JPH07267839A

JPH07267839A - 口腔粘膜付着性軟膏組成物

Info

Publication number: JPH07267839A
Application number: JP8590294A
Authority: JP
Inventors: Yoshiko Yamao; 佳子山尾; Yoko Sato; 葉子佐藤; Tomoko Asai; 智子浅井; Takashi Morita; 敬森田
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1994-03-30
Filing date: 1994-03-30
Publication date: 1995-10-17

Abstract

(57)【要約】【構成】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（０．
５〜２０％）とカルボキシビニルポリマー（０．１〜１
０％）を配合した口腔粘膜付着性軟膏組成物。さらに、
非ステロイド系抗炎症剤を配合することができる。【効果】本発明によれば、粘膜等の湿潤面に適用する
のに適した医薬や化粧料用の軟膏組成物およびそれを用
いた、非ステロイド系抗炎症剤を含有する、展延性が良
好で長時間投与部位に滞留し、効果を発揮する歯周疾患
治療用組成物が提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明の組成物は軟膏基剤および
それを用いた歯周疾患治療用組成物に関する。さらに詳
しくは、口腔粘膜などの湿潤面に適用するのに適したペ
ースト状ないしは軟膏状の医薬製剤や化粧料用の基剤お
よび該基剤と共に歯槽骨の吸収および歯肉炎を抑制する
非ステロイド系抗炎症剤を配合してなる、展延性がよく
刺激が少ない、長時間投与部位に滞留する歯周疾患治療
用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術およびその課題】従来、医薬製剤や化粧料
用の基剤として種々ものが知られているが、粘膜等の湿
潤面に適用し、十分な展延性および付着滞留性を有しか
つ刺激のないものは未だ見あたらない。例えば、湿潤面
に適用する軟膏基剤として、従来、流動パラフィン、ワ
セリン等の油脂性基剤にゼラチン、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムなどの吸水性高分子物質を配合した
ものが、用いられているが、展延性および付着性が悪
く、また、固形成分の粒径が大きく、適用時の疼痛、刺
激性が高い問題がある。これを解消するため、ポリアク
リル酸やその塩を加えた軟膏基剤が提案されているが
（特開昭５２ー１１７４１６号、特開昭５３ー８６０１
１号）、耐塩性に欠け、また、ポリアクリル酸との相互
作用により、配合する薬効剤や有効成分が不安定かされ
るという問題がある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】このような事情にかんが
み、本発明者らは、湿潤面に適用して十分な展延性、付
着性局所滞留性を発揮し、配合する薬効剤や有効成分に
持続的効果を与える、上記のような欠点や問題のない軟
膏基剤を得るべく鋭意研究を重ねた。その結果、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリ
マー、水を組み合わせることにより、その目的を達成で
きることを見いだした。さらに、上記基剤に、非ステロ
イド系抗炎症剤を配合した組成物が、展延性が良く、長
時間投与部位に滞留し効果が持続的なものであることを
新たに見いだした。本発明は、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースとカルボキシビニルポリマーを含有する口
腔粘膜付着性軟膏組成物および、該軟膏組成物に活性成
分として非ステロイド系抗炎症剤または医薬上許容され
得る塩を配合してなる歯周治療用組成物を提供するもの
である。本発明の軟膏組成物は、湿潤面に適用して十分
な付着性、局所滞留性を示し、均一な固形物であって、
大粒径の固形分を含まないので、適用時の刺激性の問題
がない。

【０００４】本発明の軟膏組成物に用いるヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースは、日本薬局方公定書に記載さ
れるものであり、カルボキシビニルポリマーとの相溶性
があること、かつ調製した軟膏基剤を一定時間以上口腔
内に滞留させるために、２０℃における２％水溶液の粘
度が４０〜６０ｃｐｓのものを用いることが望ましい。
さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メト
キシル基およびヒドロキシプロポシル基の含量により、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース２９１０に分類されている。優
れた展延性を得るために、本軟膏基剤にはメトキシル基
２８．０〜３０．０％および、ヒドロキシプロポキシル
基７．０〜１２．０％を含むヒドロキシプロピルメチル
セルロースを用いるのが望ましい。ヒドロキシプロピル
メチルセルロース２９１０はこの望ましいものの例であ
る。

【０００５】本発明の軟膏組成物に用いるカルボキシビ
ニルポリマーは、医薬品添加物規格の公定書に記載され
るものであって、特に２．０重量％水溶液をｐＨ７に調
整したとき粘度が１０００〜３００００センチポアズの
ものを用いるのが望ましい。これより粘度の高い物に関
しては、流動性が低くまた、耐塩性も低く少しのｐＨの
ずれにより粘度が大きく変化するため、本軟膏基剤に用
いることは望ましくない。

