JPH07278203A - グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合体 - Google Patents

グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合体

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JPH07278203A
JPH07278203A JP6271556A JP27155694A JPH07278203A JP H07278203 A JPH07278203 A JP H07278203A JP 6271556 A JP6271556 A JP 6271556A JP 27155694 A JP27155694 A JP 27155694A JP H07278203 A JPH07278203 A JP H07278203A
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JP
Japan
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glycosaminoglycan
conjugate
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collagen
sulfate
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JP6271556A
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Woonza M Rhee
エム． リー ウーンザ
Richard A Berg
エイ． バーグ リチャード
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Collagen Aesthetics Inc
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Collagen Corp
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 広い範囲の治療用用途（特に、軟組織の増
強、硬組織の増強、移植片の被覆など）において有用
な、結合体およびこの結合体を含有する組成物を提供す
ること。 【構成】 親水性合成ポリマーと化学的に結合したグリ
コサミノグリカンまたはその誘導体を包含する、生体適
合性の生物学的に不活性な結合体、およびこの結合体を
含有する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生体適合性の結合体に
関し、そして特に、親水性合成ポリマー（例えば、ポリ
エチレングリコール(PEG)）と結合した（必要に応じ
て、コラーゲンとも同様に結合する）、１種またはそれ
以上のグリコサミノグリカンまたはそれらの誘導体を含
有する、薬学的に受容可能な非免疫性組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】Danielsらは、米国特許第3,949,073号
で、組織を酸性水溶液に溶解し、続いて酵素分解するこ
とにより可溶性コラーゲンを調製することを開示した。
得られたアテロペプチド(atelopeptide)コラーゲンは可
溶性であり、そして、未修飾のコラーゲンよりも本質的
に免疫原性が低い。これは、原繊維形成促進剤（上記特
許では、重合促進剤として記載されている）と共に被験
体の適切な位置へ注入されて、繊維コラーゲン移植片を
インサイチュで形成し、硬組織または軟組織を増強し得
る。この材料は、現在、Zyderm（登録商標）Collagen I
mplantという商標で、Collagen Corporation（Palo Alt
o, CA）から市販されている。
【０００３】Luckらは、米国特許第4,488,911号で、コ
ラーゲン溶液(collagen in solution(CIS))の調製方法
を開示した。この方法では、天然コラーゲンを酸性希釈
水溶液中で動物組織から抽出し、続いて、酵素（例え
ば、ペプシン、トリプシン、またはPronase（登録商
標）（American Hoechst Corporation, Somerville , N
Jの商標））で分解している。酵素分解によりコラーゲ
ン分子のテロペプチド部分が除去され、「アテロペプチ
ド」コラーゲン溶液が提供される。このアテロペプチド
CISは、本質的に非免疫原性であり、そしてまた、主要
な架橋領域が損失しているために本質的に非架橋であ
る。次いで、適度の剪断環境下で透析することにより、
CISは沈澱し、天然コラーゲン繊維に類似したコラーゲ
ン繊維が生成し得る。沈澱して再構築された繊維は、化
学物質（例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアル
デヒドのようなアルデヒド類）、熱、または放射線を用
いて、さらに架橋され得る。得られた生成物は、生体に
適合しそして免疫原性が低いために、医療用移植片とし
ての使用に適切である。
【０００４】Wallaceらは、米国特許第4,424,208号で、
軟組織の増強における使用が適切な、改良したコラーゲ
ン処方物を開示した。Wallaceの処方物は、再構築され
た繊維性アテロペプチドコラーゲン（例えば、Zyderm
（登録商標）Collagen ）を、水性媒体中に分散した架
橋アテロペプチドコラーゲンの微粒子と組み合わせて含
有している。架橋コラーゲン微粒子の添加により、移植
片の存続性または移植後の収縮を妨げる能力が向上す
る。
【０００５】Smestadらは、米国特許第4,582,640号で、
医療用移植片の使用に適切な、グルタルアルデヒドで架
橋したアテロペプチドCISの調製（GAX）を開示した。こ
のコラーゲンは、繊維間結合よりも繊維内結合が優先す
る条件下で架橋され、非架橋のアテロペプチドコラーゲ
ンよりも優れた存続性の生成物を提供する。この生成物
は、Zyplast（登録商標）Collagen Implantという商標
で、Collagen Corporationから市販されている。
【０００６】Nguyenらは、米国特許第4,642,117号で、
機械的剪断によるアテロペプチドCISの粘性を低下させ
る方法を開示した。再構築されたコラーゲン繊維は、粘
性が注入のための実際レベルまで低下するまで、微細格
子ふるいにかけられる。
【０００７】Nathanらは、米国特許第4,563,350号で、
骨誘導性因子、少なくとも５％の再構築されていない
（無原繊維性）コラーゲン、および残りの再構築された
コラーゲン、ならびに／または、無機質粉末（例えば、
ヒドロキシアパタイト）を含有する骨誘導性骨修復組成
物を開示した。CISは、再構築されていないコラーゲン
として用いられ得、そしてZyderm（登録商標）Collagen
Implant(ZCI)は、再構築されたコラーゲンの成分とし
て好ましい。この材料は、破骨細胞の成長を促進するた
めに、そして新しい骨の成長を促すために、骨の欠損部
分または破損部分に移植される。
【０００８】Chuらは、米国特許第4,557,764号で、所望
の順応性およびパテ様の稠度を示す「第二の核形成」コ
ラーゲン沈澱物を開示した。コラーゲンは溶液中に提供
され（例えば、２〜４mg/mL）、そして「第一の核形成
生成物」が迅速な滴定および遠心により沈澱する。次い
で、残りの上澄み（元のコラーゲンのバルクを含有す
る）をデカンテーションし、一晩そのままにしておく。
沈澱した第二の核形成生成物は、遠心分離により集めら
れる。
【０００９】Chuは、米国特許第4,689,399号で、コラー
ゲンゲルを圧縮および乾燥することにより調製される、
コラーゲン膜の調製を開示した。得られた生成物は、良
好な引張強さを有する。
【００１０】Silverらは、米国特許第4,703,108号で、
脱水素加熱手段またはシアナミドを用いることにより、
不溶性架橋コラーゲンで調製されるスポンジの調製を開
示した。Bergら、米国特許第4,837,285号は、軟組織を
増強するためのビーズ形態でのコラーゲンの調製を開示
した。Brodskyら、米国特許第4,971,954号は、リボース
または他の還元糖を用いた架橋コラーゲンの方法を開示
している。
【００１１】Miyataらは、日本国特開平4-227265号（19
92年８月17日公開）で、ポリエポキシ化合物と結合した
アテロペプチドコラーゲンを含有する組成物を開示し
た。この組成物は、体内に注入され、持続した皮膚隆起
効果をもたらす。
【００１２】J.A.M.Ramshawらは、Anal Biochem (1984)
141:361〜65およびPCT出願 WO 87/04078号で、コラー
ゲンとPEGとの間の結合がない水性PEG溶液からのウシコ
ラーゲン（タイプI、II、およびIII）の沈澱を開示し
た。
【００１３】Wernerは、米国特許第4,357,274号で、凍
結乾燥の前に、脱脂した組織を過酸化水素またはポリエ
チレングリコール中に数時間浸すことにより、硬タンパ
ク質（例えば、脳髄膜）の持続性を改良する方法を開示
した。得られた変性組織は、全体として存続性が増大す
る。
【００１４】Hiroyoshiは、米国特許第4,678,468号で、
水溶性ポリマーが中に分散した、相互貫入網目構造を有
するポリシロキサンポリマーの調製を開示した。水溶性
ポリマーはコラーゲン誘導体であり得、そして、このポ
リマーはさらにヘパリンを含み得る。上記ポリシロキサ
ンポリマーは、血液凝固を阻害するように設計された、
人工血管の移植片に成型される。
【００１５】他の特許は、骨のフラグメントまたは無機
質を組み入れたコラーゲン調製物の使用を開示する。例
えば、Miyataらは、米国特許第4,314,380号で、動物の
骨セグメントを焼き、次いで、この焼結セグメントをア
テロペプチドコラーゲン溶液に浸すことにより調製され
る骨移植片を開示した。Deibigらは、米国特許第4,192,
021号で、糊状の処方物中に、粉末のリン酸カルシウム
を生分解性ポリマー（コラーゲンであり得る）と共に含
有する移植片材料を開示した。共有に係る米国特許出願
第06/855,004号（1986年４月22日出願、現在は放棄され
ている）は、自己骨髄、コラーゲン、および粒子状リン
酸カルシウムを、堅い順応性の処方物中に含有する、特
に効果的な骨修復材料を開示した。
【００１６】タンパク質の溶解性、免疫原性、および生
物学的クリアランスを変化させるポリマーとの共有結合
により修飾したタンパク質の技術に関する、いくつかの
参考文献がある。例えば、米国特許第4,261,973号で
は、タンパク質の免疫原性を低下させるための、数種の
アレルゲンとPEGまたはPPG（ポリプロピレングリコー
ル）との結合が開示された。米国特許第4,301,144号で
は、タンパク質の酸素運搬能力を増強するるための、ヘ
モグロビンとPEGおよび他のポリマーとの結合が開示さ
れた。ヨーロッパ特許公開第98,110号では、血清中にお
けるタンパク質の半減期を増大させるために、酵素また
はインターフェロンを、ポリオキシエチレン−ポリオキ
シプロピレン(POE-POP)ブロックポリマーにカップリン
グすることが開示された。米国特許第4,179,337号で
は、免疫原性を低下するための、親水性酵素およびイン
シュリンと、PEGまたはPPGとの結合が開示された。Davi
sらは、Lancet (1981) 2:281〜83で、血清中での尿酸の
代謝を提供するための、PEGとの結合により修飾された
酵素ウリカーゼ（半減期が長く、そして免疫原性が低
い）を開示した。Nishidaらは、J Pharm Pharmacol (19
84) 36:354〜55で、ニワトリに経口的に投与され、尿酸
の血清レベルの減少を示すPEG−ウリカーゼ結合体を開
示した。Inadaらは、Biochem & Biophys Res Comm (198
4) 122:845〜50で、有機溶媒中に溶解するために、PEG
と結合した、リポタンパク質リパーゼを開示した。Taka
hashiらは、Biochem & Biophys Res Comm (1984) 121:2
61〜65で、酵素をベンゼン中に溶解させるためにPEGと
結合した、HRPを開示した。Abuchowskiらは、Cancer Bi
ochem Biophys (1984) 7:175〜86で、酵素（例えば、ア
スパラギナーゼ、カタラーゼ、ウリカーゼ、アルギナー
ゼ、トリプシン、スーパーオキシドジスムターゼ、アデ
ノシンデアミナーゼ、フェニルアラニンアンモニアリア
ーゼ）をPEGと結合させることにより、血清中における
半減期が長くなり、そして免疫原性が低下することを開
示した。しかしながら、これらの参考文献は、本質的
に、水溶液中で、低濃度で投与されるタンパク質の溶解
性および生物学的特性を改変することに関する。
【００１７】M. Chvapilらは、J Biomed Mater Res (19
69) 3:315〜32で、コラーゲンスポンジと、エチレング
リコールモノメタクリレート−エチレングリコールジメ
タクリレートが架橋したヒドロゲルとから調製される組
