JPH0725674B2

JPH0725674B2 - 消炎鎮痛外用クリーム製剤

Info

Publication number: JPH0725674B2
Application number: JP63295569A
Authority: JP
Inventors: 晃中川; 悟宮田
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1988-11-22
Filing date: 1988-11-22
Publication date: 1995-03-22
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: JPH02142727A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野本発明は、有効成分としてインドメタシンを含有する消
炎鎮痛外用クリーム製剤に関するものである。更に詳し
くは、非ステロイド系消炎鎮痛剤として整形外科領域で
汎用されているインドメタシンを安定に含有する消炎鎮
痛外用クリーム製剤に関するものである。

（ロ）従来の技術これまでインドメタシンは消炎鎮痛作用を有する薬物と
して、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、液剤などの種々の
剤形で上市されている。しかしながら、インドメタシン
は安定性が悪い薬物であるため、製剤中での安定性を保
つことは非常に難しく、加水分解やエステル化反応によ
る含量低下が避けられなかった。特に、クリーム製剤の
場合はインドメタシンを溶解するため溶解剤を配合する
と液分離が生じやすく、また着色変化がおこるため、イ
ンドメタシンを溶解した溶解型のクリームをつくること
は困難であった。このため市販のインドメタシンクリー
ム製剤はインドメタシンをクリーム中に分散した懸濁型
の製剤となっている。しかしながら懸濁型の製剤は溶解
型の製剤に比べ、経皮吸収性が悪く、十分な薬理効果が
得られないため、安定性のよい溶解型のクリーム製剤が
望まれていた。

（ハ）発明が解決しようとする問題点これまで、インドメタシンを配合したクリーム製剤をつ
くる場合、インドメタシンは難溶性の薬物であるため、
溶解剤としてクロタミトン、高級アルコール、ベンジル
アルコール、などの種々の化合物が検討されてきた。し
かしながら、インドメタシンは安定性の悪い薬物である
ため、これらの溶解剤、或は他のクリーム基剤と製剤中
で反応し、分解物を生じインドメタシンの含有量が減少
するとともにクリームの着色変化がみられた。このため
薬理効果が十分でなかったり、分解物による皮膚刺激が
生じることがあった。また、着色変化のため商品価値が
なくなるため商品化することが難しかった。従って、本
発明の目的は経時的に安定なインドメタシン含有クリー
ム製剤を得ることである。

（ニ）問題点を解決するための手段本発明者らはインドメタシンを安定に含有するクリーム
製剤について、種々検討をした結果、ある特定の基剤成
分であって、ある限定された組成のクリーム製剤が上記
問題点をすべて解決するということを見い出した。即
ち、有効成分としてインドメタシンを0.3〜２重量％、
ｌ−メントールを１〜５重量％、基剤成分として、非イ
オン性界面活性剤を２〜10重量％、脂肪酸エステルを５
〜25重量％、カルボキシビニルポリマーを0.3〜２重量
％、亜硫酸水素ナトリウムを0.01〜0.2重量％、ジブチ
ルヒドロキシトルエンを0.01〜0.2重量％、有機塩基を
0.1〜３重量％および残量の水からなる組成のクリーム
製剤は、インドメタシンの安定性及び製剤的な熱安定性
に優れ、しかも経皮吸収性に優れていることがわかっ
た。以下に本発明の成分について、更に詳細に説明す
る。

ｌ−メントールは有効成分であるが、インドメタシンの
溶解剤としての効果も有している。ｌ−メントールの配
合量は１〜５重量％が適当であり、少なすぎるとインド
メタシンの溶解が不十分であり、また多すぎるとｌ−メ
ントールの臭いが強すぎて好ましくない。非イオン性の
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレンフェニルエーテル、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレング
リセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひま
し油などのHLBが10〜20のものが用いられるが、特に、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが使用
感、クリームの安定性などの点から好ましい。これらの
界面活性剤は２〜10重量％配合される。脂肪酸エステル
としては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イ
ソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジ
エチル、アジピン酸ジイソプロピル、トリカプリル酸グ
リセリン、トリカプリン酸グリセリン、トリカプリル酸
プロピレングリコールなどの中〜長鎖の脂肪酸エステル
が挙げられる。これらの脂肪酸エステルの中で、ミリス
チン酸イソプロピルとアジピン酸ジイソプロピルの組み
合わせがインドメタシンの溶解性および使用感の点から
最も好ましい。これらの脂肪酸エステルの配合量は５〜
25重量％、好ましくは10〜20重量％、一種もしくは２種
以上の組み合わせでもって配合される。カルボキシビニ
ルポリマーは例えばグッドリッチケミカル社のカーボポ
ール934,940,941、或は和光純薬社製のハイビス和光10
3,104,105などが用いられる。カルボキシビニルポリマ
ーの配合量は0.3〜２重量％、好ましくは0.5〜1.5重量
％が配合される。クリーム製剤の着色防止の目的で、亜
硫酸水素ナトリウムが0.01〜0.2重量％、好ましくは0.0
3〜0.1重量％およびジブチルヒドロキシトルエンが0.01
〜0.2重量％、好ましくは0.02〜0.1重量％配合される。
ここで両者の配合比は製剤の着色防止にとって非常に重
要であり、インドメタシン1.5部に対し亜硫酸水素ナト
リウム0.05〜0.2重量％およびジブチルヒドロキシトル
エンが0.05〜0.2部が最も好ましい。pH調整剤として
は、有機塩基、例えばトリエタノールアミン、ジイソプ
ロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどが
配合される。これらの有機塩基の配合量は製剤のpHが５
〜７、好ましくは5.2〜6.3となるように適宜、調整され
る。

