NO168372B - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO168372B
NO168372B NO85854833A NO854833A NO168372B NO 168372 B NO168372 B NO 168372B NO 85854833 A NO85854833 A NO 85854833A NO 854833 A NO854833 A NO 854833A NO 168372 B NO168372 B NO 168372B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethyl acetate
vol
streptomyces
culture
substance
Prior art date
Application number
NO85854833A
Other languages
English (en)
Other versions
NO168372C (no
NO854833L (no
Inventor
Masakuni Okuhara
Hirokazu Tanaka
Toshio Goto
Tohru Kino
Hiroshi Hatanaka
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB848430455A external-priority patent/GB8430455D0/en
Priority claimed from GB858502869A external-priority patent/GB8502869D0/en
Priority claimed from GB858508420A external-priority patent/GB8508420D0/en
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of NO854833L publication Critical patent/NO854833L/no
Priority to NO900194A priority Critical patent/NO176523C/no
Priority to NO90900195A priority patent/NO169074C/no
Publication of NO168372B publication Critical patent/NO168372B/no
Publication of NO168372C publication Critical patent/NO168372C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/01—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/188—Heterocyclic compound containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen atoms and oxygen atoms as the only ring heteroatoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
    • C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/465—Streptomyces
    • C12R2001/55—Streptomyces hygroscopicus
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
    • Y10S435/886—Streptomyces
    • Y10S435/898—Streptomyces hygroscopicus

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av hittil ukjente tricykloforbindelser med farmakologisk aktivitet.
Mer spesifikt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente tricykloforbindelser som har farmakologisk aktivitet, så som immunosuppressiv aktivitet, antibikrobiell aktivitet og lignende.
Ett formål med den foreliggende oppfinnelse er følgelig å fremstille hittil ukjente tricykloforbindelser som er nyttige til behandling og forebyggelse av motstandsdyktighet ved transplantasjon, "graft-versus-host"-sykdommer ved knokkelmarg-transplantasjon, autoimmune sykdommer, infeksjonssykdommer og lignende.
Farmasøytiske preparater kan som aktiv bestanddel inne-holde tricykloforbindelsene.
Tricykloforbindelsene kan anvendes for fremstilling av et legemiddel til behandling og forebyggelse av motstandsdyktighet ved transplantasjon, "graft-versus-host"-sykdommer ved knokkel-marg-transplantasjon, autoimmune sykdommer, infeksjonssykdommer og lignende.
Med hensyn til den foreliggende oppfinnelse skal det bemerkes at den utspringer fra og er basert på erkjennelsen av visse hittil ukjente spesifikke forbindelser, stoffene FR-900506 og FR-900525. Nærmere bestemt ble stoffene FR-900506
og FR-900525 først isolert i ren form fra dyrkningsvæsker som ble frembragt ved fermentering av hittil ukjente arter som hører til slekten Streptomyces.
Som et resultat av omfattende undersøkelser til belysning
av de kjemiske strukturer av stoffene FR-900506 og FR-900525
har det lykkes nærværende oppfinnere å bestemme deres kjemiske struktur og å fremstille tricykloforbindelsene med formel I.
De hittil ukjente tricykloforbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen har nedenstående formel I
hvor n er 1(FR-900525) eller 2(FR-900506).
Med hensyn til tricykloforbindelsene med den generelle formel I, fremstilt ifølge oppfinnelsen, er det klart at det kan være én eller flere konformere eller stereoisomere par, så som optiske og geometriske isomerer på grunn av ett eller flere asymmetriske karbonatomer og én eller flere dobbeltbindinger, og at fremstillingen av slike isomerer også ligger innenfor rammene av den foreliggende oppfinnelse.
De omhandlede tricykloforbindelser med den generelle formel I,
dvs. stoffene FR-900506 og FR-9005.25, fremstilles ved i et næringsmedium å fermentere Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 som beskrevet nedenfor.
Mikroorganismen
Den mikroorganisme som kan anvendes for fremstilling av stoffene FR-900506 og/eller FR-9;00525, er stammen Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 som nylig er blitt isolert fra en jordprøve innsamlet i Toyosato-cho, Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japan.
En lyofilisert prøve av den nylig isolerte Streptomyces tsukubaensis nr. 999 3 er deponert i Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology (No. 1-3, Higashi 1-chome, Yatabemachi Tsukuba-gun, Ibaraki Prefecture, Japan) under deponeringsnummeret FERM P-788 6 (deponert den 5. oktober 1984) og er derefter den 19. oktober 1985 konvertert til deponering i henhold til Budapest-traktaten hos samme deponeringsmyndighet under det nye deponeringsnummer FERM BP-927.
Streptomyces tsukubaensis nr.9993 har følgende morfologiske, kulturmessige, biologiske og fysiologiske egenskaper:
1) Morfologiske egenskaper
De metoder som er beskrevet av Shirling og Gottlieb
(E.B. Shirling og D. Gottlieb, "Methods for characterization of Streptomyces species", International Journal of Systematic Bacteriology 16, 1966, s. 313-340), ble i hovedsaken anvendt
til denne taksonomiske undersøkelse.
Morfologiske iakttagelser ble foretatt med lys- og elektron-mikroskoper på kulturer som var dyrket ved 30°C i 14 dager på havremelsagar, gjær/maltekstraktagar og uorganiske salter/stivelsesagar. De modne sporoforer dannet Rectiflexi-biles med 10-50 eller over 50 sporer i hver kjede. Sporene var avlange eller sylindriske, 0,5-0,7 x 0,7-0,8/Um i størrelse, bestemt ved elektronmikroskopisk observasjon. Sporeoverflåtene var glatte.
2) Kulturkjennetegn
Kulturkjennetegn ble observert på ti slags medier som beskrevet av Shirling og Gottlieb nevnt ovenfor, samt av Waksman (S-A. Waksman, The Actinomycetes, bind 2, "Classification identification and description of genera and species", The Williams and Wilkins Co., Baltimore, 1961).
Inkubasjonen ble utført ved 30°C i 14 dager. De ved denne undersøkelse anvendte farvenavn er basert på Guide to Color Standard (manual utgitt av Nippon Shikisai Kenkyusho, Tokyo). Koloniene tilhørte den grå farveserie når de ble dyrket på havremelsagar, gjær/maltekstraktagar og uorganiske salter/ stivelsesagar. Det ble dannet oppløselig pigment i gjær/malt-ekstraktagar men ikke i andre medier. Resultatene er anført i tabell 1 .
Cellevegganalyse ble foretatt: i henhold til de av Becker
et al., samt Yamaguchi beskrevne; metoder (B. Becker, M.P. Lechevalier, R.E. Gordon og, H'. A... Lechevalier, "Rapid differentia-tion between Nocardia and Streptomyces by paper chromatography of whole cell hydrolysates", Appl».. Mlcrobiol, 12, 1964, s. 421-4 23, og T. Yamaguchi, "Comparison of the cell wall composition of morphologically distinct Actinomycetes", J. Bacteriol. 89, 1965, s. 444-453). Analyse av helcelle-hydrolysater av stamme nr. 999 3 viste tilstedeværelsen av LL-diaminopimelinsyre. Følgelig antas celleveggen på denne stamme å være av type I.
3) Biologiske og fysiologiske egenskaper
De fysiologiske egenskaper hos stamme nr. 9993 ble bestemt
i henhold til de av Shirling og Gottlieb beskrevne metoder som er nevnt ovenfor. Resultatene er vist i tabell 2. Temperatur-område og optimal temperatur for vekst ble bestemt på gjær/- maltekstrakt-agar under anvendelse av en temperaturgradient-inkubator (fremstilt av Toyo Kagaku Sangyo Co., Ltd).
Temperaturområdet for vekst var 18-35°C med en optimal temperatur på 28°C. Melkepeptonisering og gelatin-væskedannelse var positive. Melanoidpigment-dannelse var negativ.
Utnyttelsen av karbonkilder ble undersøkt i henhold til de av Pridham og Gottlieb beskrevne metoder (T.G. Pridham og D. Gottlieb, "The utilization of carbon compounds by some Actinomycetales as an aid for species determination", J. Bacteriol. 56, 1948, 2. 107-114). Veksten ble iakttatt efter
14 dagers inkubasjon ved 30°C.
Karbonkilde-utnyttelsen hos denne stamme er vist summarisk i tabell 3. Glycerol, maltose og natriumsuccinat kunne utnyttes av stamme nr. 9993. Endvidere ble også iakttatt tvilsom utnyttelse av D-glukose, sakkarose, D-mannose og salicin.
Mikroskopundersøkelser og analyse av celleveggsammen-setningen hos stamme nr. 999 3 viser at denne stamme tilhører slekten Streptomyces Waksman og Henrici 1943.
Følgelig ble det foretatt en sammenligning av denne stamme med forskjellige Streptomyces-arter i lys av de offentlig-gjorte beskrivelser (International Journal of Systematic Bacteriology 18, 1968, s. 69-189 og 279-392, og 19, 1969, s. 391-512, samt Bergey's Manual of Determinative Bacteriology, 8. utgave 19 74).
Som et resultat av sammenligningen anses stamme nr. 9993
for å ligne Streptomyces aburaviensis Nishimura et al., Streptomyces avellaneus Baldacci og Grein og Streptomyces misakiensis Nakamura. Kulturkjennetegnene for stamme nr. 9993 ble derfor sammenlignet med de tilsvarende stammer Streptomyces aburaviensis IFO 12830, Streptomyces avellaneus IFO 13451 og.Streptomyces misakiensis IFO 12891. Som et resultat herav lignet stamme nr. 9993 Streptomyces misakiensis IFO 12891 mest. Stamme nr. 9993
ble derfor ytterligere sammenlignet med Streptomyces misakiensis IFO 12891 som vist i tabell 1, 2, og.3 ovenfor. Ut fra ytterligere sammenligninger kunne stamme nr. 99 93 skjelnes fra Streptomyces misakiensis IFO 12891 på følgende punkter, hvorfor stamme nr. 9993 anses for å være en hittil ukjent Streptomyces-art som har fått betegnelsen Streptomyces tsukubaensis sp. nov., idet der henvises til den jord som ble innsamlet i Tsukuba-gun, hvorfra organismen er isolert.
Forskjell fra Streptomyces misakiensis IFO 12891.
Kulturkjennetegn for stamme nr. 9993 er forskjellige fra Streptomyces misakiensis IFO 12891 på havremelsagar, gjær/malt-ekstraktagar, glukose/asparagin-agar, Czapek-agar og potet/ dekstrose-agar.
Stivelseshydrolyse forårsaket av stamme nr. 9 99 3 er negativ, men er positiv for Streptomyces misakiensis IFO 12891.
Gelatin-væskedannelse forårsaket av stamme nr. 9993 er positiv, men er negativ for Streptomyces misakiensis IFO 12891.
Med hensyn til karbonkilde-utbyttelse kan stamme nr. 99 93 utnytte glycerol, maltose og natriumsuccinat, men Streptomyces misakiensis IFO 12891 ikke kan utnytte dem. Dessuten kan stamme nr. 999 3 ikke utnytte D-galaktose og inulin, mens derimot Streptomyces misakiensis IFO 12891, kan utnytte dem.
Stoffene FR-900506 og/eller FR-900525 fremstilles ved å dyrke Streptomyces tsukubaensis nr. 9993, FERM BP-927 i et vandig næringsmedium inneholdende kilder til assimilert karbon og nitrogen, fortrinnsvis under aerobe betingelser (f.eks. rystekultur, submers kultur, etc).
De foretrukne karbonkilder i næringsmediet er karbo-hydrater så som glukose, xylose, galaktose, glycerol, stivelse, dekstrin,og lignende. Andre kilder som kan inkorporeres er maltose, rhamnose, raffinose, arabinose, mannose, salicin, natriumsuccinat og lignende.
