JPH07227294A - シュウロチンａの製造方法 - Google Patents
シュウロチンａの製造方法Info
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- JPH07227294A JPH07227294A JP6039143A JP3914394A JPH07227294A JP H07227294 A JPH07227294 A JP H07227294A JP 6039143 A JP6039143 A JP 6039143A JP 3914394 A JP3914394 A JP 3914394A JP H07227294 A JPH07227294 A JP H07227294A
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- Japan
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- shurotin
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 微生物を培養してシュウロチンＡを製造する
に際し、高産生能力を有する方法を提供する。 【構成】 微生物コージセプス オフィオグロソィデス
(IFO 8992)を培養し、シュウロチンＡを生成、蓄積せし
めて、これを採取してシュウロチンＡを製造する。
に際し、高産生能力を有する方法を提供する。 【構成】 微生物コージセプス オフィオグロソィデス
(IFO 8992)を培養し、シュウロチンＡを生成、蓄積せし
めて、これを採取してシュウロチンＡを製造する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シュウロチンＡの製造
方法に関する。更に詳しくは、微生物を培養してシュウ
ロチンＡを製造する方法に関する。
方法に関する。更に詳しくは、微生物を培養してシュウ
ロチンＡを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】シュウロチンＡ(Pseurotin A)は、ヘテ
ロスピロ環を含むユニークな構造を有する化合物、即ち
2-[1´(S)，2´(S)-ジヒドロキシヘキシ-3´-ン-イル]-
3-メチル-8(S)-メトキシ-8-ベンゾイル-9(R)-ヒドロキ
シ-(5S)-1-オキサ-7-アザスピロ[4,4]ノン-2-エン-4,6-
ジオン
ロスピロ環を含むユニークな構造を有する化合物、即ち
2-[1´(S)，2´(S)-ジヒドロキシヘキシ-3´-ン-イル]-
3-メチル-8(S)-メトキシ-8-ベンゾイル-9(R)-ヒドロキ
シ-(5S)-1-オキサ-7-アザスピロ[4,4]ノン-2-エン-4,6-
ジオン
【化１】 である。この化合物は、シューデューロチウム オバリ
ス ストークの培養液から初めて単離され(Helv．Chim．
Acta 第59巻第1号第133頁、1976年，同誌第64巻第1号第
304頁、1981年)、その後シューダレス チェリア ボイジ
やアスペルギルスフミガタスの培養代謝産物としても単
離が報告されている(Proc．Japan Assoc．Mycotoxyco
l．第22巻第33頁、1985年，EP 546 475)。
ス ストークの培養液から初めて単離され(Helv．Chim．
Acta 第59巻第1号第133頁、1976年，同誌第64巻第1号第
304頁、1981年)、その後シューダレス チェリア ボイジ
やアスペルギルスフミガタスの培養代謝産物としても単
離が報告されている(Proc．Japan Assoc．Mycotoxyco
l．第22巻第33頁、1985年，EP 546 475)。
【０００３】生物活性についても種々研究され、アポモ
ルフィン拮抗作用やモノアミン酸化酵素に対する阻害作
用が知られており(上記 Proc．Japan Assoc．Mycotoxyc
ol．および EP)、それの有効利用が期待されている。し
かしながら、それの製造方法には満足すべきものがな
く、例えばシューデューロチウム オバリス ストークの
培養培地からは、培地１Ｌ当り30〜35mgの収量でシュウ
ロチンＡが、またアスペルギルス フミガタスの培養培
地からは、培地１Ｌ当り10mgの収量でシュウロチンＡと
シュウロチンＤとの混合物が得られているにすぎない。
ルフィン拮抗作用やモノアミン酸化酵素に対する阻害作
用が知られており(上記 Proc．Japan Assoc．Mycotoxyc
ol．および EP)、それの有効利用が期待されている。し
かしながら、それの製造方法には満足すべきものがな
く、例えばシューデューロチウム オバリス ストークの
培養培地からは、培地１Ｌ当り30〜35mgの収量でシュウ
ロチンＡが、またアスペルギルス フミガタスの培養培
地からは、培地１Ｌ当り10mgの収量でシュウロチンＡと
