JPS5892616A - アルフア−２「きつ」抗用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種のＮ−置換２．３．４．５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを用りるアルファー２（
α２）拮抗用医薬組成物および他拮抗作用を生じさせる
方法に関する。

本発明の医薬組成物および方法は％拮抗作用、眼内圧の
低下と関連する薬理作用および広範な心臓血管作用を生
ずる。例えば、本発明の化合物はうつ血性心不全、極心
症および血栓症の治療に使用することができる。

有利なことには、該化合物は血圧も低下させるので、抗
高血圧症剤としても有用である。したがって、本発明は
また、これらの化合物を投与して抗高血圧症作用を生じ
させる方法にも関する。

眼内圧の低下は、眼内圧の増加によって特徴づけられる
眼病である緑内障の治療にことに重要である。緑内障は
４０才以上の人の失明のもつとも多い原因の１つである
。緑内障は管理が不充分であると、眼内圧が持続的に増
加し、進行性の網膜および視神経変性が生じる。もし、
治療しない場き、視力の低下を伴なう痛い赤色の目とな
シ、結局、失明する。

緑内障の治療に通常もつともよく用いられる３つの薬剤
はピロカルピン（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ）、チモロー
ル（ｔｉｍｏｌｏｌ）およびエピネフリンである。

ピロカルピンは縮瞳および毛様体筋の痙縮を起し、これ
は視覚をぼかし、近視を生じさせる。エピネフリンは瞳
孔を拡張させ、視覚をぼかし、目における充血、斑点浮
腫およびアレルギー反応を生じさせる。さらに、点眼後
のエピネフリンの全身的吸収は心臓不整脈を生ずる。チ
モロールは目に対する著しい副作用はないが、この薬剤
の全身的影響は１ｉｔＩ題がある。徐脈、失律、限界う
つ血性心不全の増悪および気管支痙牽がいずれも゛チモ
ロール局所投与後に報告されている。

エピネフリンに関連するさらに不利な点はそれが空気お
よび光に対して不安定で、かつ、通常の医薬製剤に使用
される多くの薬剤の化学的攻撃に対しても不安定なこと
である。これらの不利な点を克服するためになされた試
みは、通常、体組織を刺激したシ、生物学的に不活性な
誘導体を形成する組成物をもたらす結果になっている。

したがって、本発明の目的の１つは、瞳孔の大きさに直
接的な影響のない、正常血圧の動物において心拍数また
は血圧に影響を与えない、かつ、点眼による局所的また
は全身的悪影響が最小の眼内圧低下用の眼用組成物およ
びその低下方法を提供するものである。

以下に記載する新規組成物およびそれを用いる方法は、
意外にも、望ましくない副作用なしに、また、前記の上
う藩従来の薬剤のような不利な点なしに眼内圧を低下さ
せることが判明した。

先行技術の説明 米国特許第４２１０７４９号および第４２３３２１７号
は鎮痛剤、抗とスタミン剤および麻酔拮抗剤として有用
な広範なベンズアゼピン類を開示している。しかし、後
記式ＣＩ）の化合物についての特定の開示はなされてい
ない。さらに、これらの特許には、式ＣＩ）の化合物が
働拮抗剤として有用であることについて何５□の示唆も
なされていない。式〔工〕の化合物の１つである６−ク
ロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３−ベンズアゼピンは米国特許第４２６５８９０９
に中間体化合物として開示されている。しかし、この特
許には該化合物が有用・な生物学的作用整有することに
ついて何らの示唆もなされていない。

米国特許第３７１６６３９号および第３７５２８９２号
は食欲減退剤として、７−クロロおよび６−クロロ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンを開示している。

これら公知の先行技術はいずれも本発明の組成物および
方法の生物学的活性を開示も、示唆もするものではない
。

本発明の説明 本発明の医薬組成物の活性成分であるＮ−置換２、３．
４．５−テトラヒドロ−Ｉ　Ｈ−３−ベンズアゼピン化
合物は式： 〔式中、ｋは炭素数１〜３の低級アルキルまたは′アリ
ル；Ｘは塩素、臭素またはフッ素のようなハロゲンを意
味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩
である。

本発明の医薬組成物および方法における特に好ましい化
合物は艮がメチル、Ｘがクロロの式ＣＩ）の化合物、ｊ
なわも、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンである。

