得られる培養物を、あ
らかじめ120℃で20分間滅菌した200リットルのジャーフ
ァーメンターに入れた可溶性でん粉（５％）、ピーナツ
粉（0.5％）、乾燥酵母（0.5％）、グルテンミール（0.
5％）、炭酸カルシウム（0.1％）、アデカノール（消泡
剤、商品名、旭電化製）（0.1％）を含有する培地（150
リットル）に接種し、30℃で、通気（150リットル／
分）、攪拌（250rpm）下に４日間培養する。
単離および精製 このようにして得られる培養ブロスをケイソウ土（5k
g）を用いて過する。菌糸体の塊をアセトン（50リッ
トル）で抽出し、抽出液50リットルを得る。菌糸体より
得られるアセトン抽出液と過（135リットル）とを合
わせ、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（商
品名、三菱化成社製）（10リットル）にカラムを通す。
水（30リットル）および50％水性アセトン（30リット
ル）で洗浄し、75％水性アセトンで溶出する。溶出液
（30リットル）を減圧下に蒸発濃縮し、残量を２リット
ルし、酢酸エチル（２リットル）で３回抽出する。酢酸
エチル抽出液を減圧濃縮し、油性残留物を得る。この油
性残留物を二倍重量の酸性シリカゲル（特殊シリカゲ
ル、グレード12、富士デビソン製）と混合し、混合物を
酢酸エチル中でスラリー化する。溶媒を留去し、得られ
る乾燥粉末を、ｎ−ヘキサンで上記と同じ酸性シリカゲ
ル（800ml）を充填したカラムを用いるクロマトグラフ
ィに付す。カラムをｎ−ヘキサン（３リットル）、ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル混液（4:1v/v、３リットル）、酢
酸エチル（３リットル）で展開する。目的化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、油性残留物を得る。この油
性残留物をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（1:1v/v、30
ml）に溶解し、同じ溶媒系で充填したシリカゲル（230
〜400メッシュ、メルク社製）（500ml）のカラムを用い
るクロマトグラフィに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
混液（1:1v/v、２リットル;1:2v/v、1.5リットル）およ
び酢酸エチル（1.5リットル）で溶出する。
最初の目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮して、粗
FR-900506物質（3g）を黄色の粉末として得る。
さらに、第二の目的化合物を含む画分を集め、減圧濃縮
して、油性残留物を得る。この油性残留物をシリカゲル
クロマトグラフィに再度付し、黄色の油状物を得る。こ
の油性残留物を二倍重量の酸性シリカゲルと混合し、混
合物を酢酸エチル中でスラリー化する。溶媒を留去し
て、得られる乾燥粉末を、ｎ−ヘキサンで酸性シリカゲ
ル（100ml）を充填したカラムを用いるクロマトグラフ
ィに付し、ｎ−ヘキサンで展開する。目的化合物を含む
画分を集め、減圧濃縮して、FR-900525物質を淡黄色の
粉末（380mg）として得る。この粉末をｎ−ヘキサン−
酢酸エチル混液（1:2v/v、5ml）に溶解し、同じ溶媒系
で充填し洗浄した酸性シリカゲル（特殊シリカゲル、グ
レード922、富士デビソン製）（100ml）のカラムを用い
るクロマトグラフィに付す。酢酸エチルで溶出する。活
性画分を集め、減圧下に蒸発させて、精製したFR-90052
5物質（230mg）を白色粉末として得る。
実施例４ ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤ
クシマエンシスNo.7238の分離 以下に示す平板希釈法によって、ストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスNo.723
8を分離する。
鹿児島県屋久島で採取した土壌約１グラムを無菌試験管
に入れ、滅菌水を加えて容量を5mlとする。混合物をチ
ューブブザーで10秒間混合し、10分間放置する。上澄液
を滅菌水で順次100倍希釈する。希釈液（0.1ml）を塩酸
チアミン添加スザペック寒天（サッカロース30g、硝酸
ナトリウム3g、リン酸二カリウム1g、硫酸マグネシウム
0.5g、塩化カリウム0.5g、硫酸第一鉄0.01g、塩酸チア
ミン0.1g、寒天20g、水道水1000ml;pH7.2）を含有する
ペトリ皿上に広げる。30℃で21日間インキュベートし、
プレート上に生育させたコロニーを斜面培地［酵母−麦
芽エキス寒天（ISP−培地２）］に移し、30℃で10日間
培養する。分離したコロニーの中に、ストレプトミセス
・ハイグロスコピカス・サブスプ・ヤクシマエンシスN
o.7238を見い出した。
醗酵 グリセリン（１％）、可溶性でん粉（１％）、グルコー
ス（0.5％）、綿実粉（0.5％）、乾燥酵母（0.5％）、
コーンスチープリカー（0.5％）、炭酸カルシウム（0.2
％）を含有する培地（160ml）（pH6.5に調整）を、各々
500mlのエルレンマイヤーフラスコ20個に入れ、120℃で
30分間滅菌する。ストレプトミセス・ハイグロスコピカ
ス・サブスプ・ヤクシマエンシスNo.7238（寄託番号：
微工研条寄第928号）の斜面培養物の１白金耳を各培地
に接種し、回転振盪機上、30℃で４日間培養する。得ら
れる培養物を、グルコース（4.5％）、コーンスチープ
リカー（１％）、乾燥酵母（１％）、グルテンミール
（１％）、麦芽（0.5％）、炭酸カルシウム（0.1％）、
アデカノール（消泡剤、商品名、旭電化製）（0.1％）
を含有する、あらかじめ120℃で20分間滅菌した200リッ
トルのジャーファーメンター中の培地（150リットル）
に接種し、30℃、通気（150リットル／分）、攪拌（250
rpm）下に４日間培養する。
単離および精製 このようにして得られる培養ブロスを、ケイソウ土（5k
g）を用いて過する。菌糸体の塊をアセトン（50リッ
トル）で抽出し、抽出液50リットルを得る。菌糸体より
得られるアセトン抽出液と液（135リットル）とを合
わせ、非イオン性吸着樹脂「ダイアイオンHP−20」（商
品名、三菱化成社製）（10リットル）のカラムに通す。
水（30リットル）および水性アセトン（30リットル）で
洗浄した後、アセトンで溶出する。溶出液を減圧下に蒸
発濃縮し残量を２リットルとし、これを酢酸エチル（４
リットル）で抽出する。酢酸エチル抽出液を減圧濃縮
し、油性残留物を得る。この油性残留物を二倍重量の酸
性シリカゲル（特殊シリカゲルグレード12、富士デビソ