【０００６】本発明におけるヒドロキシプロピルメチル
セルロースの配合量は、０．５〜２０重量％が好まし
く、５〜１５％がより好ましい。また、カルボキシビニ
ルポリマーの配合量は０．１〜１０重量％が好ましく、
０．５〜５重量％がより好ましい。さらに、カルボキシ
ビニルポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロース
の両基剤の特性を有用するために、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（Ａ）とカルボキシビニルポリマー
（Ｂ）との比は（Ａ）／（Ｂ）＝０．０２〜２とするこ
とが望ましく、０．１〜１がさらに望ましい。本発明の
組成物のＰＨは、粘膜への刺激等の面から４以上８以下
の範囲になるように調整することが望ましい。これらの
ＰＨ調整には、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナト
リウム、トリエタノールアミン、トリエチルアミン等の
公知のＰＨ調整剤を用いて行うことができる。

【０００７】本発明の軟膏組成物の製造は、例えば次の
ようにして行なえる。最初に、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースを水で膨潤させゲルを形成させる。別にカ
ルボキシビニルポリマーを水で膨潤させゲルを形成させ
る。これら２つのゲルを混合しさらに水を適当な粘度と
成るように加えることにより製造できる。本発明の軟膏
組成物は、その製造における適宜の工程で、所望の薬効
剤や必要な添加剤を処方することにより、湿潤面、例え
ば口腔内、口唇、目等に適用するに適した軟膏状ないし
はペースト状の医薬製剤や化粧料とすることができる。

【０００８】本発明の組成物は、さらに非ステロイド系
抗炎症剤を配合することができる。このような、非ステ
ロイド系抗炎症剤を配合した組成物は歯周疾患の治療用
に使用できる。用いる非ステロイド系抗炎症剤は遊離の
ものでも、医薬上許容される酸付加塩いずれでもよく、
例えば、インドール酢酸塩系としてはインドメタシン、
スリンダク、トルメチン、プログルメタシン等、サリチ
ル酸系としては、アスピリン、アスピリンアルミニウ
ム、サリチロサリチル酸、ジフルニサール等、フェニル
酢酸系として４ービフェニル酢酸、イブフェナック、イ
ブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フ
ルルビプロフェン等が挙げられる。また、塩基性非ステ
ロイド系抗炎症剤としては、メピリゾール、チアラミ
ド、チノリジン、ベンジダミン、ペリソキサール等が挙
げられ、薬効上の観点から、一般に、組成物全量に対し
て、０．０５〜５．０重量％程度配合することが好まし
く、０．２〜２．０重量％程度配合することがより好ま
しい。

【０００９】本発明の組成物は、非ステロイド系抗炎症
剤を常法により該軟膏基剤に均一に混合する事により製
造できる。但し、水不溶性の薬物を０．０５〜５．０重
量％配合するためには、エタノール、プロパノールおよ
びイソプロパノール等の低級アルコール、プロピレング
リコール、グリセリンおよびポリエチレングリコール等
の多価アルコールあるいは、ステアリン酸ポリオキシル
４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベー
ト、ショ糖脂肪酸エステル等の界面活性剤を添加する必
要がある。低級アルコールは薬物の溶解能には優れてい
るが、高濃度配合する事により口腔内で刺激による粘膜
剥離を起こす場合があるため、配合量は２０重量％以
下、望ましくは１０％以下とする。また、多価アルコー
ルおよび界面活性剤に関しては薬物を溶解しかつ基剤と
しての物性を保持するため、多価アルコールの濃度は５
〜１０重量％、界面活性剤の濃度は１〜５重量％の範囲
とする。また、所望により安定化剤、防腐剤等の添加剤
を適宜配合できる。

【００１０】本発明の組成物は、必要に応じて歯周疾患
患部に直接適用することにより使用できる。使用量は疾
患の程度、患者の状態等によって適宜選択できるが、通
常、非ステロイド系抗炎症剤の量として、成人に対し、
１回０．１〜１００ｍｇ程度が好ましく、所望の効果が
見られるまで１日１〜５回の適用を続けることもでき
る。

【００１１】

【実施例】次に、実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳しく説明する。本発明はこれらの実施例、試験
例に限定されるものではない。実施例１：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０１０．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水で膨潤させゲ
ルを形成させる。別にカルボキシビニルポリマーを水で
膨潤させゲルを形成させさらにグリセリンを加え、予め
調製しておいたフルルビプロフェンのエタノール溶液を
加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．０に調整した。
これら２つのゲルを均一に混和しさらに水を加え、所望
のペースト状の歯周疾患治療用組成物を得た。