１抗作用を生じる組成物および方法における活性成分で
ある式〔工〕の化合物は当該分野で公知の合成法によっ
て製造される。もつとも有利な方法はつぎのとおりであ
る。

Ｘ　　、 〔式中、Ｘおよび艮は前記と同じである〕この方法に従
い、まず、ハロフェニル酢酸を塩化チオニル、ついで、
適当なアミノアルコールで処理する。得られたアミドを
公知の試薬、例えば、ボランで還元する。ついで、得ら
れたアミノアルコールを塩化物または臭化物のようなハ
ロゲン化物に変え、フリーデル−クラフト反応条件下で
環化する。この環化工、程は、例えば、塩化アルミニウ
ム、臭化アルミニウム、塩化チタン、塩化アンチモンの
ようなルイス酸を用いて行なう。有利には、該環化は塩
化アルミニウムおよび塩化アンモニウムの溶融物中、高
温で行なう。

また、式〔■〕の化合物はｋが水素の３−ベンズアゼピ
ン化合物をアルキル化またはアシル化剤と反応させて、
該水素を所望のに基で置換させることによっても製造で
きる。かかる試薬にはＲＹおよびＲＣＯＹ（Ｒは式〔Ｉ
〕と同じ、Ｙは塩素または臭素のようなハロゲン）で示
される化合物が包含される。他の試薬にはアルデヒドま
たはケトンが包含される。

アルデヒドまたはケトンを試薬として用いる場合、つい
で、還元アルキル化を行なう。この還元は水素および白
金を用いるような触媒的または水素化ホウ素ナトリウム
または水素化シアノホウ素ナトリウムを用いるような化
学的に行なうことができる。

式ＲＣＯＹで示される試薬を用いる場合、該カルボニル
部分はついで、例えば、水素化アルミニウムリチウムで
還元される。１ 式ＣＩ）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される
ｉ付加塩は当該分野に公知の方法で製造され、例えば、
アレイン酸、フマル酸、安衣香酸、アスコルビン酸、パ
ーモ酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンス
ルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルｂン酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタ
コン酸、グリコール酸、Ｐ−アミ７安息香酸、グルタミ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
シクロへキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸のよ
うな無機および有機酸から形成される。

式〔Ｉ〕の化合物の活性は摘出し、潅流したモルモット
の左心房を用いる前連結〜拮抗作用を測定することによ
りｉｎ　ｖｉｔｒｏで示される。簡単にいうと、ベンド
パルビタール麻酔した雄性モルモットから心臓を摘出す
る。その左心房をはなし、余分な組織を切除し、２ｍＪ
潅流チャンバーに入れる。組織を６０脈拍、／分に調整
し、フィールド刺激により６分間隔で交感神経を興奮さ
せる。神経刺激の応答を、基底収縮および神経刺激後の
ピーク収縮の間の収縮力の差として測定する。クロニジ
ンＣａ２作用剤）を、濃度を上昇させながら投与し、各
一連の刺激を与えてクロニジンについての濃度一応答曲
線を作成する。ついで、組織を試験すべき均拮抗剤で３
０分間潅流し、°拮抗剤の存在下におけるクロニジン濃
度一応答曲線を作成する。

拮抗剤の受容体解離定数（ＫＢ　）は作用剤のｌｏｇ濃
度一応答曲線を右側にファクター２だけ移動させるに要
する拮抗剤の濃度として定義される。

角−アドレナリン受容体に対するジー受容体の選択性は
前記で得られ九ＫＢを、ノルエピネフリンによって誘発
される収縮動応答の拮抗としてウサギの耳動脈切片にお
いて測定されるへ一受容体上のＫＢ　（Ｈｉｅｂｌｅお
よびＰｅｎｄｌｅｔｏｎ、　Ａｒｃｈ。

Ｐｈａｒｍａｃｏ１１２１’７−２２４　（１９７９）
　）と比較することにより測定される。

本発明の好ましい化合物は６−クロロ−２，３，４゜５
−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンで、モルモットの摘出、潅流左心房におけるＫＢ値は
１３ｎＭである。

