JPH0725751A - ワックス被覆製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】表面状態および外観が良好であり、良好な溶出
制御性を有し、溶出挙動の保存安定性も有するワックス
被覆製剤を提供する。 【構成】固体粒子表面に、(1) 炭素数が２０より５０の
範囲内であり、かつ炭素数３０以下のものを１〜５０重
量％含むノルマルパラフィンまたは、(2) モノグリセリ
ン脂肪酸エステルおよび０．０１〜５重量％のポリグリ
セリン脂肪酸エステルからなるグリセリン脂肪酸エステ
ルの一部もしくは全部を加熱溶融させて皮膜を形成させ
たことを特徴とするワックス被覆製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ワックスでコーティン
グを施された製剤およびその工業的製法に関するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】従来、薬剤を含有する固体粒子の表面を
ワックスでコーティングして、薬剤の放出を抑制する技
術、および不快な味や苦みをマスクする製剤化方法は一
般に知られている。近年、ワックスを加熱溶融させこれ
を直接固体粒子に添加コーティングしようとする試みが
見られ、その際に使用されるワックスの組成も開示され
ている。例えば、特公昭４０−３７８９号公報あるいは
特公昭４０ー２６８３７号公報には、固形パラフィン、
またはグリセリン脂肪酸エステルでコーティングする方
法が記載され、特公昭６１−４０２０４号公報にはコー
ティングに使用するワックス組成として融点７０℃以上
の脂質と融点７０℃以下の脂質の１：５ないし５：１の
重量比の混合物、およびこれを低融点側の脂質のみを溶
融させコーティングする方法が記載されている。特開平
４ー２１７９１３号公報にはコーティングに使用する熱
溶融性物質として好ましいものの中に直鎖状炭化水素
（ノルマルパラフィン）が挙げられている。又、Ｐｈａ
ｒｍ Ｔｅｃｈ Ｊａｐａｎ ｖｏｌ４．Ｎｏ．５（１
９８８）８１−、あるいはｖｏｌ７．Ｎｏ．６（１９９
１）９１−には、コーティング装置及び若干のコーティ
ング条件について記載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の技術ではコーティングを実施した際に、皮膜にならず
に微粉およびワックス片となること、製剤が団粒物を形
成すること、さらにワックス塊が生成することなどの作
業性の問題が確認され、その結果製造バッチにより皮膜
の出来具合に差が生じるなど、均一な皮膜をもつ高品質
な、例えば団粒物の無い製剤、或いは表面に光沢のある
製剤を得る事は困難であった。又、得られた製剤の溶出
制御性や溶出挙動の保存安定性も良くないものであっ
た。とくに、ワックスで皮膜を形成させた後、特定の目
的でさらにその上にコーティング処置などを施す際に
は、皮膜表面性状の悪さから実施できないという欠点も
あった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】そこで我々は鋭意検討を
行った結果、特定の組成のワックスを使用した場合、高
品質なワックス被覆製剤が得られることを見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち本発明は、第１に、固
体粒子表面に、(1) 炭素数が２０より５０の範囲内であ
り、かつ炭素数３０以下のものを１〜５０重量％含むノ
ルマルパラフィンまたは、(2) モノグリセリン脂肪酸エ
ステルおよび０．０１〜５重量％のポリグリセリン脂肪
酸エステルからなるグリセリン脂肪酸エステルを一部も
しくは全部を加熱溶融させてコーティングしたことを特
徴とするワックス被覆製剤およびその製法、第２に、固
体粒子表面に、第１層として炭素数が２０より５０の範
囲内であり、かつ炭素数３０以下のものを１〜５０重量
％含むノルマルパラフィンの一部もしくは全部を加熱溶
融させてコーティングした後、第２層としてグリセリン
脂肪酸エステルの一部もしくは全部を加熱溶融させてコ
ーティングしたことを特徴とするワックス被覆製剤およ
びその製法である。

