JPH07252149A - 眼科用剤 - Google Patents

眼科用剤

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JPH07252149A
JPH07252149A JP1063995A JP1063995A JPH07252149A JP H07252149 A JPH07252149 A JP H07252149A JP 1063995 A JP1063995 A JP 1063995A JP 1063995 A JP1063995 A JP 1063995A JP H07252149 A JPH07252149 A JP H07252149A
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JP
Japan
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optionally substituted
dihydro
methoxy
methyl
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Withdrawn
Application number
JP1063995A
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English (en)
Inventor
Takahiro Ogawa
貴裕 小河
Takaaki Deguchi
敬章 出口
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Senju Pharmaceutical Co Ltd
Takeda Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】 【目的】優れた局所作用を有する眼科用剤の提供。 【構成】式 【化１】 〔Ｒ1、Ｒ2はＨ、ハロゲン、ＯＨ、アルキル又はアルコ
キシを、Ｒ3、Ｒ4はＨ、アルキル、シクロアルキル、ア
ラルキル、又は隣接するＮとともに環を形成し、Ｘは
Ｈ、アルキル、アリ−ル又はエステル化、アミド化され
ていてもよいカルボキシルを、Ｙは＞Ｃ＝Ｏ又は＞ＣＨ
−ＯＲ5（Ｒ5はＨ、アシル又はカルバモイル)を、ｍは
０〜２の整数を、ｎは１〜６の整数を示す〕で表わされ
る化合物又はその塩を含有してなる眼科用剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れた局所作用を有す
る１，５−ベンゾオキサチエピン誘導体を含有してなる
眼科用剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より眼科領域で問題視されている緑
内障は、眼内圧が正常値１０ないし２０ｍｍＨｇよりも
高くなり視覚機能障害がおこった症状をいい、眼疾患中
の難病の一つとされている。緑内障の治療は、現在、眼
圧調節を目的として行なわれている。緑内障の薬物治療
としては、古くからピロカルピンを代表とするコリン作
動薬、抗コリンエステラーゼ剤が点眼剤として使用され
てきた。しかし、これらの薬物は、縮瞳のための暗黒
感、眼充血等のほか、長期連用による虹彩嚢腫、虹彩癒
着、白内障惹起、網膜剥離等の副作用が強い。エピネフ
リン、ジピベフリン等の交感神経作動薬も、眼圧下降作
用が認められ使用されたが、その適用が開放隅角緑内障
に限定されることのほか、散瞳、眼瞼炎、結膜への色素
沈着や、全身的には心拍数増加、血圧上昇等を起こすこ
とがある。近年では、チモロール、ピンドロール、カル
テオロール等のβ遮断薬が、点眼で房水産生を抑制する
ことにより眼圧を下降させ、かつ瞳孔に作用をしない利
点を有するため、広く用いられているが、これらの薬物
も眼局所に乾燥感やアレルギー性眼瞼炎、表層角膜炎等
を起こしやすいという欠点を有する。唯一長期連用可能
な全身投与の眼圧降下剤として、アセタゾラミド、メタ
ゾラミド等の炭酸脱水酵素阻害剤があるが、これらの薬
物も胃腸障害、尿路結石、電解質異常を起こすことが知
られている。また、血圧調節をつかさどるレニン−アン
ギオテンシン系を阻害するアンギオテンシン変換酵素阻
害剤やアンギオテンシンＩＩ拮抗剤の緑内障治療剤とし
ての可能性が報告されているが、未だ実用化の段階に達
していない。
【０００３】近年、セロトニン（５−ＨＴ2）受容体を
選択的に遮断する式
【化４】 で表わされるケタンセリンは、片眼に投与した場合に両
眼の圧力を同時に低下させることが報告されている（ジ
ャーナル オブ オキュラー ファーマコロジィ［JOUR
NAL OF OCULAR PHARMACOLOGY]、第３巻、第４号、第２
７９−２９１頁（１９８７年））。
【０００４】また、特開昭６０−１４２９７９には、ケ
タンセリンとは全く化学構造が相違する式
【化５】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒド
ロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
示し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアル
キル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す
か、あるいは隣接する窒素原子とともに置換されていて
もよい環を形成し、Ｘは水素、置換されていてもよい低
級アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基または
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−ＯＲ5（Ｒ5
は水素、アシル基または置換されていてもよいカルバモ
イル基を示す）を示し、ｍは０ないし２の整数を、ｎは
１ないし６の整数を示す〕で表わされる化合物またはそ
の塩が、優れたセロトニンＳ2受容体遮断作用のほかカ
ルシウム拮抗作用、脳血管攣縮緩解作用、腎循環改善作
用、利尿作用および抗血栓作用を有し、狭心症や心筋梗
塞等の虚血性心疾患、血栓や高血圧、脳血管攣縮や一過
性脳虚血発作等の脳循環障害の予防または治療剤として
有用であることが記載されているが、眼科用特に局所作
用についての記載は見当たらない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】眼科用剤を開発する場
合に留意すべき点は、全身の循環系、中枢神経系を介さ
ず点眼部位でのみ薬効を奏する（局所作用を有する）こ
とであり、病変部以外や全身的な影響を示さないことが
望ましい。従って、局所作用を有し、副作用の発現が少
なくかつ安全に使用できる眼科用剤の開発が望まれてい
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、眼科用剤
につき種々、鋭意検討した結果、式
【化６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒド
ロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
示し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、置換されていても
よい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアル
キル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す
か、あるいは隣接する窒素原子とともに置換されていて
もよい環を形成し、Ｘは水素、置換されていてもよい低
級アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基または
エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
シル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−ＯＲ5（Ｒ5
は水素、アシル基または置換されていてもよいカルバモ
イル基を示す）を示し、ｍは０ないし２の整数を、ｎは
１ないし６の整数を示す〕で表わされる化合物またはそ
の塩が、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｘ、ｍおよびｎの種類に
大きく影響されることなく、予想外にも眼科用として使
用可能で局所的に作用すること、特に優れた眼圧下降作
用を有し、長期間使用しても副作用を殆ど示すことなく
かつ安全に眼科用剤として使用できることを見出し、こ
れらに基づいて本発明を完成した。
【０００７】すなわち、本発明は、（１）化合物［Ｉ］
またはその塩を含有してなる眼科用剤、（２）化合物
［Ｉ］またはその塩を含有してなる眼圧降下剤、（３）
式
【化７】 〔式中、 Ｒ6は置換されていてもよいフェニル基を、Ｒa
は低級アルコキシ基を、Ｘaは低級アルコキシカルボニ
ル基を、ｎaは２ないし４の整数を示す〕で表わされる
化合物またはその塩を含有してなる（２）記載の眼圧降
下剤、（４）低級アルコキシ基がメトキシである（３）
記載の眼圧降下剤、（５）低級アルコキシカルボニル基
がメトキシカルボニルである（３）記載の眼圧降下剤、
（６）Ｒ6がフェニル基である（３）記載の眼圧降下
剤、（７）ｎaが３である（３）記載の眼圧降下剤、お
よび（８）メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキ
シ−４−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プ
ロピル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート（以下、化合物Ａ
と略称する）またはその塩を含有してなる（２）記載の
眼圧降下剤に関する。
【０００８】上記式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、
ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルキル基または低級
アルコキシ基を示す。Ｒ1およびＲ2で示されるハロゲン
としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が用い
られる。Ｒ1およびＲ2で示される低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素数１ない
し６のアルキル基等が用いられる。Ｒ1およびＲ2で示さ
れる低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等の炭素数１
ないし６のアルコキシ基等が用いられる。Ｒ1およびＲ2
としては、例えばその一方が水素であり、他方が低級ア
ルコキシ基である場合等が好ましく、なかでも例えば低
級アルコキシ基がベンゾオキサチエピン骨格の７位に結
合している場合等がより好ましい。
【０００９】Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいシク
ロアルキル基または置換されていてもよいアラルキル基
を示すか、あるいはＲ3およびＲ4は一緒になって隣接す
る窒素原子とともに置換されていてもよい環を形成す
る。Ｒ3およびＲ4で示される低級アルキル基としては、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素
数１ないし６のアルキル基等が用いられる。このような
低級アルキル基は、例えばＣ3-8シクロアルキル基（例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル
等）、ハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ヒドロキシル基、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ
等）、低級（Ｃ1-5）アルカノイルオキシ基（例えばア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ等）、モノまたはジ低級（Ｃ1-4）アルキ
ルアミノ基（例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、メ
チルエチルアミノ等）、Ｃ3-8シクロアルキルアミノ基
（例えばシクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ
等）、低級（Ｃ1-5）アルカノイルアミノ基（例えばア
セトアミド、プロピオンアミド等）、ベンズアミド、低
級（Ｃ1-4）アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチ
ルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、カルバモイル
基、Ｎ−低級（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基（例え
ばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、Ｎ，
Ｎ−ジ低級（Ｃ1-4）アルキルカルバモイル基（例えば
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチル
エチルカルバモイル等）等によって置換可能な位置に１
または２個置換されていてもよい。
【００１０】Ｒ3およびＲ4で示されるシクロアルキル基
としては例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチル等の炭素数３ないし８のシクロアルキル基等が用
いられる。このようなシクロアルキル基は、例えば低級
（Ｃ1-4）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等）、低級（Ｃ1-5）アルカノイルアミノ基（例
えばアセトアミド等）、ヒドロキシル基等によって置換
可能な位置に１ないし４個置換されていてもよい。Ｒ3
およびＲ4で示されるアラルキル基としては、例えばベ
ンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−メチ
ルベンジル、α−エチルベンジル、α−メチルフェネチ
ル、β−メチルフェネチル、β−エチルフェネチル等の
フェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル基等が用いられる。
このようなアラルキル基におけるフェニル基は１ないし
３個の例えばハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例えばメチル、
エチル、プロピル、ブチル等）、低級（Ｃ1-4）アルコ
キシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ等）、メチレンジオキシ基、アミ
ノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基等によって置換可能な
位置に置換されていてもよい。このような置換されたア
ラルキル基としては、例えば２−（４−クロロフェニ
ル）エチル、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル、
２−（４−メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル、２−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）エチル、２−（３，４−メチレンジ
オキシフェニル）エチル、２−（p−トリル）エチル、
３，４−ジメトキシベンジル、３，４−メチレンジオキ
シベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル、４−
エチルベンジル、４−クロロベンジル等が用いられる。
【００１１】Ｒ3およびＲ4が一緒になって隣接する窒素
原子とともに形成する環としては、このような窒素原子
の他に窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を有していても
よい環状アミノ基等が用いられ、例えばピロリジニル、
モルホリニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラ
ジニル等の５ないし７員環の環状アミノ基等が用いられ
る。このような環状アミノ基は置換可能な位置に１ない
し４個の置換基を有していてもよく、このような置換基
としては例えば低級（Ｃ1-4）アルキル基（例えばメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル等）、アリール基、アラ
ルキル基、アシル基、ヘテロ環等が用いられる。環状ア
ミノ基の置換基としてのアリール基としては、例えばフ
ェニル基等のＣ6-10アリール基等が用いられ、このよう
なアリール基は１ないし３個の例えばハロゲン（例えば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）アル
キル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
等）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
等）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒド
ロキシル基等によって置換可能な位置に置換されていて
もよい。また、環状アミノ基の置換基としてのアラルキ
ル基としては、例えばベンジル、フェネチル等のフェニ
ル−低級（Ｃ1-4）アルキル基、ベンズヒドリル等のジ
フェニル−低級（Ｃ1-4）アルキル基またはトリフェニ
ル−低級（Ｃ1-4）アルキル基等が用いられる。環状ア
ミノ基の置換基としてのアシル基としては、例えば低級
（Ｃ1-4）アルカノイル（例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等）等の低級（Ｃ1-4）脂肪族カルボン酸
アシル基、例えばベンゾイル、フェニル−低級
（Ｃ1-4）アルカノイル（例えばフェニルアセチル
等）、フェニル−低級（Ｃ1-4）アルケノイル（例えば
シンナモイル等）等の芳香族カルボン酸アシル基等が用
いられる。このような環状アミノ基の置換基としてのア
ラルキル基および芳香族カルボン酸アシル基におけるフ
ェニル基は１ないし３個の例えばハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、低
級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、メチ
レンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基
等によって置換可能な位置に置換されていてもよい。環
状アミノ基の置換基としてのヘテロ環としては、例えば
ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、アゼピニル等
の窒素原子を１ないし３個含む５ないし７員環等が用い
られる。
【００１２】Ｒ3およびＲ4としては、例えばＲ3および
Ｒ4が一緒になって隣接する窒素原子とともにアリール
基で置換された環を形成する場合等が好ましく、例えば
アリール基１個で置換されたピペラジニルである場合等
がより好ましい。Ｘは水素、置換されていてもよい低級
アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基またはエ
ステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキシ
ル基を示す。Ｘで示される低級アルキル基としては、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等の炭素
数１ないし６のアルキル基等が用いられる。このような
低級アルキル基は例えばオキソ、ヒドロキシル基、アシ
ルオキシ基、アリール基等で置換可能な位置に１または
２個置換されていてもよい。オキソで置換されている低
級アルキル基としては、例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等の低級（Ｃ1-4）アルカノイル基等が用
いられる。ヒドロキシル基で置換されている低級アルキ
ル基としては、例えばヒドロキシメチル基等が用いられ
る。アシルオキシ基のアシル基は、例えば低級
（Ｃ1-5）アルカイル（例えばアセチル、プロピオニ
ル、ブチリル等）等の低級脂肪酸由来のアシル基等が用
いられる。このようなアシルオキシ基で置換された低級
アルキル基としては、例えばアセチルオキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル等が用
いられる。アリール基で置換された低級アルキル基とし
ては、例えばベンジル等のフェニル基で置換された低級
（Ｃ1-4）アルキル等が用いられ、このような場合のフ
ェニル基は１ないし３個の例えばハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、低
級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、メチ
レンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基
等によって置換可能な位置に置換されていてもよい。
【００１３】Ｘで示されるアリール基としては、例えば
フェニル基等のＣ6-10アリール基等が用いられ、このよ
うなアリール基は１ないし３個の例えばハロゲン（例え
ばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）ア
ルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル
等）、低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ
等）、メチレンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒド
ロキシル基等によって置換可能な位置に置換されていて
もよい。Ｘで示されるエステル化されたカルボキシル基
としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等
の低級（Ｃ1-4）アルコキシカルボニル基、例えばベン
ジルオキシカルボニル等のフェニル−低級（Ｃ1-4）ア
ルコキシカルボニル基等が用いられる。Ｘで示されるア
ミド化されたカルボキシル基としては、例えばカルバモ
イル基等が用いられ、このようなカルバモイル基のアミ
ノ基は１または２個の低級（Ｃ1-4）アルキル基（例え
ばメチル、エチル等）、フェニル基、フェニル−低級
（Ｃ1-4）アルキル基（例えばベンジル等）等で置換さ
れていてもよい。Ｘとしては、例えばエステル化された
カルボキシル基等が好ましく、例えば低級（Ｃ1-4）ア
ルコキシカルボニル基である場合等がより好ましい。
【００１４】Ｒ5は水素、アシル基または置換されてい
てもよいカルバモイル基を示す。Ｒ5で示されるアシル
基としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ピバロイル等の炭素数１ないし６の低級
アルカノイル基、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェ
ニルプロピオニル等の芳香族カルボン酸に由来するフェ
ニル−低級（Ｃ1-6）アルカノイル基等が用いられる。
このようなフェニル−低級（Ｃ1-6）アルカノイルのフ
ェニル基は、１ないし３個の例えばハロゲン（例えばフ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）アルキ
ル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、
低級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、メチ
レンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基
等によって置換可能な位置に置換されていてもよい。Ｒ
5で示されるカルバモイル基のアミノ基は、例えば低級
（Ｃ1-4）アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル等）、フェニル基、フェニル−低級
（Ｃ1-4）アルキル基（例えばベンジル、フェネチル
等）等で置換されていてもよい。このようなフェニル基
およびフェニル−低級アルキル基のフェニル基は、１な
いし３個の例えばハロゲン（例えばフッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）アルキル基（例えばメ
チル、エチル、プロピル、ブチル等）、低級（Ｃ1-4）
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、メチレンジオキシ
基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基等によって置
換可能な位置に置換されていてもよい。Ｙとしては、例
えばヒドロキシメチレン等である場合が好ましい。式中
の硫黄原子はｍの値により、スルフィド、スルホキシド
またはスルホンを形成し、なかでもｍが０である場合が
好ましい。
【００１５】式中の基−(ＣＨ2)ｎ−はｎの値により、
メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレンまたはヘキサメチレンを形成し、なかで
も例えばトリメチレン等が好ましい。Ｒ6は置換されて
いてもよいフェニル基を示す。Ｒ6で示されるフェニル
基は、置換されていない場合がより好ましいが、置換可
能な位置に１ないし３個の例えばハロゲン（例えばフッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級（Ｃ1-4）アルキル
基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等）、低
級（Ｃ1-4）アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ等）、メチ
レンジオキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基
等が置換されていてもよい。Ｒaは、低級アルコキシ基
を示す。このようなＲaで示される低級アルコキシ基と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ等の炭素数１ないし６のアルコキシ
基等が用いられる。Ｒaとしては、例えばメトキシ基等
である場合が好ましく、なかでも例えばメトキシ基等が
ベンゾオキサチエピン骨格の７位に結合している場合等
がより好ましい。
【００１６】Ｘaは低級アルコキシカルボニル基を示
す。このような低級アルコキシカルボニル基としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等の低級（Ｃ
1 -4）アルコキシカルボニル基等が用いられ、なかでも
例えばメトキシカルボニル基等である場合等が好まし
い。式中の基−(ＣＨ2)ｎa−はｎaの値により、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレンを形成し、なかでも
例えばトリメチレン等が好ましい。式［Ｉ］または［I
I］で表わされる化合物の塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、
例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、
マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸との塩等の薬理学的に許容されうる塩が
用いられ、なかでも例えば塩酸塩等が好ましい。化合物
［Ｉ］の好ましい例としては、化合物［II］等が用いら
れる。
【００１７】化合物［II］の好ましい例としては、メチ
ル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−〔３−
（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロピル〕−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレート（化合物Ａ）等が用いられる。化
合物［Ｉ］および［II］は、不斉炭素原子に関して異性
体が存在するが、ラセミ体または光学活性体のいずれも
本発明で用いることができ、光学活性体を用いることに
より好結果を得てもよい。本発明で用いられる化合物
［Ｉ］またはその塩は、例えば特公平４−３３９７、同
４−５６７２、同４−５６７３等に記載されている方法
またはそれに準じた方法により製造することができる。
本発明の眼科用剤は、化合物［Ｉ］またはその塩を含有
せしめて製造することにより得られる。化合物［Ｉ］ま
たはその塩の含有量は、製剤の形態によって相違する
も、通常製剤全体に対して０．０２ないし２．０重量
％、好ましくは０．０５ないし１．０重量％である。本
発明の眼科用剤には、公知の眼科用剤一般に用いられる
添加剤を含有させるのがよい。このような添加剤として
は、例えば保存剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤、増粘
剤、懸濁化剤等が用いられる。保存剤としては、例えば
パラオキシ安息香酸エステル類（例えばパラオキシ安息
香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、逆性石
ケン類（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニ
ウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジ
ニウム等）、アルコール誘導体（例えばクロロブタノー
ル、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール等）、
有機酸およびその塩類（例えばデヒドロ酢酸ナトリウ
ム、ソルビン酸またはその塩等）、フェノール類（例え
ばパラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレ
ゾール等）、有機水銀剤（例えばチメロサール、硝酸フ
ェニル水銀、ニトロメゾール等）等が用いられる。等張
化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、マ
ンニトール等が用いられる。緩衝剤としては、例えばホ
ウ酸またはその塩、リン酸塩、酢酸塩およびアミノ酸塩
等が用いられる。安定化剤としては、例えば酸化防止剤
（例えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メ
タ亜硫酸水素ナトリウム等）、キレート剤（例えばエデ
ト酸ナトリウム、クエン酸またはその塩等）等が用いら
れる。増粘剤としては、例えば多価アルコール（例えば
グリセリン、マクロゴール等）、糖類（例えばソルビト
ール、マンニトール、ショ糖等）、セルロース類（例え
ばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナト
リウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、合
成高分子化合物（例えばポリビニルアルコール、ポリビ
ニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー等）等が用
いられる。懸濁化剤としては、例えば上記セルロース
類、合成高分子化合物、ポリソルベート等が用いられ
る。
【００１８】これらの添加剤の使用量は、例えば有効成
分およびその使用量により異なるが、通常眼の生理状態
（涙液と等張）に近似させることが望ましく、例えば浸
透圧が０．５ないし２．０ｗ／ｖ％の食塩液に相当する
範囲、好ましくは０．７ないし１．５ｗ／ｖ％の食塩液
に相当する範囲、より好ましくは０．８ないし１．０ｗ
／ｖ％の食塩液に相当する範囲である。本発明の局所眼
科用剤が水性点眼剤として製剤される場合は、例えば保
存剤、等張化剤、緩衝剤、安定化剤またはｐＨ調整剤等
を配合して製造される。保存剤としては、例えば、上記
のパラオキシ安息香酸エステル類、逆性石ケン類、アル
コール誘導体、有機酸およびその塩類、フェノール類、
有機水銀剤等が用いられ、等張化剤としては、例えば塩
化ナトリウム、ソルビトール、マンニトール、グリセリ
ン等が用いられ、緩衝剤としては、例えばリン酸塩、ホ
ウ酸、クエン酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩等が用いられ、
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム、亜硫酸塩等が用
いられ、ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、酢酸、水酸
化ナトリウム、リン酸等が用いられる。また、水溶性高
分子化合物、界面活性剤等を適宜配合して製剤すること
もできる。水溶性高分子化合物としては、例えばセルロ
ース誘導体、ビニル系高分子化合物、多価アルコール化
合物等が用いられ、セルロース誘導体としては、例えば
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等のア
ルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース等のヒドロキシアルキ
ルセルロース等が用いられ、ビニル系高分子化合物とし
ては、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール、カルボキシビニルポリマー、エチレン無水マレイ
ン酸ポリマー等が用いられ、多価アルコール化合物とし
ては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリ
コール等が用いられる。界面活性剤としては、例えばポ
リソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非
イオン界面活性剤、第４級アンモニウム塩等の陽イオン
界面活性剤、アルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤、
レシチン等の両イオン界面活性剤等が用いられる。本発
明の局所眼科用剤がゲル剤等の形態に製剤される場合
は、上記保存剤、水溶性高分子の他、アルギン酸ナトリ
ウム等を配合して製造される。本発明の局所眼科用剤が
軟膏剤等の非水性の形態に製剤される場合は、上記保存
剤の他、例えば流動パラフィン、プロピレングリコー
ル、β−オクチルドデカノール、ワセリン、プラスチベ
ース、植物油等を配合して製造される。
【００１９】本発明の眼科用剤は、点眼に通常使用され
るｐＨ範囲内に調整して用いるのが有利であり、通常ｐ
Ｈ３ないし８、好ましくはｐＨ４ないし６に調整して用