【００１２】実施例２：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０１５．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水で膨潤させゲ
ルを形成させる。別にカルボキシビニルポリマーを水で
膨潤させゲルを形成させさらにグリセリンを加え、予め
調製しておいたフルルビプロフェンのエタノール溶液を
加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．０に調整した。
これら２つのゲルを均一に混和しさらに水を加え、所望
のペースト状の歯周疾患治療用組成物を得た。

【００１３】実施例３：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０１０．０カルボキシビニルポリマー５．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水で膨潤させゲ
ルを形成させる。別にカルボキシビニルポリマーを水で
膨潤させゲルを形成させさらにグリセリンを加え、予め
調製しておいたフルルビプロフェンのエタノール溶液を
加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．０に調整した。
これら２つのゲルを均一に混和しさらに水を加え、所望
のペースト状の歯周疾患治療用組成物を得た。

【００１４】実施例４：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０１０．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水で膨潤させゲ
ルを形成させる。別にカルボキシビニルポリマーを水で
膨潤させゲルを形成させさらにグリセリンを加え、予め
調製しておいたフルルビプロフェンとポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油の混液を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムで
ｐＨ５．０に調整した。これら２つのゲルを均一に混和
しさらに水を加え、所望のペースト状の歯周疾患治療用
組成物を得た。

【００１５】実施例５：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０１０．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０プロピレングリコール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部ヒドロキシプロピルメチルセルロースを水で膨潤させゲ
ルを形成させる。別にカルボキシビニルポリマーを水で
膨潤させゲルを形成させさらにグリセリンを加え、予め
調製しておいたフルルビプロフェンのプロピレングリコ
ール溶液を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ５．０に
調整した。これら２つのゲルを均一に混和しさらに水を
加え、所望のペースト状の歯周疾患治療用組成物を得
た。

【００１６】試験例１：口腔粘膜への滞留性試験上記実施例に従って得られた組成物を用いて、口腔粘膜
への滞留性を、日本薬局方の溶出試験法に準じて試験し
た。薬局方における試験装置の回転軸の下部に金属性平
板（５×５０ｍｍ）を溶接し、これにハムスターから摘
出した、頬袋粘膜を延展固定した。その、粘膜上に各試
験組成物のサンプルを１ｇ塗布し、人工唾液中、３７℃
において、１００ｒｐｍで回転させ付着時間を測定し
た。また、比較例として以下に示す、対照１〜３の組成
物を製造し、各々、ｐＨ５に調整して同様に試験を行っ
た。

【００１７】対照１：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０３０．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部

【００１８】対照２：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０１０．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部

【００１９】対照３：成分配合量（重量％）フルルビプロフェン０．５カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部結果を表１に示す。

【００２０】

【表１】

【００２１】表１の結果から明らかなごとく、本発明の
組成物は長時間にわたり口腔粘膜への付着性を有する。
これにより、本発明の組成物は従来の組成物と比較し
て、特に、患部に長時間付着する。さらに、本発明の組
成物は従来の組成物と比較して、展延性にすぐれ患部へ
の伸びが良いことが判明した。以下に展延性について示
す。

【００２２】試験例２:口腔粘膜への展延性試験上記実施例１〜３および以下に示す対照例４および５で
得られた組成物の口腔粘膜への展延性を、図１に示すよ
うな、スプレッドメーターを用いて２７℃における経時
的な試料の広がり（直径）を測定し、３回の平均値を測
定し評価した。なお、展延性は時間を横軸に、試料の広
がり（直径）をたて軸に取ったときのグラフの傾きによ
り評価され、傾きが大きいほど展延性も大きくなる。対照４: 成分配合量(重量％) フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８１０．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部

【００２３】対照５: 成分配合量(重量％) フルルビプロフェン０．５ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６１０．０カルボキシビニルポリマー２．０グリセリン１０．０エタノール１０．０１Ｎ水酸化ナトリウム適量水残部結果を図２に示す。これより本発明の軟膏基剤を用いた
組成物は、従来の組成物と比較して、展延性にすぐれ、
患部への伸びがよいことがわかった。

【００２４】次に実用試験による、口腔粘膜への展延性
および付着滞留性を評価したのでその結果を以下に示
す。試験例３:実用試験実施例１〜５および対照例１〜３により得られた組成物
を約１００ｍｇ取り、口腔粘膜へ塗布し、実際の展延性
（塗布し易さ）および付着滞留性（口腔内残存時間）を
以下の評価基準にしたがって評価した。