成物を開示した。コラーゲンスポンジは、ウシ皮コラー
ゲンおよびメチルグリオキサール（なめし剤）の水性混
合物を凍結乾燥することにより調製された。スポンジ−
ヒドロゲル組成物は、エチレングリコールモノメタクリ
レートおよびエチレングリコールジメタクリレートを上
記スポンジ中で重合することにより調製された。
【００１８】一連の関連した特許は、種々のタイプのコ
ラーゲン含有材料を開示している。これらの特許として
は、米国特許第4,703,108号（1987年10月27日発行）；
第4,861,714号（1989年８月29日発行）；第4,863,856号
（1989年９月５日発行）；第4,925,924号（1990年５月1
5日発行）；第4,970,298号（1990年11月13日発行）；お
よび第4,997,753号（1991年３月５日発行）がある。こ
れらの全ての特許は、コラーゲン材料（ここで、タイプ
I、II、およびIIIコラーゲンは、カルボジイミドまたは
スクシンイミジル活性エステルからなる群から選択され
る架橋剤と接触している）を開示している。望ましい材
料の特定のタイプ（例えば、スポンジおよび／またはシ
ート）を形成するために、種々のタイプの処理が、架橋
前または架橋後に行われ得る。
【００１９】米国特許第5,162,430号において、本発明
者らは、親水性合成ポリマー（例えば、ポリエチレング
リコール）を用いて結合した種々の形態のコラーゲンに
よる、化学結合体を記載した。このような結合体は、さ
まざまな適用（例えば、軟組織の増強、および、骨の修
復に有用な移植片の形成）に有用である。米国特許出願
第07/907,518号において、本発明者らは、このような結
合体を、コラーゲン以外の生体材料を用いて形成するこ
とが可能であることを開示している。特に、親水性合成
ポリマーが、コラーゲン以外の不溶性の生体適合性で生
物学的に不活性な（好ましくは天然に存在する）ポリマ
ーを架橋するのに用いられる。活性化ポリエチレングリ
コールは、好ましい架橋剤である。本発明者らは、今こ
こに、グリコサミノグリカンおよび／またはそれらの誘
導体の結合体を含む、特定の生体適合性ポリマー結合体
およびそれらの合成方法（上記で参照した、同一人に対
する先の米国特許第5,162,430号（これは、本明細書中
に参考として援用される）に記載されるコラーゲン−ポ
リマー結合体に類似した様式が用いられ得る）について
記載する。
【００２０】
【発明の要旨】生体適合性の生物学的に不活性な結合体
は、生体適合性で薬学的に受容可能な非免疫原性結合体
であり、グリコサミノグリカンおよび／またはその誘導
体と、親水性合成ポリマー（例えば、活性化ポリエチレ
ングリコール）とを化学的に結合（例えば、共有結合）
することにより形成され、そして必要に応じて、さらに
該結合体とコラーゲンまたはその誘導体とを共有結合す
ることにより形成される。
【００２１】この結合体は、好ましくは、以下の一般構
造式を有する： GAG-HN-OC-(CH2)n-Z-PEG-Z-(CH2)n-CO-NH-GAG ここで、ｎは０から４までの範囲の整数であり、GAGは
グリコサミノグリカンまたはその誘導体であり、そし
て、ZはOまたはO-C=Oである。
【００２２】また、この結合体は、好ましくは、以下の
一般構造式を有する： GAG-HN-OC-(CH2)n-Z-PEG-Z-(CH2)n-CO-NH-GAG’ ここで、ｎは０から４までの範囲の整数であり、GAGは
１種のグリコサミノグリカンまたはその誘導体であり、
GAG'は異なる種のグリコサミノグリカンまたはその誘導
体であり、そして、ZはOまたはO-C=Oである。
【００２３】また、この結合体は、好ましくは、以下の
一般構造式を有する： GAG-HN-OC-(CH2)n-Z-PEG-Z-(CH2)n-CO-NH-COL ここで、ｎは０から４までの範囲の整数であり、そし
て、GAGはグリコサミノグリカンまたはその誘導体であ
り、COLはコラーゲンまたはその誘導体であり、そし
て、ZはOまたはO-C=Oである。
【００２４】親水性合成ポリマーは、好ましくは、活性
化ポリエチレングリコール（例えば、多官能性ポリエチ
レングリコール、二官能性ポリエチレングリコール）ま
たはその誘導体であり、約100〜約100,000、好ましくは
1,500と20,000との間の範囲の平均分子量を有する。結
合体を含有する組成物は、必要に応じて、さらに注入可
能な処方物を形成するための他の成分（例えば、この組
成物を注入可能にするには充分な量の薬学的に受容可能
な流動性キャリア）、および／または生物学的に活性な
タンパク質（例えば、サイトカインまたは増殖因子）を
含有し得る。本発明の生体適合性の結合体は、一般に、
それが形成されたときには多量の水を含む。結合体は、
脱水されると、硬組織の増強（例えば、骨または軟骨の
修復または置換）のための比較的堅い移植片(solid imp
lant)を形成する。脱水した堅い移植片は、さらに粒子
へと粉砕され得、これは、非水性流体中に懸濁され得、
そして、軟組織の増強のために生体中へ注入され得る。
堅い移植片または粒子は、所定の場所で、水を再吸収
し、そして５倍またはそれ以上の大きさに膨張する。
【００２５】本発明は、種々の医療用および薬学的用途
において用いられ得る、生体適合性の結合体に関する。
最も基本的な実施態様には、生体適合性の結合体および
それらの結合体を用いて処方された薬学的組成物（タイ
プおよび量の異なる薬学的に受容可能なキャリアをさら
に含み得る）が含まれる。結合体は、親水性合成ポリマ
ー、１種またはそれ以上のタイプのグリコサミノグリカ
ンまたはその誘導体、および必要に応じてコラーゲン
（好ましくは、繊維性コラーゲンまたは非繊維性コラー
ゲン）またはその誘導体を含有する。
【００２６】本発明の結合体および組成物の最も重要な
有用性の一つは、軟組織の増強においてである。組成物
は、軟組織を増強する目的で、流動性形態に処方され、
そして被験体に注入される（例えば、顔面に）。この方
法は、グリコサミノグリカンと合成ポリマーとの反応が
インサイチュで起きるように変更され得る。さらに、結
合体は、脱水され、次いで粒子へと粉砕され、不活性な
非水性キャリア中に懸濁され、そして被験体に注入され
得る。注入後、キャリアは通常の生理学的条件で除去さ
れ、そして、粒子は水を再吸収し、それらの元の大きさ
まで膨張する。結合体は、さらに、所望の形状に成形さ
れ、次いで脱水されて、硬組織（例えば、哺乳類の硬組
織）の増強（例えば、軟骨または骨の修復または置換）
に用いるための堅い移植片を形成し得る。
【００２７】本発明の結合体は、サイトカインまたは増
殖因子と配合され得る。サイトカインは、グリコサミノ
グリカン−合成ポリマー結合体と共に単に混合され得る
か、または、二官能性または多官能性活性化ポリマーと
化学的に結合（例えば、グリコサミノグリカン−合成ポ
リマー−サイトカイン）され得る。単に混合する場合、
サイトカインまたは増殖因子は、結合体と化学結合して
おらず、さらに投与した部位から周辺の組織へ拡散し得
ることにより、持続した放出、および局所的治療効果を
もたらす。サイトカインまたは増殖因子がポリマー結合
体と化学的に結合している場合、サイトカインまたは増
殖因子は、結合体に結合している間その生物学的活性を
保持し、そして、ポリマー結合体の侵食により放出もま
たされ得る。
【００２８】本発明の結合体およびこの結合体を含有す
る組成物は、広い範囲の治療的用途において有用であ
る。例えば、結合体は、皮膚の傷の治療および心血管へ
の適用において有用であり、そこでは、免疫反応が最小
となるか、または血液凝固が回避される。結合体はま
た、種々の眼科用用途（例えば、硝子体液に対する体液
置換体としての使用、眼への薬物の送達に対する角膜の
保護、またはレンチクル(lenticule)としての使用）に
用いられ得る。他の用途としては、整形外科手術におけ
る結合体の使用、または関節炎の治療における関節潤滑
剤としての使用（関節液に対する体液置換体としての使
用など）が挙げられる。結合体の他に可能な使用として
は、注入可能な薬物または細胞送達系としての使用、皮
膚の傷の包帯剤（dressing）としての使用、または体内
で長期間使用することを意図した堅い移植片のコーティ
ングとしての使用が挙げられる。
【００２９】結合体は、さらに、種々の形態へ作製され
得、これには、膜、ビーズ、スポンジ、チューブ、シー
ト、および形成移植片が挙げられるが、これらに限定さ
れない。形成移植片は、種々の器官および身体部分（例
えば、心臓弁、膝蓋骨、耳、鼻、頬骨など）の修復、増
強、または置換のための人工デバイスとして用いられ得
る。
【００３０】本発明の第一の特徴は、合成ポリマー（例
えば、活性化ポリエチレングリコール）と１種またはそ
れより多い種のグリコサミノグリカンとを共有結合する
ことにより形成される、生体適合性の結合体を提供する
ことである。
【００３１】本発明の他の特徴は、コラーゲンとさらに
共有結合しているグリコサミノグリカン−合成ポリマー
結合体を提供することである。
【００３２】本発明の他の特徴は、結合体が分散した薬
学的に受容可能な流動性キャリアを含有する、薬学的に
受容可能な非免疫原性の組成物を提供することである。
【００３３】本発明の他の特徴は、生体適合性のグリコ
サミノグリカン−合成ポリマー結合体を形成する工程、
該結合体を脱水して固形物を形成する工程、該固形物を
粒子に粉砕する工程、該粒子を、薬学的に受容可能な非
水性流動性キャリア中に懸濁させる工程、および、該懸
濁液を増強する部位へ注入する（その後、該粒子は水を
再吸収し、所定の大きさに膨張する）工程を包含する、
組織を増強する方法を提供することである。
【００３４】本発明の重要な利点は、グリコサミノグリ
カン−合成ポリマー結合体が、従来のグリコサミノグリ
カン組成物と比較して、インビボでのより高度な安定性
を有することである。
【００３５】本発明の他の特徴は、グリコサミノグリカ
ン−合成ポリマー結合体が、組成物の物理的特性を調節
するために、異なる分子量の範囲の合成ポリマーを用い
て形成され得ることである。
【００３６】本発明の他の利点は、グリコサミノグリカ
ン−合成ポリマー結合体が、従来のグリコサミノグリカ
ン組成物と比較して、優れた取り扱い特性を有すること
である。
【００３７】本発明の他の利点は、グリコサミノグリカ
ン−合成ポリマー結合体組成物が、従来のコラーゲン組
成物と比較して、免疫反応を低下させることである。
【００３８】本発明の他の利点は、グリコサミノグリカ
ン−合成ポリマー結合体組成物が、従来のグリコサミノ
グリカン組成物と比較して、成形性、順応性、および弾
性について改良されることである。
【００３９】本発明の他の特徴は、生理学的条件下で、
例えば、サイトカインまたは増殖因子の活性および利用
可能な半減期を改良するために、組成物および結合体
を、薬学的に活性なタンパク質（例えば、サイトカイン
または増殖因子）と組み合わせて処方する能力を含む。
【００４０】本発明の他の特徴は、グリコサミノグリカ
ンまたはそれらの誘導体が、種々のタイプの共有結合
（エステル結合、エーテル結合、ウレタン結合、-(CH2)
n-NH-結合を含む）によって、合成ポリマーと結合し得
ることである。
【００４１】本発明の他の利点は、共有結合を形成して
結合体を合成(create)するために、エーテル結合が用い
られ得ること、および、この結合が加水分解に対して耐
性であることである。
【００４２】本発明の他の利点は、共有結合したグリコ
サミノグリカン−合成ポリマー−コラーゲンを含有する
三部分結合体が、グリコサミノグリカン−合成ポリマー
結合体またはコラーゲン−合成ポリマー結合体のいずれ
か一方だけとは異なる物理的および化学的特性（この特
性は、組成物中のグリコサミノグリカンおよびコラーゲ
ンの相対的比率を変化させることにより、所望のように
操作され得る）を有することである。
【００４３】本発明の他の特徴は、以下の工程：化学的
に誘導体化したグリコサミノグリカンの水溶液を提供す
る工程；活性化合成ポリマーの溶液を添加して、反応混
合物を形成する工程であって、該活性化合成ポリマー
が、該化学的に誘導体化したグリコサミノグリカンの利
用可能なアミノ基と共有結合を形成し得る反応基を有す
る親水性合成ポリマーを包含する工程；および該活性化
合成ポリマーと該グリコサミノグリカンとの共有結合を
形成する工程；を包含する、哺乳類への投与に適切なグ
リコサミノグリカン−ポリマー結合体を調製する方法を
提供することである。
【００４４】本発明の他の特徴は、以下の工程：少なく
とも１種のグリコサミノグリカンまたはその誘導体と、
二官能性活性化親水性合成ポリマーとを共に混合するこ
とにより、注入可能な組成物を調製する工程；および混
合後直ちに、該組成物を増強が必要な軟組織部位へ注入
し、注入後インサイチュで、該グリコサミノグリカンを
含むポリマーとコラーゲンとの化学結合体が連続して形
成される、工程；を包含する、哺乳類の軟組織を増強す
る方法を提供することである。
【００４５】本発明の他の特徴は、生体適合性の生物学
的に不活性な結合体を含有する組成物を、増強が必要な
硬組織部位へ、注入または外科的移植によって付与する
工程を包含する、哺乳類の硬組織を増強する方法であっ
て、該結合体が、少なくとも１種のグリコサミノグリカ
ンまたはその誘導体と化学的に結合した二官能性活性化