De foretrukne nitrogenkilder er gjærekstrakt, pepton, glutenmel, bomullsfrømel, soyabønnemel, maisstøpevann, tørrgjær hvetespirer, fjærmel, ("feather meal"), jordnøttpulver etc,
samt uorganiske og organiske nitrogenforbindelser så som ammoniumsalter (f.eks. ammoniumnitrat, ammoniumsulfat, ammonium-fosfat, etc), urinstoff, aminosyrer og lignende.
Karbon- og nitrogen-kildene behøver ikke, selv om de med fordel anvendes i kombinasjon, å bli anvendt i sin rene form,
da mindre rene materialer som inneholder spor av vekstfaktorer og betydelige mengder mineralske næringsstoffer også er egnet til anvendelse. Hvis det ønskes, kan det til mediet settes mineralsalter så som natrium- eller kalsium-karbonat, natrium-eller kaliumfosfat, natrium- eller kaliumklorid, natrium- eller kalium-jodid, magnesiumsalter, kobbersalter, koboltsalt og lignende. Hvis det er nødvendig, især hvis dyrkningsmediet skummer meget, kan det tilsettes et antiskummiddel så som flytende parafin, en fet olje, vegetabilsk olje, mineralolje eller silikon.
Submerse aerobe dyrkningsbetingelser foretrekkes som betingelser for fremstillingen av stoffene FR-900506
og FR-9 00525 i store mengder. Til produksjonen i små mengder anvendes en ryste- eller overflate-kultur i en kolbe eller flaske. Når dyrkningen utføres i store tanker, foretrekkes det videre å anvende den vegetative form av organismen til inokulering i produksjonstankene for å unngå forsinket vekst under produksjonen av stoffene FR-900506 og FR-900525. Det er således ønskelig først å fremstille et vegetativt inokulum av organismen ved inokulasjon av en relativt liten mengde dyrknings-
medium med sporer eller mycelier av organismen og dyrke dette inokulerte medium og derefter overføre det dyrkede vegetative inokulum aseptisk til store tanker. Det medium i hvilket det vegetative inokulum fremstilles, er i det vesentlige det samme som eller er forskjellig fra, det medium som anvendes til fremstilling av stoffene FR-900506 og FR-900525.
Agitasjon og luftning av dyrkningsblandingen kan foretas på flere forskjellige måter. Agitasjon kan foretas med en rører eller et lignende mekanisk agitasjonsutstyr, ved å dreie eller ryste fermenteringsbeholderen med forskjellig pumpeutstyr eller ved å lede steril luft gjennom mediet. Luftning kan utføres ved å lede steril luft gjennom fermenteringsblandingen.
Fermenteringen utføres vanligvis ved en temperatur på
ca. 20-40°C, fortrinnsvis 25-35°C, i ca. 50-150 timer, hvilket kan varieres avhengig av fermenteringsbetingelsene og -måle-stokken.
De således fremstilte stoffer FR-900506 og/eller FR-900525 kan isoleres fra dyrkningsmediet ved konvensjonelle metoder som vanligvis anvendes til isolering av andre kjente biologisk aktive stoffer. De fremstilte stoffer FR-900506
og FR-900525 kan isoleres og opprenses fra myceliet
og det filtrat som fås ved filtrering eller sentrifugering av dyrkningsvæsken, ved en vanlig metode så som konsentrasjon under redusert trykk, lyofilisering, ekstraksjon med et vanlig opp-løsningsmiddel, pH-innstilling, behandling med en vanlig harpiks (f.eks. anion- eller kation-bytterharpiks, ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks, etc), behandling med en vanlig adsorbent (f.eks. aktivt kull, kiselsyre, silikagel, cellulose, aluminiumoksyd, etc), krystallisasjon, omkrystallisasjon og lignende.
Fysiologiske og kjemiske egenskaper hos stoffene FR-900506-og FR-900525.
De ved ovenstående fremgangsmåter fremstilte stoffer FR-900506 og FR-900525 har følgende fysiske og kjemiske egenskaper: FR-900506
1) Form og farve:
Hvitt pulver
2) Elementæranalyse
Beregnet: C, 64,72; H, 8,78; N, 1,59
Funnet: C, 64,59; H, 8,74; N, 1,62
3) Farvereaksjon:
Positiv: ceriumsulfatreaksjon, svovelsyrereaksjon, Ehrlich- reaksjon, Dragendorff-reaksjon og joddampreaksjon.
Negativ: ferrikloridreaksjon, ninhydrinreaksjon og Molish-reaksjon.
4) Oppløselighet:
Oppløselig: metanol, etanol, aceton, etylacetat, kloroform,
dietyleter og benzen.
Tungt oppløselig: heksan, petroleter.
Uoppløselig: vann
5) Smeltepunkt: 85-90°C
6) Spesifikk dreiningsevne: [a]g3'= "73° (c = 0,8 i CHC13) .
7) Ultrafiolett absorbsjonsspek.tr.um: Totalabsorbsjon
8) Infrarødt absorbs jons spektrumi (CHCl-j): <v>maks<=><3>680, 3580, 3520, 2930, 2870, 2830, H7Æ5V, 1 720, 1700, 1645, 1450, 1380, 1350, 1330, 1310, 1285, TTJ' Q\, 1 135, 1090, 1050, 1030, 1000, 990, 960 (skulder) og 918; cm"1.
<9>) 1 3C-NMR-spektrum (CDCl-j) :- $ Oppin) =
212,59 (s) + 212,45 (s), 19;6-, 18 (s) + 192,87 (s), 169,07 (s) + 168,90 (s), 164,90 (s) + 166,01 (s)7 138,89 (s) + 139,67 (s), 135,73 (d) + 135,60 (d), 132,52 (s) + 131,99 (s), 130,27 (d) + 130,21 (d) , 122,87 (d) + 123,01 (d) , 116,57 (t) + 116,56 (t), 97,35 (s) + 98,76 (s), 84,41 (d) 77,79 (d) + 78,22 (d), 75,54 (d) + 76,97 (d), 73,93 (d) + 73,09 (d), 73,72 (d) + 72,57 (d), 70,05 (d) + 69,15 (d), 56,75 (d), 53,03 (d) + 53,13 (d), 48,85 (t) + 48,62 (t), 40,33 (d) + 40,85 (d), 39,40 (t), 31,58 (t), 30,79 (t), 27,72 (t) + 26,34 (t), 26,46 (d), 24,65 (t), 20,45 (q)
+ 19,73 (q), 14,06 (q) + 14,23 (q), 9,69 (q) + 9,98 (q), hvilket spektrum er vist i fig. 1.
<10*><1>H-NMR-spektrum er vist i fig. 2.
11) Tynnskiktkromatografi:
12) Stoffets egenskap: nøytralt stoff.
Med hensyn til stoffet FR-900506 skal det bemerkes at hva angår målinger av 13 C- og <1>H-NMR-spektre, oppviste stoffet signalpar ved forskjellige kjemiske skift-verdier.
Det således karakteriserte stoff FR-900506 har følgende ytterligere egenskaper: i) Målinger av <13>C-NMR-spektre ved 25°C og 60°C viste at intensiteten av hvert par av de forskjellige signaler deri ble forandret.
ii) Målinger av tynnskiktkromatografi og høytrykks-væskekromato-grafi viste at stoffet FR-900506 forekommer som henholdsvis en enkelt flekk ved tynnskiktkromatografi og en enkelt topp ved høytrykks-væskekromatografi.
Dette hvite pulver av stoffet FR-900506 kunne omdannes til krystallform ved omkrystallisasjon fra acetonitril, hvilke krystaller har følgende fysiske og kjemiske egenskaper:
1) Form og farve:
Farveløse prismer.
2) Elementæranalyse:
Beregnet: C, 64,30; H, 8,92; N, 1,77
Funnet: C, 64,20; H, 8,86; N, 1,72.
3) Smeltepunkt: 127-129°C.
4) Spesifikk dreiningsevne: [a]^3= -84,4° (c = 1,02 i CHCl-j) .
5) <13>C-NMR-spektrum (CDCl3) 6 (ppm)=
211,98 (s) + 211,74 (s), 196,28 (s) + 193,56 (s), 168,97
(s) + 168,81 (s), 164,85 (s) + 165,97 (s), 138,76 (s) + 139,51 (s), 135,73 (d) + 135,63 (d), 132,38 (s) + 131,90 (s), 130,39 (d) + 130,17 (d), 122,82 (d) + 122,96 (d),
116,43 (t), 97,19 (s) + 98,63 (s), 84,29 (d), 77,84 (d) + 78,21 (d), 77,52 (d) + 76,97 (d), 69,89 (d) + 69,00 (d), 56,63 (d) + 54,87 (d), 52,97 (d) + 52,82 (d), 48,76 (t) + 48,31 (t), 40,21 (d) + 40,54 (d) , 31,62 (t), 30,72 (t), 24,56 (t) , 21,12 (t) + 20,86 (t) , 20,33 (q) + 19,74 (q) , 16,17 (q) + 16,10 (q), 15,88 (q) + 15,75 (q), 13,89 (q) + 14,05 (q), 9,64 (q) + 9,96 (q),
hvilket spektrum er vist i fig. 3.
6) ^H-NMR-spektrum: er vist i fig. 4.
Ancire fysiske og kjemiske egenskaper, dvs. farvereaksjon, oppløselighet, UV-spektrum, IR-spektrum, tynnskiktkromatografi og egenskap hos de farveløse prismer av stoffet FR-900506, var de samme som egenskapene hos det hvite pulver av stoffet under identisKe betingelser.
Ut fra ovenstående fysiske og kjemiske egenskaper og røntgendiffraksjonsanalyse, kunne det bestemmes at stoffet FR-900506 har følgende kjemiske struktur:
17- allyl-1,14-dihydroksy-12-[2-(4-hydroksy-3-metoksy-cykloheksyl)-1-metylvinyl]-23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,28-dioksa-4-azatricyklo[22.3.1.0 4 ' 9]oktacos-18- en-2,3,10,16-tetraon.
Stoffet FR-900525
1) Form og farve:
Hvitt pulver.
2) Elementæranalyse:
Funnet: C, 65,17; H, 8,53; N, 1,76
3) Farvereaksjon:
Positiv: ceriumsulfatreaksjon, svovelsyrereaksjon, Ehrlich- reaksjon, Dragendorff-reaksjon og joddampreaksjon.
Negativ: ferrikloridreaksjon, ninhydrinreaksjon og Molish-reaksj on.
4) Oppløselighet:
Oppløselig: metanol, etanol, aceton, etylacetat, kloroform,
dietyleter og benzen.
Tungt oppløselig: heksan, petroleter.
Uoppløselig: vann.
5) Smeltepunkt: 85-89°C
6) Spesifikk dreiningsevne: [a]p<3>= -88° (c = 1,0. i CHC13).
7) Ultrafiolett absorbsjonsspektrum: Totalabsorbsjon.
8) Infrarødt absorbs jonsspektrum: (CHCl^) : <=>
3680, 3580, 3475, 3340, 2940, 2880, 2830, 1755, 1705, 1635, 1455, 1382, 1370, 1330, 1310, 1273, 1170, 1135, 1093, 1050, 1020, 995, 970, 920 og 867 cm"<1>.