【０００５】以下、本発明を詳細に説明する。本発明に
おいては炭素数が２０より５０の範囲内であり、かつ炭
素数３０以下のものを１〜５０重量％含むノルマルパラ
フィンを使用する。例えば炭素数３０以下のノルマルパ
ラフィンが存在しない場合には、ワックスが皮膜となら
ずに、微粉あるいはワックス片となる。また炭素数が５
０を越えるもの、もしくは２０未満のものが実質的に存
在する場合、前者においては微粉が多くなり皮膜となら
ず、後者は粘着性が増し作業性も悪く団粒物の生成が多
くなる。炭素数が２０より５０の範囲内であり、かつ炭
素数３０以下のものを１〜５０重量％含むノルマルパラ
フィン以外のワックスの混入は本発明の目的を満足する
範囲において問題とならないが、前記条件を満たすノル
マルパラフィンがワックス全量に対し、９０重量％以上
あるのが好ましい。また、炭素数分布として炭素数３０
以下のものがノルマルパラフィン全体の３０重量％以下
であれば、製造中に製剤の団粒物およびワックス塊が生
成することがより避けられるため、炭素数３０以下のノ
ルマルパラフィンをノルマルパラフィン全体の１〜３０
重量％程度含有させることがより好ましい。さらに製造
中の団粒物生成を最も防止できるノルマルパラフィン組
成物として分布ピークが炭素数３４〜３８であるものが
好ましい。

【０００６】本発明で使用されるモノグリセリン脂肪酸
エステルは、通常の固形製剤において使用されるモノグ
リセリン脂肪酸エステルであればよいが、グリセリンに
エステル結合する脂肪酸としては、例えば、パルミチン
酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン
酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、カプリ
ル酸、ベヘン酸等が挙げられ、特にステアリン酸、オレ
イン酸、ラウリン酸、リシノール酸が好ましい。具体的
なモノグリセリン脂肪酸エステルとしては例えばグリセ
リンジステアレートが挙げられる。本発明で使用される
ポリグリセリン脂肪酸エステルは、ポリグリセリンと脂
肪酸とのエステルである。ポリグリセリンおよび脂肪酸
の組成については限定されることはなくいずれも同様な
効果が期待できる。ポリグリセリンの具体例としては、
例えばジグリセリン、トリグリセリン、テトラグリセリ
ン、ペンタグリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリ
セリン、オクタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリ
セリン、ペンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、
トリアコンタグリセリン等が挙げられ、特にテトラグリ
セリン、ヘキサグリセリン、デカグリセリンが好まし
い。また脂肪酸としては、モノグリセリン脂肪酸エステ
ルの項で記載したものと同一の脂肪酸が挙げられる。本
発明で使用されるポリグリセリン脂肪酸エステルは、分
子量が通常２００〜５０００であり、ＨＬＢは０〜２２
のものが用いられる。

【０００７】ポリグリセリン脂肪酸エステルの配合量は
グリセリン脂肪酸エステル全量に対し、０．０１〜５重
量％であり、さらに０．５〜３重量％が好ましい。本発
明においてモノグリセリン脂肪酸エステルおよび０．０
１〜５重量％のポリグリセリン脂肪酸エステルからなる
グリセリン脂肪酸エステル以外のワックスの混入は、本
発明の効果に影響を与えない程度であればよい。本発明
においては、固体粒子表面に、第１層として炭素数が２
０より５０の範囲内であり、かつ炭素数３０以下のもの
を１〜５０重量％含むノルマルパラフィンの一部もしく
は全部を加熱溶融させてコーティングした後、第２層と
してグリセリン脂肪酸エステルの一部もしくは全部を加
熱溶融させてコーティングすることが好ましい。グリセ
リン脂肪酸エステルとしては前記記載のモノグリセリン
脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステル等
が挙げられ、好ましくはモノグリセリン脂肪酸エステル
および０．０１〜５重量％のポリグリセリン脂肪酸エス
テルからなるグリセリン脂肪酸エステルが挙げられる。