ン製）と混合し、この混合物を酢酸エチル中でスラリー
化する。溶媒を留去した後、得られる乾燥粉末をｎ−ヘ
キサンで充填した同じ酸性シリカゲル（800ml）のカラ
ムを用いるクロマトグラフィに付す。カラムをｎ−ヘキ
サン（３リットル）、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液
（4:1v/v、３リットル）酢酸エチル（３リットル）で展
開する。FR-900520およびFR-900523物質を含む画分を集
め、減圧濃縮して油性残留物を得る。この油性残留物を
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（1:1v/v、50ml）に溶解
し、同じ溶媒系で充填したシリカゲル（70〜230メッシ
ュ、メルク社製）（1000ml）のカラムを用いるクロマト
グラフィに付す。ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液（1:1v
/v、３リットル;1:2v/v、３リットル）および酢酸エチ
ル（３リットル）で溶出する。目的化合物を含む画分を
集め、減圧濃縮して、黄色の粉末（4.5g）を得る。この
粉末をメタノール（20ml）に溶解し、水（10ml）と混合
する。混合物をメタノール−水混液（4:1v/v）で充填
し、これで展開する逆相シリカゲル「YMC」（60〜200メ
ッシュ）（500ml）（商品名、山村化学研究所製）のカ
ラムを用いるクロマトグラフィに付す。
FR-900520物質を含む画分を集め、減圧濃縮して、FR-90
0520物質の粗生成物（1.8g）を淡黄色の粉末として得
る。この粉末を少量のジエチルエーテルに溶解する。一
夜放置した後、沈澱する結晶を取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、減圧乾燥する。ジエチルエーテルで再結晶
して、精製FR-900520物質600mgを無色の板状晶として得
る。
同じ溶媒系を用いる逆相シリカゲルクロマトグラフィを
続けて行い、FR-900523物質を含む次の画分を集め、減
圧濃縮して、FR-900523物質の粗生成物（0.51g）を淡黄
色の粉末として得る。この粗生成物をアセトニトリル
（3ml）に溶解し、アセトニトリル−テトラヒドロフラ
ン−50mMリン酸緩衝液混液（pH2.0）（3:2:5v/v）で充
填し、これで展開する逆相シリカゲル「YMC」（70ml）
を用いるクロマトグラフィに付す。目的化合物を含む画
像を酢酸エチルで抽出する。この抽出液を減圧濃縮し
て、黄白色の粉末（190mg）を得る。この黄白色の粉末
を逆相シリカゲル「YMC」上で再びクロマトグラフィに
付し、白色粉末（80mg）を得る。
この白色粉末を少量のジエチルエーテルに溶解し、室温
で一夜放置して結晶56mgを得る。ジエチルエーテルで再
結晶して、FR-900523物質の無色の針状晶34mgを得る。
実施例５ FR-900506物質（10.4mg）のジクロロメタン（0.2ml）中
溶液にピリジン（0.1ml）および無水酢酸（0.05ml）を
室温で加え、混合物を５時間攪拌する。溶媒を減圧下に
除去する。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
（展開溶媒：ジエチルエーテル−ジクロロメタン、1:2v
/v）に付して、12−［２−（４−アセトキシ−３−メト
キシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−17−アリ
ル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,2
1,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（6.0mg）を得る。
IRν（CHCl3）:3520,1728,1705（sh）,1640,1095cm-1 実施例６ FR-900506物質（52.5mg）のジクロロメタン（1ml）中溶
液に、ピリジン（0.5ml）および無水酢酸（0.3ml）を室
温で加え、混合物を室温で９時間攪拌する。溶媒を減圧
下に除去する。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィ
（展開溶媒：ジエチルエーテル−ヘキサン、3:1v/v）に
付して、14−アセトキシ−12−［２−（４−アセトキシ
−３−メトキシシクロヘキシル）−１メチルビニル］−
17−アリル−１−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,
19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザ
トリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,
3,10,16−テトラオン（48.0mg）および12−［２−（４
−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メ
チルビニル］−17−アリル−１−ヒドロキシ−23,25−
ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコサ
−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン（5.4mg）を
得る。
前記化合物 IRν（CHCl3）:1730,1720（sh）,1640cm-1 後記化合物 IRν（CHCl3）:1730,1690,1640,1627cm-1 実施例７ FR-900506物質（9.7mg）のジクロロメタン（0.2ml）お
よびピリジン（0.1ml）中溶液に、塩化ベンゾイル（50
μｌ）を室温で加え、混合物を室温で２時間攪拌する。
溶媒を減圧下に除去し、粗油状物を得る。この油状物を
シリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶媒：ジエチル
エーテル−ヘキサン、2:1v/v）で精製して、17−アリル
−12−［２−（４−ベンゾイルオキシ−３−メトキシシ
クロヘキシル）−１−メチルビニル］−1,14−ジヒドロ
キシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（8.0mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:3500,1735（sh）,1710,1640,1600cm-1 実施例８ FR-900506物質（30.5mg）のピリジン（1ml）中溶液に、