ベンゼン環の７位に置換基が存在する場合、活性の著し
い低下が起る。例えば、７−クロロ−２゜３、４．５−
テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン
のＫＢｉｌ［は１５０　ｎＭで、これは該６−クロロ誘
導体のへ拮抗作用の約１／１０である。さラニ、ベンゼ
ン環の６位にアミノのような置換基が存在する場合また
は６および７位が縮合シてシクロペンタン環となってい
る場合、これらの化合物は１拮抗剤としては非常に不活
性である。

本発明化合物の抗高血圧症作用はつぎのようにしてｉｎ
　ｖｉｖｏ　　で示される。

雄性ラット（３００〜４５０ｆ　）をプレビタールナ）
　ＩＪウムで麻酔し、大腿静脈および動脈にカニユーレ
を付す。がニューレは皮肉に走らせ、いずれかの側部の
背−仙骨域で外部に開口するようにし、皮膚挟子で固定
する。ラットを小型の動物固定器に入れた後、意識を戻
させる。動脈カニユーレを圧力変換器に接続し、定常血
゛圧および心拍数をモニターする。薬剤を栄養と共に経
口的に、あるいは０．０６１ｎｌ／分の流速で大腿静脈
、カニュー熱発生高血圧ラットにおける拡張期血圧を著
しく低下させることを示している。さらに、投与量０．
５岬／Ｋｇと１．ＯｆＩｇ／Ｋｆを比較すると、この抗
高血圧症作用は用量と関連している。

また、６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３
−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンの経口投与による
ＤＯＣＡ−塩高血圧ラットの血圧に及ぼす影響を測定し
た結果を第２表に示す。

−加えて、心臓血管用には、本発明の組成物はヒドロク
ロロチアジドのようなチアジド利尿剤、トリアムテレン
、ベラパミール（Ｖｅ　ｒ　ａ　ｐａｍｉ　ｌ　）また
はニフェジピン（Ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）のようなカル
シ、ラム・チャネル遮断剤またはプロプラノールのよう
なβ−アドレナリン性遮断剤と組合せてもよい。

本発明の組成物においては後記の量の置換３−ベンズア
ゼピンと約２ｑ〜約２５０岬のチアジド成分を組合せる
ことができる。トリアムテレンを組合せる場合、約２ｑ
〜約２５０岬のトリアムテレンを存在させることができ
る。本発明の組成物にカルシウム・チャンネル遮断剤を
用いる場合、約１η〜約５００１１ｊｌを使用できる。

本発明の化合物の活性はざらにその眼内圧低下能によっ
て示される。眼内圧の測定は目を圧入または扁平させる
力を目にかけることによって行なえる。一定の圧力の影
響あるいは一定の影響を与える圧力を測定する。本発明
の組成物に用いた方法は正常なウサギ眼内圧測定法であ
る。０．５％プロパラ力イン塩酸塩の１＝１０生理食塩
水稀釈液をウサギの目に点眼する。まぶたを角膜上でお
だやかにマツサージして該溶液の良好な分散を保証する
。まぶたを分離して目を露出させ、探針の先端を角膜上
の角膜曲率の最大な点、すなわち、光軸にゆっくりとの
せる。アルコン・アブラネーシヨン’−＝ウマトノ　グ
ラフ（Ａｌｃｏｎ　ＡｐｐｌａｎａｔｉｏｎＰｎｅｕｍ
ａｔｏｎｏｇｒａｐｈ）を用い、一定の読みが得られる
まで各々の目の内圧を測定する（Ｗｅｓｔ、Ｃ０゜Ｃａ
ｐｅｌｌａ、Ｊ、およびＫａｕ　ｆｍａｎ　、Ｈ，、Ａ
ｍ、Ｊ　、０ｐｔｈａｌｎｎｏｌ　。

７４：５０５て１９７２））。

多くの場合、各実験に９匹のウサギを用い、各用量につ
き３匹をあてる。最初（１＝０）に両眼の眼内圧を測定
し、直ちに、０．０１〜１０％の活性成分を含有するテ
スト処方を点眼し、点眼後、０．５．１．２．３．４お
よび６時間して内圧を測定する。眼内圧はニウマトノグ
ラフ・チャート紙上に記録された値で測定する。各時間
ごとに平均眼内圧を算出する。本発明の好ましい゛化合
物である６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−メチル−ＩＨ−３−ベンズアゼピンは未処理の眼球
と比較して１時間で３．５ｆｌＨＰ眼内圧を低下させる
。