【０００８】本発明のワックス組成物を用いてコーティ
ングが施される固体粒子は、通常固形製剤の製造に繁用
される物質、例えば、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン、乳糖、白糖、マンニット、タルク、カオリ
ン、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アビセル、結晶
セルロース等の賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム等の滑択剤、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルアルコー
ル等の結合剤、その他着色剤、矯味剤、吸着剤、防腐
剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等や、或は飼料、
肥料に使用される物質等特に限定はされず、これらによ
り固体粒子状に形成することにより製造される。その際
固体粒子は錠剤状、粉状、顆粒状、細粒状、ペレット
状、ピル状、硬カプセル状、軟カプセル状等任意の形態
に形成することができ、あるいは薬剤そのものの結晶を
用いてもよく、その大きさは一般に０．２ｍｍ〜２０ｍ
ｍの範囲が適当である。またこの固体粒子に含有する薬
剤としては特に限定されず、例えばインドメタシン、イ
ブプロフェン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、
アスピリン、イソプロピルアンチピリン等の鎮痛消炎
剤、例えば塩酸ジフェニルピラリン、マレイン酸クロル
フェニラミン、シメチジン、塩酸イソチペンジル等の抗
ヒスタミン剤、例えば塩酸フェニレフリン、塩酸プロプ
ラノロール、塩酸プロカインアミド、硫酸キニジン、イ
ソソルビド等の循環器用剤、例えばスルピリド、ジアゼ
パム、バルプロ酸、炭酸リチウム等の精神安定剤、例え
ばセファレキシン、アンピシリン等の抗生物質、例えば
インスリン、バソプレッシン、インターフェロン、イン
ターロイキン２、ウロキナーゼ、もしくはヒト成長ホル
モン等種々の成長因子などのペプタイドまたはタンパ
ク、テオフィリン、カフェイン、クエン酸カルベタペン
タン、塩酸フェニルプロパノールアミン等の様々の薬
物、アレスリンＩ、フェノトロチオン、フェノトリン等
の殺虫剤、リン酸等の化学肥料などが挙げられる。

【０００９】固体粒子の製造はそれ自体公知の方法、例
えば押し出し造粒法、破砕造粒法、流動層造粒法、転動
造粒法、高速攪拌造粒法、湿式打錠法、乾式打錠法、直
接打錠法、硬カプセルおよび軟カプセルの製法等により
得られるが、より均一なコーティングを施すには固体粒
子の表面が平滑なほうが好都合である。本発明におい
て、一部もしくは全部を加熱溶融させてコーティングす
る方法とは、ワックスの一部あるいは全体を溶融し製剤
表面に付与し皮膜とする方法であれば良く、例えば粉末
あるいはペレット状のワックスと固体粒子を適宜仕込
み、品温をコントロールすることにより、ワックスを溶
融し、製剤上に皮膜を形成させる方法、ワックス微粉砕
品を結合液を用いて製剤表面に付着させ加熱溶融する方
法、溶融させたワックスを流動状態の固体粒子に流し込
む方法、または流動状態の固体粒子に加熱溶融状態のワ
ックスを噴霧する方法などそれ自体公知の方法が適用さ
れ得る。好ましくは品温のコントロールされた流動状態
の固体粒子に対し、スプレーにて加熱圧空を使用して加
熱溶融状態のワックスを添加する方法が挙げられる。