塩化ｐ−ニトロベンゾイル（約100mg）を加え、混合物
を室温で２時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希
釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、1N塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、乾燥する。得られる溶液を減圧
濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィで精
製して、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−12−［２−
［４−（ｐ−ニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシ
シクロヘキシル］−１−メチルビニル］−11,28−ジオ
キサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス
−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（37.7mg）を得
る。
IR ν（CHCl3）:1720,1640,1610,1530-1520cm-1 実施例９ 実施例８の方法に準じて、FR-900506物質（30.6mg）と
塩化3,5−ジニトロベンゾイル（33mg）とをピリジン
（0.5ml）中で反応させることによって、17−アリル−
1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−12−［２−［４−（3,5−ジニトロベ
ンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１
−メチルビニル］−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（36.0mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:1730,1640,1610,1530-1520cm-1 実施例10 実施例８の方法に準じて、ピリジン（0.5ml）中でFR-90
0506物質（48mg）を塩化２−ｌ−メンチルオキシアセチ
ル（0.08ml）と反応させることによって、17−アリル−
1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−12−［２−
［４−（２−ｌ−メンチルオキシアセトキシ）−３−メ
トキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−13,19,
21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリ
シクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,
16−テトラオン（50.9mg）を得る。
IR ν（ニート）:3520,1760,1740（sh）,1720（sh）,16
52cm-1 実施例11 （−）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニル酢酸（51mg）の酢酸エチル（10ml）中溶液に、
室温で、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（47m
g）を加える。室温で1.5時間攪拌した後、FR-900506物
質（25.0mg）および４−（N,N−ジメチルアミノ）ピリ
ジン（11mg）を加え、室温で3.5時間攪拌する。得られ
る溶液を濃縮して残渣を得、これをジエチルエーテルに
取り、次いで、塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、塩化
ナトリウム水溶液で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルク
ロマトグラフィ（展開溶媒：ジクロロメタン−ジエチル
エーテル、10:1v/v）に付して、17−アリル−12−［２
−［４−［（−）−２−トリフルオロメチル−２−メト
キシ−２−フェニルアセトキシ］−３−メトキシシクロ
ヘキシル］−１−メチルビニル］−1,14−ジヒドロキシ
−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−1
1,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（6.5m
g）および17−アリル−14−［（−）−２−トリフルオ
ロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］−
12−［２−［４−［（−）−２−トリフルオロメチル−
２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］−３−メトキ
シシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１−ヒドロ
キシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（20.2mg）を得る。
前記化合物 IR ν（ニート）:3510,1750,1730（sh）,1710,1652,150
0cm-1 後記化合物 IR ν（ニート）:1750,1720,1652,1500cm-1 実施例12 FR-900506物質（248mg）のピリジン（7ml）中溶液を攪
拌しながら、これに無水コハク酸（145mg）および４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン（7mg）を加え、得ら
れる混合物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を減圧
濃縮し、残渣を酢酸エチルを用いるシリカゲル（20g）
のクロマトグラフィに付し、17−アリル−12−［２−
［４−（３−カルボキシプロピオニルオキシ）−３−メ
トキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−1,14−
ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テト
ラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
オン（90mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:3500,3100-2300,1720,1705（sh）,1635