ベンズアゼピン核の７位にクロロ置換基が存在する場合
、該化合物は同じ用量を投与しても眼内圧を低下させな
い。

要約すると、本発明の化合物の構造は１．ベンズアゼピ
ン核の６位にハロゲンを有することにより特徴づけられ
る。働拮抗作用および眼内圧低下テストの結果から明ら
かなごとく、かかる構造は所望の生物活性を得るために
本発明の化合物に必須である。

また、意外にも、好ましい化合物である６−クロロ−２
，３，’４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンを全身的に投与し、前記のテストを行
なうと、全身的血圧に何ら著しい影響を及ぼすことなく
、眼内圧が低下することを見出した。例えば、該化合物
０．５１１１７Ｋｆを意識のある正常な血圧のウサギの
耳静脈へ注入すると、１時間で４〜５１ＩｇＨｙ眼内圧
を低下させる。

り拮抗作用および抗高血圧症活性を生じさせる方法に用
いる医薬組成物は活性成分である式−ＣＩ）のベンズア
ゼピン化合物と医薬担体−４−らなる。活性成分は組成
物中、゛灼拮抗作用および抗高血圧症活性を生じさせる
に有効な量存在させる。

好ましくは、該組成物は投与単位当り、約２５ダ〜約５
００Ｗｇ、有利には約５０１ｑ１〜約２５０ダの式［Ｉ
）の活性成分を含有する。

医薬担体は、例えば、固体でも、液体でもよい。

固体担体の例としては、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ム、白陶土、ショ糖、タルク、ステアリン酸、ゼラチン
、寒天、ペクチンまたはアカシアが挙げられる。固体担
体の量は広範に変えられるが、約２５ダ〜約ＩＰが好ま
しい。液体担体の例としては、シロップ、落花生油、オ
リーブ油、ゴマ油、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール（分子量２００〜４００）および水が挙げ
られる。

該担体または稀釈剤には、例えば、グリセリルモノステ
アレートまたはグリセリルジステアレートの単独または
ワックスと併用のような公知の遅延物質が包含される。

種々の剤形が採用でき、例えば、錠剤、カプセル、粉末
、トローチ、ロゼツタ、シロップ、エマルジョン、滅菌
注射液、懸濁液または溶液とすることができる。

該医薬組成物は所望の製剤に適した成分の′混合、顆粒
化、打錠、溶解を包含する通常の製剤化技術によって製
造できる。

好ましくは、式〔■〕の化合物は、その適当量を標準的
な医薬担体と合して製造される通常の投与単位形で投与
される。

好ましくは、式〔■〕の活性成分は１日の用量約１００
ｍｇ〜約１０００岬、もつとも好ましくは、約２００１
１１ｙ〜約５００ｗＩｇで投与する。有利には、等用量
を１日２〜４回投与する。

本発明の眼内圧を低下させる医薬組成物は活性成分であ
る式ＣＩ）のＮ−置換２．．３．４．５−テトラヒドロ
−ＩＨ−３−ベンズアゼピンと医薬担体、好ましくは、
眼用担体からなる。該活性成分は本発明の組成物中、眼
内圧低下に有効な量で存在させる。好ましくは、本発明
の該組成物は約０．０１％〜約５．０％、有利には、約
０．０３％〜約３．０形の式〔Ｉ〕の活性成分を存在さ
せる。

眼用担体は、例えば、液体または固体とすることができ
る。液体眼用担体の例には、標準１．９％等張ホウ酸、
０．９％塩化ナトリウムまたはホウ酸ナトリウム溶液が
包含される。さらに、ｐＨ６，８ノセーレンセン・リン
酸塩緩衝液のようなリン酸塩緩衝液も担体として用いら
れる。固体の眼用担体の例としては、ワセリンのような
外用軟膏基材が挙げられる。

本発明の組成物は、例えばご眼用溶液、軟膏、クリーム
、ゲルまだは分散液のような投与単位形で目に局所的に
投与できる。該化合物の制御された放出が所望の場合、
例えば、米国特許第４０５２５０５号に開示されている
ような公知の重合眼挿入系に配合することもできる。