親水性合成ポリマーを含み、そして、実質的に全ての結
合していない水を除去するために脱水されている、方法
を提供することである。
【００４６】本発明のこれらの特徴および他の特徴は、
グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合体の構造、合
成、および取り扱いに関する以下の詳細な説明を理解す
ることにより、当業者に明らかとなる。
【００４７】
【発明の構成】
（相互参照）本願は、1988年11月21日出願の米国特許出
願第07/274,071号（後に放棄した）の一部継続出願であ
る米国特許第5,162,430号（1992年11月10日発行）の一
部継続である、1992年７月２日出願の同時係属米国特許
出願第07/907,518号の一部継続出願である。これらの出
願および特許は、その全ての内容について本明細書中に
参考として援用され、そして、これらに対して米国特許
法第120条に基づく優先権が主張されている。
【００４８】（発明の好ましい実施態様の詳細な説明）
本明細書中で用いる単数の形態は、文中で特にことわり
のない限り、複数の指示物を包含することに注意すべき
である。従って、例えば、「ポリマー」との表記は、そ
のような複数のポリマーの混合物を包含し、「結合基」
または「架橋基」との表記は、当業者に公知かまたは共
有結合を形成し得る、１種またはそれ以上の異なるタイ
プの基を包含し、そして、「合成ポリマー」との表記
は、異なるタイプの複数の合成ポリマー（例えば、種々
の活性化ポリエチレングリコールなど）の混合物を包含
する。
【００４９】他に定義しなければ、本明細書中で用いる
全ての技術用語および科学用語は、本発明の属する当業
者に一般に理解されるのと同様の意味を有する。本明細
書に記載されるのと類似するか、または同等の任意の方
法および材料が、本発明の実施または試験において有用
であり得るが、好ましい方法および材料のみについて以
下に記載される。しかしながら、本発明が、これらの好
ましい実施態様に限定されることは意図しない。
【００５０】本明細書中に記載される全ての文献は、本
明細書中に参考として援用される。さらに、本発明の説
明に特に重要な特定の用語を以下に定義する。
【００５１】（定義）用語「グリコサミノグリカン」
は、同一の糖サブユニットまたは２種の異なる糖サブユ
ニットのいずれかを繰り返しユニットとして有する、生
物学的に活性でない（つまり、リガンドまたはタンパク
質のような化合物ではない）複合多糖を包含することを
意図する。グリコサミノグリカンのいくつかの例として
は、デルマタン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸、キチン、キトサン、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラ
ト硫酸、およびそれらの誘導体が挙げられる。一般に、
グリコサミノグリカンは、天然ソースから抽出され、精
製され、そして誘導体化される。しかしながら、それら
は、合成的に製造され得るか、または、改変した微生物
（例えば、細菌）により合成され得る。
【００５２】用語「ヒアルロン酸」は、天然に存在する
ポリマーおよび合成ポリマーの形態-(C8H13O4N)n・(C6H
8O5)nO-（n＝１〜約5,000）、およびそれらの誘導体を
包含することを意図する。特に好ましい誘導体として
は、他の分子と化学反応して共有結合を形成する官能化
部分を有する誘導体（例えば、脱アセチル化ヒアルロン
酸）が挙げられる。この化合物は、N-アセチルグルコサ
ミンとグルクロン酸とが交互に1,4結合したユニットを
繰り返しユニットとして含む。ヒアルロン酸は、哺乳類
の体液および結合組織において見い出される、粘性のあ
る高分子量のムコ多糖である。ヒアルロン酸の構造式を
以下に示す。
【００５３】
【化１】
【００５４】ここで、nは、１〜約5,000の範囲である。
【００５５】本明細書中で用いる用語「コンドロイチン
硫酸」は、以下の３種の主要な化合物を包含することを
意図する：コンドロイチン硫酸Ａ；デルマタン硫酸（コ
ンドロイチン硫酸Ｂとしても知られており、これはコン
ドロイチン硫酸Ａの異性体である）；およびコンドロイ
チン硫酸Ｃ。これら３種の化合物の構造を以下に示す。
【００５６】
【化２】
【００５７】ここで、nは、約10〜約300の範囲である；
【００５８】
【化３】
【００５９】ここで、nは、約10〜約300の範囲である。
【００６０】
【化４】
【００６１】ここで、nは、約20〜約200の範囲である；
用語「キチン」は、N-アセチルグルコサミンの繰り返し
ユニットを含むポリマーを包含することを意図する。キ
チンの構造を以下に示す。
【００６２】
【化５】
【００６３】ここで、nは、約500〜約2,000の範囲であ
る。
【００６４】用語「キトサン」は、部分的に脱アセチル
化されたキチンおよび完全に脱アセチル化されたキチン
の両方を意味する。
【００６５】用語「キトサン１」は、以下に示すような
部分的に脱アセチル化されたキチンを意味する。
【００６６】
【化６】
【００６７】ここで、nは、約500〜約2,000の範囲であ
る。
【００６８】用語「キトサン２」は、以下に示すような
完全に脱アセチル化されたキチンを意味する。
【００６９】
【化７】
【００７０】ここで、nは、約500〜約2,000の範囲であ
る。
【００７１】用語「ケラタン硫酸」は、以下に示す繰り
返し構造を有するポリマーを意味する。
【００７２】
【化８】
【００７３】ここで、nは、約10〜約100の範囲である。
【００７４】用語「ケラト硫酸」は、以下に示す繰り返
し構造を有する、ケラタン硫酸の異性体であるポリマー
を意味する。
【００７５】
【化９】
【００７６】ここで、nは、約10〜約100の範囲である。
【００７７】用語「ヘパリン」は、以下に示すように、
硫酸化グルコサミンと硫酸化グルクロン酸との交互ユニ
ットを含むポリマーを意味する。
【００７８】
【化１０】
【００７９】ここで、nは、約２〜約3,000の範囲であ
る。
【００８０】用語「生物学的に不活性なポリマー」、
「生体適合性ポリマー」、および「生物学的に不活性で
生体適合性のポリマー」は、本明細書中では交換可能に
用いられる。これらの用語は、親水性合成ポリマーと共
有結合して本発明の結合体を形成し得る、生物学的に不
活性で不溶性の生体適合性ポリマーおよびそれらの誘導
体を意味する。これらの用語は、生物学的に不活性で不
溶性の非毒性のポリマーであって、生体（例えば、ヒ
ト）に組み込まれても、いかなる有意な免疫反応をも生
じさせないポリマーを包含する。
【００８１】本発明の使用に好ましい合成ポリマーは、
親水性であり、そして高度に純粋であるか、または高度
に純粋な状態（ポリマーが被験体（ヒトを含む）に注入
され得るように薬学的に純粋である程度またはその状態
まで処理される程度）まで精製される。最も親水性の合
成ポリマーは、水溶液中で水素結合を形成させるため
に、十分な数の酸素原子を組み込むことにより（また
は、あまり用いないが、窒素原子を組み込むことによ
り）水溶性にされ得る。好ましい合成ポリマーは、親水
性であるが、必ずしも水溶性ではない。本明細書中で用
いる親水性合成ポリマーとしては、ポリエチレングリコ
ール(PEG)、ポリオキシエチレン、ポリメチレングリコ
ール、ポリトリメチレングリコール、ポリビニルピロリ
ドン、およびそれらの誘導体の活性化形態が挙げられ、
活性化PEGが特に好ましい。合成ポリマーは、直鎖状で
あり得るかまたは多分岐状であり得るが、典型的には、
実質的に架橋していない。他の適切な親水性合成ポリマ
ーとしては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレ
ンブロックポリマーおよびコポリマーが挙げられる。エ
チレンジアミン核を有する（従って、４つの末端を有す
る）ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロッ
クポリマーは、市販されており、そして本発明の実施に
用いられ得る。天然に存在するポリマー（例えば、タン
パク質、デンプン、セルロース、ヘパリン、ヒアルロン
酸、およびそれらの誘導体など）は、この定義の範囲か
ら明らかに除外される。全ての適切な合成ポリマーは、
皮下投与されたときに、非毒性、非炎症性、そして非免
疫原性であり、そして好ましくは、少なくとも数カ月の
期間にわたって、インビボで本質的に非分解性である。
親水性合成ポリマーは、結合体の親水性を増強し得る
が、水溶性にはならない。最も好ましい親水性合成ポリ
マーとしては、一官能性、二官能性、および多官能性活
性化ポリエチレングリコール（PEG）が挙げられる。一
官能性活性化PEGは、一つの反応性のヒドロキシ基のみ
を有するのに対して、二官能性活性化PEGは、各末端に
反応性の基を有する。一官能性活性化PEGは、好ましく
は約100と約15,000との間、さらに好ましくは約200と約
8,000との間、そして最も好ましくは約5,000の平均分子
量を有する。二官能性活性化PEGは、好ましくは約400〜
約40,000、さらに好ましくは約3,000と約10,000との間
の平均分子量を有する。多官能性活性化PEGは、好まし
くは、約3,000と100,000との間の平均分子量を有する。
【００８２】PEGは、一つの末端でアルキレンエーテル
基を形成することにより、一官能性で活性化され得る。
アルキレンエーテル基は、１〜６個の炭素原子を有する
任意の適切なアルコキシ基であり得、例えば、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、
ヘキシルオキシなどであり得る。現在のところ、メトキ
シが好ましい。二官能性活性化PEGは、直鎖状分子の各
末端に反応性のヒドロキシ基を与えることにより提供さ
れる。反応性の基は、好ましくは、ポリマーの末端に位
置するが、その鎖状方向わたって提供されてもよい。多
官能性活性化合成ポリマーは、本発明の組成物を架橋し
得、そしてさらに、サイトカインまたは増殖因子とグリ
コサミノグリカン−合成ポリマー結合体とを結合するた
めに用いられ得る。
【００８３】用語「非免疫原性」は、被験体（ヒトを含
む）の体内への注入、あるいは移植がなされたときに、
有意な抗原反応またはアレルギー反応を生じさせない分
子および組成物を意味する。
【００８４】本明細書中で用いる用語「化学的に結合し
た」は、化学的共有結合を介して結合していることを意
味する。本発明の実施において、親水性合成ポリマーと
グリコサミノグリカンまたはその誘導体とが、結合基を
用いることにより化学的に結合され得る。従って、親水
性合成ポリマーおよびグリコサミノグリカンは、それぞ
れ結合基に結合するが、互いに直接は結合しない。
【００８５】用語「生体適合性の結合体」は、本発明に
おける意味の中では、親水性合成ポリマーと化学的に結
合した生物学的に不活性な生体適合性のポリマーを意味
する。例えば、「PEG−ヒアルロン酸」とは、ヒアルロ
ン酸がPEGと化学的に結合している本発明の組成物を示
す。親水性合成ポリマーは、多くの異なるタイプの化学
的結合を介して、グリコサミノグリカン（例えば、ヒア
ルロン酸）と「化学的に結合」され得る。例えば、この
結合は、エステルまたはウレタン結合を介していてもよ
いが、さらに好ましくはエーテル結合を介している。毒
性化学物質を使用せずに形成され得ること、およびイン
ビボで加水分解を容易には受けないという点で、エーテ
ル結合が好ましい。
【００８６】親水性合成ポリマー（例えば、ポリエチレ
ングリコール）は、正確な分子量を有するように実際に
は調製され得ないこと、および、本明細書中で用いる用
語「分子量」は、当該分野において一般に用いられる任
意の所定の試料中の多数の分子の重量平均分子量を意味
することが当業者に理解される。従って、ＰＥＧ ２，
０００の試料は、例えば、１，５００〜2,500の重量範
囲のポリマー分子の統計学的混合物を含み得、１つの分
子は、ある範囲にわたって他の分子とわずかに異なる。
分子量範囲の記載により、平均分子量が、指定した範囲
の間のいかなる値でもよく、そしてこれらの制限を越え
る分子を包含し得ることが示される。従って、約800〜
約20,000の分子量範囲は、少なくとも約800〜約20,000
までの範囲の平均分子量を示す。
【００８７】本明細書中で用いる用語「使用可能なリシ
ン残基」は、活性化PEGと反応する様式で位置する、天
然ポリマー分子の外側表面上にさらされたリシン側鎖を
意味する。使用可能なリシン残基の数は、2,4,6-トリニ
トロベンゼンスルホン酸ナトリウム(TNBS)との反応によ
り決定され得る。
【００８８】本明細書中で用いる用語「処置」および
「治療」は、欠損、特に、軟組織または軟組織支持体の
損失または欠落、あるいは骨の損失または欠落による欠
損の置換、増強、修復、予防、または緩和を意味する。
さらに、「処置」および「治療」はまた、本発明の結合
体−含有組成物と結合した生物学的に活性なタンパク質
を用いた、障害または疾患の予防、維持、または緩和を
意味する。従って、軟組織の治療としては、軟組織の増
強（例えば、皮膚のしわまたは溝の除去において、また
は、老化のために脂肪が失われる上顎部分の皮下脂肪の