【００１０】これらのワックスのコーティング量は厳密
に制限されるものではなく、薬剤の種類、該薬剤を含む
固体粒子の形状、大きさ、コーティング装置の種類、ワ
ックス添加の方法等に応じて変えることが出来るが、一
般には固体粒子１００重量部当たり１〜６０重量部、好
ましくは３〜４０重量部の範囲で使用し、固体粒子の表
面がワックスにより、均一にコーティングされるように
するのが望ましい。更に、該ワックスでコーティングを
実施する前後に、熱可塑性物質等の通常固形製剤で使用
されるコーティング剤でコーティングを実施することも
可能である。熱可塑性物質として例えば、セチルアルコ
ール、ステアリルアルコール等の高級アルコール類、ミ
リスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸等の高級脂肪
酸、もしくはその塩類、または、これらのグリセリンエ
ステルであるグリセリン脂肪酸エステル、硬化大豆油、
硬化ヒマシ油、モクロウ、硬化牛脂等の油脂類、カルナ
ウバロウ、カンデリラロウ、ミツロウ等のロウ類、パラ
フィン、セレシンの高級炭化水素類が挙げられ、熱可塑
性物質以外のものとしては、例えば、エチルセルロー
ス、ポリビニルアセテイトフタレイト、セルロースアセ
テイトフタレイト、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレイト、オイドラギット（登録商標）ＲＳまたは
オイドラギット（登録商標）ＮＥに代表されるアクリル
酸系ポリマー等の水不溶性高分子、その他一般に医薬品
経口製剤に使用されうる水溶性、腸溶性高分子が挙げら
れる。また、以上挙げたもののうち２種以上の混合物が
適宜使用されることも出来る。

【００１１】

【実施例】次に本発明を実施例および試験例により更に
具体的に説明するが何ら本発明を限定するわけではな
い。 （実施例１〜７および比較例１〜４）転動造粒法により
２５〜３０メッシュの精製白糖とコーンスターチよりな
る球状核に結合剤としてゼラチン水溶液を徐々に噴霧
し、散布粉末として塩酸フェニルプロパノールアミンお
よびコーンスターチの混合末を徐々に散布した。この操
作の繰り返しにより２０〜２５メッシュの塩酸フェニル
プロパノールアミンを含む球形顆粒を調整した。直径３
６cmの転動造粒機を用い、ここに前記の塩酸フェニルプ
ロパノールアミンを含む球形顆粒２kgを仕込み、流動さ
せ、表１または表２のような各組成のワックス４００ｇ
を溶融させ、静東共立商会製アトマックス（登録商標）
ＣＮ−２００型ノズルを使用してスプレーコーティング
を実施し、本発明製剤および比較例を得た。

【００１２】その作業性を表１および表２に示す。表１
は、炭素数が２０より５０の範囲内であり、かつ炭素数
３０以下のものを１〜５０重量％含むノルマルパラフィ
ンを使用した実施例および比較例を表し、表２は、モノ
グリセリン脂肪酸エステルおよび０．０１〜５重量％の
ポリグリセリン脂肪酸エステルからなるグリセリン脂肪
酸エステルを使用した実施例および比較例を表す。表
中、マイクロクリスタリンはイソパラフィンおよびシク
ロパラフィンを多く含有する石油ワックスを表し、市販
ＳＤＧは米国ステパン社製ステアリン酸ジグリセライ
ド、ＰＳ−６８は太陽化学社製サンファット６８（登録
商標）（ヘキサグリセリンオクタステアレート）を表
す。

【表１】

【表２】 表１または表２に示すとおり本発明の製剤の製法におい
て、作業性が改善されていることがわかった。

【００１３】（試験例１）次の条件で実施例および比較
例で得られた製剤の放出試験を行った。 日本薬局方記載パドル法１００ｒｐｍ 溶出液 ：精製水９００ｍｌ ３７℃ サンプル量：１ｇ 結果を表３および表４に示す。表３は、炭素数が２０よ
り５０の範囲内であり、かつ炭素数３０以下のものを１
〜５０重量％含むノルマルパラフィンを使用した実施例
および比較例の結果を表し、表４は、モノグリセリン脂
肪酸エステルおよび０．０１〜５重量％のポリグリセリ
ン脂肪酸エステルからなるグリセリン脂肪酸エステルを
使用した実施例および比較例の結果を表す。