9) <13>C-NMR-spektrum: (CDCl3): 6 (ppm) =
212,61 (s) + 211,87 (s), 188,57 (s) + 191,12 (s), 168,76 (s) + 170,18 (s), 163,11 (s) + 161,39 (s), 140,28 (s) + 139,37 (s) , 135,62 (d) + 135,70 (d) , 132,28 (s) + 131,34 (s), 130,09 (d) + 130,00 (d) , 122,50 (d) + 123,23 (d) , 116,48 (t), 99,16 (s) + 99,11 (s), 84,42 (d) + 84,48 (d) , 78,60 (d) + 79,86 (d), 76,73 (d) + 77,33 (d), 59,97 (d) + 60,45 (d), 57,52 (q), 56,56 (q) + 56,48 (q), 56,14 (q) + 55,97 (q), 53,45 (d) + 53,26 (d), 49,15 (t) + 49,73 (t), 48,46 (t) + 47,62 (t), 44,47 (t) + 45,23 (t), 41,40 (d) + 40,40 (d), 35,19 (d) + 35,11 (d), 33,10 (d) + 34,17 (d), 32,81 (t) + 32,29 (t) , 31,53 (t) + 31,33 (t) , 30,80 (t) + 30,66 (t) ,
28,60 (t), 26,03 (d) + 26,98 (d), 25,43 (t) + 24,40 (t), 18,93 (q) + 20,57 (q), 14,09 (q) + 13,95 (q), 9,85 (q) + 10,00 (q),
hvilket spektrum er vist i fig. 5.
10) ^H-NMR-spektrum: er vist i fig. 6.
11) Tynnskiktkromatografi:
12) Stoffets egenskap: nøytralt stoff.
Med hensyn til stoffet FR-900525 skal det bemerkes at hva angår målinger av 13 C- og <1>H-NMR-spektre, oppviste stoffet signalpar ved forskjellige kjemiske skift-verdier, mens stoffet FR-9 00 525 ved målinger derav ved tynnskiktkromatografi og høytrykks-væskekromatografi, viste henholdsvis en enkelt flekk ved tynnskiktkromatografi og en enkelt topp ved høytrykks-væskekromatograf i .
Ut fra ovenstående fysiske og kjemiske egenskaper og den med hell utførte bestemmelse av stoffet FR-900506's kjemiske struktur, kunne det bestemmes at stoffet FR-9 00525 har følgende kjemiske struktur:
16- allyl-1,13-dihydroksy-l1-[2-(4-hydroksy-3-metoksycyklo-heksyl)-1-metylvinyl] -22,24-dimetoksy-l2,18,20,26-tetra-metyl-10,27-dioksa-4-azatricyklo[21.3.1.04'8 Jheptacos-17- en-2,3,9,15-tetraon
Tricykloforbindelsene med den almene formel I har farmakologisk aktivitet så som immunosuppressiv aktivitet, antimikrobiell aktivitet og lignende og er derfor nyttige til behandling og forebyggelse av resistens ved transplantasjon av organer eller vev, så som hjerter, nyrer, lever, ryggmarg, hud, etc., "graft-versus-host"-sykdommer ved ryggmargstransplantasjon autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, Hashimotos thyroiditis, disseminert sclerose, myastenia gravis, type I diabetes, uveitis, etc, infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer og lignende.
Som eksempler til påvisning av slike farmakologiske aktiviteter er det i det følgende angitt noen farmakologiske testdata for tricykloforbindelsene.
Test 1
Undertrykkelse forårsaket av tricykloforbindelsene I ved
in vitro blandet lymfocytt-reaksjon (MLR)
MLR-testen ble utført på mikrotiterplater hvor hver brønn inneholdt 5 x 10<5> C57BL/6-responder-celler (H-2b), 5 x 10<5 >mitomycin C-behandlede (25yug/ml mitomycin C ved 37<W>C i 30 minutter og vasket 3 ganger med RPMI 1640-medium) BALB/C-stimulatorceller (H-2<d>) i 0,2 ml RPMI 1640-medium beriket med 10 % føtalt kalveserum, 2 mM natriumhydrogenkarbonat, 50 enheter/ ml penicillin og 50^,ug/ml streptomycin. Cellene ble inkubert ved 37°C i en fuktig atmosfære med 5 % karbondioksyd og 95 % luft i 68 timer og radioaktivt merket med 0,5yuCi. <3>H-thymidin 4 timer før isolering av cellene. Den omhandlede forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble oppløst i etanol og ytterligere fortynnet i RPMI 164 0-medium og satt til kulturene, hvilket ga sluttkonsentrasjoner på 0,1^ug/ml eller derunder.
Resultatene er vist i tabell 4 og 5. Tricykloforbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen undertrykte muse-MLR.
Test 2
Antimikrobiell aktivitet av tricykloforbindelsene I
Den antimikrobielle aktivitet av tricykloforbindelsene I mot forskjellige fungi ble bestemt ved en agar-serie-fortynnings-metode i en Sabouraud-agar. Minimale inhiberende konsentrasjoner (MIC) ble uttrykt som ^ug/ml efter inkubasjon ved 30°C i 24 timer.
Tricykloforbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse utviste antimikrobiell aktivitet mot fungi, f.eks. Aspergillus fumigatus IFO 5840 og Fusarium oxysporum IFO 5942, hvilket er vist i nedenstående tabell 6 og 7.
MIC-verdier (^ug/ml) av tricykloforbindelsene I mot Aspergillus fumigatus IFO 584 0
Test 3
Virkning av tricykloforbindelsene I på hudallotransplantat-overlevelse hos rotter.
Ventrale allotransplantater fra donorrotter (Fischer) ble transplantert på det laterale thorax-område på mottaker-rotter (WKA). Forbindingene ble fjernet på dag 5. Transplantatene ble undersøkt daglig inntil avstøtning, hvilket ble definert som
mer enn 90 % nekrose av transplantatets epitel.
Stoffet FR-900506 ble oppløst i olivenolje og administrert intramuskulært i 14 på hverandre følgende dager, idet man begynte på transplantasjonsdagen.
Det fremgår av tabell 8 at alle hudallotransplantater ble avstøtt innenfor 8 dager hos rotter som var behandlet med olivenolje intramuskulært i 14 på hverandre følgende dager, mens daglig behandling med stoffet FR-900506 klart forlenget hudallotransplantatenes overlevelsestid.
Test 4
Virkning av tricykloforbindelsene I på type II collagen-indusert arthritis hos rotter.
Collagen ble oppløst i 0,01 M kald eddiksyre i en konsentrasjon på 2 mg/ml. Oppløsningen ble emulgert i et like stort volum Freund's ukomplette adjuvans. Et samlet volum på 0,5 ml av den kalde emulsjon ble injisert intradermalt forskjellige steder på ryggen og på ett eller to steder på halen av Lewis-hunnrotter. Stoffet FR-900506 ble oppløst i olivenolje og administrert oralt. Kontrollrotter som var immunisert med den samme mengde type II-collagen, mottok orale administra-sjoner av olivenolje alene. Forekomst av arthritis ble observert.
Testresultatene er vist i tabell 9. Inflammatorisk poly-arthritis ble indusert i alle de rotter som var behandlet med olivenolje i 14 dager, begynnende på samme dag som immuni-seringen med type II-collagen.
Daglig behandling med stoffet FR-900506 i 14 dager ga fullstendig undertrykkelse av arthritis-induksjon i en observasjonsperiode på 3 uker.
Test 5
Virkning av tricykloforbindelsene I på eksperimentelt fremkalt allergisk encephalomyelitis (EAE) hos SJL/J-mus.
Det ble fremstilt ryggmargshomogenater fra SJL/J-mus. Ryggmargen ble fjernet ved insufflasjon, blandet med et omtrent like stort volum vann og homogenisert ved 4°C. Et like stort volum av dette kalde homogenat (10 mg/ml) ble emulgert med Freund's komplette adjuvans (CFA) inneholdende 0,6 mg/ml Mycobacterium tuberculosis H3 7RA.
EAE ble indusert ved to injeksjoner av 0,2 ml ryggmargs/CFA-emulsjon på SJL/J-mus på dag 0 og dag 13. Alle de ved denne test anvendte mus ble bedømt daglig for kliniske tegn på EAE.
Alvoret av EAE ble bedømt i henhold til følgende kriterier: grad 1: forminsket haletohus - grad 2: klossete gange -
grad 3: svakhet i én eller flere lemmer - grad 4: paraplegi eller hemiplegi.
Stoffet FR-900506 ble oppløst i olivenolje og administrert oralt i 19 dager begynnende på dag 0 (dagen for den første immunisering). Det fremgår av tabell 10 at stoffet FR900506 klart forhindret utvikling av kliniske tegn på EAE.
Test 6
Virkning av tricykloforbindelsene I på lokal "graft-versus-host "-reaksjon (GvHR) hos mus.
Levedyktige miltceller (1 x 10 7 celler) fra C57BL/6-donorer ble injisert subkutant i høyre bakpote på BDF^-mus for å indusere lokal GvHR. Musene ble avlivet 7 dager senere og både de høyre (injisert pote) og de venstre (ikke-injisert pote) popliteale lymfeknuter (PLN) ble veiet. GvHR ble uttrykt som vektforskjellen mellom høyre og venstre PLN.
Stoffet FR-900506 ble oppløst i olivenolje og administrert oralt i 5 dager begynnende på samme dag som sensibilisering.
ED5Q-verdien av stoffet FR-900506 til forhindring av lokal "graft-versus-host"-reaksjon var 19 mg/kg.
Test 7
Akutt toksisitet av tricykloforbindelsene I
Det ble utført en test for akutt toksisitet av stoffene FR-900506 og FR-900525 i ddY-mus ved intraperitoneal injeksjon og det kunne ikke iakttas dødsfall ved en dose på 100 mg/kg i noe tilfelle.
Det farmasøytiske preparat kan anvendes i form av et farmasøytisk preparat, f.eks. i fast, halvfast eller flytende form, som inneholder tricykloforbindelsene I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, som aktiv bestanddel i blanding med en organisk eller uorganisk bærer eller excipiens som er egnet til ekstern, enteral eller parenteral anvendelse. Den aktive bestanddel kan f.eks. være blandet med vanlige ikke-toksiske, farmasøytisk godtagbare bærere for tabletter, pellets, kapsler, suppositorier, oppløsninger, emulsjoner, suspensjoner og en hvilken som helst annen form som er egnet til anvendelse. De bærere som kan anvendes er vann, glukose, laktose, akasie-gummi, gelatin, mannitol, stivelsespasta, magnesiumtrisilikat, talkum, maisstivelse, keratin, kolloidalt silisiumdioksyd, potetstivelse, urinstoff og andre bærere som er egnet til anvendelse ved fremstilling av preparater i 'fast, halvfast eller flytende form, og dessuten kan det anvendes hjelpestoffer, stabilisatorer, fortykningsmidler, farvestoffer og parfymer. Den aktive forbindelse inkorporeres i det farmasøytiske preparat i en mengde som er tilstrekkelig til å fremkalle den ønskede virkning på sykdommens forløp eller pasientens tilstand.
Til administrasjon av dette preparat til mennesker, foretrekkes det å administrere det parenteralt eller enteralt. Selv om dosen av den terapeutisk virksomme mengde av tri-cyklo-forbindelsene I varierer med, og også avhenger av, alderen og tilstanden av hver enkelt pasient som skal behandles, gis det generelt en daglig dose på ca. 0,01-1000 mg, fortrinnsvis 0,1-500 mg og især 0,5-100 mg, av den aktive bestanddel til behandling av sykdommer, og det administreres generelt en gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg og 500 mg.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler.
Eksempel 1
Isolering av Streptomyces tsukubaensis nr. 9993
Streptomyces tsukubaensis nr. 9 993 ble isolert under anvendelse av fortynningsplate-teknikker som beskrevet i det følgende.