置換において、通常のまたは所望の皮膚外形を再形成す
るための本発明の結合体の移植）、または粘膜下組織
（例えば、泌尿系括約筋または食道下部括約筋）の増強
における軟組織の増強が挙げられる。骨および軟骨の治
療としては、骨組織を置換または修復するための（例え
ば、骨偽関節または骨折の治療における）、生体適合性
の結合体の使用、特に、適切な粒子状材料と組み合わせ
た生体適合性の結合体の使用が挙げられる。骨の治療に
はまた、付加的な骨増殖因子を存在させて、または存在
させずに、結合体−含有組成物を使用することが挙げら
れる。セラミック粒子（好ましくは、ヒドロキシアパタ
イトおよび／またはリン酸三石灰）と共に結合体を含有
する組成物は、優れた引張強度のために応力に耐える骨
を修復するのに特に有用である。
【００８９】用語「サイトカイン」および「増殖因子」
は、複数の増殖因子および複数の活性化ペプチドを包含
して、正常組織の回復または再増殖を促進する生物学的
に活性な分子および活性なペプチド（天然に存在し得る
か、または合成され得る）を記載するのに用いられる。
サイトカインの機能は、以下の二点である：（１）これ
らは、新しいコラーゲンまたは組織をつくるために局所
細胞を刺激し得るか、または（２）これらは、修正を必
要とする部位へ細胞を誘引し得る。このように、サイト
カインおよび増殖因子は、移植片の「生物学的つなぎと
め(biologicalanchoring)」を宿主組織内で促進させる
ために作用する。前記のように、サイトカインは、結合
体と混合され得るか、または結合体と化学的に結合され
得るかのいずれかである。例えば、ある結合体は、サイ
トカイン（例えば、インターフェロン(IFN)、腫瘍壊死
因子(TNF)、インターロイキン、コロニー刺激因子(CSF)
など）、または増殖因子（例えば、骨形成因子抽出物(o
steogenic factor extract)(OFE)、上皮増殖因子(EG
F)、形質転換増殖因子(TGF)α、TGF-β（TGF-βのいか
なる組み合わせも包含する）、形質転換増殖因子β１(T
GF-β１)、形質転換増殖因子β２TGF-β２、血小板由来
増殖因子ＡＡ(PDGF-AA)、血小板由来増殖因子ＡＢ(PDGF
-AB)、血小板由来増殖因子ＢＢ(PDGF-BB)、酸性線維芽
細胞増殖因子(FGF)、塩基性FGF、結合組織活性化ペプチ
ド(CTAP)、β-トロンボグロブリン、インシュリン様増
殖因子、エリスロポエチン(EPO)、神経成長因子(NGF)、
骨形態形成タンパク質(bone morphogenic protein)(BM
P)、骨形成因子など）を組み込み得る。好ましくは、こ
の結合体は、形質転換増殖因子β、形質転換増殖因子β
１、形質転換増殖因子β２、およびエリスロポエチンか
らなる群から選択される増殖因子を組み込み得る。この
ようなサイトカイン、増殖因子、およびサイトカインと
増殖因子との適切な組み合わせを取り込むことにより、
移植片の正常組織への再増殖および再成形が促進され得
るか、または傷の治療に用いられ得る。さらに、合成段
階で、多官能性活性化合成ポリマー分子を適量用いるこ
とにより、サイトカインまたは増殖因子は、グリコサミ
ノグリカン−合成ポリマー結合体と化学的に結合し得
る。次いで、活性化PEGとグリコサミノグリカンとを結
合させるのに用いたのと同様の方法によって、または任
意の他の適切な方法によって、サイトカインまたは増殖
因子が、多官能性活性化合成ポリマーの官能部位に結合
され得る。サイトカインまたは増殖因子分子を移植片に
つなぎとめることにより、効果的な治療に必要とされる
サイトカインまたは増殖因子の量が、実質的に減少す
る。サイトカインまたは増殖因子が組み込まれた結合体
は、効果的なコントロールされた放出薬物送達手段とし
て機能し得る。グリコサミノグリカンと合成ポリマーと
の間の化学結合を変化させることによって、サイトカイ
ンまたは増殖因子の放出に関する効果を変化させること
が可能である。例えば、「エステル」結合が用いられる
と、結合は生理学的条件下でより容易に切断され、マト
リックスからの増殖因子またはサイトカインの放出が維
持される。しかしながら、「エーテル」結合が用いられ
ると、結合は容易には切断されず、そして、サイトカイ
ンまたは増殖因子は、そのさらされている活性部位と共
に、より長期間その場所に残留し、タンパク質の活性部
位に対する本来の基質についての生物学的効果を提供す
る。サイトカインまたは増殖因子の放出に関する効果の
多様性を得るために、異なる結合を有する結合体の混合
物を含むことが可能である。つまり、所望の放出速度を
得るために、放出持続効果が変更され得る。
【００９０】用語「有効な量」は、所望する効果を得る
ために要求される組成物の量を意味する。従って、サイ
トカインまたは増殖因子を含有する組成物の「組織の増
殖を促進する量」とは、検出可能な程度に組織の増殖を
刺激するのに必要とされるサイトカインまたは増殖因子
の量を意味する。ここでいう組織とは、結合組織、骨、
軟骨、上皮および真皮、血液、および他の組織を包含す
る。有効な量であるとされる実際の量は、さまざまな因
子（例えば、患者の大きさ、病状(condition)、性別、
および年齢）に依存して変化し、医師(caregiver)によ
り容易に決定され得る。
【００９１】本明細書中で用いる用語「十分な量」は、
本発明の結合体と組み合わせて用いられるキャリアの量
を示すのに用いられる。十分な量とは、それを結合体と
混合したときに、所望の物理的形態（例えば、注入可能
な溶液、注入可能な懸濁液、可塑性または順応性の移植
片、ストレスを有する堅い移植片など）が得られる量で
ある。注入可能な処方物は、一般に、組成物をなめらか
で注入可能にするのに十分な流動性キャリアの量を含む
のに対して、順応性の移植片は、キャリアの量が実質的
に少量であり、そして粘度様の稠度を有する。ストレス
を有する堅い移植片は、キャリアを全く含み得ず、そし
て高度の構造的完全性を有し得る。キャリアの量は、用
いる特定の結合体、および所望する最終結果に依存して
変化し、そして調節され得る。このような調節は、本発
明の開示を読むことにより当業者に明らかとなる。
【００９２】本明細書中で用いる用語「適切な粒子状材
料」は、実質的に水に不溶であり、非免疫原性であり、
生体適合性であり、そしてコラーゲン−ポリマー結合体
と混和しない粒子状材料を意味する。材料粒子は、繊維
状でもあり得、直径約20〜250μmの大きさの範囲であり
得、そして、形状がビーズ様または不規則であり得る。
典型的な粒子状材料としては、繊維性架橋コラーゲン、
ゼラチンビーズ、架橋コラーゲン−dPEG粒子、ポリテト
ラフルオロエチレンビーズ、シリコーンゴムビーズ、ヒ
ドロゲルビーズ、炭化ケイ素ビーズ、およびガラスビー
ズが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい粒
子状材料としては、リン酸カルシウム、最も好ましく
は、ヒドロキシアパタイト粒子および／またはリン酸三
石灰粒子がある。
【００９３】用語「堅い移植片」は、体内での挿入およ
び使用のために設計される任意の固形物を意味し、そし
てこれには、骨および軟骨移植片（例えば、金属、プラ
スチック、および／または他の材料から構成される人工
関節、保持ピン(retaining pin)、頭蓋プレートな
ど）、胸部移植片（例えば、シリコーンゲルエンべロー
プ、発泡体など）、長期間（約３日を越える）の使用を
意図したカテーテルおよびカニューレ、人工器官および
管（例えば、人工心臓、膵臓、腎臓、血管など）、薬物
送達用デバイス（モノリスの移植片、およびコントロー
ルされたポンプ放出デバイス（例えば、Alzet（登録商
標）ミニポンプ）、同化成長または避妊のためのステロ
イドペレットなどを包含する）、皮膚または内部使用の
ための縫合糸、歯根膜、レンチクル、角膜シールド、動
脈瘤治療のためのプラチナワイヤーなどが挙げられる。
【００９４】本明細書中で用いる用語「適切な繊維材
料」は、実質的に水に不溶であり、非免疫原性であり、
生体適合性であり、そして本発明の生体適合性の結合体
と混和しない繊維材料を意味する。繊維材料は、これら
の特性を有する種々の材料を包含し得、そして、医療用
および薬学的用途に関連して用いられる種々の移植片ま
たはデバイスの構造的完全性を形成および／または提供
するために、結合体組成物と組み合わされる。例えば、
本発明の結合体組成物は、「適切な繊維材料」上位に被
覆され得、つまり、骨の周りを被覆し得ることにより、
骨の構造的完全性が提供される。従って、「適切な繊維
材料」は、本発明の「堅い移植片」を形成することにお
いて有用である。
【００９５】本明細書中で用いる用語「インサイチュ」
は、「投与の部位で」を意味する。従って、注入可能な
反応混合組成物は、増強が必要な部位へ注入されるか、
あるいは付与され、そして注入部位で架橋する。適切な
部位は、一般に、皮膚の支持を増強するためには皮内ま
たは皮下領域であり、傷の治癒および骨の修復のために
は骨折部位であり、そして、括約筋増強のためには（例
えば、節制の回復のためには）括約筋組織内である。
【００９６】用語「水性混合物」としては、天然ポリマ
ーおよび水を含有する流体溶液、懸濁液、分散体、コロ
イドなどが挙げられる。
【００９７】用語「コラーゲン」は、動物の骨、軟骨、
皮膚、および結合組織を形成する細胞外マトリックスの
主要タンパク質成分である物質、およびその誘導体物質
を表す従来の意味で用いられる。天然型のコラーゲン
は、典型的には剛直なロッド状の分子で、長さおよそ30
0nmおよび直径1.5nmである。このコラーゲンは、３本の
コラーゲンポリペプチドからなり、密着した３重らせん
を形成している。コラーゲンポリペプチドは繰り返し配
列-Gly-X-Y-を有する長い中央部分により特徴付けられ
（ここで、XおよびYはしばしばプロリンまたはヒドロキ
シプロリンである）、各末端は「テロペプチド」領域
（分子の約５％未満を構成する）と結合している。コラ
ーゲン鎖のテロペプチド領域は、典型的には、鎖間での
架橋、およびタンパク質の免疫原性が授与される。コラ
ーゲンには数種類の「型」があり、それぞれ異なる物理
的特性を有する。最も豊富な型は、I型〜III型である。
本発明の開示は、これらのコラーゲン、および他の公知
の型のコラーゲン（天然コラーゲン、および加工または
修飾したコラーゲン（つまり、種々のコラーゲン誘導
体）を包含する）を包含する。コラーゲンは、典型的に
は、天然ソース（例えば、ウシの皮、軟骨、または骨）
から単離される。骨からは通常、乾燥、脱脂、粉砕、そ
して無機質脱落を行ってコラーゲンが抽出される。一
方、皮および軟骨は、通常、細かく刻まれ、そしてコラ
ゲナーゼ以外のタンパク質分解酵素で消化される。コラ
ーゲンは、大部分のタンパク質分解酵素に耐性である
が、好都合には、この手法によりコラーゲンと共に存在
する不純タンパク質の大部分が除去される。
【００９８】用語「脱水された」は、実質的に全ての結
合していない水を除去するために、材料を空気乾燥する
か、または凍結乾燥することを意味する。
【００９９】（一般的方法）本発明の結合体を形成する
ために、グリコサミノグリカンは、一般に、化学的に誘
導体化され、次いで、官能性活性化親水性合成ポリマー
と共有結合する。これは、多くの適切な方法を用いて達
成され得る。ある方法に従えば、（１）親水性合成ポリ
マーが活性化され、（２）グリコサミノグリカンが、脱
アセチル化および／または脱硫酸化による化学的修飾を
受け、そして（３）活性化合成ポリマーと化学的に修飾
されたグリコサミノグリカンとが反応する。
【０１００】（ポリエチレングリコール(PEG)の活性
化）本発明の結合体を形成する第一工程には、一般に、
親水性合成ポリマーの官能化または活性化が含まれる。
合成法の異なる親水性合成ポリマーが、結合体を形成す
るのに関連して用いられ得るが、このポリマーは、生体
適合性であり親水性であるが、相対的に不溶性でなけれ
ばならず、そして好ましくは、生体適合性が知られてい
ることから１種またはそれより多い誘導体化されたポリ
エチレングリコール(PEG)である。種々の形態の誘導体
化されたPEGが、生物学的に活性な分子の修飾に広く用
いられる。なぜなら、PEGは、広範囲の溶解性を有する
ように処方され得、そして、それは、毒性、抗原性、免
疫原性がなく、そして典型的には酵素活性および／また
はペプチドの配座を妨げないからである。さらに、PEG
は、一般に非生分解性であり、そしてヒトを含む殆どの
生体から容易に抽出される。
【０１０１】種々の官能化ポリエチレングリコールが、
さまざまな分野（例えば、タンパク質修飾（Abuchowski
ら、Enzymes as Drugs, John Wiley＆Sons: New York,
NY(1981) 367〜383;およびDreborgら、Crit. Rev. Ther
ap. Drug Carrier Syst. (1990) 6:315 を参照のこ
と）、ペプチドの化学（Mutterら、The Peptides, Acad
emic: New York, NY 2:285〜332；およびZalipskyら、I
nt. J. Peptide Protein Res. (1987) 30:740を参照の
こと）、およびポリマー薬物の合成（Zalipskyら、Eur.