いられる。このような調整には、例えば塩酸、酢酸、水
酸化ナトリウム等が用いられる。本発明の眼科用剤は、
点眼に通常使用される浸透圧の範囲内に調整して用いる
のが有利であり、通常２３０ないし４５０ｍＯｓｍ、好
ましくは２６０ないし３２０ｍＯｓｍに調整して用いら
れる。このような調整には、例えば塩化ナトリウム、ホ
ウ酸、グリセリン、マンニトール等が用いられる。ま
た、本発明の眼科用剤には、その他の医薬成分例えば、
緑内障治療剤、白内障治療剤、抗菌剤、抗アレルギー
剤、抗炎症剤等を添加してもよい。緑内障治療剤として
は、例えばピロカルピン、臭化ジスチグミン、ジピバル
酸エピネフリン、マレイン酸チモロール、塩酸ブプラノ
ロール等が用いられる。白内障治療剤としては、例えば
ピレノキシン、グルタチオン等が用いられる。抗菌剤と
しては、例えば抗生物質（例えばペニシリンＧカリウ
ム、クロラムフェニコール、エリスロマイシン、硫酸カ
ナマイシン、塩酸テトラサイクリン等）、抗真菌剤（例
えばピマリシン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン等）
等が用いられる。抗アレルギー剤としては、例えば抗ヒ
スタミン剤（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニ
ラミン等）、クロモグリク酸ナトリウム等が用いられ
る。抗炎症剤としては、例えば副腎皮質ホルモン剤（例
えばコルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンア
セトニド、デキサメサゾン、ベタメタゾン等）、非ステ
ロイド系消炎剤（例えばインドメタシン、フルルビプロ
フェン、プラノプロフェン等）等が用いられる。
【００２０】これらの医薬成分の使用量は、化合物
〔Ｉ〕またはその塩１重量に対して通常０．００１ない
し１００重量、好ましくは０．０１ないし５０重量であ
る。さらに、本発明の眼科用剤を持続性ないし徐放性製
剤として用いても良く、このような製剤とするために例
えば生分解性高分子、アクリル酸系樹脂等を添加するの
がよい。その添加量は、化合物〔Ｉ〕またはその塩１重
量に対して通常０．１ないし１００重量、好ましくは
０．５ないし５０重量である。製剤の形態としては、例
えば眼科用剤一般に用いられるあらゆる形態を用いるこ
とができ、例えば水溶液、懸濁液、ゲル、軟膏、徐放性
製剤等として用いることができる。また、粉末剤、顆粒
剤または錠剤等とし、使用にあたって精製水等で溶解等
して用いる形態であってもよい。本発明の眼科用剤の製
造法には、眼科用剤の製造一般に用いられる製造法を用
いることができる。例えば、点眼剤および眼軟膏の製造
法は、第十二改正日本薬局方解説書・製剤総則〔日本公
定書協会監修、広川書店（東京）刊行、１９９１年〕お
よび点眼剤〔本瀬賢治著、南山堂（東京）、１９８４
年〕記載の方法に従い製造される。徐放性製剤の場合
は、例えばバイオファーマシューチクス オブオキュラ
ー ドラッグ デリバリー（BIOPHARMACEUTICS OF OCUL
AR DRUG DELIVERY）〔Peter Edma編、CRC Press （アメ
リカ）、１９９３年〕等に記載の方法により製造され
る。
【００２１】
【作用】かくして得られる本発明の眼科用剤は、優れた
局所作用、特に優れた眼圧下降作用を有しており、副作
用ないし毒性も極めて低い。従って、哺乳動物（例えば
マウス、ラット、ハムスター、ウザギ、ネコ、イヌ、ウ
マ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）の眼疾患、例えば眼
圧上昇をもたらす高眼圧症、緑内障等の予防ないし治療
に安全に使用できる。本発明の眼科用剤の使用は、形態
によって相違するが、公知の眼科用剤一般に用いられて
いる方法に従って行うことができ、例えば結膜嚢に直接
滴下および点入等の方法によって行うことができる。具
体的には、本発明の眼科用剤を成人の緑内障の治療に用
いる場合は、例えば年令、体重、症状、投与方法等によ
り異なるが、点眼剤として用いる場合は、化合物［Ｉ］
またはその塩の濃度を０．０２ないし２．０W/V％、 好
ましくは０．０５ないし１．０W/V％となるようにし、
これを１日３ないし６回、１回量１ないし数滴点眼投与
するのがよい。眼軟膏として用いる場合は、化合物
［Ｉ］またはその塩の濃度を０．０２ないし２．０重量
％、 好ましくは０．０５ないし１．０重量％となるよう
にし、これを１日３ないし６回、点入棒で１回量３０な
いし１００ｍｇ結膜嚢に点入するのがよい。
【００２２】
【実施例】以下に試験例、実施例および参考例を挙げて
本発明をさらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかに
するが、これらは単なる例示であって、これらにより本
発明の範囲が限定されるものではない。参考例において
の融点は他に特定化されていない場合、柳本ミクロ融点
測定装置で測定した値を示す。また、参考例中の各記号
は、次の意味を示す。 s ：シングレット(singlet) d ：ダブレット(doublet) t ：トリプレット(triplet) d.d ：ダブル ダブレット(double doublet) m ：マルチプレット(Multiplet) d.t ：ダブル トリプレット(double triplet) J ：カップリング定数(coupling constant) Hz ：ヘルツ(Herz) DMSO ：ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide)
【００２３】試験例 ウサギの眼圧下降試験 試験方法 前眼部に異常の認められない雄性有色ウサギ（１群６
羽）を使用し、片眼に実施例１の本発明眼科用剤を５０
μｌ点眼し、点眼後の眼圧の変化を測定した。眼圧は、
ニューマトノグラフ（アルコン社製）を使用し、点眼前
０．５時間、点眼直前、点眼後０．５、１、２および４
時間に家兎の両眼を測定した。対照として基剤（０．０
５ｗ／ｖ％酢酸ナトリウム、０．６５ｗ／ｖ％塩化ナト
リウム、ｐＨ５．０）を、反対眼には生理食塩液を各５
０μｌ点眼した。
【００２４】試験結果 結果を図１および図２に示す。図１は被験薬剤点眼眼の
眼圧の変化を示すグラフである。−●−は実施例１点眼
群を、−○−は基剤点眼群を示し、各値は平均±Ｓ.Ｅ.
(ｎ＝６) を示す。被験薬剤点眼前の眼圧に対する有意
差はａ）：ｐ＜０．０５、ｂ）：ｐ＜０．０１である。
図２は生理食塩液点眼眼の眼圧の変化を示すグラフであ
る。…●…は実施例１点眼群を、…○…は基剤点眼群を
示し、各値は平均±Ｓ.Ｅ.(ｎ＝６) を示す。基剤点眼
眼では、眼圧の変動は認められなかったが、実施例１点
眼群の被験薬剤点眼眼では、点眼後１時間に、点眼直前
の眼圧に比較し４．７ｍｍＨｇの最大眼圧下降を示し、
点眼後４時間で正常眼圧に戻った（図１）。一方、生理
食塩液点眼眼では、基剤および実施例１点眼群ともに眼
圧の変動は認められず、本発明の眼科用剤は反対眼（生
理食塩液点眼眼）に対しては眼圧下降作用を示さなかっ
た（図２）。以上の結果より、本発明の眼科用剤が局所
的に眼圧下降作用を示すことは明らかである。
【００２５】 実施例１ 点眼剤 化合物Ａ １．０ ｇ 酢酸ナトリウム ０．０５ｇ 塩化ナトリウム ０．６５ｇ 塩酸 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ 約８０ｍｌにおよびを溶解後、を加え攪拌し
た。次いででｐＨを５．０に調整し、さらにを加え
て全量１００ｍｌとし、１．０ｗ／ｖ％化合物Ａ懸濁点
眼剤とした。得られた点眼剤の浸透圧は３０３ｍＯｓｍ
であった。
【００２６】 実施例２ 点眼剤 化合物Ａ ０．１ｇ リン酸二水素ナトリウム ０．１ｇ グリセリン ２．６ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．００３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ 水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ 約８０ｍｌを約９０°Ｃに加熱し、およびを溶解
した。次いで、これを室温まで冷却後、、および
を溶解し、でｐＨを６．０に調整し、さらにを加え
て全量１００ｍｌとし、０．１ｗ／ｖ％化合物Ａ含有点
眼剤とした。得られた点眼剤の浸透圧は３１５ｍＯｓｍ
であった。
【００２７】 実施例３ 点眼剤 化合物Ａ ２．０ｇ ε−アミノカプロン酸 ０．２ｇ グリセリン １．８ｇ ポリソルベート８０ ０．１ｇ エデト酸ナトリウム ０．００２ｇ 水酸化ナトリウム 適量 蒸留水 全量１００ｍｌ 約８０ｍｌに、、およびを溶解した。次いで
を加え、でｐＨを５．０に調整し、さらにを加え
て全量１００ｍｌとし、２．０ｗ／ｖ％化合物Ａ懸濁点
眼剤とした。得られた点眼剤の浸透圧は３００ｍＯｓｍ
であった。
【００２８】 実施例４ 眼軟膏 化合物Ａ １．０ｇ 流動パラフィン １０．０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０３ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０２ｇ 白色ワセリン 全量１００ｇ １０ｇに、およびを加えて均一に混和後、さら
にを加えて全量１００ｇとし、１．０ｗ／ｗ％化合物
Ａ含有眼軟膏とした。
【００２９】参考例１ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレート１０ｇ、３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピルクロライド９．８ｇ、無水炭酸カリウム
６．２ｇ、ヨウ化カリウム３．０ｇおよびメチルエチル
ケトン１５０ｍｌの混合物を加熱還流下に２５時間かき
混ぜた。冷後無機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残留
物を酢酸エチルに溶解し、水洗ついで乾燥した。溶媒を
減圧下に留去し、得られた残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
３：１）で精製し、メチル ７−メトキシ−３−オキソ
−４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートを得た。メタノー
ルから再結晶し白色結晶となる。融点１１０−１１２
℃。収量２．１ｇ。 元素分析値 Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値: C 63.81; H 6.43; N 5.95 実測値: C 63.50; H 6.37; N 5.71
【００３０】参考例２−３ メチル ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキ
シレートとアルキルハロゲン化物とを反応させて〔表
１〕に示す化合物を得た。
【表１】
【００３１】参考例４ メチル ４−（４−ブロモブチル）−７−メトキシ−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレート１．７ｇ、Ｎ−フ
ェニルピペラジン１．３７ｇ、ヨウ化カリウム０．７
ｇ、無水炭酸カリウム１．２ｇおよびアセトニトリル３
０ｍｌの混合物を加熱還流下１．５時間かき混ぜた。冷
後無機物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残留物に水を
加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水洗乾燥
後減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルのカラム
クロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝
２：１）で精製し、メチル ７−メトキシ−３−オキソ
−４−［４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）ブ
チル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物１．０
ｇを得た。塩酸塩白色結晶，融点１５５−１６５℃（分
解）。 元素分析値Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏと
して 計算値: C 55.12; H 6.22; N 4.95 実測値: C 55.30; H 6.19; N 4.96
【００３２】参考例５−１１ 参考例４と同様の方法によって、ハロゲン化物とアミン
類との置換反応により〔表２〕で示す化合物が得られ
た。
【表２】
【００３３】参考例１２ 参考例１で得たメチル ７−メトキシ−３−オキソ−４
−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレート３８ｇをテトラヒドロ
フラン４０ｍｌおよびメタノール２００ｍｌの混合溶媒
に溶解し氷冷下かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウム
３．７ｇを少しずつ加えた。反応完結後溶媒を減圧下に
留去し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わ
せ、水洗乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘ
キサン−酢酸エチル−メタノール＝２０：１０：１）で
分離精製した。最初に溶出してくる画分から、メチル
トランス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−［３−
（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物１２ｇを得た。 ＩＲスペクトル（neat）cm-1:3520，1720 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δ:3.45(3H,s,OCH3),3.60(3H,
s,OCH3) 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値: C 54.15; H 6.36; N 5.05 実測値: C 54.27; H 6.20; N 4.89 つづいて溶出してくる画分からメチル シス−３−ヒド
ロキシ−７−メトキシ−４−[３−(４−フェニルピペラ
ジン−１−イル)プロピル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−
１,５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
の無色油状物１８ｇを得た。 ＩＲスペクトル(neat)cm-1:3530,1740 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δ:3.60(3H,s,OCH3),3.62(3H,
s,OCH3) 塩酸塩として 融点１６５−１７５℃(分解) 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値: Ｃ ５４．１５； Ｈ ６．３６； Ｎ
５．０５ 実測値： C 54.02; H 6.33; N 5.00
【００３４】参考例１３−２２ 参考例１２と同様の方法で参考例２−１１で得られた化
合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元し、〔表３〕およ
び〔表４〕に示す化合物が得られた。
【表３】
【００３５】
【表４】
【００３６】参考例２３ メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
[２−オキソ−２−(４−フェニルピペラジン−１−イ
ル)エチル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレート０．５ｇ、水素
化ホウ素ナトリウム０．１ｇをテトラヒドロフラン１５
ｍlに懸濁させ、かき混ぜながら酢酸０．１９ｇを滴下
し調整した水素化モノアセトキシホウ素ナトリウムのテ
トラヒドロフラン溶液に加え２０時間加熱還流した。反
応液を減圧下に濃縮し、残留物に水を加え酢酸エチルで
抽出した。有機層を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下に留去
し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液：ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)で精製す
ると、メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−
４−[２−(４−フェニルピペラジン−１−イル)エチル]
−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物０．２ｇを得
た。塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／４Ｈ2Ｏ
として 計算値: C 53.77; H 6.11; N 5.23 実測値: C 53.67; H 6.19; N 5.35
【００３７】参考例２４ メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
［２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）エチル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．７ｇを水
素化アルミニウムリチウム０．２４ｇおよびエチルエー
テル５０ｍｌとの混合物に加え、２時間加熱還流した。
冷後反応液に水０．２５ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム
溶液０．２５ｍｌ、水０．７５ｍｌの順に加え３０分間
かき混ぜた。析出物をろ過し、酢酸エチルで洗い、ろ液
を合わせて減圧濃縮した。残留物を酢酸エチルから再結
晶すると、シス−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ
−４−［２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エ
チル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−３−オールの無色プリズム晶０．５ｇを得
た。 融点１５３−１５６℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値: Ｃ ６４．１６； Ｈ ７．０２； Ｎ
６．５１ 実測値： C 64.30; H 7.10; N 6.48
【００３８】参考例２５ メチル シス−４−ジエチルカルバモイルメチル−３−
ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−４−カルボキシレートを参考例２４と
同様に処理し、シス−４−(２−ジエチルアミノエチル)
−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オー
ルの無色油状物を得た。 ＩＲスペクトル(neat)cm-1:3400 ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δ：1.00ppm(6H,t,2CH3),1.75
(2H,m),2.45(6H,m),3.58(3H,s,OCH3),3.60(2H,d.d,CH2O
H),3.90(2H,s,-O-CH2-C-OH)
【００３９】参考例２６ ４−（１，３−ジオキソラン−１−イル）エチル−７−
メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−３−オン０．８ｇをメタノール２０ｍｌ
に溶解し、かき混ぜながら水素化ホウ素ナトリウムを少
しずつ添加した。薄層クロマトグラフィー上で原料のス
ポットが消失した時点で１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水洗乾燥
後減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にジオキサ
ン５ｍｌ、水２ｍｌおよびｐ−トルエンスルホン酸４０
ｍｇを加え、室温で８時間かき混ぜた。反応液に水を加
え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物にアセトニトリル１０ｍ
ｌおよび４−フェニルピペラジン４００ｍｇを加え、室
温で２０時間かき混ぜた。ついでシアノ水素化ホウ素ナ
トリウム２００ｍｇおよびメタノール５ｍｌを加え、さ
らに１０時間かき混ぜた。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水
洗乾燥後減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン
−酢酸エチル−メタノール＝１０：１０：１）で分離精
製し、７−メトキシ−４−［３−（４−フェニルピペラ
ジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−オールの無色油
状物２００ｍｇを得た。塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値: C 55.63; H 6.70; N 5.64 実測値: C 55.73; H 6.61; N 5.64
【００４０】参考例２７ 参考例２５で得たシス−４−(２−ジエチルアミノエチ
ル)−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−
オール０．７ｇをピリジン１０ｍｌに溶解し無水酢酸６
ｍｌを加え室温で３時間放置した。反応液を氷水中に投
入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで水で洗い乾燥後減圧下に溶媒を留去
し、シス−３−アセトキシ−４−アセトキシメチル−７
−メトキシ−４−(２−ジエチルアミノエチル)−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピンの無
色油状物０．６６ｇを得た。塩酸塩をエタノール−エチ
ルエーテルから再結晶すると白色結晶となる。 融点１７７−１７９℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ31ＮＯ6Ｓ・ＨＣl・１／５Ｈ2Ｏと
して 計算値: C 54.19; H 7.01; N 3.06 実測値: C 54.27; H 7.05; N 3.06
【００４１】参考例２８ 参考例２７と同様の方法で参考例１２で得た化合物をア
セチル化し、メチルシス−３−アセトキシ−７−メトキ
シ−４−[３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プ
ロピル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートを得た。酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンから再結晶し無色プリズム晶となる。