【００２５】評価基準:展延性塗布が困難である： − 塗布が可能である：＋容易に塗布できる：＋＋付着滞留性口腔内残存時間５分： − ６〜１５分：＋１５分を越える：＋＋結果を表２に示す。

【００２６】

【表２】

【００２７】試験例４：歯槽骨吸収阻害、歯肉炎に対す
る有用性本発明の組成物の有用性を試験するため、Ｊ．Ｐｅｒｉ
ｏｄｏｎｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈ１８，１１０ー１
１７（１９８３）に記載されている方法に準じて、ハム
スターのモデルを使用して１２週間の研究期間で行っ
た。１２週間の研究期間は、ソフトフードを与え歯槽骨
の吸収を起こさせる前半６週間と試験サンプルを与える
後半６週間とに区分した。なお、モデルは１群６匹のハ
ムスターを１５週間使用した。各群は以下の通りであ
る。

【００２８】（１）コントロール群：１２週間通常の固
形試料を与えた。（２）未処置群：１２週間ソフトフードを与え
た。（３）試験群：実施例１〜５および対照１〜３
の組成物を１日１回、５０ｍｇの用量でハムスターの下
顎歯肉に塗布する作業を後半６週間実施した。結果を以下の判定基準に従って評価した。判定基準（１）歯槽骨の吸収：下顎骨標本におけるセメント質
とエナメル性の境界の（ＣＥＪ）から歯槽骨頂（ＡＭ）
までの距離を指標とした。（２）歯肉の炎症：歯肉を目視で観察し、次の基準
に従い判定した。著しい発赤と肥大を伴う重度の炎症：＋＋発赤および軽度の浮腫を伴う中程度の炎症：＋歯肉の色にわずかの変化がみられる軽度の炎症：± 炎症がみられない：− 結果を表３に示す。

【００２９】

【表３】

【００３０】表３の結果から明らかなごとく、本発明の
非ステロイド系抗炎症剤を配合した歯周疾患治療用組成
物は歯槽骨の吸収および歯肉の炎症に対する良好な治療
効果を発揮する。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、粘膜等の湿潤面に適用
するのに適した医薬や化粧料用の軟膏組成物およびそれ
を用いた、非ステロイド系抗炎症剤を含有する、展延性
が良好で長時間投与部位に滞留し、効果を発揮する歯周
疾患治療用組成物が提供できる。

【００３２】

【図面の簡単な説明】

【図１】展延性試験に用いる装置（スプレッドメータ
ー）

【図２】本発明組成物の展延性試験結果を示すグラフ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒドロキシプロピルメチルセルロースと
カルボキシビニルポリマーを含有することを特徴とする
口腔粘膜付着性軟膏組成物。
【請求項２】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの
配合量が０．５〜２０％である請求項１記載の組成物。
【請求項３】カルボキシビニルポリマーの配合量が
０．１〜１０％である請求項１記載の組成物。
【請求項４】ヒドロキシプロピルメチルセルロース
が、２０℃における２％水溶液の粘度が４０〜６０ｃｐ
ｓを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである
請求項１記載の組成物。
【請求項５】ヒドロキシプロピルメチルセルロースと
カルボキシビニルポリマーの比がヒドロキシプロピルメ
チルセルロース／カルボキシビニルポリマー＝０．０２
〜２となる、請求項１記載の組成物。
【請求項６】ＰＨが４〜８の範囲にある請求項１記載
の組成物。
【請求項７】非ステロイド系抗炎症剤またはその医薬
上許容される塩を配合した請求項１記載の組成物。
【請求項８】非ステロイド系抗炎症剤が、インドール
酢酸系抗炎症剤、サリチル酸系抗炎症剤、フェニル酢酸
系抗炎症剤および塩基性非ステロイド系抗炎症剤からな
る群から選ばれる抗炎症剤である請求項７記載の組成
物。
【請求項９】非ステロイド系抗炎症剤の配合量が０．
０５〜０．５重量％である請求項７記載の組成物。
【請求項１０】低級アルコール、多価アルコール、界
面活性剤から選ばれる１種または２種以上を配合した請
求項７記載の組成物。
【請求項１１】低級アルコールがエタノール、プロパ
ノールおよびイソプロパノールからなる群より選ばれる
請求項１０の組成物。
【請求項１２】多価アルコールがプロピレングリコー
ル、グリセリンおよびポリエチレングリコールからなる
群より選ばれる請求項１０の組成物。
【請求項１３】界面活性剤が、ステアリン酸ポリオキ
シル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソル
ベート、ショ糖脂肪酸エステルからなる群から選ばれる
請求項１０の組成物。