Polym. J. (1983) 19:1177；およびOuchiら、J. Macro
mol. Sci.-Chem. (1987) A24:1011を参照のこと））に
おいて効果的に用いられてきた。活性化（官能化）ポリ
エチレングリコールと薬学的に活性な特定のタンパク質
との結合により形成される種々のタイプの結合体は、生
体器官内におけるタンパク質の分解消化、免疫原性の低
下、および半減期の増加に関連する安定性を有するため
に、部分的な医療用途に有用であることがすでに開示さ
れ、そして認められている。
【０１０２】特に有用であると認められるポリエチレン
グリコールの一形態は、モノメトキシ−ポリエチレング
リコール(mPEG)であり、これは、塩化シアヌールのよう
な化合物の添加により活性化され得、次いでタンパク質
と結合し得る（Abuchowskiら、J. Biol. Chem. (1977)
252:3578を参照のこと）。活性ポリエチレングリコール
のこのような製造方法は、本発明に関して用いられ得る
が、これらの方法は、塩化シアヌールが比較的毒性であ
り、そして薬学的に受容可能な組成物を提供するために
は、得られたいずれの製造物からこの塩化シアヌールを
除去しなければならないので、特に好ましくはない。
【０１０３】PEGの活性化形態（mPEGの活性化形態を包
含する）は、市販で購入され得る反応成分から作製され
得る。本発明に関して特に有用であると認められる活性
化PEGの一形態は、mPEG-スクシネート-N-ヒドロキシス
クシンイミドエステル(SS-PEG)である（Abuchowskiら、
Cancer Biochem. Biphys. (1984) 7:175を参照のこ
と）。SS-PEGのようなPEGの活性化形態は、比較的穏や
かな条件下でタンパク質と反応し、そして、PEGと結合
したタンパク質の特定の生物学的活性および特異性を損
なうことなく結合体を製造する。しかしながら、このよ
うな活性化PEGは、タンパク質と反応する際、エステル
結合を介した結合を形成する。エステル結合は本発明に
関して用いられ得るが、それらは、長期間にわたって生
理学的条件下に供されると加水分解を受けるので、特に
好ましくはない（Dreborgら、Crit. Rev. Therap. Drug
Carrier Syst. (1990) 6:315；およびUlbrichら、J. M
akromol. Chem. (1986) 187:1131を参照のこと）。
【０１０４】ウレタン結合を介してPEGとタンパク質と
を結合させることは可能であり、それによって、エステ
ル結合よりも加水分解に対してさらに耐性のさらに安定
な結合が提供される（Zalipskyら、Polymeric Drug and
Drug Delivery Systems 、第10章、「ポリエチレング
リコールのスクシンイミジルカーボネート」(1991)を参
照のこと）。ウレタン結合の安定性は、生理学的条件下
において示された（Veroneseら、Appl. Biochem. Biote
chnol. (1985) 11:141；およびLarwoodら、J.Labelled
Compounds Radiopharm (1984) 21:603を参照のこと）。
PEGとタンパク質とを結合させる他の手段は、カルバメ
ート結合によるものであり得る（Beauchampら、Anal. B
iochem. (1983) 131:25；およびBergerら、Blood (198
8) 71:1641を参照のこと）。カルバメート結合は、カル
ボニルジイミダゾール−活性化PEGを用いることにより
生成される。この結合はいくつかの利点を有するが、反
応は比較的遅く、そして完結するのに２〜３日かかり得
る。
【０１０５】上記のPEGを活性化する種々の手段および
活性手段に関して引用した文献では、PEGと特定の生物
学的に活性なタンパク質とを結合することに関して記載
されているが、不活性な（生物学的に活性でない）天然
ポリマーと結合することは記載されていない（Polymeri
c Drug and Drug Delivery Systems 、第10章、「ポリ
エチレングリコールのスクシンイミジルカーボネート」
(1991)を参照のこと）。しかしながら、本発明は、この
ような活性化PEG化合物が、不活性で生体適合性の結合
体の形成に関して用いられ得ることを開示するものであ
る。このような結合体は、一連の改良された予想し得な
い特性を提供し、そして、本発明の種々の組成物を形成
するために用いられ得る。
【０１０６】（活性化PEGの特定の形態）本発明の使用
に対して、ポリエチレングリコールは、分子の１末端、
または、好ましくは２またはそれより多い末端に活性化
基を提供するために修飾され、これによって、PEGと化
学的に誘導体化されたグリコサミノグリカン上のフリー
のアミノ基との間に共有結合が生じ得る。PEGのいくつ
かの特定の活性化形態を構造式で以下に示す。これは、
PEGの活性化形態と誘導体化されたグリコサミノグリカ
ンとを反応させることにより得られる一般的な反応生成
物である。式１〜７において、用語GAG-PLYMは、化学的
に誘導体化されたグリコサミノグリカンポリマーを表す
のに用いられる。
【０１０７】最初の活性化PEGは、二官能性活性化PEGス
クシンイミジルグルタレートであり、本明細書中では(S
G-PEG)と表記する。この分子の構造式、およびグリコサ
ミノグリカン誘導体とこの分子を反応させて得られる反
応生成物を式１に示す。
【０１０８】
【化１１】
【０１０９】他のPEGの二官能性活性化形態は、PEGスク
シンイミジル(S-PEG)と称される。この化合物の構造
式、およびグリコサミノグリカン誘導体（例えば、脱ア
セチル化ヒアルロン酸）とこの化合物を反応させて得ら
れる反応生成物を式２に示す。この化合物の任意の一般
構造式においては、この式２中の下付き文字３は、
「ｎ」で置換される。式１に示される実施態様において
は、PEGの両側に繰り返しのCH2基が３つあるので、ｎは
３である。式２における構造体は、加水分解を受けない
「エーテル」結合を含む結合体である。これは、エステ
ル結合が提供された式１に示される結合体とは異なる。
このエステル結合は、生理学的条件下で加水分解を受け
る。
【０１１０】
【化１２】
【０１１１】さらに、PEGの他の二官能性活性化形態
（ｎ＝２）を式３に示す。活性化PEGとグリコサミノグ
リカン誘導体とを反応させることにより形成される結合
体を、式３に示す。
【０１１２】
【化１３】
【０１１３】式２および３の化合物に類似した本発明の
他の好ましい実施態様は、ｎ＝１のときに提供される。
構造式および得られる結合体を式４に示す。この結合体
が、エーテル結合およびペプチド結合の両方を含むこと
が、注目される。これらの結合は、生理学的条件下で安
定である。
【０１１４】
【化１４】
【０１１５】PEGのさらに他の二官能性活性化形態は、
ｎ＝０のときに提供される。この化合物は、PEGスクシ
ンイミジルカーボネート(SC-PEG)と称される。この化合
物の構造式、およびSC-PEGとグリコサミノグリカン誘導
体とを反応させることにより形成される結合体を式５に
示す。
【０１１６】
【化１５】
【０１１７】式１〜５に示す全ての誘導体は、スクシン
イミジル基を中に含む。しかしながら、異なる反応基
が、PEG分子の一端または両端に結合し得る。例えば、P
EGは、式６に示す二官能性活性化PEGプロピオンアルデ
ヒド(A-PEG)を形成するために誘導体化され得る。式６
には、A-PEGとグリコサミノグリカン誘導体との反応に
より形成される結合体を示す。式６に示される結合は、
-(CH2)n-NH-結合（ここで、ｎは１〜10である）と称さ
れる。
【０１１８】
【化１６】
【０１１９】さらに、PEGの他の二官能性活性化形態
は、式７に示すPEGグリシジルエーテル(E-PEG)である。
式７には、E-PEGとグリコサミノグリカン誘導体とを反
応させることにより形成される結合体を示す。
【０１２０】
【化１７】
【０１２１】（グリコサミノグリカンの化学的誘導体
化）本発明のグリコサミノグリカン−ポリマー結合体を
作るために、グリコサミノグリカンはまず、PEGとの共
有結合による架橋のための利用可能なフリーのアミノ(-
NH2)基を与えるように、化学的に誘導体化されなければ
ならない。フリーのアミノ基を与えるためのグリコサミ
ノグリカンの化学的な誘導体化は、脱アセチル化または
脱硫酸化のいずれかで達成され得るが、これらはいずれ
も水酸化ナトリウムのような強塩基をグリコサミノグリ
カン溶液に添加することによって行われ得る。
【０１２２】ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸類、ケ
ラタン硫酸、ケラト硫酸、およびキチンのようなグリコ
サミノグリカンは、ヒアルロン酸およびキチンについて
それぞれ反応スキーム１および２に示されるように、フ
リーのアミノ基を与えるために脱アセチル化（-COCH3基
の除去）され得る。
【０１２３】
【化１８】
【０１２４】
【化１９】
【０１２５】反応スキーム３に示されるように、ヘパリ
ン、コンドロイチン硫酸類、ケラタン硫酸、およびケラ
ト硫酸のようなグリコサミノグリカンは、フリーのアミ
ノ基を与えるために脱硫酸化（-SO3基の除去）され得
る。
【０１２６】
【化２０】
【０１２７】以下の表１のとおり、コンドロチン硫酸
類、ケラタン硫酸、およびケラト硫酸のような、特定の
グリコサミノグリカンは、-COCH3基および-SO3基の両方
を含んでいる。そのために水酸化ナトリウムを添加する
ことによって脱アセチル化および脱硫酸化の両方がなさ
れる。コンドロイチン硫酸Ｃの脱アセチル化および脱硫
酸化を反応スキーム４に示す。
【０１２８】
【表１】
【０１２９】（化学的に誘導体化したグリコサミノグリ
カンとPEGとの架橋）フリーのアミノ基を有するよう
に、化学的に誘導体化されたグリコサミノグリカンは、
脱アセチル化されたヒアルロン酸については反応スキー
ム５に示すように、活性化された多官能性PEGと架橋さ
れ得る。
【０１３０】
【化２１】
【０１３１】
【化２２】
【０１３２】グリコサミノグリカン−ポリマー結合体
は、化学的に誘導体化されたグリコサミノグリカンと官
能性活性化ポリマーとを合わせる時間（分）内に形成さ
れる。グリコサミノグリカン誘導体は、シリンジ−シリ
ンジ(syringe-to-syringe)混合を用いてポリマーと混合
され得る。あるいは、グリコサミノグリカン誘導体を活
性化したポリマー溶液の中に押出すことも可能であり、
ポリマーがグリコサミノグリカンに拡散するにつれて架
橋が起こる。
【０１３３】結合体形成速度および得られる結合体の特
徴は、用いられる活性化PEGのタイプおよび／またはPEG
の分子量および濃度を変えることによって変化し得る。
一般に、エーテル結合またはウレタン結合を生じるPEG
種（例えば、S-PEG）の使用によって、容易に加水分解
されるエステル結合を生じるPEG種よりも、安定化され
た結合体が生成される。しかし、薬物送達への適用のよ
うな特定の状況では、より弱いエステル結合を含むこと
が望ましい。この結合は、生理学的条件下での加水分解
によって徐々に切断され、マトリックスから離れ、そし
てその中に保持された薬学的に活性な成分を放出する。
同一の薬物送達組成物において、異なる種のPEGが混合
されて使用され得、その結果、この組成物は種々のマト
リックス分解速度、および、それ故に種々の薬物放出速
度を有する。
【０１３４】多官能性活性化PEGは、脱アセチル化され
たヒアルロン酸およびコラーゲンについては反応スキー
ム６に示すように、１種より多いグリコサミノグリカン
誘導体同士、または、グリコサミノグリカン誘導体とコ
ラーゲンとを架橋するために使用され得る。得られる組
成物材料は、PEGと架橋したコラーゲン単体またはPEGと
架橋したグリコサミノグリカン単体のいずれとも異なる
物理的特性および化学的特性を有する。
【０１３５】
【化２３】
【０１３６】グリコサミノグリカン−ポリマー−コラー
ゲン組成物は、実施例３〜６に示すように、多くの方法
で製造し得る。
【０１３７】本発明で使用するための適切なコラーゲン