該眼用溶液は滅菌され、かつ、式〔■〕の化合物に加え
て殺菌剤を含有させることもでき゛る。かかる殺菌剤の
例は塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムまたは
塩化セチルピリジニウムのような第４級アンモニウム殺
菌剤である。用いることのできる他の殺菌剤はクロロブ
タノールまたは硝酸フェニル水銀であＺ０抗酸化剤が必
要な場合、亜硫酸ナトリウ゛ム、アスコルビン酸ナトリ
ウムまたは硫酸オキシムのような他の公知の眼科的に許
容される抗酸化剤を使用することができる。

該ベンズアゼピン化合物は、好ましくは、その適当量を
前記の眼科用担体と合して製造される眼科用投与単位形
で投与される。好ましくは、該眼科用投与単位は１日２
〜４回適用される。眼用溶液を用いる場合１〜５滴を、
１日２〜４回投−与できる。

前記のように投与を行なうと、う拮抗作用、抗高血圧症
作用および眼内圧の低下が生じる。

つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ ０−クロロエチル酢酸１２５ｇ（０，７３モル）、塩化
チオニル１５５Ｆ（１，３モル）およびジメチルホルム
アミド２〜３滴のトルエン１５０゜ｄ中温合液を室温で
３時間攪拌する。トルエンを減圧下で蒸発させて油を傅
、塩化メチレン２００ｄに溶解する。これを塩化メチレ
ンｌｌ中、Ｎ−メチルアミノエタノール１６５Ｆ（２，
２モル）の溶液に滴下する。滴下完了後、溶液を室温で
３時間攪拌する。この有機溶液を水、稀塩酸、ついで、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、蒸発させて結晶一体の２−クロロ−Ｎ−（２−１：
）’ロキシエチル）−Ｎ−メチルベンゼンアセトアミド
を得る。融点７７℃。

テトラヒドロフラン中、ボランの１モル溶液４００−に
前記アミド４３りのテトラヒドロフラン３５〇−中溶液
をおだやかな還流を維持するに充分々速度で滴下する。

添加完了後、溶液を２時間還流させ、水浴中で冷却し、
稀塩酸で注意して処理して過剰のボランを分解する。真
空下で大部分の溶媒を除去し、残留物を蒸気浴上で１時
間加熱する。混合液を水３００−で稀釈し、エーテルで
抽出する。水層を４０％水酸化ナトリウムで塩基性とし
、エーテルで抽出する。塩基性抽出液を合し、水、つい
で、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、Ａｌｌせて２−［：
［２−（２−クロロフェニル）エチル〕メチルアミノ〕
エタノールを得る。

五塩化リン３６Ｆ（０，１７３モル）の塩化メチレン３
０〇−中懸濁液に２−［（２−（２−クロロフェニル）
エチル〕メチルアミノ〕工ｌｌ　／　−ｊし３７Ｆ（０
，１７３モル）の塩化メチレン１５〇−中溶液を滴下す
る。添加完了後、混合液を一夜還流し、蒸発乾固し、稀
塩酸およびエーテルの間で分配させる。水層を１０％水
酸化ナトリウムで塩基性とし、エーテルでよく抽出する
。エーテル抽出液を水、づい”で、飽和食塩水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過する。エーテル性
塩化水素の飽和溶液を加えて固体を沈澱させ、沖取し、
−−テ・Ｊで洗浄し、乾燥して２−り゛・・−Ｎ−（２
−クロロエチル）−Ｎ−メチルベンゼンエタナミン塩酸
塩を得る。融点１１０℃。

このクロロエタナミン塩酸塩４１．５９（０，１５５モ
ル）およヒ塩化アンモニウム６．２６Ｆ（０，１１７モ
ル）の混合物に無水塩化アルミニウム４１りを加える。

反応混合物は均一になり、溶融し、発熱する。これを１
７５℃に加熱した油浴上にのせ、３０分間攪拌する。さ
らに塩化アルミニウム２（ｌを加え、さらに、３０分間
加熱する。最後に塩化アルミニウム４１９を加え、反応
混合物を２０時間加熱する。これを１４０℃に冷却し、
濃塩酸３００ｄを含有する氷水３１に注ぎ、１５分間攪
拌する。酒石酸ナトリウム・カリウム６０９を加え、溶
液となるまで攪拌する。４０％水酸化ナトリウムで塩基
性と口、エーテルで２回抽出し、抽出液を合し、水およ
び飽和食塩水で洗浄する。