【表３】

【表４】 本発明製剤は表３および表４より良好な溶出制御性を示
すことがわかる。

【００１４】（試験例２）さらに試験例１と同様の溶出
試験法により、比較例３および実施例６の溶出挙動の保
存安定性を評価した。結果を表５に示す。

【表５】 表５の結果から本発明製剤は溶出挙動の保存安定性に優
れていることがわかった。 （実施例８および比較例５）前述と同様の方法で得られ
た塩酸フェニルプロパノールアミンを含む球形顆粒２ｋ
ｇに、実施例８は実施例４、比較例５は比較例１と同じ
石油ワックス４００ｇを前述と同様の方法でスプレーコ
ーティングした後、続いてグリセリンジステアレート２
００ｇを溶融させ前述と同様の方法でスプレーコーティ
ングを実施し、実施例８および比較例５を得た。

【００１５】（試験例３）前述と同様に溶出試験を行っ
た。表６に示すとおり実施例８は良好な溶出制御性を示
し、また表７のとおり溶出挙動の保存安定性は良好であ
った。

【表６】

【表７】

【００１６】

【発明の効果】本発明製剤は、表面状態および外観が良
好であり、少量の皮膜で良好な溶出制御性を有し、溶出
挙動の保存安定性も有する。また、コーティングにおけ
る作業性および付着率も良好である。また、本発明製剤
にさらに別の皮膜剤でコーティングを施す際、本発明製
剤の表面が滑らかであることにより、コーティングにお
ける作業性および付着率が良好であり、一方、得られた
製剤も良好な溶出制御性および溶出挙動の保存安定性を
有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 内山 信夫 大阪府茨木市蔵垣内１丁目３番45号 住友 製薬株式会社内

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】固体粒子表面に、(1) 炭素数が２０より５
   ０の範囲内であり、かつ炭素数３０以下のものを１〜５
   ０重量％含むノルマルパラフィンまたは、(2) モノグリ
   セリン脂肪酸エステルおよび０．０１〜５重量％のポリ
   グリセリン脂肪酸エステルからなるグリセリン脂肪酸エ
   ステルの一部もしくは全部を加熱溶融させてコーティン
   グしたことを特徴とするワックス被覆製剤。
2. 【請求項２】ノルマルパラフィンの炭素数分布が、炭素
   数３４〜３８をピークとする請求項１記載のワックス被
   覆製剤。
3. 【請求項３】固体粒子表面に、第１層として炭素数が２
   ０より５０の範囲内であり、かつ炭素数３０以下のもの
   を１〜５０重量％含むノルマルパラフィンの一部もしく
   は全部を加熱溶融させてコーティングした後、第２層と
   してグリセリン脂肪酸エステルの一部もしくは全部を加
   熱溶融させてコーティングしたことを特徴とするワック
   ス被覆製剤。
4. 【請求項４】グリセリン脂肪酸エステルがモノグリセリ
   ン脂肪酸エステルおよび０．０１〜５重量％のポリグリ
   セリン脂肪酸エステルからなる請求項３記載のワックス
   被覆製剤。
5. 【請求項５】固体粒子表面に、(1) 炭素数が２０より５
   ０の範囲内であり、かつ炭素数３０以下のものを１〜５
   ０重量％含むノルマルパラフィンまたは、(2) モノグリ
   セリン脂肪酸エステルおよび０．０１〜５重量％のポリ
   グリセリン脂肪酸エステルからなるグリセリン脂肪酸エ
   ステルの一部もしくは全部を加熱溶融させてコーティン
   グすることを特徴とするワックス被覆製剤の製法。
6. 【請求項６】加熱溶融させてコーティングする方法が、
   流動状態の固体粒子に加熱溶融状態のワックスを噴霧す
   る方法であることを特徴とする請求項５記載のワックス
   被覆製剤の製法。
7. 【請求項７】固体粒子表面に、第１層として炭素数が２
   ０より５０の範囲内であり、かつ炭素数３０以下のもの
   を１〜５０重量％含むノルマルパラフィンの一部もしく
   は全部を加熱溶融させてコーティングした後、第２層と
   してグリセリン脂肪酸エステルの一部もしくは全部を加
   熱溶融させてコーティングすることを特徴とするワック
   ス被覆製剤の製法。