本品はＸ線結晶解析によりその構造を決定できる。 融点１６８−１７０℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ35Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値: Ｃ ６３．０１； Ｈ ６．６６； Ｎ
５．４４ 実測値： C 63.01; H 6.69; N 5.40
【００４２】参考例２９ 参考例１２で得た化合物を参考例２４と同様の方法で水
素化アルミニウムリチウムで還元し、シス−４−ヒドロ
キシメチル−７−メトキシ−４−[３−(４−フェニルピ
ペラジン−１−イル)プロピル]−３,４−ジヒドロ−２
Ｈ−１,５−ベンゾオキサチエピン−３−オールを得
た。酢酸エチルから再結晶し無色針状晶を得た。 融点１６３−１６５℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値: C 64.84; H 7.25; N 6.30 実測値: C 64.76; H 7.31; N 6.39 参考例３０ 参考例１２で得たメチル シス−３−ヒドロキシ−７−
メトキシ−４−[３−(４−フェニルピペラジン−１−イ
ル)プロピル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−カルボキシレート１６０ｍｇを
メタノール５ｍlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム３ｍl
を加え、６０℃で１時間かき混ぜた。反応液を減圧濃縮
し、残留物に水５ｍlを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ３ないし
４に調節し冷却した。析出物をろ取しアセトンで洗い乾
燥すると、シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
[３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プロピル]−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボン酸の白色結晶０．１３ｇを得た。 融点２５０−２６０℃(分解) 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ5Ｓ・Ｈ2Ｏとして 計算値: C 60.48; H 6.77; N 5.88 実測値: C 60.27; H 6.73; N 5.66
【００４３】参考例３１ 参考例１２で得たメチル シス−３−ヒドロキシ−７−
メトキシ−４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−
イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．３ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、フェ
ニルイソシアネート０．０８ｇとトリエチルアミン０．
１ｍｌを加え室温で３時間かき混ぜた後、反応液を水に
あけて酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトし、ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１ないし１：１の混合溶
媒で溶出される部分を集めて減圧留去し、メチル シス
−７−メトキシ−３−フェニルカルバモイルオキシ−４
−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピ
ル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートの無色油状物０．４ｇ
を得た。塩酸−エタノール溶液を加え粉末状の塩酸塩
０．３ｇを得た。 元素分析値 Ｃ32Ｈ37Ｎ3Ｏ6Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値: C 57.05; H 5.99; N 6.23 実測値: C 56.78; H 5.96; N 6.37
【００４４】参考例３２ メチル ３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートに参考
例１と同様の方法で３−(４−フェニルピペラジン−１
−イル)−プロピルクロリドを縮合させ、メチル ３−
オキソ−[３−(４−フェニルピペラジン−１−イル)プ
ロピル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキ
サチエピン−４−カルボキシレートを塩酸塩として単離
した。メタノールから再結晶し白色結晶となる。 融点１７６−１７８℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏと
して 計算値: C 59.67; H 6.26; N 5.80 実測値: C 59.49; H 6.33; N 5.79
【００４５】参考例３３ 参考例３２で得たメチル ３−オキソ−［３−（４−フ
ェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート塩酸塩を参考例１２と同様の方法で水素
化ホウ素ナトリウムで還元し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エチル−メタノ
ール＝１０：１０：１）で分離精製し、最初に溶出する
画分からトランス体つづいて溶出する画分からシス体を
得た。メチル シス−３−ヒドロキシ−４−［３−（４
−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４
−カルボキシレート 二塩酸塩。メタノール−酢酸エチ
ルから再結晶し無色板状晶。 融点１９６−１９８℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ・２ＨＣlとして 計算値: C 55.92; H 6.26; N 5.43 実測値: C 55.73; H 6.15; N 5.51 メチル トランス−３−ヒドロキシ−４−[３−(４−フ
ェニルピペラジン−１−イル)プロピル]−３,４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カル
ボキシレート 二塩酸塩。 白色粉末（amorphous pow
der）。元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ・２ＨＣl・１／
３Ｈ2Ｏとして 計算値: C 55.28; H 6.31; N 5.37 実測値: C 55.29; H 6.49; N 5.11
【００４６】参考例３４ 参考例３０で得たシス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ
−４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プ
ロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボン酸０．１２ｇをエタノール
３ｍｌに溶解し、ジエチル硫酸５０ｍｇ、炭酸水素ナト
リウム１００ｍｇを加え３時間加熱還流した。反応液を
水にあけ酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルの
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン−酢酸エ
チル＝１：１）で精製し、エチル シス−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−４−［３−（４−フェニルピペラジ
ン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート
の無色油状物５０ｍｇを得た。塩酸塩として白色粉末
（amorphous powder）となる。 元素分析値 Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／４Ｈ2Ｏ
として 計算値: C 55.36; H 6.52; N 4.97 実測値: C 55.30; H 6.64; N 4.94
【００４７】参考例３５−３６ 参考例４と同様の方法によって〔表５〕に示す化合物を
得た。
【表５】
【００４８】参考例３７−３８ 参考例１２と同様の方法で参考例３５および３６の化合
物を還元し、〔表６〕に示す化合物を得た。
【表６】
【００４９】参考例３９ メチル シス−４−（３−クロロプロピル）−３−ヒド
ロキシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート１４
ｇを４−フェニルピペラジン９．０ｇ、無水炭酸カリウ
ム９．０ｇ、ヨウ化カリウム０．５ｇおよびアセトニト
リル１００ｍｌとともに２０時間加熱還流した。冷後無
機物をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル
に溶解し、有機層を水洗，乾燥後溶媒を減圧下に留去し
た。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
（溶出液＝ヘキサン：酢酸エチル：メタノール＝１０：
１０：１）で精製し、得られた油状物を塩酸塩として結
晶化すると、参考例１２で得たメチル シス−３−ヒド
ロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−フェニルピペ
ラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレ
ート 二塩酸塩の無色結晶を得た。収量８ｇ。本品を５
０％エタノールから再結晶するとメチル シス−３−ヒ
ドロキシ−７−メトキシ−４−［３−（４−フェニルピ
ペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レート一塩酸塩の無色プリズム晶を得た。 融点１５４−１５５℃（柳本ミクロ融点測定装置で測
定） 融点１３２−１３３℃ (分解) (日本薬局方に記載の融
点測定法で測定) 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして 計算値: C 55.09; H 6.84; N 5.14 実測値: C 55.46; H 6.77; N 5.09 ＩＲνmaxKBr cm-1:3600〜3300, 1735, 1720，1600，1
480，1250 ＮＭＲ(d6-DMSO)δ:1.3−1.8ppm(12H)，3.68ppm (3H,
s)，3.75ppm (3H,s)，3.8−4.3ppm(3H)，6.7−7.4ppm(8
H)
【００５０】参考例４０−４８ 参考例３９と同様の方法でメチル シス−４−(３−ク
ロロプロピル)−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−
４−カルボキシレートと各種アミン類との置換反応によ
り〔表７〕に示す化合物を得た。
【表７】
【００５１】参考例４９ メチル ７−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レート１．７ｇを参考例１と同様な方法で３−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）プロピル クロライドと
反応させ、メチル ７−メチル−３−オキソ−４−［３
−（４−フエニルピペラジン−１−イル）プロピル］−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの無色油状物０．９ｇを得
た。 マススペクトル(m／e):454(Ｍ+) ＩＲスペクトル νmaxNeat cm-1:1760, 1730(C＝0) ＮＭＲスペクトル (CDCl3) δ: 2.22(3H,s,C7-CH3), 3.