Ca. 1 g jord, som var samlet inn i Toyosato-cho, Tsukuba Gun, Ibaraki Prefecture, Japan, ble satt til et sterilt reagensglass og volumet ble brakt opp på 5 ml med sterilt vann. Blandingen ble derefter grundig blandet i 10 sekunder med en rørformet vibrator og blandingen fortsattes i 10 minutter. Supernatanten ble suksessivt fortynnet 100 ganger med sterilt vann. Den fortynnede oppløsning (0,1 ml) ble utplatet på Czapek-agar beriket med thiamin-hydroklorid (30 g sakkarose,
3 g natriumnitrat, 1 g dikaliumfosfat, 0,5 g magnesiumsulfat, 0,5 g kaliumklorid, 0,01 g ferrosulfat, 0,1 g thiamin-hydroklorid, 20 g agar, 1000 ml ledningsvann; pH-verdi 7,2) i en Petri-skål. De voksende kolonier som utviklet seg på platene efter 21 dagers inkubasjon ved 30°C, ble overført til skrå-agar [gjær/maltekstraktagar (ISP-medium 2)] og ble dyrket i 10 dager ved 3 0°C. Blant de isolerte kolonier kunne det finnes Streptomyces tsukubaensis nr. 9993.
Fermentering
Et dyrkningsmedium på 160 ml inneholdende 1 % glycerol,
1 % oppløselig stivelse, 0,5 % glukose, 0,5 % bomullsfrømel,
0,5 % tørrgjær, 0,5 % maisstøpevann og 0,2 % kalsiumkarbonat (innstillet på pH 6,5) ble helt i hver av 20 500 ml Erlenmeyer-kolber og sterilisert ved 120°C i 30 minutter. En podeøye-full skråagarkultur av Streptomyces tsukubaensis nr. 9993,
FERM BP-9 27 ble inokulert i hvert av mediene og dyrket ved 30°C i 4 dager på et roterende rysteapparat. Den resulterende kultur ble inokulert i et medium på 150 1 inneholdende 4,5 % opp-løselig stivelse, 1 % maisstøpevann, 1 % tørrgjær, 0,1 %
TM
kalsiumkarbonat og 0,1 % Adekanol (antiskummiddel fremstilt av Asahi Denka Co) i en 200 liters krukke-fermentor som på forhånd var blitt sterilisert ved 120°C i 20 minutter, og kulturen ble dyrket ved 30°C i 4 dager under luftning med 150 l/minutt og omrystning ved 250 omdr./minutt.
Isolering og opprensning
Den således oppnådde dyrkningsvæske ble filtrert ved
hjelp av 5 kg diatoméjord. Myceliekaken ble ekstrahert med 50 1 metanol, hvilket ga 50 1 ekstrakt. Metanolekstrakten fra myceliet og filtratet ble kombinert og ledet gjennom en 10 liters
TM
kolonne av en ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks (Diaion HP-20, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Efter vask med 30 1 vann og 30 1 vandig metanol ble det utført eluering med metanol. Eluatet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 2 1 restvann. Dette residuum ble ekstrahert med 2 1 etylacetat. Etylacetatekstrakten ble konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Det pljeaktige residuum ble blandet med en to ganger så stor vektmengde sur silikagel (spesiell silikagel, kvalitet 12, fremstilt av Fuji Devison Co),
og denne blanding ble oppslemmet i etylacetat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble det resulterende tørre pulver underkastet kolonnekromatografi på 800 ml av den samme sure silikagel som var pakket med n-heksan. Kolonnen ble eluert med 3 1 n-heksan, en blanding av n-heksan og etylacetat (9:1 vol/vol,
3 1 og 4:1 vol/vol, 3 1) og 3 1 etylacetat. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol, 30 ml) og underkastet kolonnekromatografi på
500 ml silikagel (fremstilt av Merck & Co., Ltd., 0,063-0,037 mm) pakket med samme oppløsningsmiddelsystem.
Det ble utført eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol, 2 1 og 1:2 vol/vol, 1,5 1).
Fraksjoner inneholdende den først omhandlede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til en gulaktig olje. Det oljeaktige residuum ble blandet med to ganger sin vekt av sur silikagel og denne blanding ble oppslemmet i etylacetat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble det resulterende tørre pulver kromatografert på sur silikagel som var pakket og eluert med n-heksan. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 1054 mg rått FR-900506-stoff i form av et hvitt pulver.
100 mg av dette råprodukt ble underkastet høytrykks-væskekromatograf i . Det ble utført eluering under anvendelse av
TM
en kolonne (diameter 8 x 500 mm) med Lichrosorb SI 60 (fremstilt av Merck & CO.) som bærer. Denne kromatografi ble over-våket med en UV-detektor ved 23 0 nm og den mobile fase var en blanding av metylenklorid og dioksan (85:15 vol/vol) med en strømningshastighet på 5 ml/minutt. De aktive fraksjoner ble oppsamlet og inndampet. Høytrykks-væskekromatografi ble gjentatt og dette ga 14 mg av det rensede FR-900506-stoff i form av et hvitt pulver.
Ytterligere eluering ble kontinuerlig utført med 1,5 1 etylacetat og fraksjoner inneholdende den annen ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 30 mg rått FR-900506-stoff i form av en gulaktig olje.
Eksempel 2
Fermentering
100 ml av et forkulturmedium inneholdende 1 % glycerol,
1 % maisstivelse, 0,5 % glukose, 1 % bomullfrømel, 0,5 % mais-støpevæske, 0,5 % tørrgjær og 0,2 % kalsiumkarbonat ved pH 6,5 ble helt i en 500 ml Erlenmeyer-kolbe og sterilisert ved 120°C
i 30 minutter. En podeøye-full skråagarkultur av Streptomyces tsukubaensis nr. 999 3 ble inokulert i mediet og dyrket ved 30°C i 4 dager. Den resulterende kultur ble overført til 20 1 av samme forkulturmedium i en 30 liters krukke-fermentor som på forhånd var blitt sterilisert ved 120°C i 30 minutter. Efter at kulturen var inkubert ved 30°C i 2 dager ble 16 1 av forkulturen inokulert i et 1600 liters fermenteringsmedium inneholdende 4,5 % oppløselig stivelse, 1 % maisstøpevæske, 1 % tørrgjær, 0,1 % kalsiumkarbonat og 0,1 % Adekanol TM (antiskummiddel, fremstilt av Asahi Denka Co.) ved pH 6,8 i en 2 tonns tank som på forhånd var blitt sterilisert ved 120°C i 30 minutter, og forkulturen ble dyrket ved 30°C i 4 dager.
Isolering og opprensning
Den således utvundne dyrkningsvæske ble filtrert ved hjelp av 25 kg diatoméjord. Myceliekaken ble ekstrahert med 500 1 aceton, hvilket ga 500 1 ekstrakt. Acetonekstrakten fra myceliet og filtratet (1350 1) ble kombinert og ledet gjennom en 100 1
TM
kolonne av en ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks (Diaion HP-20, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Efter vask med 300 1 vann og 300 1 50 % vandig aceton, ble det utført eluering med 75 % vandig aceton. Eluatet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 300 1 restvann. Dette residuum ble ekstrahert med 3 x 20 1 etylacetat. Etylacetatekstrakten ble konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Det oljeaktige residuum ble blandet med en to ganger så stor vektmengde sur silikagel (spesiell silikagel, kvalitet.12, fremstilt av Fuji Devison Co.) og denne blanding ble oppslemmet i etylacetat. Efter avdamping av oppløsningsmidlet ble det resulterende tørre pulver underkastet kolonnekromatografi på 8 1 av det samme sure silikagel som var pakket med n-heksan. Kolonnen ble eluert med 30 1 n-heksan, en blanding av n-heksan og etylacetat
(4:1 vol/vol, 30 1) og 30 1 etylacetat. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Det oljeaktige residuum ble blandet med to ganger sin vekt i sur silikagel og denne blanding ble oppslemmet i etylacetat. Efter avdampning
av oppløsningsmidlet ble det resulterende tørre pulver igjen kromatografert på 3,5 1 sur silikagel som var pakket med n-heksan. Kolonnen ble eluert med 10 1 n-heksan, en blanding av n-heksan
og etylacetat (4:1 vol/vol, 10 1) og 10 1 etylacetat. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga en gulaktig olje. Det oljeaktige residuum ble oppløst i en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol, 300 ml) og underkastet kolonnekromatografi på 2 1 silikagel (fremstilt av Merck & Co., Ltd., 0,063-0,03 7 mm) pakket med det samme oppløsningsmiddelsystem. Det ble utført eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol, 10 1 og 1:2 vol/vol, 6 1) og 6 1 etylacetat.
Fraksjoner inneholdende den først ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 34 g av stoffet FR-900506 i form av et hvitt pulver. Dette hvite pulver ble oppløst i acetonitril og konsentrert under redusert trykk. Dette konsentrat ble holdt ved 5°C natten over og man fikk 22,7 g prismer. Omkrystallisasjon av samme oppløsnings-middel ga 13,6 g renset FR-900506-stoff i form av farveløse prismer.
Ytterligere fraksjoner inneholdende den annen ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 314 mg rått FR-900525-stoff i form av et gulaktig pulver.
Eksempel 3
Fermentering
Et dyrkningsmedium på 160 ml inneholdende 1 % glycerol,
1 % maisstivelse, 0,5 % glukose, 1 % bomullsfrømel, 0,5 % tørrgjær, 0,5 % maisstøpevæske og 0,2 % kalsiumkarbonat (innstillet på pH 6,5) ble helt i hver av 10 500 ml Erlenmeyer-kolber og sterilisert ved 120°C i 30 minutter. En podeøye-
full skråagarkultur av Streptomyces tsukubaensis nr. 9993 ble
inokulert i hvert av mediene og dyrket ved 30°C i 4 dager på et roterende rysteapparat. Den resulterende kultur ble inokulert 1 et medium på 150 1 inneholdende 5 % oppløselig stivelse, 0,5 % jordnøttpulver, 0,5 % tørrgjær, 0,5 % glutenmel, 0,1 % kalsium-karbonat og 0,1 % Adekanol TM (antiskummiddel fremstilt av Asahi Denka Co.) i en 200 liters krukke-fermentor som på forhånd var blitt sterilisert ved 120°C i 20 minutter, og kulturen ble dyrket ved 30°C i 4 dager under luftning med 150 l/minutt og omrystning med 250 omdr./minutt.
Isolering og opprensning
Den således utvundne dyrkningsvæske ble filtrert ved hjelp av 5 kg diatoméjord. Myceliekaken ble ekstrahert med 50 1 aceton, hvilket ga 50 1 ekstrakt. Acetonekstrakten fra myceliet og filtratet (135 1) ble kombinert og ledet gjennom en 10 liters kolonne av en ikke-ionisk adsorbsjonsharpiks (Diaion TM HP-20, fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries Ltd.). Efter vask med 30 1 vann og 30 1 50 % vandig aceton, ble det utført eluering med 75 % vandig aceton. Eluatet (30 1) ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga 2 1 restvann. Dette residuum ble ekstrahert med 3x21 etylacetat. Etylacetatekstrakten ble konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum.
Det oljeaktige residuum ble blandet med en to ganger så stor vektmengde sur silikagel (spesiell silikagel, kvalitet 12, fremstilt av Fuji Devison Co.), og denne blanding ble oppslemmet i etylacetat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble det resulterende tørre pulver underkastet kolonnekromatografi på
800 ml av den samme sure silikagel som var pakket med n-heksan. Kolonnen ble eluert med 3 1 n-heksan, en blanding av n-heksan
og etylacetat (4:1 vol/vol, 3 1) og 3 1 etylacetat. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Det oljeaktige residuum ble oppløst i en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol, 30 ml) og underkastet kolonnekromatografi på
500 ml silikagel (fremstilt av Merck & Co., Ltd., 0,063-0,037 mm) pakket med samme oppløsningsmiddelsystem. Det ble utført eluering med en blanding av n-heksan og etylacetat (1:1 vol/vol, 2 1 og 1:2 vol/vol, 1,5 1) og 1,5 1 etylacetat.
Fraksjoner inneholdende den først ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til en gulaktig olje, hvilket ga 3 g rått FR-900506-stoff i form av et gulaktig pulver.