乾燥し、半量に濃縮する。エーテル性塩化水素の飽和溶
液を加え、生じた固体沈澱を集め、エーテルで洗浄し、
乾燥して白色固体を得る。メタノール°−酢酸エチルか
ら結晶させて６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を得
る。融点２６８〜２７０゛６゜ 実施例２ ６−クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒ）
’Ｄ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン１．２Ｆ（７））ルエ
ン３〇−中攪拌溶液に５０℃：でシアン化臭素０．７１
のトルエン２５−中溶液を滴下する。ついで、混合液を
５０°Ｃで１時間攪拌、加熱する。反応の間、溶液の表
面に窒素ガス気流を通す。混合液を冷却し、濾過し、炉
液を真空下で濃縮し、６−クロロ−３−シアノ−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを
得る。融点８１〜８２’Ｃ（ヘキサン−エーテル）。

６−クロロ−３−シアノ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを、氷酢酸３〇−および
６Ｎ％酸３０−の混合液中で１９時商運流する。真空下
で混合液を濃縮し、６−クロロ−２、３，４，５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンの塩酸塩を得る。

融点２１４〜２１５℃（エタノール）。この塩をさらに
補水酸化ナトリウム溶液で処理すると、６−クロロ−２
，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピ
ンの塩基が得られる。

実施例３ ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピンｏ：５２ｙ、臭化アリル０．３４１、
次酸カリウム０．６Ｆおよび９０％エタノール゛２０ｍ
７の混合液を室温で１７時間攪拌する。混合液を濾過し
、ｐ液を真空下で濃縮する。残留物をエーテル３５−で
抽出し、エーテル抽出液をイソプロパツール性塩化水素
で処理して３−アリル−６−クロロ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩を沈澱
させる。無水エタノールから再−結晶させて３−アリル
−６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ベンズアゼピン塩酸塩を得る。融点２４８〜２４９
℃。

実施例４ ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン１．５Ｆ、無水酢酸２．Ｏｆおよびピ
リジン２０ｒｎｌの溶液を室温で３時間攪拌する。

混合液を真空下で濃縮し、残留物を３Ｎ塩酸、ついで、
水で洗浄し、３−アセチル−６−クロロ−２、３，４，
５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンを得る。

融点６４〜６６°Ｃ０このアミドをエーテル中、５０％
過剰の水素化アルミニウムリチウムと共に６時間還流し
て還元する。過剰の還元剤を分解し、反応混合液を濾過
し、エーテル性ろ液を硫酸マグネシウム上で乾燥する。

ろ液をエーテル性塩化水素で処理して６−クロロ−３−
エチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベ
ンズアゼピンの塩酸塩を得る。融点２７４〜２７５°Ｃ
（無水アルコール）。

実施例５ 実施例１の方法に従い、２−［（２−（２−クロロフェ
ニル）エチル］メチルアミノ〕エタノールｔＤ代すＫ、
２−　（（２−（２−クロロフェニル）エチル〕エチル
ア“ミノ〕夏タノールおよび２−［１：２−（２−クロ
ロフェニル）エチル〕アリルアミノ〕エタノールを用い
て、各々、６−クロロ−３−エチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−ＩＨ−３−ベンズアゼピンお゛よび６−
クロロ−３−アリル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
ＩＨ二３−ベンズアゼピンを得る。

実施例６ 成分　　　　　　　　量 ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチ
ル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン塩酸塩　　　　　　　　
　　　　　　　２．５ｙ塩化ベンザルコニウム　　　　
　　　　０．０２Ｐ滅菌塩化ナトリウム溶液（０，９％
） ＵＳＰ　　　　　　　　　　　　　１００−に調整これ
らの成分を塩化ナトリウム溶液に溶解する。

この溶液を滅菌沖過し、無菌的に包装する。

１日、３回（２滴づつ点眼する。

実施例７ 成分　　　　　　　　量 ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチ
ル−ＩＨ−３−ベンズアゼピン　１．ＯＦ精製白色ワセ
リンＵＳＰ　　　　　１０（ｌに調整無菌条件下、ベン
ズアゼピンをワセリンと充分に混合し、包装する。この
軟膏は１日４回、目に局所的に塗布する。