cm-1 実施例13 FR-900506物質（100.7mg）のピリジン（3ml）中溶液
に、塩化ｐ−ヨードベンゼンスルホニル（500mg）を加
え、混合物を室温で36時間攪拌する。溶液を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィ（展開溶媒：ジエチルエーテル−ヘキサ
ン、3:1v/v）に付し、17−アリル−1,14−ジヒドロキシ
−12−［２−［４−（ｐ−ヨードベンゼンスルホニルオ
キシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビ
ニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（61mg）および17−アリル−１−ヒドロキシ−12−［２
−［４−（ｐ−ヨードベンゼンスルホニルオキシ）−３
−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−2
3,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28
−ジオキサ−４−アザトリシクロ〔22.3.1.04,9］オク
タコス−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン（12m
g）を得る。
前記化合物 IR ν（CHCl3）:3470,1730,1717,1692,1635,1568cm-1 後記化合物 実施例14 実施例13の方法に準じて、ピリジン（0.6ml）中でFR-90
0506物質（27mg）を塩化ｄ−カンファースルホニル（97
mg）と反応させることによって、17−アリル−12−［２
−（４−ｄ−カンファースルホニルオキシ−３−メトキ
シシクロヘキシル）−１−メチルビニル〕−1,14−ジヒ
ドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（34mg）を得る。
IR ν（ニート）:3500,1747,1720（sh）,1710（sh）,16
55cm-1 実施例15 FR-900506物質（89.7mg）のジクロロメタン（3ml）中溶
液を攪拌しながら、これにイミダゾール（118mg）およ
び塩化ｔ−ブチル−ジフェニルシリル（52.2mg）を加え
る。混合物を室温で２時間攪拌し、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで３回抽出する。
抽出液を水および塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、減圧乾燥する。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（展開溶媒：酢酸エチル−ヘキ
サン、1:3v/v）で精製し、17−アリル−12−［２−（４
−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル］−1,14−ジヒド
ロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチ
ル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.0
4,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（107mg）を得る。
IR ν（ニート）:3520,1742,1705,1650cm-1 実施例16 実施例15の方法に準じて、イミダゾール（15mg）の存在
下に、N,N−ジメチルホルムアミド（1ml）中で、FR-900
506物質（80mg）を塩化ｔ−ブチル−ジメチルシリル（1
7mg）と反応させることによって、17−アリル−12−
［２−（４−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−1,14
−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テ
トラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テト
ラオン（85mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:1735,1720（sh）,1700,1640cm-1 実施例17 FR-900506物質（100mg）のジメチルスルホキシド（1.5m
l）中溶液に、無水酢酸（1.5ml）を加え、混合物を室温
で14時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、塩化ナトリウム水
溶液で順次洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、
過し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルの薄層クロマ
トグラフィ（展開溶媒：ジエチルエーテル）に付し、17
−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−1
3,19,21,27−テトラメチル−12−［２−（４−メチルチ
オメトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル］−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［2
2.3.1.04,9］オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10,16−
テトラオン（51mg）、17−アリル−１−ヒドロキシ−12
−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコサ−14,18−ジエン−
2,3,10,16−テトラオン（18mg）および17−アリル−1,1
4−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−
テトラメチル−12−［２−（４−メチルチオメトキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−
11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（10m
g）を得る。
一番目の化合物 IR ν（CHCl3）:3470,1730,1635,1630（sh）,1580（s