シュウロチンＤとの混合物が得られているにすぎない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、微生
物を培養してシュウロチンＡを製造するに際し、高産生
能力を有する方法を提供することにある。
物を培養してシュウロチンＡを製造するに際し、高産生
能力を有する方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる本発明の目的は、
微生物コージセプス オフィオグロソィデス(IFO 8992)
を培養し、シュウロチンＡを生成、蓄積せしめて、これ
を採取してシュウロチンＡを製造する方法によって達成
される。
微生物コージセプス オフィオグロソィデス(IFO 8992)
を培養し、シュウロチンＡを生成、蓄積せしめて、これ
を採取してシュウロチンＡを製造する方法によって達成
される。
【０００６】微生物コージセプス オフィオグロソィデ
ス(Cordyceps ophioglossoides)は、古来より重要な漢
方薬として用いられている冬虫夏草(コージセプス シネ
ンシス)と同属に属し、日本ではハナヤスリタケと呼ば
れ、ツチダンゴ類に寄生するキノコの一種である。しか
しながら、その生物活性代謝産物に関する研究は少な
く、培養代謝産物とし、抗カビ作用のあるオフィオコル
ジンや抗腫瘍活性のあるガラクトサミノグリカンなどが
知られているにすぎない(Arch．Microbiol．第113巻第1
21頁、1977年，Agric．Biol．Chem．第51巻第10号第280
5頁、1987年)。
ス(Cordyceps ophioglossoides)は、古来より重要な漢
方薬として用いられている冬虫夏草(コージセプス シネ
ンシス)と同属に属し、日本ではハナヤスリタケと呼ば
れ、ツチダンゴ類に寄生するキノコの一種である。しか
しながら、その生物活性代謝産物に関する研究は少な
く、培養代謝産物とし、抗カビ作用のあるオフィオコル
ジンや抗腫瘍活性のあるガラクトサミノグリカンなどが
知られているにすぎない(Arch．Microbiol．第113巻第1
21頁、1977年，Agric．Biol．Chem．第51巻第10号第280
5頁、1987年)。
【０００７】本発明方法においては、かかる微生物コー
ジセプス オフィオグロソィデスが培養に用いられる。
それの培養は、通常の真菌培養法によって行われる。即
ち、静置培養法または振とう培養法が用いられ、培地と
しては、この菌株が利用し得る栄養源を含有するもので
あれば、合成培地、半合成培地、天然培地のいずれをも
用いることができる。
ジセプス オフィオグロソィデスが培養に用いられる。
それの培養は、通常の真菌培養法によって行われる。即
ち、静置培養法または振とう培養法が用いられ、培地と
しては、この菌株が利用し得る栄養源を含有するもので
あれば、合成培地、半合成培地、天然培地のいずれをも
用いることができる。
【０００８】培地中には、例えば炭素源としてぶとう
糖、麦芽糖、しょ糖、デキストリン、グリセリン、でん
粉、じゃがいも煎汁、おがくず、コーンミル等が、窒素
源として麦芽エキス、大豆粉、コーン・スチーブ・リカ
ー、綿実粉、肉エキス、酵母エキス、ペプトン、じゃが
いも煎汁、カゼイン加水分解物、乾燥酵母、米ぬか、ア
ミノ酸類、アンモニウム塩、硝酸塩等が、また必要に応
じて無機塩としてナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、亜鉛、鉄等の硫酸塩、硝酸塩、炭酸
塩、リン酸塩、塩化物等がそれぞれ含有され、培地が固
体培地として用いられる場合には、更にゲル化剤として
寒天、ゼラチン、シリカゲル、ゲランガム等が含有され
る。
糖、麦芽糖、しょ糖、デキストリン、グリセリン、でん
粉、じゃがいも煎汁、おがくず、コーンミル等が、窒素
源として麦芽エキス、大豆粉、コーン・スチーブ・リカ
ー、綿実粉、肉エキス、酵母エキス、ペプトン、じゃが
いも煎汁、カゼイン加水分解物、乾燥酵母、米ぬか、ア
ミノ酸類、アンモニウム塩、硝酸塩等が、また必要に応
じて無機塩としてナトリウム、カリウム、マグネシウ
ム、カルシウム、亜鉛、鉄等の硫酸塩、硝酸塩、炭酸
塩、リン酸塩、塩化物等がそれぞれ含有され、培地が固
体培地として用いられる場合には、更にゲル化剤として
寒天、ゼラチン、シリカゲル、ゲランガム等が含有され
る。
【０００９】培養は、好気的条件下で行うのが一般的に
有利であり、培養温度としては約20〜30℃、pHは約5〜8
の範囲がそれぞれ好ましく、また培養時間は培地の組
成、培養温度などにより変動するが、一般には１週間か
ら１ヶ月程度であり、この間にシュウロチンＡが培地中
に生成蓄積される。
有利であり、培養温度としては約20〜30℃、pHは約5〜8
の範囲がそれぞれ好ましく、また培養時間は培地の組
成、培養温度などにより変動するが、一般には１週間か