には、あらゆるタイプのコラーゲンが含まれる。しか
し、タイプＩ、II、およびIIIが好ましい。本発明の実
施に用いたコラーゲンは、繊維状（例えば、Zyderm（登
録商標）Collagen）または非繊維状のいずれかであり得
る。結合体の所望の最終用途に依存して、テロペプチド
またはアテロペプチドのいずれかを含有するコラーゲン
が使用され得る。種々の形態のコラーゲンが商業的に入
手可能であるか、または、例えば米国特許第3,949,073
号；同第4,488,911号；同第4,424,208号；同第4,582,64
0号；同第4,642,117号；同第4,557,764号；および同第
4,689,399号（すべて本明細書中で参考として援用す
る）に記載の工程によって調製され得る。コラーゲン
は、コラーゲンをグリコサミノグリカン−合成ポリマー
結合体に結合させるために用いられ得る、多数の利用可
能なアミノ基またはヒドロキシ基を含む。コラーゲンを
ポリエチレングリコールに結合させる方法は、米国特許
第5,162,430号に詳細に記載されている。
【０１３８】（用途と投与）本発明のグリコサミノグリ
カン−合成ポリマーおよびグリコサミノグリカン−合成
ポリマー−コラーゲン結合体の第一の用途は、軟組織の
増強（例えば、皮膚の増強または括約筋の増強)および
薬物送達のための注入可能な組成物としての用途であ
る。注入可能な処方物として、約10から約100mg/mLまで
の範囲内の濃度のグリコサミノグリカンが一般に使用さ
れる。組成物中の活性化合成ポリマーの濃度は、好まし
くは、組成物１ミリリットルあたり活性化合成ポリマー
約１ミリグラムから約400ミリグラムまでの範囲内であ
る。
【０１３９】グリコサミノグリカンと合成ポリマーとの
間の架橋はインビトロで行われ得、または、反応混合物
はインサイチュでの架橋のために注入され得る。グリコ
サミノグリカン誘導体および活性化ポリマーは、容器２
個付きのシリンジ(double-barreled syringe)の別々の
容器に保存され得る。シリンジのプランジャーを押し下
げ、そして物質を皮下に注入するとき、成分をシリンジ
の針の中で混合し、そしてインサイチュで架橋させる。
いくつかの活性化ポリマー分子は被験体自身のコラーゲ
ンにさらに架橋して、移植片を適切な位置につなぎとめ
得る。ゲルは、投与後２０分またはそれ未満の時間内に
形成される。注入可能な組成物は、さらに、外科的手術
が望ましくなかったり、または推奨されない場合の硬組
織の修復に使用され得る。硬組織への適用では、注入可
能な組成物は、設置位置で骨または軟骨の再生のための
マトリックスとして役立つ。
【０１４０】注入可能な水溶液に加えて、予備重合した
グリコサミノグリカン−ポリマー結合体は、乾燥され、
そして乾燥粒子に粉砕され得る。あるいは、グリコサミ
ノグリカン−ポリマー結合体は、ビーズあるいはドロッ
プ状(droplet)の形態に乾燥され得る。結合体を含有す
る、これらのビーズまたは粒子は、非水性キャリア中に
懸濁され、そして増強の必要な軟組織に注入され得る。
インサイチュにおいては、粒子は再び水和し、そしてポ
リエチレングリコール分子の親水性によって、３倍から
５倍に膨張する。従って、所望の接続を達成するために
必要な製造物の体積はより少ない。
【０１４１】多官能性活性化合成ポリマーは、グリコサ
ミノグリカン誘導体を、コラーゲン、または、生物学的
に活性なタンパク質（例えば、サイトカインおよび増殖
因子）に共有結合により架橋させ得る。そのような組成
物は、特に、創傷の治癒、骨形成、および免疫調節の際
の使用に適する。生物学的に活性な分子をグリコサミノ
グリカンにつなぎとめることにより、有効な持続放出薬
物送達系を提供する。上記のように、薬物放出速度を変
化させるように、異なる種のポリエチレングリコールが
処方物中に含有され得る。
【０１４２】生物学的に活性なサイトカインまたはTGF-
βのような増殖因子を含有する本発明の組成物は、適切
な量のサイトカインまたは増殖因子を組成物中に混合す
ること、または、活性化PEGとの反応に先立って、サイ
トカインまたは増殖因子をグりコサミノグリカンに組み
込むことによって調製され得る。好ましくは、サイトカ
インまたは増殖因子を、まず、希釈溶液中でモル過剰の
多官能性活性化ポリエチレングリコールと３から４分間
反応させる。活性化ポリマーを、好ましくは３０から５
０倍モル過剰になる最終濃度まで加える間に、サイトカ
インまたは増殖因子を、好ましくは約１μg/mLから約５
mg/mLの濃度で与える。次に、結合した生物学的に活性
な因子−合成ポリマーを、中性のｐＨ（およそｐＨ７〜
８）で、グリコサミノグリカン混合物水溶液（好ましく
は約１から約６０mg/mLまでの範囲内の濃度を有する）
に加え、そしてさらに反応させて生物学的に活性な因子
−合成ポリマー−グリコサミノグリカン結合体を形成さ
せる。得られる組成物を、室温で１晩放置する。ペレッ
トを遠心分離によって集め、そして激しい渦流を使って
ＰＢＳで洗浄して、非結合因子を除去する。
【０１４３】サイトカインまたは増殖因子のような生物
学的に活性な因子を含有する本発明の組成物は、特に創
傷の治癒促進のような場合のように、因子の持続的な放
出に適している。骨形成誘導因子および補助因子（TGF-
βを包含する）および骨形態発生タンパク質（BMP）
は、骨の置換、増強、および／または欠損修復のための
組成物に有利に取り込まれ得る。あるいは、TNF、イン
ターフェロン類、CSF類、TGF-βなどのような抗ウィル
スおよび抗腫瘍因子も、それらの薬学的活性のために投
与し得る。組成物に取り込むサイトカインまたは増殖因
子の量は、使用する因子のタイプ、処置する状態の程
度、所望の送達速度などによって決定される。これらの
パラメータは、日常的な実験で（例えば、上記の結合し
た因子−ポリマー−グリコサミノグリカン組成物を調製
し、そして適切な動物モデルで因子の放出速度をアッセ
イすることにより）、決定され得る。
【０１４４】グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合
体の組成物はまた、比較的固い移植片にも形成され得
る。本発明の組成物は、十分稠密かつ剛直で、軟骨の代
用になる形態で調製され得る。これらの組成物は、ある
程度の構造と剛直さを必要とする組織を修復し、そして
支持するために（例えば、鼻、耳、膝、喉頭、気管リン
グ(tracheal ring)、および関節表面の再構築におい
て）、有用である。また、適切に形成された軟骨様材料
を用いて、腱、靱帯、および血管を置換し得る。これら
の適用では、材料は、一般に所望の形状にキャストまた
は成形される。腱および靱帯の置換のための材料は、グ
リコサミノグリカン−ポリマー結合体の単繊維を編むま
たは織ることによって、コードまたはロープにされ得
る。人工血管の場合は、強化メッシュ（例えば、ナイロ
ン、Teflon（登録商標）、またはＤａｃｒｏｎ（登録商
標））を取り込むことが有利であり得る。
【０１４５】骨欠損または不接合（ｎｏｎｕｎｉｏｎ）
の修復に適切な処方物は、グリコサミノグリカン−合成
ポリマー；グリコサミノグリカン−合成ポリマー−コラ
ーゲン；またはサイトカインまたは増殖因子と組み合わ
せたこれらの結合体のひとつ（これらはいずれも適切な
粒子状材料と混合して使用され得る）のような、生体適
合性の結合体の高濃度組成物を与えることによって調製
され得る。インビボで長時間持続するように意図された
骨の修復組成物を作成するときには、グリコサミノグリ
カンと合成ポリマーとの間の結合は、エステル結合の加
水分解による劣化を避けるため、エーテル結合であり得
る。このような結合体／粒子状組成物は、取り込まれた
液体の量に依存して、順応性または剛直であり得る。応
力に耐える骨の治療のための処方物は、好ましくは乾燥
され、そして剛直であり、そして一般に約４５％と約８
５％との間の粒子状の無機質（例えば、ヒドロキシアパ
タイトまたはリン酸三石灰、あるいは、これらの混合
物）を含有する。引張強度および剛直さは、この組成物
を真空で約６０〜９０℃、好ましくは約７５℃で、約５
から１５時間、好ましくは約１０時間、加熱することに
よって、さらに増大され得る。
【０１４６】柔軟なシート状または膜状の形態のグリコ
サミノグリカン−合成ポリマー結合体は、当該分野で公
知の方法（例えば、米国特許第4,600,533号、同第4,41
2,947号、同第4,242,291号）によって調製され得る。簡
単には、およそ10〜100mg/mLの範囲の濃度を有するグリ
コサミノグリカンの水溶液を、平らな容器の底部にキャ
ストする。活性化したポリエチレングリコールの溶液を
グリコサミノグリカン溶液に加え、そして室温で、数時
間から一晩までの間、反応させる。得られたグリコサミ
ノグリカン−ポリマー結合体をスパチュラを用いて容器
の底部から取り出し、ＰＢＳで洗浄して過剰の未反応ポ
リマーを除去する。
【０１４７】得られる結合体組成物に一定圧をかけて圧
縮して、均一なシートまたはマットを形成し、そして任
意に真空オーブン下で、あるいは、凍結乾燥または空気
乾燥で、脱水することにより、本発明の膜が得られ得
る。より柔軟な膜は、より低い濃度のグリコサミノグリ
カン、さらに高い濃度の合成ポリマー、およびより短い
反応時間を用いることによって得られ得る。
【０１４８】グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合
体はまた、結合後の組成物のスラリー水溶液を凍結乾燥
することによってスポンジの形態に調製され得る。
【０１４９】グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合
体組成物は、約５から約９５％の範囲の水分含量を有す
るヒドロゲル中に処方され得る。水分含量を変化させる
ことによって、所望の最終用途に依存して、種々の密度
および剛性のヒドロゲルが得られ得る。
【０１５０】グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合
体は、胸部移植片をコートするために使用され得る。標
準的なシリコーンのシェル状移植片の表面は、化学的に
誘導体化され得、二官能性または多官能性活性化PEG−
グリコサミノグリカン（グリコサミノグリカン−PEG−
シリコーン）のための活性な結合位置を与える。活性化
PEGを介してシリコーンに直接結合した結合体コーティ
ングの存在によって、瘢痕組織の形成および被膜の痙縮
(capsular contracture)を減少させる。典型的なコート
された移植片とは違って、瘢痕組織はコーティングと移
植片との間では成長できない。なぜなら、コーティング
が移植片の表面に直接結合しているからである。
【０１５１】あるいは、グリコサミノグリカン−合成ポ
リマー結合体処方物の柔軟なシートは、胸部移植片シェ
ルとして使用するための中空スフェアに形成され得る。
このシェルを、次いでマンモグラフィを容易にするため
にトリグリセリドのような放射線不透過物質で充填し得
る。
【０１５２】グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合
体の処方物はまた、カテーテル、カニューレ、骨プロテ
ーゼ、軟骨置換体、ミニポンプおよび他の薬物送達デバ
イス、人工器官および人工血管、組織強化のためのメッ
シュなどのような、体内で長期間使用する、他のタイプ
の移植片をコートするために使用され得る。グリコサミ
ノグリカン−合成ポリマー組成物はまた、白金ワイヤを
コートするために使用され得、このことによってこの組
成物はカテーテルを介して動脈瘤の位置に投与され得
る。このような表面処理は、移植片を免疫原性にし、そ
して生体拒否反応(foreign body reaction)の発生を減
少させる。
【０１５３】結合体組成物を有する移植片のコーティン
グは、架橋が起こっている間にグリコサミノグリカンお
よび合成ポリマーを含む溶液中に移植片を浸漬し、そし
て架橋を完了させながら付着性の粘性のコーティングを
乾燥させることによって達成され得る。浸漬が不可能な
場合は、移植片に反応混合物を浴びせるか、刷毛で塗る
か、または塗布し得る。あるいは、柔軟なシート状また