72(3H,s,C4-COOCH3),4.62(2H,d.d,C2-H) 塩酸塩として
白色結晶を得る。 融点１４０−１５０℃(分解) 元素分析値 Ｃ25Ｈ30Ｎ2Ｏ4Ｓ・２ＨＣl・１／２ Ｈ2
Ｏとして 計算値:Ｃ,55.96; Ｈ,6.20; Ｎ,5.22 実測値:Ｃ,56.11; Ｈ,6.19; Ｎ,5.11
【００５２】参考例５０ メチル ７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシ
レートを参考例１と同様の方法で３−（４−フエニルピ
ペラジン−１−イル）プロピルクロライドを反応させ、
メチル ７−クロロ−３−オキソ−４−［３−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレートを得た。塩酸塩として白色結晶となる。 融点１９７−１９９℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｎ2Ｏ4ＳＣl・２ＨＣl・１／４Ｈ
2Ｏとして 計算値:Ｃ,52.18; Ｈ,5.38; Ｎ,5.07 実測値:Ｃ,52.11; Ｈ,5.11; Ｎ,4.98
【００５３】参考例５１ メチル ７−メチル−３−オキソ−４−［３−（４−フ
エニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カ
ルボキシレート０．９ｇを参考例１２と同様の方法によ
り反応処理して、メチル トランス−３−ヒドロキシ−
７−メチル−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１
−イル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色
油状物０．３ｇとメチル シス−３−ヒドロキシ−７−
メチル−４−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イ
ル）プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状
物０．４３ｇを得た。 トランス体 ＩＲスペクトル(neat)cm-1: 3550(OH), 1730(C＝O) ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δ:2.25(3H,s,C7-CH3) 3.52(3
H,s,C4-COOCH3) 塩酸塩として白色結晶を得た。 融点１４５−１５５℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ・２ＨＣl・１／４Ｈ2Ｏ
として 計算値:Ｃ,56.23; Ｈ,6.51; Ｎ,5.25 実測値:Ｃ,56.39; Ｈ,6.53; Ｎ,5.24 シス体 ＩＲスペクトル(neat)cm-1:3540(OH), 1740(C＝O) ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δ:2.35(3H,s,C7-CH3),3.75(3
H,s,C4-COOCH3) 塩酸塩として白色粉末を得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ4Ｓ・1.5ＨＣlとして 計算値:Ｃ,58.73; Ｈ,6.60; Ｎ,5.48 実測値:Ｃ,58.68; Ｈ,6.96; Ｎ,5.31
【００５４】参考例５２ メチル ７−クロロ−３−オキソ−４−[３−(４−フエ
ニルピペラジン−１−イル)プロピル]−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボ
キシレートを参考例１２と同様に水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、メチル ７−クロロ−３−ヒドロキシ−４
−[３− (４−フエニルピペラジン−１−イル)プロピ
ル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサ
チエピン−４−カルボキシレートのシスおよびトランス
異性体を得た。 トランス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点１５０−１６０℃(分解点) 元素分析値Ｃ24Ｈ29Ｎ2Ｏ4ＳＣl・２ＨＣlとして 計算値:Ｃ,52.42; Ｈ,5.68; Ｎ,5.09 実測値:Ｃ,52.24; Ｈ,5.76; Ｎ,4.97 シス異性体 塩酸塩として白色結晶となる。 融点２０５−２０７℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ29Ｎ2Ｏ4ＳＣl・２ＨＣl・１／２Ｈ
2Ｏとして 計算値:Ｃ,51.57; Ｈ,5.77; Ｎ,5.01 実測値:Ｃ,51.77; Ｈ,5.79; Ｎ,4.97
【００５５】参考例５３ メチル シス−４−(３−クロロプロピル)−３−ヒドロ
キシ−７−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベ
ンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．３ｇを
参考例３９と同様の方法により、４−フエニルピペリジ
ンと反応させてメチル シス−３−ヒドロキシ−７−メ
チル−４−[３−(４−フエニルピペリジン−１−イル)
プロピル]−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾオ
キサチエピン−４−カルボキシレートの無色油状物０．
３ｇを得た。 ＩＲスペクトル(neat)cm-1:3530(OH), 1740(C＝O) ＮＭＲスペクトル(CDCl3)δ:2.22(3H,s,C7-CH3)3.72(3
H,s,C4-COOCH3) 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 Ｃ26Ｈ33ＮＯ4Ｓ・ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏと
して 計算値:Ｃ,62.32; Ｈ,7.04; Ｎ,2.80 実測値:Ｃ,62.41; Ｈ,7.06; Ｎ，２．７０
【００５６】参考例５４ メチル シス−４−（３−クロロプロピル)−３−ヒド
ロキシ−７−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートから参
考例３９と同様の方法でＮ−メチル−２−(３，４−ジ
メトキシフェニル)エチルアミンを反応させて メチル
シス−３−ヒドロキシ−７−メチル−４−｛３−[Ｎ
−メチル−２−(３，４−ジメトキシフエニル)エチルア
ミノ]プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートを得た。 塩酸塩として白色粉末となる。 元素分析値 Ｃ26Ｈ34ＮＯ6Ｓ・ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏと
して 計算値:Ｃ,58.36; Ｈ,6.97; Ｎ,2.62 実測値:Ｃ,58.21; Ｈ,7.21; Ｎ,2.49
【００５７】参考例５５ ４−（３−クロロプロピル）−７−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−３−
オール５００ｍｇ，Ｎ−フエニルピペラジン５００ｍ
ｇ、ヨウ化カリウム５０ｍｇ、炭酸カリウム４００ｍｇ
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物
を８０℃で８時間かき混ぜた。反応液に水を加え、酢酸
エチルで抽出した。有機層を水洗，無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシ
リカゲルのカラムクロマトグラフイ−（溶出液＝ヘキサ
ン：酢酸エチル：メタノール＝１０：１０：１）で精製
し、得られる無色油状物を塩酸塩とし、メタノール−ア
セトンから再結晶し参考例２６で得たシス ７−メトキ
シ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）
プロピル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
オキサチエピン−３−オール２塩酸塩の白色粉末を得
た。 元素分析値 Ｃ23Ｈ30Ｎ2Ｏ3Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値:Ｃ,55.64; Ｈ,6.70; Ｎ,5.64 実測値:Ｃ,55.95; Ｈ,6.53; Ｎ,5.47 400ＭＨz ＮＭＲ−スペクトル(d6−DMSO) δ: 3.206ppm
(1H, m, J＝8.1, 3.8, 4.6Hz,C4−H), 3.776ppm(1H,
d.d, J＝12.2,8.5Hz,C2−H), 4.017ppm(1H, d., J＝1
2.2, 3.8Hz, C2−H), 4.152ppm(1H, d.t,J＝8.5, 3.