上記の必須成分の他に、必要に応じてメチルパラベン、
プロピルパラベン、イソプロピルメチルフェノールなど
の防腐剤を配合することができる。

次に、本発明の製造方法について述べる。本発明のクリ
ーム製剤を製造するには、まずインドメタシンにｌ−メ
ントール、ジブチルヒドロキシトルエン、界面活性剤、
脂肪酸エステルを加え加熱して溶解し、これに水に膨潤
したカルボキシビニルポリマーを加え撹拌して乳化す
る。次に、これに少量の水に溶解した有機塩基および亜
硫酸水素ナトリウムを加え、全体が均一になるまで撹拌
すればよい。

尚、上記製造方法は一例にしかすぎず配合順序を一部い
れかえても本発明のクリーム製剤は製造可能である。以
下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１インドメタシン0.75gにｌ−メントール3g、ポリソルベ
ート（60）5g、アジピン酸イソプロピル5g、ジブチルヒ
ドロキシトルエン0.05g、ミリスチン酸イソプロピル10g
を加え、75℃に加熱して溶解した。この溶液にカルボキ
シビニルポリマー0.8gを水64.9gに膨潤した溶液を加
え、撹拌して乳化した。次に、亜硫酸水素ナトリウム0.
1gおよびジイソプロパノールアミン0.4gを水10gに溶解
し、これを先に乳化物に加え、更に均一になるまで撹拌
して消炎鎮痛クリーム製剤を得た。

実施例２インドメタシン1gにｌ−メントール3g、ポリソルベート
（60）5g、セバシン酸ジイソプロピル10g、ジブチルヒ
ドロキシトルエン0.05g、パルミチン酸イソプロピル5g
を加え、70℃に加熱して溶解した。この溶液にカルボキ
シビニルポリマー1gを水64.6gに膨潤した溶液を加え、
撹拌して乳化した。次に、亜硫酸水素ナトリウム0.05g
およびジイソプロパノールアミン0.3gを水10gに溶解
し、これを前記の乳化物に加え、更に均一になるまで撹
拌して消炎鎮痛クリーム製剤を得た。

参考例１インドメタシン0.75gにクロタミトン5g、ポリソルベー
ト（60）5g、スクワラン3g、ミリスチン酸イソプロピル
15gを加え、70℃に加熱して溶解した。これにカルボキ
シビニルポリマー1gを水59.75gに膨潤した溶液を加え、
撹拌して乳化した。次に、ジイソプロパノールアミン0.
5に水10gを加えた溶液を加え、更に均一になるまで撹拌
して消炎鎮痛クリーム製剤を得た。

参考例２インドメタシン0.75gをグリセリン5gに懸濁し、カルボ
キシビニルポリマー1g、水89.85gを加えて撹拌膨潤した
後、ジイソプロパノールアミン0.4gを加えてゲル化させ
た。これに中鎖脂肪酸トリグリセライド3gを加え、混合
乳化して消炎鎮痛クリーム製剤を得た。

試験例１（安定性試験）インドメタシンの経時的な熱安定性を試験するために、
実施例１及び参考例１のクリーム製剤をアルミチューブ
に充填し、40℃に保存して定期的にインドメタシンの含
有量を定量した。結果を表１に示す。

表１からわかるように、実施例１のクリーム製剤は参考
例１のクリーム製剤に比較して、インドメタシンの経時
的な安定性に優れていた。

試験例２（経皮吸収試験）インドメタシンの経皮吸収性を検討する目的で、ラット
を用いて実施例１のクリーム製剤、参考例２および市販
のインドメタシン0.75％を含有するクリーム製剤につい
て経皮吸収試験を行った。試験結果を表２に示す。

（試験方法）剪毛したラット背部皮膚に検体を塗布し、４時間後に大
腿動脈より採血し、遠心分離後、血清を得てサンプルと
した。血清0.5mlを試験管に分取し、蒸留水0.5および60
％過塩素酸0.1mlを加えた後、エーテルを6ml加え別の試
験管に移し、0.5N塩酸4mlで洗浄した。エーテル層は無
水硫酸ナトリウムで脱水後、3ml分取し、溶媒を留去し
た。残渣を1mlのメタノールに溶解し、濾過後、20μ
をHPLCに注入し、血中濃度を測定した。

表２からわかるように、溶解型の実施例１のクリーム製
剤は懸濁型の参考例２のクリーム製剤に比べ、有意に血
中濃度が高く、経皮吸収性に優れていた。

（ホ）発明の効果本発明で得られるインドメタシンを含有するクリーム製
剤は、インドメタシンの熱安定性がよいため経時的にイ
ンドメタシンの含量の低下および着色変化がみられな
い。従って、長期間にわたってインドメタシンの薬効が
保たれるとともに、分解物による皮膚刺激などがなく安
全性の点からも好ましい。また、本発明のクリーム製剤
は経皮吸収性が非常によいため、優れた薬理効果を有し
ており、関節痛、腰痛、打撲、捻挫、筋肉痛、腱鞘炎な
どの炎症性疾患の治療薬として医療上有用な製剤であ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】有効成分として、インドメタシンを0.3〜
２重量％、ｌ−メントールを１〜５重量％、基剤成分と
して、非イオン性界面活性剤を２〜10重量％、脂肪酸エ
ステルを５〜25重量％、カルボキシビニルポリマーを0.
3〜２重量％、亜硫酸水素ナトリウムを0.01〜0.2重量
％、ジブチルヒドロキシトルエンを0.01〜0.2重量％、
有機塩基を0.1〜３重量％および残量の水からなる消炎
鎮痛外用クリーム製剤。