ら１ヶ月程度であり、この間にシュウロチンＡが培地中
に生成蓄積される。
【００１０】培地中に生成蓄積されたシュウロチンＡの
培地からの採取は、微生物の培養培地より代謝産物を分
離精製する通常の手段を、適宜選択し組み合わせること
によって行われ、その概略を示すと次の如くである。
培地からの採取は、微生物の培養培地より代謝産物を分
離精製する通常の手段を、適宜選択し組み合わせること
によって行われ、その概略を示すと次の如くである。
【００１１】即ち、液体培地からシュウロチンＡを分離
する場合には、培養後の培地から菌糸体を除去後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を濃縮乾固した後、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、更にHPLCで
精製する。固体培地からシュウロチンＡを分離する場合
には、固体培地を粉砕した後、シュウロチンＡを溶解せ
しめる有機溶媒、例えばメタノール、n-ブタノール等の
アルコール中にけん濁し、室温条件下または加熱条件下
で抽出し、抽出液から固形物を除去した後、60℃以下の
温度で減圧濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーおよびHPLCで精製する。
する場合には、培養後の培地から菌糸体を除去後、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を濃縮乾固した後、得られた
残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、更にHPLCで
精製する。固体培地からシュウロチンＡを分離する場合
には、固体培地を粉砕した後、シュウロチンＡを溶解せ
しめる有機溶媒、例えばメタノール、n-ブタノール等の
アルコール中にけん濁し、室温条件下または加熱条件下
で抽出し、抽出液から固形物を除去した後、60℃以下の
温度で減圧濃縮乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィ
ーおよびHPLCで精製する。
【００１２】
【発明の効果】微生物コージセプス オフィオグロソィ
デス(IFO 8992)を培養することにより、シュウロチンＡ
を高産生能力で製造することができる。
デス(IFO 8992)を培養することにより、シュウロチンＡ
を高産生能力で製造することができる。
【００１３】
【実施例】次に、実施例について本発明を説明する。
【００１４】実施例１ コージセプス オフィオグロソィデス(IFO 8992)の傾斜
培養物の一白金耳を、容量200mlのエルレンマイヤーフ
ラスコ内の種培養用培地(栄研化学製品ポテトデキスト
ロース寒天培地39gを蒸留水1Ｌにけん濁し、不溶寒天部
分をロ別後、オートクレーブ中で120℃、15分間の滅菌
処理をしたもの)20mlに接種し、25℃で20日間静置培養
した。この培養液20mlを、本培養用培地(栄研化学製品
ポテトデキストロース寒天培地39gを蒸留水1Ｌにけん濁
し、オートクレーブ中で120℃、15分間の滅菌処理をし
た後、長さ30cm、幅22cm、深さ6cmのステンレス鋼製ふ
た付きバットに注入して調製したもの)の表面に均一に
接種した後、滅菌したナイフで約2cm角のサイコロ状に
切断した。それぞれのサイコロ状培地と空気との接触を
よくするため、相互に密着しないように、バット内に不
規則に配置され、25℃で21日間暗所で静置培養した。
培養物の一白金耳を、容量200mlのエルレンマイヤーフ
ラスコ内の種培養用培地(栄研化学製品ポテトデキスト
ロース寒天培地39gを蒸留水1Ｌにけん濁し、不溶寒天部
分をロ別後、オートクレーブ中で120℃、15分間の滅菌
処理をしたもの)20mlに接種し、25℃で20日間静置培養
した。この培養液20mlを、本培養用培地(栄研化学製品
ポテトデキストロース寒天培地39gを蒸留水1Ｌにけん濁
し、オートクレーブ中で120℃、15分間の滅菌処理をし
た後、長さ30cm、幅22cm、深さ6cmのステンレス鋼製ふ
た付きバットに注入して調製したもの)の表面に均一に
接種した後、滅菌したナイフで約2cm角のサイコロ状に
切断した。それぞれのサイコロ状培地と空気との接触を
よくするため、相互に密着しないように、バット内に不
規則に配置され、25℃で21日間暗所で静置培養した。
【００１５】培養後の培地は、加熱して溶融させた後、
500mlのn-ブタノールを加え、100℃で3時間撹拌した。
室温に冷却した後、固化した寒天培地から分離したn-ブ
タノール層を濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C-300 30g、
溶離液：ベンゼン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、シュウ