Ytterligere fraksjoner inneholdende den annen ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk til et oljeaktig residuum. Dette oljeaktige residuum ble igjen kromatografert på silikagel, hvilket ga en gulaktig olje. Det oljeaktige residuum ble blandet med to ganger sin vekt sur silikagel og denne blanding ble oppslemmet i etylacetat. Efter avdampning av oppløsningsmidlet ble det resulterende tørre pulver kromatografert på 100 ml sur silikagel pakket og eluert med n-heksan. Fraksjoner inneholdende den ønskede forbindelse ble oppsamlet og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 380 mg FR-900525-stoff i form av et svakt gulaktig pulver. Dette pulver ble oppløst i en blanding av n-heksan og etylacetat (1:2 vol/vol, 5 ml) og utsatt for 100 ml sur silikagel (spesiell silikagel, kvalitet 9 22, fremstilt av Fuji Devison Co.) pakket og vasket med samme oppløsningsmiddelsystem. Det ble utført eluering med etylacetat. De aktive fraksjoner ble oppsamlet og inndampet under redusert trykk, hvilket ga 23 0 mg renset FR-900525-stoff i form av et hvitt pulver.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor n er et helt tall på 1 (FR-900525) eller 2 (FR-900506), karakterisert ved at Streptomyces tsukubaensis nr. 9993, FERM BP-927, dyrkes i et vandig næringsmedium inneholdende kilder for assimilerbart karbon og nitrogen, fortrinnsvis under aerobe betingelser, og stoffene FR-900525 og/eller FR-900506 utvinnes på konvensjonell måte.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Streptomyces tsukubaensis nr. 9993, FERM BP-927, dyrkes i et vandig næringsmedium inneholdende kilder for assimilerbart karbon og nitrogen, fortrinnsvis under aerobe betingelser for å danne stoffet FR-900506.
NO85854833A 1984-12-03 1985-12-02 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser NO168372C (no)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO900194A NO176523C (no) 1985-02-05 1990-01-15 Fremgangsmåte for fremstilling av tricykloforbindelsen FR-900523
NO90900195A NO169074C (no) 1985-02-05 1990-01-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB848430455A GB8430455D0 (en) 1984-12-03 1984-12-03 Fr-900506 substance
GB858502869A GB8502869D0 (en) 1985-02-05 1985-02-05 Ws 7238 substances
GB858508420A GB8508420D0 (en) 1985-04-01 1985-04-01 Fr-900506 & fr-900525 substances

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854833L NO854833L (no) 1986-06-04
NO168372B true NO168372B (no) 1991-11-04
NO168372C NO168372C (no) 1992-02-12

Family

ID=27262535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO85854833A NO168372C (no) 1984-12-03 1985-12-02 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tricykloforbindelser

Country Status (24)

Country Link
US (15) US4894366A (no)
EP (1) EP0184162B1 (no)
JP (6) JPH0372483A (no)
KR (5) KR930010704B1 (no)
CN (1) CN1013687B (no)
AT (1) ATE104984T1 (no)
AU (1) AU592067B2 (no)
CA (1) CA1338491C (no)
CY (1) CY1912A (no)
DE (2) DE3587806T2 (no)
DK (1) DK169550B1 (no)
ES (1) ES8705038A1 (no)
FI (2) FI87803C (no)
GR (1) GR852904B (no)
HK (1) HK18596A (no)
HU (1) HU195250B (no)
IE (1) IE62865B1 (no)
IL (2) IL77222A (no)
LU (1) LU90317I2 (no)
MX (1) MX9202943A (no)
NL (1) NL960023I2 (no)
NO (1) NO168372C (no)
NZ (1) NZ214407A (no)
PT (1) PT81589B (no)

Families Citing this family (317)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5266692A (en) * 1984-12-03 1993-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5254562A (en) * 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
ES2060621T3 (es) * 1987-06-05 1994-12-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Anticuerpos anti-sustancia fr-900506 y metodo de inmunoensayo enzimatico altamente sensible.
DE3737523A1 (de) * 1987-11-05 1989-05-18 Bayer Ag Verwendung von substituierten hydroxypiperidinen als antivirale mittel
CH677448A5 (no) * 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
AT400808B (de) * 1987-11-09 1996-03-25 Sandoz Ag Verwendung von tricyclischen verbindungen zur herstellung von topischen arzneimitteln
DE3844904C2 (de) * 1987-11-09 1997-01-30 Sandoz Ag Neue Verwendung von 11,28-Dioxa-4-azatricyclo-[22.3.1.0·4·,·9·]octacos-18-en-Derivaten
US5366971A (en) * 1987-11-09 1994-11-22 Sandoz Ltd. Use of 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.04,9 ]octacos-18-ene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE3838035C2 (de) * 1987-11-09 1994-03-24 Sandoz Ag Neue Verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo[22.3.1.O·4··,··9·]octacos-18-en-Derivaten
GB8728820D0 (en) * 1987-12-09 1988-01-27 Fisons Plc Compounds
JP2799208B2 (ja) * 1987-12-09 1998-09-17 フアイソンズ・ピーエルシー マクロ環状化合物
AT407957B (de) * 1987-12-17 2001-07-25 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Neue verwendung von 11,28-dioxa-4-azatricyclo- (22.3.1.04,9)octacos-18-en-derivaten und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
EP0323865A1 (en) * 1988-01-07 1989-07-12 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant agent
DE68921934T2 (de) * 1988-06-29 1995-10-19 Merck & Co Inc Immunsuppressives Agens.
US4981792A (en) * 1988-06-29 1991-01-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant compound
US5290772A (en) * 1988-06-29 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant agent
ATE131536T1 (de) * 1988-08-01 1995-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-901154- und fr-901155-derivate, verfahren zu ihrer herstellung
US5202258A (en) * 1988-08-05 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Immunosuppressant-producing culture
EP0356399A3 (en) * 1988-08-26 1991-03-20 Sandoz Ag Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0358508A3 (en) * 1988-09-08 1991-03-20 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant compound
CA1316916C (en) * 1988-10-12 1993-04-27 David Askin Hydroxide mediated fk-506 rearrangement product
DE68904037T2 (de) * 1988-10-12 1993-06-03 Merck & Co Inc Verfahren zur umlagerung von fk-506 unter beteiligung von hydroxid.
US4980466A (en) * 1988-10-12 1990-12-25 Merck & Co., Inc. Hydroxide mediated FK-506 rearrangement product
FR2639637A1 (fr) * 1988-11-29 1990-06-01 Sandoz Sa Derives cycliques et leurs metabolites, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0378317A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product of l-679,934
US5268370A (en) * 1989-01-13 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-679,934
EP0378320A3 (en) * 1989-01-13 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product
US4975372A (en) * 1989-01-13 1990-12-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product of L-683,590
DE69013189T2 (de) * 1989-03-15 1995-05-11 Merck & Co Inc Verfahren zur Herstellung einer immunosuppressiven Substanz (demethimmunomycin) durch Verwendung eines Stamm-Mutanten eines Mikroorganismus.
US5272068A (en) * 1989-03-15 1993-12-21 Merck & Co., Inc. Process for producing immunosuppressant agent L-683942 by fermentation
EP0388153B1 (en) * 1989-03-15 1994-12-28 Merck & Co. Inc. Immunosuppressant agent
US5155228A (en) * 1989-03-23 1992-10-13 Merck & Co., Inc. FK-506 C10-C18 process intermediates
US4940797A (en) * 1989-03-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Process for synthesis of FK-506 C10-C18 intermediates
US5068323A (en) * 1989-04-21 1991-11-26 Merck & Co., Inc. Thermally re-arranged FK-506 derivatives having immunosuppressant activity
EP0399579A1 (en) * 1989-04-21 1990-11-28 Merck & Co. Inc. Macrolides having immunosuppressive activity
US5057608A (en) * 1989-04-21 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Immunoregulants, immunosuppressants, process to make ring expanded macrolide related to FK-506/FK-520
US4987139A (en) * 1989-05-05 1991-01-22 Merck & Co., Inc. FK-520 microbial transformation product
EP0396400A1 (en) * 1989-05-05 1990-11-07 Merck & Co. Inc. Microbial transformation product
US5270187A (en) * 1989-05-05 1993-12-14 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product
IE64214B1 (en) * 1989-06-06 1995-07-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Macrolides for the treatment of reversible obstructive airways diseases
US5138052A (en) * 1989-06-13 1992-08-11 Merck & Co., Inc. L-683,590 microbial transformation product
CA2018710A1 (en) * 1989-06-13 1990-12-13 Shieh-Shung T. Chen L-683,590 microbial transformation product
WO1990015805A1 (en) * 1989-06-14 1990-12-27 Sandoz Ltd Heteroatoms-containing tricyclic compounds
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5235066A (en) * 1989-06-30 1993-08-10 Merck & Co., Inc. FK-506 type macrolide intermediate
AU6286690A (en) * 1989-08-18 1991-04-03 Fisons Plc Macrocyclic compounds
EP0413532A3 (en) * 1989-08-18 1991-05-15 Fisons Plc Macrocyclic compounds
US5011943A (en) * 1989-08-28 1991-04-30 Merck Frosst Canada, Inc. FK-506 C10 -C24 process intermediates
GR1001225B (el) * 1989-09-14 1993-06-30 Fisons Plc Νέαι μακροκυκλικαί ενώσεις και νέα μέ?οδος χρήσεως τους.
US5215995A (en) * 1989-10-16 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Hair revitalizing agent
DK0427680T3 (da) * 1989-11-09 1995-12-18 Sandoz Ltd Heteroatom-holdige cykliske forbindelser
IE904050A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-22 Merck & Co Inc Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive¹activity
US5208228A (en) * 1989-11-13 1993-05-04 Merck & Co., Inc. Aminomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
GB8925797D0 (en) * 1989-11-15 1990-01-04 Fisons Plc Compositions
EP0444829A3 (en) * 1990-02-27 1992-06-03 Fisons Plc Immunosuppressive compounds
US5064835A (en) * 1990-03-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Hydroxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
US5260301A (en) * 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
WO1991013899A1 (en) * 1990-03-12 1991-09-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds
US5296489A (en) * 1990-03-13 1994-03-22 Fisons Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0594600A1 (en) * 1990-03-13 1994-05-04 FISONS plc Immunosuppressive macrocyclic compounds
EP0455427A1 (en) * 1990-04-30 1991-11-06 Merck & Co. Inc. Deoxymacrolide derivatives having immunosuppressive activity
WO1991017754A1 (en) * 1990-05-11 1991-11-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Methods for treating and preventing inflammation of mucosa and blood vessels using fk 506 and related compounds
US5643901A (en) * 1990-06-11 1997-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura
WO1991019495A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Use of a macrolide compound such as fk 506 for manufacturing a medicament for treating idiopathic thrombocytopenic purpura and basedow's disease
US5190950A (en) * 1990-06-25 1993-03-02 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
CA2044846A1 (en) * 1990-06-25 1991-12-26 Thomas R. Beattie Antagonists of immunosuppressive macrolides
US5210030A (en) * 1990-06-25 1993-05-11 Merck & Co., Inc. Process for selectively acylating immunomycin
GB9014136D0 (en) * 1990-06-25 1990-08-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5342935A (en) * 1990-06-25 1994-08-30 Merck & Co., Inc. Antagonists of immunosuppressive macrolides
MY110418A (en) * 1990-07-02 1998-05-30 Novartis Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds.