は膜状の形態の結合体を物体に巻き付け、隅部および端
部を反応混合物を用いて密封し得る。
【０１５４】
【実施例】結合体および処方物およびそのような結合体
を含有する移植片の作成方法の完全な開示および説明を
当業者に提供するために、以下の実施例を示す。これら
の実施例は本発明の範囲の限定を意図していない。使用
される数値（例えば、量、温度、分子量）に関して正確
にする試みがなされているが、実験誤差および偏差が含
まれ得る。他に示されていなければ、部は重量部であ
り、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏であ
り、そして圧力は大気圧または近似大気圧である。
【０１５５】（実施例１）１グラムのヒアルロン酸ナト
リウム（Life Core Biomedicalから入手される)を15ml
の0.2M NaOHに加え、そして一晩溶解させて均一な溶液
にする。1MのHCl溶液で中性にしたヒアルロン酸５ml
を、シリンジ−シリンジ混合を用いて、0.5mlのＰＢＳ
溶液中で二官能性活性化したS-PEG 50mgと混合した。
【０１５６】得られた材料をシリンジからペトリ皿に押
出し、そして３７℃でインキュベートした。１６時間
後、この材料を架橋したゲルにした。
【０１５７】S-PEGを含有しないヒアルロン酸を、この
実験のコントロールとして用いた。１６時間インキュベ
ート後、このコントロールはまだ流体で流動的であっ
た。
【０１５８】（実施例２）二官能性活性化S-PEG40mgを1
45μlの１M ＨＣｌと混合した。完全に混合した後、酸
性化したS-PEG溶液をシリンジに吸い取った。
【０１５９】脱アセチル化したヒアルロン酸の6.6％(w/
v)溶液を、ヒアルロン酸を0.2MのNaOHと混合することに
よって調製した。脱アセチル化したヒアルロン酸溶液
（ｐＨ１３）も、シリンジに移した。
【０１６０】次に、２本のシリンジを三方コック栓に接
続し、そしてシリンジ−シリンジ混合を用いて内容物を
混合した。酸性化したS-PEGを脱アセチル化したヒアル
ロン酸と混合することによって、溶液のｐＨを中性に
し、そして架橋反応を起こさせた。
【０１６１】６０〜７０回動かして混合した後、材料を
１本のシリンジに移した。コック栓および第２の（空
の）シリンジを取り外した。材料は、この時点で注入お
よびインサイチュでの架橋が可能な状態になった。
【０１６２】（実施例３）３５mg/mlのコラーゲン溶液
（ｐＨ２）１mlを、二官能性活性化S-PEGの酸性化した
溶液（２％(w/v)）１mlと混合する。このS-PEG−コラー
ゲン溶液を、直ちに脱アセチル化したヒアルロン酸の１
０mg/ml溶液（ｐＨ１３）２mlと混合し、混合物のｐＨ
を中性にし、そして二官能性活性化S-PEGをコラーゲン
およびヒアルロン酸の両方と共有結合によって結合させ
る。
【０１６３】（実施例４）Zyderm（登録商標）I Collag
en（３５mg/ml）１ミリリットルおよびヒアルロン酸の
１０mg/ml溶液１mlをｐＨ１０で混合する。次いで、こ
のコラーゲン−ヒアルロン酸溶液を、二官能性活性化S-
PEGを２％(w/v)含有する0.1M ＨＣｌ（ｐＨ１）溶液２m
lと混合してこの溶液を中性にし、そしてPEGと、コラー
ゲンと、ヒアルロン酸との間で架橋させる。
【０１６４】（実施例５）３５mg/mlのZyderm（登録商
標）I Collagen（ｐＨ７）１ミリリットルを脱アセチル
化したヒアルロン酸を１０mg/ml含有する0.2MＮａＯＨ
（ｐＨ１３）溶液１mlと混合する。酸性化した二官能性
活性化S-PEGの４％(w/v)溶液２ミリリットルを、直ちに
加えてｐＨを中性にし、そしてこれら３成分の間の架橋
を行う。
【０１６５】（実施例６）Zyderm（登録商標）I Collag
en１ミリリットルおよび脱アセチル化したヒアルロン酸
の１０mg/ml溶液 １mlを、それぞれｐＨ９に調整し、次
いで一緒に混合する。次に、0.1M ＨＣｌを加えること
によってこのコラーゲン−ヒアルロン酸溶液のｐＨをお
よそ７に調整して、ヒアルロン酸およびコラーゲンに、
イオン性相互作用による弱いゲルを生成させる。続いて
二官能性活性化S-PEGを加えて、共有結合による架橋を
し、強いゲルにする。
【０１６６】（実施例７） （移植片のコーティング）実施例１に記載のヒアルロン
酸−S-PEG反応混合物を調製する。架橋開始後直ちに、
チタン製移植片をこの反応混合物に浸漬する。移植片コ
ーティングの架橋を完了させ、そして１晩乾燥させる。
【０１６７】本発明は、最も実用的で、そして好ましい
実施態様と考えられることに対して本明細書中で示さ
れ、そして記載されている。しかし、本発明からの逸脱
は、本発明の範囲内で行われ得、明らかな変更は、この
開示内容を読むことにより当業者により行われ得ること
が理解される。
【０１６８】
【発明の効果】本発明によれば、グリコサミノグリカン
またはそれらの誘導体と親水性合成ポリマーとを、生体
適合性の結合体を提供する特定のタイプの化学結合を介
して共有結合させることにより、薬学的に受容可能で非
免疫原性の組成物が形成される。この有用なグリコサミ
ノグリカンとしては、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫
酸類、ケラタン硫酸、キチン、キトサン類、およびヘパ
リンが挙げられ、これらはそれぞれ、親水性合成ポリマ
ーと反応して化学的に誘導体化される。親水性合成ポリ
マーと共有結合しているグリコサミノグリカンを包含す
る結合体は、コラーゲンとさらに結合して、異なる特性
を有する三成分結合体を形成し得る。親水性合成ポリマ
ーは、約100〜約100,000の範囲にわたる平均分子量を有
するポリエチレングリコールおよびその誘導体であり得
る。組成物は、他の成分（例えば、注入可能な処方物を
形成するための薬学的に受容可能な流動性キャリア）お
よび／または生物学的に活性なタンパク質（例えば、増
殖因子またはサイトカイン）を含有し得る。本発明の結
合体は、一般に、形成時に多量の水を含む。結合体は、
硬組織増強において使用する相対的に堅い移植片を形成
するために脱水され得る。脱水した堅い移植片は、さら
に、粒子に粉砕され得、これは、非水性流体中に懸濁さ
れ、そして軟組織増強のために生体（好ましくは、ヒ
ト）へ注入され得る。堅い移植片または粒子は、所定の
場所に注入されると、水を再吸収し、そして約３〜５倍
の大きさに膨張する。
【０１６９】本発明のグリコサミノグリカン−合成ポリ
マー結合体は、従来のグリコサミノグリカン組成物と比
較して、インビボでのより高度な安定性を有し、かつ、
優れた取り扱い特性を有する。
【０１７０】本発明のグリコサミノグリカン−合成ポリ
マー結合体を含有する組成物は、従来のコラーゲン組成
物と比較して、免疫反応を低下させ得、そして、改良さ
れた成形性、順応性、および弾性を有する。
【０１７１】本発明においては、生理学的条件下で、例
えば、サイトカインまたは増殖因子の活性および利用可
能な半減期を改良するために、組成物および結合体を、
薬学的に活性なタンパク質（例えば、サイトカインまた
は増殖因子）と組み合わせて処方する能力を有する。
【０１７２】本発明の共有結合したグリコサミノグリカ
ン−合成ポリマー−コラーゲンを含有する三部分結合体
は、グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合体または
コラーゲン−合成ポリマー結合体のいずれか一方だけと
は異なる物理的および化学的特性（この特性は、組成物
中のグリコサミノグリカンおよびコラーゲンの相対的比
率を変化させることにより、所望のように操作され得
る）を有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード エイ． バーグ アメリカ合衆国 カリフォルニア 94024, ロス アルトス，サウス スプリンガー ロード 660

Claims (50)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 親水性合成ポリマーと化学的に結合した
    グリコサミノグリカンまたはその誘導体を包含する、生
    体適合性の生物学的に不活性な結合体。
  2. 【請求項２】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロ
    ン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、
    デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト硫
    酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれらの
    誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の結
    合体。
  3. 【請求項３】 前記グリコサミノグリカンが、脱アセチ
    ル化または脱硫酸化により誘導体化される、請求項１に
    記載の結合体。
  4. 【請求項４】 前記親水性合成ポリマーが、多官能性活
    性化ポリエチレングリコールである、請求項１に記載の
    結合体。
  5. 【請求項５】 前記親水性合成ポリマーが、二官能性活
    性化ポリエチレングリコールである、請求項４に記載の
    結合体。
  6. 【請求項６】 以下の一般構造式を有する、請求項１に
    記載の結合体： GAG-HN-OC-(CH2)n-Z-PEG-Z-(CH2)n-CO-NH-GAG ここで、ｎは０から４までの範囲の整数であり、GAGは
    グリコサミノグリカンまたはその誘導体であり、そし
    て、ZはOまたはO-C=Oである。
  7. 【請求項７】 以下の一般構造式を有する、請求項１に
    記載の結合体： GAG-HN-OC-(CH2)n-Z-PEG-Z-(CH2)n-CO-NH-GAG’ ここで、ｎは０から４までの範囲の整数であり、GAGは
    １種のグリコサミノグリカンまたはその誘導体であり、
    GAG'は異なる種のグリコサミノグリカンまたはその誘導
    体であり、そして、ZはOまたはO-C=Oである。
  8. 【請求項８】 前記GAGおよびGAG'が、ヒアルロン酸、
    コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、デルマ
    タン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、キチ
    ン、キトサン１、キトサン２、およびそれらの誘導体か
    らなる群から選択される、請求項７に記載の結合体。
  9. 【請求項９】 約５％から約95％までの範囲の水分含量
    を有するヒドロゲル組成物の形態をしている、請求項１
    に記載の結合体。
  10. 【請求項１０】 親水性合成ポリマーと化学的に結合し
    たグリコサミノグリカンまたはその誘導体を含む結合
    体、および、治療に有効な量のサイトカインまたは増殖
    因子を含有する組成物。
  11. 【請求項１１】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト
    硫酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれら
    の誘導体、ならびに、これらのグリコサミノグリカンま
    たはそれらの誘導体の混合物からなる群から選択され
    る、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 前記サイトカインまたは増殖因子が、
    上皮増殖因子、形質転換増殖因子α、形質転換増殖因子
    β、形質転換増殖因子β２、血小板由来増殖因子ＡＡ、
    血小板由来増殖因子ＡＢ、血小板由来増殖因子ＢＢ、酸
    性線維芽細胞増殖因子、塩基性線維芽細胞増殖因子、結
    合組織活性化ペプチド、βトロンボグロブリン、インシ
    ュリン様増殖因子、腫瘍壊死因子、インターロイキン、