ロチンＡ 60mgを淡黄色の粗粉末として得た。これを更
にHPLC(カラム イナートシルプレップODS、溶離液：メ
タノール/水＝55/45)で精製し、シュウロチンＡ 45mgを
無色の結晶として得た。この結晶の融点、1H NMRスペク
トル、13C NMRスペクトル、IRスペクトルは、前記文献
記載のデータと良く一致し、シュウロチンＡと同定され
た。
500mlのn-ブタノールを加え、100℃で3時間撹拌した。
室温に冷却した後、固化した寒天培地から分離したn-ブ
タノール層を濃縮乾固した。得られた残渣を、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C-300 30g、
溶離液：ベンゼン/酢酸エチル＝1/1)で精製し、シュウ
ロチンＡ 60mgを淡黄色の粗粉末として得た。これを更
にHPLC(カラム イナートシルプレップODS、溶離液：メ
タノール/水＝55/45)で精製し、シュウロチンＡ 45mgを
無色の結晶として得た。この結晶の融点、1H NMRスペク
トル、13C NMRスペクトル、IRスペクトルは、前記文献
記載のデータと良く一致し、シュウロチンＡと同定され
た。
【００１６】実施例２ 実施例１において、本培養用培地として麦芽エキス含有
寒天培地(DIFCO製品麦芽エキス10g、DIFCO製品 BACTO-
ペプトン1g、ブドウ糖40g、寒天20g)を用い、シュウロ
チンＡを37mg得た。
寒天培地(DIFCO製品麦芽エキス10g、DIFCO製品 BACTO-
ペプトン1g、ブドウ糖40g、寒天20g)を用い、シュウロ
チンＡを37mg得た。
【００１７】実施例３ コージセプス オフィオグロソィデス(IFO 8992)の傾斜
培養物の一白金耳を、種培養用培地(栄研化学製品ポテ
トデキストロース寒天培地39gを蒸留水1Ｌにけん濁し、
オートクレーブ中で120℃、15分間の滅菌処理後、熱時
に10mlずつ、径9cm、深さ20mmのシャーレに分注したも
の)の１枚の中心に接種し、25℃で7日間静置培養した。
このようにして得られた円形のコロニーを、滅菌したメ
スで20等分し、その全部を本培養用培地(実施例１での
種培養用培地と同じ組成の培地)１Ｌを含む容量5Ｌのエ
ルレンマイヤーフラスコ中に接種し、25℃で2週間、暗
所で静置培養した。
培養物の一白金耳を、種培養用培地(栄研化学製品ポテ
トデキストロース寒天培地39gを蒸留水1Ｌにけん濁し、
オートクレーブ中で120℃、15分間の滅菌処理後、熱時
に10mlずつ、径9cm、深さ20mmのシャーレに分注したも
の)の１枚の中心に接種し、25℃で7日間静置培養した。
このようにして得られた円形のコロニーを、滅菌したメ
スで20等分し、その全部を本培養用培地(実施例１での
種培養用培地と同じ組成の培地)１Ｌを含む容量5Ｌのエ
ルレンマイヤーフラスコ中に接種し、25℃で2週間、暗
所で静置培養した。
【００１８】培養終了後、菌糸体をロ過して除き、ロ液
を水で２倍に希釈した後、酢酸エチル１Ｌで２度抽出す
る。酢酸エチル層を水洗した後、50℃以下の温度で濃縮
乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ワコーゲル C-300 30g、溶離液：ベンゼン/酢酸エチ
ル＝1/1)で精製し、更にHPLC(カラム イナートシルプレ
ップODS、溶離液：メタノール/水＝55/45)で精製して、
シュウロチンＡ 52mgを無色の結晶として得た。
を水で２倍に希釈した後、酢酸エチル１Ｌで２度抽出す
る。酢酸エチル層を水洗した後、50℃以下の温度で濃縮
乾固した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ワコーゲル C-300 30g、溶離液：ベンゼン/酢酸エチ
ル＝1/1)で精製し、更にHPLC(カラム イナートシルプレ
ップODS、溶離液：メタノール/水＝55/45)で精製して、
シュウロチンＡ 52mgを無色の結晶として得た。
【００１９】実施例４ 実施例３において、本培養用培地として麦芽エキス含有
培養培地(DIFCO製品麦芽エキス10g、DIFCO製品 BACTO-
ペプトン1g、ブドウ糖40gを蒸留水１Ｌに溶解した後、1
20℃、15分間の滅菌処理をしたもの)を使用し、シュウ
ロチンＡを31mg得た。
培養培地(DIFCO製品麦芽エキス10g、DIFCO製品 BACTO-
ペプトン1g、ブドウ糖40gを蒸留水１Ｌに溶解した後、1
20℃、15分間の滅菌処理をしたもの)を使用し、シュウ
ロチンＡを31mg得た。
【００２０】実施例５ 実施例４の本培養用培地１Ｌを含む5Ｌのエルレンマイ
ヤーフラスコ中に、実施例３の円形コロニーを20等分し
たものを種菌として接種し、25℃で21日間振とう培養し
た。培養終了後、培地にエタノール１Ｌを加えて不溶物
をロ別し、ロ液を60℃以下の温度で濃縮乾固した。残渣