GB9014681D0 (en) * 1990-07-02 1990-08-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds,a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
EP0466365A3 (en) * 1990-07-03 1992-04-15 Merck & Co. Inc. Novel immunosuppressant fermentation products of a microorganism
GB2245891A (en) * 1990-07-09 1992-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
GB2246350A (en) * 1990-07-23 1992-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclo compounds
US5089517A (en) * 1990-08-03 1992-02-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Neuroprotection by indolactam v and derivatives thereof
IE912886A1 (en) * 1990-08-18 1992-02-26 Fisons Plc Macrocyclic Compounds
GB2247620A (en) * 1990-09-07 1992-03-11 Fujisawa Pharmaceutical Co The use of macrolide compounds for cytomegalovirus infection
CA2051872A1 (en) * 1990-09-24 1992-03-25 Kevin M. Byrne Directed biosynthesis process for prolyl-immunomycin
GB2248184A (en) * 1990-09-28 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New use of macrolide compounds for active oxygen-mediated diseases
US5143918A (en) * 1990-10-11 1992-09-01 Merck & Co., Inc. Halomacrolides and derivatives having immunosuppressive activity
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5348966A (en) * 1990-10-24 1994-09-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating pyoderma and Sezary's syndrome using FK 506 and related compounds
CA2054128A1 (en) * 1990-10-29 1992-04-30 Kevin M. Byrne Process for the production of analogues of immunomycin
PH31204A (en) * 1990-11-02 1998-05-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition.
IE65341B1 (en) * 1990-11-08 1995-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Suspensions containing tricyclic compounds
GB2249787A (en) * 1990-11-19 1992-05-20 Fujisawa Pharmaceutical Co Lactone compounds
GB9027471D0 (en) * 1990-12-19 1991-02-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel compound
US5194378A (en) * 1991-01-28 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Process for producing fk-506
US5116756A (en) * 1991-01-28 1992-05-26 Merck & Co., Inc. Process for producing FK-506
WO1992013862A1 (en) * 1991-02-05 1992-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Lactone compounds
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
ATE198708T1 (de) * 1991-04-26 2001-02-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makrolid-verbindungen gegen augenerkrankungen
US5565560A (en) * 1991-05-13 1996-10-15 Merck & Co., Inc. O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5262533A (en) * 1991-05-13 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Amino O-aryl macrolides having immunosuppressive activity
US5250678A (en) 1991-05-13 1993-10-05 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5162334A (en) * 1991-05-13 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Amino O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynlmacrolides having immunosuppressive activity
CA2071066A1 (en) * 1991-06-19 1992-12-20 Ali Shafiee Fk-900520 enzymatic and/or microbial methylation products
US5225403A (en) * 1991-06-25 1993-07-06 Merck & Co., Inc. C-21 hydroxylated FK-506 antagonist
US5198358A (en) * 1991-08-28 1993-03-30 Merck & Co., Inc. Microorganism for producing C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5149701A (en) * 1991-08-01 1992-09-22 Merck & Co., Inc. C-31 methylated FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agents
US5273979A (en) * 1991-08-01 1993-12-28 Merck & Co., Inc. C-31 desmethyl FR-900520 cyclic hemiketal immunosuppressant agent
US5189042A (en) * 1991-08-22 1993-02-23 Merck & Co. Inc. Fluoromacrolides having immunosuppressive activity
CA2103454C (en) * 1991-09-05 2004-11-02 Jay R. Luly Macrocyclic immunomodulators
US5708002A (en) * 1991-09-05 1998-01-13 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5252732A (en) * 1991-09-09 1993-10-12 Merck & Co., Inc. D-heteroaryl, O-alkylheteroaryl, O-alkenylheteroaryl and O-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5247076A (en) * 1991-09-09 1993-09-21 Merck & Co., Inc. Imidazolidyl macrolides having immunosuppressive activity
ZA926812B (en) 1991-09-09 1993-04-28 Merck & Co Inc O-heteroaryl,o-alkylheteroaryl,o-alkenylheteroaryl and o-alkynylheteroaryl macrolides having immunosupressive activity
US5208241A (en) * 1991-09-09 1993-05-04 Merck & Co., Inc. N-heteroaryl, n-alkylheteroaryl, n-alkenylheteroaryl and n-alkynylheteroarylmacrolides having immunosuppressive activity
US5164495A (en) * 1991-09-18 1992-11-17 Abbott Laboratories Method for preparing a dicarboxylic acid half-acid ester of FK506
US5221625A (en) * 1992-01-10 1993-06-22 Merck & Co., Inc. Cyclcic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5801144A (en) * 1992-01-28 1998-09-01 Karpas; Abraham Use of a compound for the manufacture of a medicament for the treatment of HIV infection
JP3140228B2 (ja) * 1992-02-17 2001-03-05 ファイザー製薬株式会社 新規な大環状ラクトンおよびその生産菌
ATE205496T1 (de) * 1992-03-02 2001-09-15 Pfizer Desosamino-derivate von makroliden als immunosuppressive und antifungale mittel
ATE153027T1 (de) * 1992-03-02 1997-05-15 Pfizer Zuckerderivate von makroliden
CA2132457C (en) * 1992-03-02 1998-06-16 Kevin Koch Fluorosugar derivatives of macrolides
DE69314947T2 (de) * 1992-03-02 1998-03-05 Pfizer Inc., New York, N.Y. 2-aminozuckermakrolid-derivate
ES2089723T3 (es) 1992-03-27 1996-10-01 American Home Prod 29-demetoxirapamicina para inducir la inmunodepresion.
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
HUT66531A (en) * 1992-05-07 1994-12-28 Sandoz Ag Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them
AU4400593A (en) * 1992-06-05 1994-01-04 Abbott Laboratories Methods and reagents for the determination of immunosuppressive agents
US5284877A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkyl and alkenyl macrolides having immunosuppressive activity
US5284840A (en) * 1992-06-12 1994-02-08 Merck & Co., Inc. Alkylidene macrolides having immunosuppressive activity
US5264355A (en) * 1992-07-02 1993-11-23 Merck & Co., Inc. Methlating enzyme from streptomyces MA6858
ZA935112B (en) * 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5324644A (en) * 1992-07-28 1994-06-28 Merck & Co., Inc. Process for producing immunosuppressant agent
ES2169068T3 (es) * 1992-08-12 2002-07-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Anticuerpo monoclonal que reconoce una proteina que se une a fk506, metodo para analizar el nivel de proteina que se une a fk506 y kit para ello.
US5365948A (en) * 1992-08-21 1994-11-22 J & W Mcmichael Software Inc. Method for use in treating a patient with FK 506 to prevent an adverse immune response
US5290689A (en) * 1992-09-28 1994-03-01 Merck & Co., Inc. New cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268281A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5283183A (en) * 1992-09-28 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5268282A (en) * 1992-09-28 1993-12-07 Merck & Co., Inc. Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
US5318895A (en) * 1992-10-05 1994-06-07 Merck & Co., Inc. Aspergillus niger mutants
GB9227055D0 (en) * 1992-12-29 1993-02-24 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
DE4300478C2 (de) * 1993-01-11 1998-05-20 Eos Electro Optical Syst Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen eines dreidimensionalen Objekts
WO1994021254A1 (en) * 1993-03-17 1994-09-29 Abbott Laboratories Substituted alicyclic amine-containing macrocyclic immunomodulators
MY110603A (en) * 1993-05-27 1998-08-29 Novartis Ag Tetrahydropyran derivatives
AT408520B (de) * 1993-05-27 2001-12-27 Novartis Erfind Verwalt Gmbh Galenische formulierungen
CH686761A5 (de) * 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
JPH06345646A (ja) * 1993-06-08 1994-12-20 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ローション剤
US5352783A (en) * 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
US5359060A (en) * 1993-07-06 1994-10-25 Pfizer, Inc. Phosponated derivatives of macrolides
JPH09501162A (ja) * 1993-07-30 1997-02-04 アボツト・ラボラトリーズ 免疫調節活性を有する活性化マクロラクタム
GB2281294A (en) * 1993-08-23 1995-03-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Process for producing half esters of the macrolide FK506
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
UA41884C2 (uk) * 1993-11-05 2001-10-15 Амерікан Хоум Продактс Корпорейшн Спосіб відокремлення рапаміцину від кислотних, основних та неполярних нейтральних домішок, присутніх в концентраті екстрактів ферментаційного бульйону або маточних розчинів
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US5880280A (en) * 1994-06-15 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Aryl, alkyl, alkenyl and alkynylmacrolides having immunosuppressive activity
US5693648A (en) * 1994-09-30 1997-12-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynyl-macrolides having immunosuppressive activity
NZ331824A (en) 1994-10-26 2000-01-28 Novartis Ag use of an unsaturated fatty alcohol to stabilise a macrolide in a pharmaceutical composition
AR004480A1 (es) * 1995-04-06 1998-12-16 Amico Derin C D Compuestos de ascomicina que poseen actividad antiinflamatoria, pro cedimiento para prepararlos, uso de dichos compuestos para preparar agentesfarmaceuticos y composiciones farmaceuticas que los incluyen
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
KR100523754B1 (ko) * 1995-09-19 2007-06-04 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 에어졸조성물
WO1998004279A1 (en) 1996-07-30 1998-02-05 Novartis Ag Pharmaceutical compositions for the treatment of transplant rejection, autoimmune or inflammatory conditions comprising cyclosporin a and 40-0-(2-hydroxiethyl)-rapamycin
KR100244164B1 (ko) * 1997-07-15 2000-03-02 김용옥 수용성 고분자-타크로리무스 접합체 화합물 및 그의 제조 방법
US6562620B2 (en) * 1997-09-19 2003-05-13 Mcgill University Medium to promote islet cell survival
US20030129215A1 (en) 1998-09-24 2003-07-10 T-Ram, Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7399480B2 (en) 1997-09-26 2008-07-15 Abbott Laboratories Methods of administering tetrazole-containing rapamycin analogs with other therapeutic substances using medical devices
US6015815A (en) 1997-09-26 2000-01-18 Abbott Laboratories Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives
US6890546B2 (en) 1998-09-24 2005-05-10 Abbott Laboratories Medical devices containing rapamycin analogs
US8257726B2 (en) 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Compositions, systems, kits, and methods of administering rapamycin analogs with paclitaxel using medical devices
US8057816B2 (en) 1997-09-26 2011-11-15 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering paclitaxel with other drugs using medical devices
US8257725B2 (en) 1997-09-26 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US8394398B2 (en) 1997-09-26 2013-03-12 Abbott Laboratories Methods of administering rapamycin analogs with anti-inflammatories using medical devices
US7357942B2 (en) 1997-09-26 2008-04-15 Abbott Laboratories Compositions, systems, and kits for administering zotarolimus and paclitaxel to blood vessel lumens
ATE238792T1 (de) * 1998-02-23 2003-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von makroliden zur behandlung von glaukom
AUPP223198A0 (en) * 1998-03-06 1998-04-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use
PT2198858E (pt) 1998-03-26 2011-09-01 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação constante que contém um macrólido como o tacrolimus
WO1999055332A1 (en) * 1998-04-27 1999-11-04 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
IL140676A0 (en) 1998-07-17 2002-02-10 Agouron Pharma Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
US8257724B2 (en) 1998-09-24 2012-09-04 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
US7455853B2 (en) 1998-09-24 2008-11-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Medical devices containing rapamycin analogs
US7960405B2 (en) 1998-09-24 2011-06-14 Abbott Laboratories Compounds and methods for treatment and prevention of diseases
NZ510819A (en) 1998-10-02 2004-03-26 Kosan Biosciences Inc Polyketide synthase enzymes and recombinant DNA constructs therefor
DE19853487A1 (de) 1998-11-19 2000-05-25 Fumapharm Ag Muri Verwendung von Dialkylfumaraten
GB9826656D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6121257A (en) * 1999-03-31 2000-09-19 Abbott Laboratories Sulfamate containing macrocyclic immunomodulators
WO2000058318A1 (en) * 1999-03-31 2000-10-05 Abbott Laboratories Phosphate containing macrocyclic immunomodulators
US20040176358A1 (en) * 1999-04-30 2004-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
ATE433752T1 (de) 1999-04-30 2009-07-15 Univ Michigan Verwendung von benzodiazepinen zur behandlung von autoimmunischen krankheiten, entzündungen, neoplasien, viralen infektionen und atherosklerosis
US20050113460A1 (en) * 1999-04-30 2005-05-26 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US20060025388A1 (en) 1999-04-30 2006-02-02 Glick Gary D Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
US7144880B2 (en) 1999-04-30 2006-12-05 Regents Of The University Of Michigan Compositions relating to novel compounds and targets thereof
US20030119029A1 (en) * 1999-04-30 2003-06-26 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel benzodiazepine compounds and targets thereof
US7063857B1 (en) 1999-04-30 2006-06-20 Sucampo Ag Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye
GB9917158D0 (en) * 1999-07-21 1999-09-22 Fujisawa Pharmaceutical Co New use
US20030018044A1 (en) * 2000-02-18 2003-01-23 Peyman Gholam A. Treatment of ocular disease
US7077859B2 (en) 2000-12-22 2006-07-18 Avantec Vascular Corporation Apparatus and methods for variably controlled substance delivery from implanted prostheses
US7083642B2 (en) 2000-12-22 2006-08-01 Avantec Vascular Corporation Delivery of therapeutic capable agents
US6939375B2 (en) 2000-12-22 2005-09-06 Avantac Vascular Corporation Apparatus and methods for controlled substance delivery from implanted prostheses
US6471980B2 (en) 2000-12-22 2002-10-29 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of mycophenolic acid
US7018405B2 (en) 2000-12-22 2006-03-28 Avantec Vascular Corporation Intravascular delivery of methylprednisolone
AR033151A1 (es) * 2001-04-12 2003-12-03 Sucampo Pharmaceuticals Inc Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares
US6656460B2 (en) 2001-11-01 2003-12-02 Yissum Research Development Method and composition for dry eye treatment
JP4261365B2 (ja) * 2002-02-13 2009-04-30 テバ ジョジセルジャール ザ−トケルエン ムケド レ−スベニュタ−ルシャシャ−グ 生物学的物質からのマクロライドの抽出方法
US7452692B2 (en) * 2002-02-13 2008-11-18 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Method for extracting a macrolide from biomatter
PT1478327E (pt) * 2002-02-22 2015-08-04 Meda Ab Método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uvb
WO2004003214A1 (en) * 2002-06-28 2004-01-08 Biocon Limited Solid state fermentation and fed batch for the production of an immunosuppressant
NZ538568A (en) 2002-09-06 2010-09-30 Abbott Lab Medical device having hydration inhibitor
US20040225077A1 (en) 2002-12-30 2004-11-11 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
WO2004069845A1 (en) * 2003-02-10 2004-08-19 Biocon Limited Solid state fermentation and fed batch for the production of an immunosuppressant
US20060169199A1 (en) * 2003-03-31 2006-08-03 Vilmos Keri Crystallization and purification of macrolides
WO2004089958A2 (en) 2003-03-31 2004-10-21 TEVA Gyógyszergyár Részvénytársaság Crystallization and purification of macrolides
MXPA06000370A (es) * 2003-07-09 2006-03-28 Chong Kun Dang Pharm Corp Dispersion solida de tacrolimus.