h）cm-1 二番目の化合物 IR ν（CHCl3）:1728,1640,1090cm-1 三番目の化合物 IR ν（CHCl3）:3480,1735,1710,1640cm-1 実施例18 17−アリル−12−［２−（４−ｔ−ブチル−ジメチルシ
リルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチ
ルビニル］−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−
アザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン
−2,3,10,16−テトラオン（39.9mg）のピリジン（1.5m
l）中溶液に無水酢酸（0.5ml）を加え、混合物を室温で
６時間攪拌する。溶媒を減圧下に除去して粗油状物を
得、これをシリカゲル薄層クロマトグラフィ（展開溶
媒：ジエチルエーテル−ヘキサン、1:1v/v）に付し、14
−アセトキシ−17−アリル−12−［２−（４−ｔ−ブチ
ル−ジメチルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）１−メチルビニル］−１−ヒドロキシ−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキ
サ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−1
8−エン−2,3,10,16−テトラオン（26.5mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:1728,1715（sh）,1635cm-1 実施例19 実施例18の方法に準じて、ピリジン（0.2ml）中で17−
アリル−12−［２−（４−ｔ−ブチル−ジフェニルシリ
ルオキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−1
3,19、21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−ア
ザトリシクロ〔22.3.1.04,9〕オクタコス−18−エン−
2,3,10,16−テトラオン（10.6mg）を無水酢酸（0.1mg）
と反応させることによって、14−アセトキシ−17−アリ
ル−12−［２−（４−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオ
キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
ル］−１−ヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン（10mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:3500,1730,1720（sh）,1660（sh）,164
0,1620（sh）,1100cm-1 実施例20 14−アセトキシ−17−アリル−12−［２−（４−ｔ−ブ
チル−ジフェニルシリルオキシ−３−メトキシシクロヘ
キシル）−１−メチルビニル］−１−ヒドロキシ−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン（43.8mg）の
テトラヒドロフラン（1.5ml）中溶液に、炭酸カリウム
（約100mg）を室温で加え、混合物を同温で３時間攪拌
する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られ
る溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。
得られる溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロ
マトグラフィ（展開溶媒：ジエチルエーテル−ヘキサ
ン、3:2v/v）で精製して、17−アリル−12−［２−（４
−ｔ−ブチル−ジフェニルシリルオキシ−３−メトキシ
シクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１−ヒドロキ
シ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−
11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］
オクタコサ−14,18−ジエン−2,3,10,16−テトラオン
（30mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:1733,1720（sh）,1685,1640（sh）,162
0cm-1 実施例21 FR-900506物質（50mg）の酢酸エチル（2ml）中溶液を、
10％パラジウム−炭素（10mg）を用いて、大気圧下、室
温で、20分間接触還元する。反応混合物を過し、液
を蒸発乾固し、薄層クロマトグラフィで精製する。クロ
ロホルム−アセトン混液（5:1v/v）で展開し、1,14−ジ
ヒドロキシ−12−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−23,25−ジ
メトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−17−プロピル
−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（50.0mg）を得る。
IR ν（CHCl3）:3480,1735（sh）,1717,1700,1650（s
h）,1625cm-1
【図面の簡単な説明】
図１はFR-900506物質の白色粉末の13C核磁気共鳴スペク
トルを表わす。 図２はFR-900506物質の白色粉末の1H核磁気共鳴スペク
トルを表わす。 図３はFR-900506物質の無色のプリズム状結晶の13C核磁
気共鳴スペクトルを表わす。 図４はFR-900506物質の無色のプリズム状結晶の1H核磁
気共鳴スペクトルを表わす。 図５はFR-900525物質の13C核磁気共鳴スペクトルを表わ
す。 図６はFR-900525物質の1H核磁気共鳴スペクトルを表わ
す。 図７はFR-900520物質の13C核磁気共鳴スペクトルを表わ
す。 図８はFR-900520物質の1H核磁気共鳴スペクトルを表わ
す。 図９はFR-900523物質の13C核磁気共鳴スペクトルを表わ
す。 図10はFR-900523物質の1H核磁気共鳴スペクトルを表わ
す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:465） (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:55）