実施例８ 成　分　　　　　　　　　　　　　　　　　量／加〜し
６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン塩酸塩１　　１５０〜乳糖　　　　　
　　　　　　　　　　　３．５０ｑこれらの成分を混合
し、ハードゼラチンカプセルに充填する。

１日、４回１カプセルづつ投与する。

実施例９ 成分　　　　　　　量７錠 ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−３
−ベンズアゼピン塩酸塩　　　２００ｑ硫酸カルシウム
ニ水和物　　　　　　　１５０１１ｇショ糖　　　　　
　　　　　　　　　　　２５岬澱粉　　　　　　　　　
　　　　　　　　１５１１Ｉｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　５　ｍｙステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　　　３ダ硫酸カルシウムニ水和物、ショ
糖およびベンズアゼピンをよく混合し、１０％ゼラチン
溶液で顆粒化する。この湿潤顆粒を篩に°通し、乾燥し
、澱粉、タルクおよびステアリン酸と混合し、篩に逸し
、打錠する。

１日、３回、１錠づつ投与する。

特許出願人　スミスクライン・ベックマン・コーポＶイ
ンヨン 代　理　人　弁理士　青　山　　葆ほか２名第１頁の続
き 優先権主張　０１９８２年７月１４日■米国（ＵＳ）■
３９８０１５ ０発　明　者　ウィリアム・ディピッド・マシュウズ アメ１）力合衆国ペンシルベニア ナ旧９３８０ウェスト・チェスター ・ハツピイ・クリーク・レイン ８１２番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式： 〔式中、Ｋは炭素数１〜３の低級アルキルまたはアリル
   ；Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される３−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
   許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からなるこ
   とを特徴とする５拮抗用医薬組成物。 （２）該化合物が、Ｒがメチル、Ｘがクロロの、６−ク
   ロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−Ｉ
   Ｈ−３−ベンズアゼピンである前記第（１）項の医薬組
   成物。 （３１該３−ベンズアゼピン化合物がその塩酸塩である
   前記第（２）項の医薬組成物。 （４）式： 〔式中、ｋは炭素数１〜３の低級アルキルまたはアリル
   ；Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される３−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
   許容される酸付加塩と医薬上許容される眼用担体からな
   ることを特徴とする眼内圧低下用医薬組成物。 （５）式： 〔式中、Ｋは炭素数１〜３の低級アルキルまたはアリル
   ；Ｘはハロゲンを意味する〕 で示される３−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
   許容される酸付加塩と医薬上許容される担体からなるこ
   とを特徴とする抗高血圧剤組成物。 （６１（ａ）式： 〔式中、ＸおよびＲは後記と同じ＝２はクロロまたはブ
   ロモを意味する〕 で示される化合物を環化するか、または〔式中、Ｘは後
   記と同じである〕 で示される化合物を、 （１）弐ＲＹ（式中、Ｋは後記と同じ；Ｙは反応性ハロ
   ゲン）で示されるアルキル化剤と反応させるか、 （ＩＩ）式ＲＣＯＹ　（式中、Ｋはメチル、エチル、ビ
   ニルまたはメトキシ、Ｙは前起と同じである）で示され
   るアシル化剤と反応させ、ついで、このアシル化生成物
   を還元し、 所望によシ、得られた３−ベンズアゼピン化合物を医薬
   上許容される酸付加塩に変えることを特〔式中、Ｘは炭
   素数１〜３の低級アルキルまたはアリルｉＸはハロゲン
   を意味する〕 で示される３−ベンズアゼピン化合物またはその医薬上
   許容される酸付加塩の製法。 （ηｋがメチル、Ｘがクロロの、６−クロロ−２゜３、
   ４．５−テトラヒドロ−３−メチル−ＩＨ−３−ベンズ
   アゼピンを得る前記第（６）項の製法。 （８）生成物を塩酸と反応させて塩酸塩を得る前記第（
   ７）項の製法。 （９）該環化を、塩化アルミニウムおよび塩化アンモニ
   ウムの溶融物中、高温で行なう前記第（６）項の製法。 　　　　　−５，。