    コロニー刺激因子、エリスロポエチン、神経成長因子、
    インターフェロン、骨形態形成タンパク質、および骨形
    成因子からなる群から選択される、請求項１０に記載の
    組成物。
  13. 【請求項１３】 前記増殖因子が、形質転換増殖因子
    β、形質転換増殖因子β１、形質転換増殖因子β２、お
    よびエリスロポエチンからなる群から選択される、請求
    項１２に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 注入可能で薬学的に受容可能な組成物
    であって、親水性合成ポリマーと化学的に結合したグリ
    コサミノグリカンまたはその誘導体を含む結合体、およ
    び、該組成物を注入可能にするのに充分な量の薬学的に
    受容可能な流動性キャリアを含有する、組成物。
  15. 【請求項１５】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト
    硫酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれら
    の誘導体、ならびに、これらのグリコサミノグリカンま
    たはそれらの誘導体の混合物からなる群から選択され
    る、請求項１４に記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 コラーゲンまたはその誘導体と化学的
    に結合し、グリコサミノグリカンまたはその誘導体とも
    化学的に結合している、二官能性活性化親水性合成ポリ
    マーを包む、生体適合性の生物学的に不活性な結合体。
  17. 【請求項１７】 以下の一般構造式を有する、請求項１
    ６に記載の結合体： GAG-HN-OC-(CH2)n-Z-PEG-Z-(CH2)n-CO-NH-COL ここで、ｎは０から４までの範囲の整数であり、そし
    て、GAGはグリコサミノグリカンまたはその誘導体であ
    り、COLはコラーゲンまたはその誘導体であり、そし
    て、ZはOまたはO-C=Oである。
  18. 【請求項１８】 前記GAGが、ヒアルロン酸、コンドロ
    イチン硫酸類、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト硫酸、
    キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれらの誘導
    体、ならびに、これらのグリコサミノグリカンまたはそ
    れらの誘導体の混合物からなる群から選択される、請求
    項１７に記載の結合体。
  19. 【請求項１９】 前記コラーゲンが、繊維性コラーゲン
    または非繊維性コラーゲンからなる群から選択される、
    請求項１７に記載の結合体。
  20. 【請求項２０】 膜、ビーズ、スポンジ、チューブ、シ
    ート、および形成移植片からなる群から選択される形態
    をしている、請求項１７に記載の結合体。
  21. 【請求項２１】 約５％から約95％までの範囲の水分含
    量を有するヒドロゲル組成物の形態をしている、請求項
    １７に記載の結合体。
  22. 【請求項２２】 心臓弁、膝蓋骨、耳、鼻、および頬骨
    からなる群から選択される身体部分の修復、増強、また
    は置換に使用するための形成移植片の形態をしている、
    請求項２０に記載の結合体。
  23. 【請求項２３】 関節液または硝子体液に対する体液置
    換体の形態をしている、請求項１７に記載の結合体。
  24. 【請求項２４】 移植片を被覆するのに適切な組成物で
    あって、少なくとも１種のグリコサミノグリカンまたは
    その誘導体と化学的に結合した二官能性活性化親水性合
    成ポリマーを含む結合体を含有する、組成物。
  25. 【請求項２５】 前記結合体が、１種のグリコサミノグ
    リカンまたはその誘導体と化学的に結合し、そしてコラ
    ーゲンまたはその誘導体とも化学的にしている、二官能
    性活性化親水性合成ポリマーを含む、請求項２４に記載
    の組成物。
  26. 【請求項２６】 前記結合体が、２種の異なるグリコサ
    ミノグリカンまたはそれらの誘導体と化学的に結合した
    二官能性活性化親水性合成ポリマーを含む、請求項２４
    に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 前記結合体が、１種のグリコサミノグ
    リカンまたはその誘導体と化学的に結合した二官能性活
    性化親水性合成ポリマーを含む、請求項２４に記載の組
    成物。
  28. 【請求項２８】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト
    硫酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれら
    の誘導体、ならびにこれらのグリコサミノグリカンまた
    はそれらの誘導体の混合物からなる群から選択される、
    請求項２４に記載の組成物。
  29. 【請求項２９】 前記コラーゲンが、繊維性コラーゲン
    および非繊維性コラーゲンからなる群から選択される、
    請求項２５に記載の組成物。
  30. 【請求項３０】 生体適合性の生物学的に不活性な結合
    体を含有する、哺乳類の硬組織の増強に適切な組成物で
    あって、該結合体が、少なくとも１種のグリコサミノグ
    リカンまたはその誘導体と化学的に結合した二官能性活
    性化親水性合成ポリマーを含み、そして、実質的に全て
    の結合していない水を除去するために脱水されている、
    組成物。
  31. 【請求項３１】 前記結合体が、１種のグリコサミノグ
    リカンまたはその誘導体と化学的に結合し、コラーゲン
    またはその誘導体とも化学的に結合している、二官能性
    活性化親水性合成ポリマーを含む、請求項３０に記載の
    組成物。
  32. 【請求項３２】 前記結合体が、２種の異なるグリコサ
    ミノグリカンまたはそれらの誘導体と化学的に結合した
    二官能性活性化親水性合成ポリマーを含む、請求項３０
    に記載の組成物。
  33. 【請求項３３】 前記結合体が、１種のグリコサミノグ
    リカンまたはその誘導体と化学的に結合した二官能性活
    性化親水性合成ポリマーを含む、請求項３０に記載の組
    成物。
  34. 【請求項３４】 前記グリコサミノグリカンが、エステ
    ル結合、エーテル結合、ウレタン結合、および-(CH2)n-
    NH-結合からなる群から選択される結合を介して、前記
    親水性合成ポリマーと共有結合している、請求項３０に
    記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト
    硫酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれら
    の誘導体、ならびに、これらのグリコサミノグリカンま
    たはそれらの誘導体の混合物からなる群から選択され
    る、請求項３０に記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 前記コラーゲンが、繊維性コラーゲン
    または非繊維性コラーゲンからなる群から選択される、
    請求項３１に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 以下の工程を包含する、哺乳類への投
    与に適切なグリコサミノグリカン−ポリマー結合体を調
    製する方法：化学的に誘導体化したグリコサミノグリカ
    ンの水溶液を提供する工程；活性化合成ポリマーの溶液
    を添加して、反応混合物を形成する工程であって、該活
    性化合成ポリマーが、該化学的に誘導体化したグリコサ
    ミノグリカンの利用可能なアミノ基と共有結合を形成し
    得る反応基を有する親水性合成ポリマーを包含する工
    程；および該活性化合成ポリマーと該グリコサミノグリ
    カンとの共有結合を形成する工程。
  38. 【請求項３８】 以下の工程を包含する、哺乳類の軟組
    織を増強する方法：少なくとも１種のグリコサミノグリ
    カンまたはその誘導体と、二官能性活性化親水性合成ポ
    リマーとを共に混合することにより、注入可能な組成物
    を調製する工程；および混合後直ちに、該組成物を増強
    が必要な軟組織部位へ注入し、注入後インサイチュで、
    該グリコサミノグリカンを含むポリマーとコラーゲンと
    の化学結合体が連続して形成される、工程。
  39. 【請求項３９】 前記注入可能な組成物が、少なくとも
    １種のグリコサミノグリカンまたはその誘導体を含有す
    る、請求項３８に記載の方法。
  40. 【請求項４０】 前記注入可能な組成物が、コラーゲン
    またはその誘導体をさらに含有する、請求項３９に記載
    の方法。
  41. 【請求項４１】 前記注入可能な組成物が、２種のグリ
    コサミノグリカンまたはそれらの誘導体を含有する、請
    求項３８に記載の方法。
  42. 【請求項４２】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト
    硫酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれら
    の誘導体、ならびにこれらのグリコサミノグリカンまた
    はそれらの誘導体の混合物からなる群から選択される、
    請求項３８に記載の方法。
  43. 【請求項４３】 前記コラーゲンが、繊維性コラーゲン
    および非繊維性コラーゲンからなる群から選択される、
    請求項４０に記載の方法。
  44. 【請求項４４】 生体適合性の生物学的に不活性な結合
    体を含有する組成物を、増強が必要な硬組織部位へ、注
    入または外科的移植によって付与する工程を包含する、
    哺乳類の硬組織を増強する方法であって、 該結合体が、少なくとも１種のグリコサミノグリカンま
    たはその誘導体と化学的に結合した二官能性活性化親水
    性合成ポリマーを含み、そして、実質的に全ての結合し
    ていない水を除去するために脱水されている、方法。
  45. 【請求項４５】 注入可能な前記組成物が、１種のグリ
    コサミノグリカンまたはその誘導体を含有する、請求項
    ４４に記載の方法。
  46. 【請求項４６】 注入可能な前記組成物が、コラーゲン
    またはその誘導体をさらに含有する、請求項４５に記載
    の方法。
  47. 【請求項４７】 注入可能な前記組成物が、２種のグリ
    コサミノグリカンまたはそれらの誘導体を含有する、請
    求項４４に記載の方法。
  48. 【請求項４８】 前記グリコサミノグリカンが、ヒアル
    ロン酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸
    Ｃ、デルマタン硫酸、ヘパリン、ケラタン硫酸、ケラト
    硫酸、キチン、キトサン１、キトサン２、およびそれら
    の誘導体、ならびに、これらのグリコサミノグリカンま
    たはそれらの誘導体の混合物からなる群から選択され
    る、請求項４４に記載の方法。
  49. 【請求項４９】 前記コラーゲンが、繊維性コラーゲン
    または非繊維性コラーゲンからなる群から選択される、
    請求項４６に記載の方法。
  50. 【請求項５０】 前記硬組織部位が、骨および軟骨から
    なる群から選択される、請求項４４に記載の方法。
JP6271556A 1993-11-03 1994-11-04 グリコサミノグリカン−合成ポリマー結合体 Withdrawn JPH07278203A (ja)

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