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： （式中、R1はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ
    基、R2は水素、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキ
    シ基、R3はメチル基、エチル基、プロピル基またはアリ
    ル基、ｎは１または２の整数、実線と点線により表わさ
    れる記号は単結合または二重結合を意味する。但し、R1
    およびR2がヒドロキシ基、ｎが２の整数および実線と点
    線により表わされる記号が単結合を意味するときには、
    R3はメチル基またはプロピル基を意味する。） で示される化合物またはその医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】下記式： （式中、R1はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ
    基、R2はヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、
    R3はメチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基を
    意味する） で表わされる特許請求の範囲第１）項記載の化合物。
  3. 【請求項３】R3がアリル基である特許請求の範囲第２）
    項記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がヒドロキシ基、１−（低級アルキルチ
    オ）（低級）アルコキシ基、トリ置換シリルオキシ基ま
    たはアシルオキシ基である特許請求の範囲第３）項記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】R1がヒドロキシ基、低級アルキルチオメト
    キシ基、トリ（低級）アルキルシリルオキシ基、低級ア
    ルキル−ジアリールシリルオキシ基、カルボキシを有し
    ていてもよい低級アルカノイルオキシ基、シクロアルキ
    ル部分に低級アルキルを２個有していてもよいシクロ
    （低級）アルコキシ（低級）アルカノイルオキシ基、カ
    ンファースルホニルオキシ基、１個もしくは２個のニト
    ロを有していてもよいアロイルオキシ基、ハロゲンを有
    していてもよいアレーンスルホニルオキシ基、または低
    級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルを有して
    いてもよいアル（低級）アルカノイルオキシ基、R2がヒ
    ドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基である特許
    請求の範囲第４）項記載の化合物。
  6. 【請求項６】R1が低級アルカノイルオキシ基であり、R2
    がヒドロキシ基または低級アルカノイルオキシ基である
    特許請求の範囲第５）項記載の化合物。
  7. 【請求項７】12−［２−（４−アセトキシ−３−メトキ
    シシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−17−アリル
    −1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
    27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
    クロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
    −テトラオンである特許請求の範囲第６）項に記載の化
    合物。
  8. 【請求項８】14−アセトキシ−12−［２−（４−アセト
    キシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニ
    ル］−17−アリル−１−ヒドロキシ−23,25−ジメトキ
    シ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４
    −アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エ
    ン−2,3,10,16−テトラオンである特許請求の範囲第
    ６）項記載の化合物。
  9. 【請求項９】1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒ
    ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
    ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,17,21,27−ペン
    タメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.
    3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラ
    オンである特許請求の範囲第２）項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】R1がヒドロキシ基、低級アルキルチオメ
    トキシ基、低級アルカノイルオキシ基またはハロゲンを
    有していてもよいアレーンスルホニルオキシ基、R2が水
    素またはヒドロキシ基、ｎが整数２、実線と点線により
    表わされる記号が二重結合である特許請求の範囲第１）
    項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】16−アリル−1,13−ジヒドロキシ−11−
    ［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
    ル）−１−メチルビニル］−22,24−ジメトキシ−12,1
    8,20,26−テトラメチル−10,27−ジオキサ−４−アザト
    リシクロ［21.3.1.04,8］ヘプタコス−17−エン−2,3,
    9,15−テトラオンである特許請求の範囲第１）項記載の
    化合物。
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