ATE378345T1 (de) * 2003-07-24 2007-11-15 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruee Verfahren zur aufreinigung von makroliden
CA2533339A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-10 Kaneka Corporation Stent to be placed in vivo
EP1663216B1 (en) 2003-08-29 2011-11-02 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
US8591946B2 (en) 2003-08-29 2013-11-26 Veloxis Pharmaceuticals A/S Modified release compositions comprising tacrolimus
TW200517114A (en) 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
ES2317066T3 (es) * 2003-10-17 2009-04-16 Ranbaxy Laboratories Limited Produccion de tacrolimus (fk-506)utilizando nuevas especies de streptomyces.
DE602004031356D1 (de) 2003-11-21 2011-03-24 Zalicus Inc Verfahren und reagenzien zur behandlung von entzündlichen erkrankungen
WO2005054253A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Biocon Limited Process for the purification of macrolides
KR100485877B1 (ko) * 2003-12-30 2005-04-28 종근당바이오 주식회사 타크롤리무스를 생산하는 미생물 및 이를 이용한타크롤리무스의 대량 생산방법
US20050176080A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-11 Vani Bodepudi Hapten, immunogens and derivatives of ascomycin useful for preparation of antibodies and immunoassays
US8431145B2 (en) 2004-03-19 2013-04-30 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
AU2005222719B2 (en) 2004-03-19 2011-03-24 Abbott Laboratories Multiple drug delivery from a balloon and a prosthesis
US7704725B2 (en) 2004-04-12 2010-04-27 Biocon Limited Process for the production of macrolides using a novel strain, Streptomyces sp. BICC 7522
US20090275099A1 (en) * 2004-04-27 2009-11-05 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
US20050272723A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-08 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for treating diseases and conditions associated with mitochondrial function
JP2006014722A (ja) 2004-06-02 2006-01-19 Keio Gijuku 遺伝子マーカー及びその利用
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
AU2005326322B2 (en) * 2004-07-01 2009-02-05 Yale University Targeted and high density drug loaded polymeric materials
US20060014677A1 (en) * 2004-07-19 2006-01-19 Isotechnika International Inc. Method for maximizing efficacy and predicting and minimizing toxicity of calcineurin inhibitor compounds
US20060052369A1 (en) * 2004-09-07 2006-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
WO2006031661A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Process for isolation of macrolide compounds
US20080312447A1 (en) * 2004-09-10 2008-12-18 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Process for Isolation of Crystalline Tacrolimus
GT200500282A (es) * 2004-10-12 2006-05-04 Heteroatomos conteniendo compuestos triciclicos.
ITMI20042098A1 (it) * 2004-11-03 2005-02-03 Antibioticos Spa Processo per la purificazione di tacrolimus
CA2584358A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Teva Gyogyszergyar Zartkoeruen Mukoedo Reszvenytarsasag Non-hygroscopic and powdery amorphous pimecrolimus
CA2590675A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate tacrolimus formulations
WO2006069386A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Teva Gyógyszergyár Zártköruen Muködo Részvénytársaság Method of purifying tacrolimus
JP2008528448A (ja) * 2005-01-03 2008-07-31 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 新規化合物に関連する組成物および方法、ならびにその標的
CA2588480A1 (en) * 2005-01-05 2006-08-10 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Amorphous tacrolimus and preparation thereof
US20090162868A1 (en) * 2005-01-13 2009-06-25 Yusuke Tanigawara Gene Markers and Utilization of the Same
EP2327429B1 (en) 2005-03-23 2014-09-17 Abbott Laboratories Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
WO2007032777A2 (en) 2005-03-23 2007-03-22 Abbott Laboratories Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy
WO2007053193A2 (en) 2005-06-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of Michigan Unsolvated benzodiazepine compositions and methods
CN1876822B (zh) * 2005-06-06 2010-05-12 上海市农药研究所 他克莫司的产生菌株及生产方法
WO2007013017A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Ranbaxy Laboratories Limited A process for purification of macrolides
ITMI20051549A1 (it) * 2005-08-05 2007-02-06 Antibioticos Spa Purificazione del tacrolimus su supporti dimorigine vegetale
WO2007029082A2 (en) * 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited An improved fermentation process for preparing ascomycin
US20080318289A1 (en) * 2005-10-05 2008-12-25 Parveen Kumar Fermentation Processes for the Preparation of Tacrolimus
US20070105844A1 (en) * 2005-10-26 2007-05-10 Regents Of The University Of Michigan Therapeutic compositions and methods
NZ568254A (en) 2005-11-01 2011-06-30 Univ Michigan 1,4-Benzodiazepine-2,5-diones for regulating cell death and treating autoimmune diseases
ZA200804550B (en) 2005-11-09 2009-08-26 Combinatorx Inc Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions
US7622477B2 (en) 2006-02-28 2009-11-24 Cordis Corporation Isomers and 42-epimers of rapamycin alkyl ether analogs, methods of making and using the same
US7678901B2 (en) 2006-02-28 2010-03-16 Wyeth Rapamycin analogs containing an antioxidant moiety
US20080000834A1 (en) * 2006-03-15 2008-01-03 Ladislav Cvak Process for purifying Tacrolimus
US8022188B2 (en) * 2006-04-24 2011-09-20 Abbott Laboratories Immunosuppressant binding antibodies and methods of obtaining and using same
US7759338B2 (en) * 2006-04-27 2010-07-20 The Regents Of The University Of Michigan Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof
EP2418206A3 (en) 2006-06-09 2012-06-27 The Regents of the University of Michigan Benzodiazepine derivatives useful in the treatment of autoimmune disorders
US20090317455A1 (en) 2006-08-31 2009-12-24 Naoto Oku Reverse targeting lipid vesicle
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases
TW200837067A (en) * 2006-11-06 2008-09-16 Teva Gyogyszergyar Zartkoruen Mukodo Reszvenytarsasag Ascomycin and pimecrolimus having reduced levels of desmethylascomycin and 32-deoxy-32-epichloro-desmethylascomycin respectively, and methods for preparation thereof
WO2008127746A1 (en) 2007-01-10 2008-10-23 Board Of Regents The University Of Texas System Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery
US10265407B2 (en) 2007-02-15 2019-04-23 Yale University Modular nanodevices for smart adaptable vaccines
WO2008109347A2 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Yale University Methods for ex vivo administration of drugs to grafts using polymeric nanoparticles
CA2680017C (en) 2007-03-09 2013-11-12 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof
PL2167033T4 (pl) 2007-05-30 2018-08-31 Veloxis Pharmaceuticals A/S Podawana raz dziennie doustna postać dawkowania zawierająca takrolimus
US12083103B2 (en) 2007-05-30 2024-09-10 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus for improved treatment of transplant patients
KR100891313B1 (ko) 2007-08-17 2009-03-31 (주) 제노텍 담체로 작용하는 흡착성 수지의 제공에 의한 트리사이클로화합물의 생산 및 추출 방법
CN101855203B (zh) 2007-09-14 2014-03-19 密执安州立大学董事会 F1f0-atp合成酶抑制剂以及相关的方法
UA99839C2 (ru) 2007-11-06 2012-10-10 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Бензодиазепиноновые соединения, применяемые при лечении кожных состояний
EP2245165A4 (en) * 2008-01-11 2011-06-01 Massachusetts Eye & Ear Infirm TRANSGENIC CONDITIONAL STOP DIMERICABLE CASPASE ANIMALS
KR101003042B1 (ko) 2008-03-17 2010-12-21 종근당바이오 주식회사 고순도 타크로리무스의 정제 방법
CA2719923A1 (en) * 2008-04-08 2009-10-15 Amyris Biotechnologies, Inc. Expression of heterologous sequences
US12403095B2 (en) 2008-05-30 2025-09-02 Veloxis Pharmaceuticals, Inc. Stabilized tacrolimus composition
US8173621B2 (en) 2008-06-11 2012-05-08 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside cyclicphosphates
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2352724B1 (en) 2008-09-11 2015-04-22 The Regents of the University of Michigan Aryl guanidine f1f0-atpase inhibitors and their medical use
KR100910165B1 (ko) * 2008-09-18 2009-07-30 (주) 제노텍 은 이온 용액 추출을 이용한 불포화 알킬기를 가진 락톤 화합물 정제방법
JP5135441B2 (ja) * 2008-10-08 2013-02-06 高田製薬株式会社 タクロリムス外用剤
JP6104504B2 (ja) 2008-12-23 2017-03-29 ギリアド ファーマセット エルエルシー ヌクレオシド類似体
CL2009002206A1 (es) 2008-12-23 2011-08-26 Gilead Pharmasset Llc Compuestos derivados de pirrolo -(2-3-d]-pirimidin-7(6h)-tetrahidrofuran-2-il fosfonamidato, composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades virales.