に、水200mlを加えた後、酢酸エチル200mlで抽出した。
酢酸エチル層を水洗、濃縮乾固した。得られた残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C-30
0 35g、溶離液：酢酸エチル/ベンゼン＝1/1)で精製し、
更に分取用薄層クロマトグラフィー(メルク社製品 Art.
13895、展開溶媒：酢酸エチル/ベンゼン＝3/2)で精製
して、シュウロチンＡ 57mgを無色の粉末として得た。
ヤーフラスコ中に、実施例３の円形コロニーを20等分し
たものを種菌として接種し、25℃で21日間振とう培養し
た。培養終了後、培地にエタノール１Ｌを加えて不溶物
をロ別し、ロ液を60℃以下の温度で濃縮乾固した。残渣
に、水200mlを加えた後、酢酸エチル200mlで抽出した。
酢酸エチル層を水洗、濃縮乾固した。得られた残渣を、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ワコーゲル C-30
0 35g、溶離液：酢酸エチル/ベンゼン＝1/1)で精製し、
更に分取用薄層クロマトグラフィー(メルク社製品 Art.
13895、展開溶媒：酢酸エチル/ベンゼン＝3/2)で精製
して、シュウロチンＡ 57mgを無色の粉末として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:645）
Claims (1)
- 【請求項１】 微生物コージセプス オフィオグロソィ
デス(IFO 8992)を培養し、シュウロチンＡを生成、蓄積
せしめて、これを採取することを特徴とするシュウロチ
ンＡの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6039143A JPH07227294A (ja) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | シュウロチンａの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6039143A JPH07227294A (ja) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | シュウロチンａの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07227294A true JPH07227294A (ja) | 1995-08-29 |
Family
ID=12544891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6039143A Pending JPH07227294A (ja) | 1994-02-14 | 1994-02-14 | シュウロチンａの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07227294A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002020727A3 (en) * | 2000-09-05 | 2003-01-16 | Globoasia Llc | Method for propagating fungi using solid state fermentation |
| CN102311442A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 中国科学院微生物研究所 | 具有抗肿瘤活性的螺内酰胺生物碱化合物及其制备方法与应用 |
-
1994
- 1994-02-14 JP JP6039143A patent/JPH07227294A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002020727A3 (en) * | 2000-09-05 | 2003-01-16 | Globoasia Llc | Method for propagating fungi using solid state fermentation |
| US6558943B1 (en) | 2000-09-05 | 2003-05-06 | Sun Ten Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for propagating fungi using solid state fermentation |
| CN102311442A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 中国科学院微生物研究所 | 具有抗肿瘤活性的螺内酰胺生物碱化合物及其制备方法与应用 |
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