8, 3.8Hz, C3−H)。
【００５８】参考例５６ ７−メトキシ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，５−ベンゾオキサチエピン−４−ジエチルカルボキ
サミド１．８ｇをエタノール１５ｍｌに溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム０．３ｇを加え５時間かき混ぜた。反
応液を氷水中に投入し、希塩酸で酸性とし、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後溶媒を減圧下に留去した。得られた残留
物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイ−（溶出液＝
酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製し、３−ヒドロ
キシ−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５
−ベンゾオキサチエピン−４−ジエチルカルボキサミド
の無色油状物１．４８ｇを得た。 ＩＲν maxNeat cm-1:3400, 1635 本品３００ｍｇをテトラヒドロフラン溶液中で参考例２
３と同様に水素化モノアセトキシホウ素ナトリウムで還
元し、ついでシリカゲルのカラムクロマトグラフイ−
（溶出液＝塩化メチレン：メタノール＝１０：１）で精
製した。得られた油状物を塩酸塩とし、メタノール−酢
酸エチルから再結晶し、シス ４−ジエチルアミノメチ
ル−７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−３−オール塩酸塩の淡黄色プリ
ズム晶１３８ｍｇを得た。 融点 １６０−１６２℃ 400ＭＨz ＮＭＲスペクトル(d6−DMSO) δ: 3.719ppm
(1H, d.d, J＝12.5,8.31 Hz, C2−H), 3.819ppm(1H,
d.t, J＝7.8, 3.9, 3.9Hz, C4−H), 4.121ppm (1H,
d.d,J＝12.5,3.9Hz, C2−H), 4.297ppm(1H, d.t,J＝
8.3, 3.9, 3.9Hz,C3−H) 元素分析値 Ｃ15Ｈ23ＮＯ3Ｓ・ＨＣlとして 計算値:Ｃ,53.96; Ｈ,7.25; Ｎ，４．２０ 実測値：Ｃ,54.11; Ｈ,7.44; Ｎ,4.13
【００５９】参考例５７ メチル シス−７−クロル−４−(３−クロロプロピル)
−３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−
ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート０．１５
ｇを参考例３９と同様の方法でＮ−メチル−２−(３，
４−ジメトキシフエニル)エチルアミンを反応させて、
メチル シス−７−クロル−３−ヒドロキシ−４−｛３
−[Ｎ−メチル−２−(３，４−ジメトキシフエニル)エ
チルアミノ]プロピル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートの油
状物０．０６ｇを得た。塩酸塩として白色粉末となる。
元素分析値Ｃ25Ｈ32ＮＯ6ＳＣl・ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏと
して 計算値:Ｃ,54.05; Ｈ,6.17; Ｎ,2.52 実測値:Ｃ,54.05; Ｈ,6.04; Ｎ,2.57
【００６０】参考例５８ メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−
[３−(４−フエニルピペラジン−１−イル)プロピル]−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピ
ン−４−カルボキシレートの光学分割 (±)メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４
−[３−(４−フエニルピペラジン−１−イル)プロピル]
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエ
ピン−４−カルボキシレート１．３ｇおよびＳ−(＋)−
１，１′−ビナフチル−２，２′−ジイルハイドロジエ
ンホスフェート１．０ｇをメタノール５０ｍｌに溶解
し、ついで減圧下に濃縮した。残留物をアセトン−メタ
ノールに溶解し、一夜冷蔵庫に放置し、析出物をろ取し
た。得られた結晶をアセトン−メタノールから３回再結
晶し白色結晶を得た。 [α]D 25 ＋175.5°(Ｃ＝1.01,メタノール) 本品を塩化メチレンに懸濁させ、１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え振り混ぜた。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム、つ
いで水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去した。得られた無色油状物をエタノールに溶解
し、希塩酸を加え、減圧下に濃縮した。残留物をメタノ
ール−エーテルで処理し(−)メチルシス−３−ヒドロキ
シ−７−メトキシ−４−[３−(４−フエニルピペラジン
−１−イル)プロピル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレート・２
塩酸塩の白色粉末を得た。 [α]D −102.0°(Ｃ＝0.54 メタノール中) 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値:Ｃ,54.15; Ｈ,6.36, Ｎ,5.05 実測値:Ｃ,53.98, Ｈ,6.18; Ｎ,4.83
【００６１】参考例５９ 参考例５８と同様にして３−(４−フエニルピペラジン
−１−イル)プロピル]−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，
５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボキシレートとＲ
−(−)−１，１′−ビナフチル−２，２′−ジイルハイ
ドロジエンホスフェ−トとの塩をアセトン−メタノール
から３回再結晶し、[α]D25 −172°(Ｃ＝1.03,メタノ
ール)の白色結晶を得た。得られた塩を１Ｎ−水酸化ナ
トリウムで処理した後、塩酸塩として(＋)メチル シス
−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−４−[３−(４−フエ
ニルピペラジン−１−イル)プロピル]−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，５−ベンゾオキサチエピン−４−カルボ
キシレート・塩酸塩の白色粉末を得た。 [α]D ＋110.8°(Ｃ＝0.48 メタノール中） 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ5Ｓ・２ＨＣl・１／２Ｈ2Ｏ
として 計算値:Ｃ,54.15; Ｈ,6.36; Ｎ,5.05 実測値:Ｃ,54.11; Ｈ,5.93; Ｎ,4.80
【００６２】参考例６０ シス−３−アセトキシ−４−（３−クロロプロピル）−
７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベン
ゾオキサチエピン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミド
０．３ｇ、Ｎ−フエニルピペラジン０．１３ｇ、ヨウ化
カリウム０．１ｇ、炭酸カリウム０．１２ｇ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド４ｍｌ、の混合物を７０℃で２時
間かき混ぜた。反応液を氷水２０ｍｌにあけて、酢酸エ
チルで抽出後、水洗、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸エチルとｎ−ヘキ
サンで処理すると、シス−３−アセトキシ−７−メトキ
シ−４−［３−（４−フエニルピペラジン−１−イル）
プロピル］−３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１．５−ベンゾ
オキサチエピン−４−Ｎ−ベンジルカルボキサミドの結
晶９７ｍｇを得た。 融点１７８−１８０℃（酢酸エチルより再結晶、白色粉
末状） マススペクトルm／e 589(Ｍ+) 元素分析値 Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ5Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値 C,66.70; H,6.70; N,7.07 実測値 C,66.75; H,6.63; N,6.87
【００６３】
【発明の効果】本発明の局所眼科用剤は、眼局所の投与
で眼圧下降作用を有するので、眼圧上昇をもたらす高眼
圧症、緑内障等の疾患の予防、治療剤として有利に使用
することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】は被験薬剤点眼眼の眼圧の経時的変化を示すグ
ラフである。
【図２】は生理食塩液点眼眼の眼圧の経時的変化を示す
グラフである。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒド
    ロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
    示し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、置換されていても
    よい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアル
    キル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す
    か、あるいは隣接する窒素原子とともに置換されていて
    もよい環を形成し、Ｘは水素、置換されていてもよい低
    級アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基または
    エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
    シル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−ＯＲ5（Ｒ5
    は水素、アシル基または置換されていてもよいカルバモ
    イル基を示す）を示し、ｍは０ないし２の整数を、ｎは
    １ないし６の整数を示す〕で表わされる化合物またはそ
    の塩を含有してなる眼科用剤。
  2. 【請求項２】式 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素、ハロゲン、ヒド
    ロキシル基、低級アルキル基または低級アルコキシ基を
    示し、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素、置換されていても
    よい低級アルキル基、置換されていてもよいシクロアル
    キル基または置換されていてもよいアラルキル基を示す
    か、あるいは隣接する窒素原子とともに置換されていて
    もよい環を形成し、Ｘは水素、置換されていてもよい低
    級アルキル基、置換されていてもよいアリ−ル基または
    エステル化もしくはアミド化されていてもよいカルボキ
    シル基を示し、Ｙは＞Ｃ＝Ｏまたは＞ＣＨ−ＯＲ5（Ｒ5
    は水素、アシル基または置換されていてもよいカルバモ
    イル基を示す）を示し、ｍは０ないし２の整数を、ｎは
    １ないし６の整数を示す〕で表わされる化合物またはそ
    の塩を含有してなる眼圧降下剤。
  3. 【請求項３】式 【化３】 〔式中、 Ｒ6は置換されていてもよいフェニル基を、Ｒa
    は低級アルコキシ基を、Ｘaは低級アルコキシカルボニ
    ル基を、ｎaは２ないし４の整数を示す〕で表わされる
    化合物またはその塩を含有してなる請求項２記載の眼圧
    降下剤。
  4. 【請求項４】低級アルコキシ基がメトキシである請求項
    ３記載の眼圧降下剤。
  5. 【請求項５】低級アルコキシカルボニル基がメトキシカ
    ルボニルである請求項３記載の眼圧降下剤。
  6. 【請求項６】Ｒ6がフェニル基である請求項３記載の眼
    圧降下剤。
  7. 【請求項７】ｎaが３である請求項３記載の眼圧降下
    剤。
  8. 【請求項８】メチル シス−３−ヒドロキシ−７−メト
    キシ−４−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
    プロピル〕−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾ
    オキサチエピン−４−カルボキシレートまたはその塩を
    含有してなる請求項２記載の眼圧降下剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012529504A (ja) * 2009-06-10 2012-11-22 リミティド ライアビリティ カンパニー マイトテック 医学及び獣医眼科の使用のための医薬組成物

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