TW201026715A (en) 2008-12-23 2010-07-16 Pharmasset Inc Nucleoside phosphoramidates
US8604023B2 (en) 2009-04-17 2013-12-10 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepinone compounds and their use in treating cancer
CN101712686B (zh) * 2009-06-22 2012-08-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种发酵液中他克莫司的分离纯化方法
EP2272963A1 (en) * 2009-07-09 2011-01-12 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for Preparation of Tacrolimus
WO2011035124A1 (en) 2009-09-18 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Benzodiazepinone compounds and methods of treatment using same
JP5856064B2 (ja) 2009-11-17 2016-02-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン 治療特性を有する１，４−ベンゾジアゼピン−２，５−ジオンおよび関連化合物
EP2501387B1 (en) 2009-11-17 2016-07-27 The Regents Of The University Of Michigan 1,4-benzodiazepine-2,5-diones and related compounds with therapeutic properties
US20110130711A1 (en) * 2009-11-19 2011-06-02 Follica, Inc. Hair growth treatment
US8951595B2 (en) 2009-12-11 2015-02-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable molecular architecture for drug-coated balloon
US8480620B2 (en) 2009-12-11 2013-07-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Coatings with tunable solubility profile for drug-coated balloon
PL2575769T3 (pl) 2010-02-17 2016-12-30 Stabilizowana kompozycja takrolimusu
CL2011000716A1 (es) 2010-03-31 2012-04-20 Gilead Pharmasset Llc Formas cristalinas 1 6 de (s)-isopropil-2-(((s)-(((2r.3r.4r.5r)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2h)-il)-4-fluoro-3-hidroxi-4-metil tetrahidrofuran-2-il)metoxi)(fenoxi)fosforil)amino)propanoato; composicion y combinacion farmaceutica; y su uso para tratar una infeccion por el virus de la hepatitis c.
WO2011163600A2 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Apt Pharmaceuticals, Inc. Tacrolimus compositions for aerosol administration
KR101261131B1 (ko) 2010-08-24 2013-05-06 이화여자대학교 산학협력단 신규 타크롤리무스 유도체, 상기 유도체를 포함하는 신경 보호용 조성물, 상기 유도체를 포함하는 면역 억제용 조성물, 상기 유도체의 생산 방법 및 상기 유도체의 생산 균주
WO2012026896A1 (en) 2010-08-25 2012-03-01 Les Laboratoires Medis Sa Surface modified micronized tacrolimus crystalline particles and pharmaceutical compositions thereof
US10117411B2 (en) 2010-10-06 2018-11-06 Dow Agrosciences Llc Maize cytoplasmic male sterility (CMS) C-type restorer RF4 gene, molecular markers and their use
PT2683406T (pt) 2011-03-11 2019-07-08 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anticorpos anti-cd40 e utilização dos mesmos
WO2013163176A1 (en) 2012-04-23 2013-10-31 Allertein Therapeutics, Llc Nanoparticles for treatment of allergy
US8669281B1 (en) 2013-03-14 2014-03-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
CN105452213B (zh) 2013-03-14 2017-09-22 阿尔克梅斯制药爱尔兰有限公司 富马酸酯前体药物及其在治疗多种疾病中的应用
KR102233251B1 (ko) 2013-04-03 2021-03-26 엔-폴드 엘엘씨 신규 나노입자 조성물
US9814703B2 (en) 2013-11-14 2017-11-14 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods for treating cancer by activation of BMP signaling
CN104650112B (zh) * 2013-11-18 2018-07-31 山东新时代药业有限公司 他克莫司8-丙基类似物的制备方法
UY35927A (es) 2013-12-31 2015-07-31 Dow Agrosciences Llc ?gen restaurador rf3 de tipo s de la esterilidad masculina citoplasmática del maíz (cms), marcadores moleculares y sus usos?.
WO2015106283A1 (en) 2014-01-13 2015-07-16 Amplyx Pharmaceuticals, Inc. Antifungal compounds
CA2935167C (en) 2014-01-16 2022-02-22 Musc Foundation For Research Development Targeted nanocarriers for the administration of immunosuppressive agents
CA2940845C (en) 2014-02-24 2019-09-24 Alkermes Pharma Ireland Limited Sulfonamide and sulfinamide prodrugs of fumarates and their use in treating various diseases
KR101694879B1 (ko) * 2014-08-01 2017-01-12 주식회사 인트론바이오테크놀로지 면역억제활성 없이 신경재생활성이 유지되는 fk506 유도체 및 그의 용도
ES2898849T3 (es) 2014-10-28 2022-03-09 Koushi Yamaguchi Medicamento para mejorar el síndrome de hipertensión inducida por el embarazo
EP3337463A4 (en) 2015-08-19 2019-04-03 Vivus, Inc. PHARMACEUTICAL FORMULATIONS
HUE056769T2 (hu) 2015-09-04 2022-03-28 Primatope Therapeutics Inc Humanizált anti-CD40 antitestek és felhasználásuk
CN106074367A (zh) * 2016-07-20 2016-11-09 中山大学中山眼科中心 含fk506类化合物/fkbp蛋白二聚体的药物组合物及其制备方法
CN108384819B (zh) * 2017-02-03 2021-06-25 上海医药工业研究院 一种用于发酵他克莫司的培养基以及发酵方法
RU2686779C1 (ru) * 2018-07-26 2019-04-30 Общество с ограниченной ответственностью "Изварино Фарма" Штамм streptomyces tsukubensis - продуцент такролимуса и способ получения такролимуса
US20210228551A1 (en) 2018-08-10 2021-07-29 Koushi Yamaguchi Therapeutic agent for humoral immunity-related diseases in maternofetal relationship
WO2020076738A2 (en) * 2018-10-12 2020-04-16 Bellicum Pharmaceuticals, Inc Protein-binding compounds
EP3930713B1 (en) 2018-12-04 2025-05-28 Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Stable tacrolimus ointment formulation for topical treatment of skin conditions
CA3123535A1 (en) 2018-12-18 2020-06-25 Koushi Yamaguchi Agent for improving infertility, recurrent miscarriage, and state of pregnancy
US12594275B2 (en) 2019-02-07 2026-04-07 The Regents Of The University Of California Immunophilin binding agents and uses thereof
GR1009790B (el) 2019-03-20 2020-08-03 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Σκευασμα παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανει τακρολιμους
CN117177749A (zh) 2021-03-03 2023-12-05 萨那生物科技公司 与心肌细胞疗法一起使用的免疫抑制疗法以及相关的方法和组合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3244592A (en) * 1962-06-09 1966-04-05 Arai Tadashi Ascomycin and process for its production
JPS54110000A (en) * 1978-02-17 1979-08-29 Kaken Pharmaceut Co Ltd Novel streptovaricin c derivative
US4309504A (en) * 1980-01-28 1982-01-05 Eli Lilly And Company Process for preparing narasin
US4654334A (en) * 1980-10-08 1987-03-31 International Minerals & Chemical Corp. Manganese-containing antibiotic agents
US4415669A (en) * 1981-12-07 1983-11-15 Merck & Co., Inc. Substance and process for its production
US4390546A (en) * 1981-12-07 1983-06-28 Merck & Co., Inc. Antiparasitic macrolide from a strain of Streptomyces hygroscopicus
US4510317A (en) * 1983-07-28 1985-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Antibiotic X-14934A
US4894366A (en) * 1984-12-03 1990-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
GB8430455D0 (en) * 1984-12-03 1985-01-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Fr-900506 substance
US5266692A (en) * 1984-12-03 1993-11-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US5254562A (en) * 1984-12-03 1993-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
CH677448A5 (no) * 1987-11-09 1991-05-31 Sandoz Ag
US5956352A (en) * 1992-04-24 1999-09-21 Digital Equipment Corporation Adjustable filter for error detecting and correcting system

Also Published As

Publication number Publication date
ATE104984T1 (de) 1994-05-15
EP0184162B1 (en) 1994-04-27
AU5059685A (en) 1986-06-12
NL960023I2 (nl) 1997-06-02
JPH11343294A (ja) 1999-12-14
IL77222A (en) 1991-06-10
NO168372C (no) 1992-02-12
JP2828091B2 (ja) 1998-11-25
JPH0372484A (ja) 1991-03-27
DK556285A (da) 1986-06-04
JPH0346445B2 (no) 1991-07-16
US20030170831A1 (en) 2003-09-11
KR930010708B1 (ko) 1993-11-08
CY1912A (en) 1985-11-30
FI864527A0 (fi) 1986-11-07
JPH1067783A (ja) 1998-03-10
DE3587806T2 (de) 1994-08-25
US4956352A (en) 1990-09-11
ES549478A0 (es) 1987-04-16
LU90317I2 (fr) 1999-01-11
FI87803B (fi) 1992-11-13
US5624842A (en) 1997-04-29
DK169550B1 (da) 1994-11-28
ES8705038A1 (es) 1987-04-16
MX9202943A (es) 1992-06-30
KR930010707B1 (ko) 1993-11-08
JPH0720970B2 (ja) 1995-03-08
US6201005B1 (en) 2001-03-13
FI87803C (fi) 1993-02-25
JP2746134B2 (ja) 1998-04-28
DE3587806D1 (de) 1994-06-01
DE19575026I2 (de) 2002-03-28
HK18596A (en) 1996-02-09
KR930010706B1 (ko) 1993-11-08
HU195250B (en) 1988-04-28
PT81589A (en) 1986-01-01
FI864527L (fi) 1986-11-07
US5830717A (en) 1998-11-03
US4929611A (en) 1990-05-29
US4894366A (en) 1990-01-16
US5110811A (en) 1992-05-05
NO854833L (no) 1986-06-04
NZ214407A (en) 1989-11-28
FI854731A0 (fi) 1985-11-29
EP0184162A3 (en) 1989-02-08
EP0184162A2 (en) 1986-06-11
DK556285D0 (da) 1985-11-29
US5496727A (en) 1996-03-05
JPH0372483A (ja) 1991-03-27
JPH1112281A (ja) 1999-01-19
CA1338491C (en) 1996-07-30
FI85977B (fi) 1992-03-13
GR852904B (no) 1986-04-01
IL92345A (en) 1991-06-10
AU592067B2 (en) 1990-01-04
NL960023I1 (nl) 1996-12-02
US20050124646A1 (en) 2005-06-09
CN1013687B (zh) 1991-08-28
US20040029908A1 (en) 2004-02-12
US6028097A (en) 2000-02-22
KR930010704B1 (ko) 1993-11-08
PT81589B (pt) 1987-10-20
FI85977C (fi) 1992-06-25
US6482845B1 (en) 2002-11-19
JP3211891B2 (ja) 2001-09-25
JP2976966B2 (ja) 1999-11-10
IE852971L (en) 1986-06-03
CN85109492A (zh) 1986-06-10
IE62865B1 (en) 1995-03-08
KR860004918A (ko) 1986-07-16
FI854731L (fi) 1986-06-04
KR930010705B1 (ko) 1993-11-08
JPH07224066A (ja) 1995-08-22
HUT41842A (en) 1987-05-28
US20030229115A1 (en) 2003-12-11
US5565559A (en) 1996-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR930010705B1 (ko) Fr-900520 물질의 제조방법
JPH0338276B2 (no)
US5431896A (en) Microbial immunoregulant
US5254562A (en) Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
US4975372A (en) Microbial transformation product of L-683,590
GB2278844A (en) Microbial transformation product having immunosuppressive activity
WO1992018506A1 (en) Novel immunosuppressant agent from streptomyces braegensis
NO176523B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av tricykloforbindelsen FR-900523
US5252612A (en) Microbial immunosoppressant agent
US5268370A (en) Microbial transformation product of L-679,934
US5283183A (en) Cyclic FR-900520 microbial biotransformation agent
EP0378317A2 (en) Microbial transformation product of L-679,934
EP0478235A3 (en) A directed biosynthesis for an immunomycin derivative

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired