JPH072857A - カルバペネム誘導体の製造法およびその中間体 - Google Patents

カルバペネム誘導体の製造法およびその中間体

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JPH072857A
JPH072857A JP6022575A JP2257594A JPH072857A JP H072857 A JPH072857 A JP H072857A JP 6022575 A JP6022575 A JP 6022575A JP 2257594 A JP2257594 A JP 2257594A JP H072857 A JPH072857 A JP H072857A
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JP
Japan
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ester
salt
alkyl
formula
ethyl
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JP6022575A
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English (en)
Inventor
Masayoshi Murata
正好 村田
Chiyoshi Kasahara
千義 笠原
Hideo Tsutsumi
秀雄 津々美
Yoshihiro Murakami
佳裕 村上
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 カルバペネム誘導体の工業的製造法、ならび
に当該製造法において使用される重要な中間体を提供す
る。 【構成】 一般式（IV）で表わされる化合物およびその
製造法、ならびに式（IV）の化合物を環化反応に付して
一般式（Ｉ）で表わされる化合物またはその塩を得るこ
とより成る、カルバペネム誘導体を製造する方法。 ［式中、Ｒ1は（保護された）カルボキシ；Ｒ2は（保護
された）ヒドロキシ低級アルキル；Ｒ3は水素または低
級アルキル；Ｒ4は低級アルキル、低級アルケニル、ベ
ンジル（置換基を有する）アリール、（置換基を有す
る）複素環基等の有機基；Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7は低級アルキ
ル等；をそれぞれ示す］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の目的】本発明の目的は、カルバペネム誘導体ま
たはその塩の工業的製造法、その重要中間体およびその
塩ならびに該中間体の製造法を提供することである。
【０００２】
【発明の構成】本発明の製造法によって製造される目的
カルバペネム誘導体は下記の一般式（Ｉ）で表わすこと
ができる。
【化１４】 ［式中、Ｒ1 はカルボキシまたは保護されたカルボキ
シ、Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキルまたは保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル、Ｒ3 は水素または低級
アルキル、Ｒ4 は有機基をそれぞれ表わす］目的化合物
（Ｉ）および後述の中間体において、不斉炭素原子によ
る光学異性体などの立体異性体が１対以上存在すること
もあるが、かかる異性体も本発明の範囲内に包含され
る。本発明によれば、目的化合物（Ｉ）またはその塩
は、次の諸プロセスにより製造できる。
【０００３】プロセス１：
【化１５】
【０００４】プロセス２：
【化１６】
【０００５】プロセス３：
【化１７】
【化１８】 ［上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は各々上に定
義した通りであり、Ｒ4 aは有機基、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ
7 は各々低級アルキル、低級アルコキシ、１個以上の適
当な置換基を有していてもよいアリール、または式：
【化１９】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は各々低級アルキル、または１
個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールを表
わす）で示される基をそれぞれ表わす。ただし、（ｉ）
Ｒ4 とＲ4 aとは同一ではなく、（ｉｉ）Ｒ5、Ｒ6 およ
びＲ7 は同時に同一とはならないものとする］
【０００６】目的化合物（Ｉ）の好適な塩は、慣用の無
毒性塩であって、これには、無機塩基塩、たとえばアル
カリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩な
ど）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マ
グネシウム塩など）、アンモニウム塩、有機塩基塩、た
とえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタ
ノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’
−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジベンジルアミン塩
など）などの、塩基との塩；無機酸付加塩（たとえば塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機酸
付加塩（たとえばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベ
ンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など）など
の酸との塩；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアル
ギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；
分子内第四級塩などが包含される。本明細書の上記およ
び後記の説明において、本発明がその範囲内に包含する
種々の定義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説
明する。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭
素原子数が１〜６であることを意味する。好適な「保護
されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボ
キシなどが挙げられる。
【０００７】エステル化されたカルボキシのエステル部
分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえ
ばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステ
ル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチ
ルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、
ヘキシルエステルなど）、少なくとも１個の適当な置換
基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキルエステル［たとえばアセ
トキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシ
メチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘ
キサノイルオキシメチルエステル、１−（または２−）
アセトキシエチルエステル、１−（または２−または３
−）アセトキシプロピルエステル、１−（または２−ま
たは３−または４−）アセトキシブチルエステル、１−
（または２−）プロピオニルオキシエチルエステル、１
−（または２−）ブチリルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソブチリルオキシエチルエステル、１
−（または２−）ピバロイルオキシエチルエステル、１
−（または２−）ヘキサノイルオキシエチルエステル、
イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリ
ルオキシメチルエステル、３，３−ジメチルブチリルオ
キシメチルエステル、１−（または２−）ペンタノイル
オキシエチルエステルなど］、低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（たとえば２−メシルエチル
エステルなど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエス
テル、２，２，２−トリクロロエチルエステルなど）；
低級アルコキシカルボニルオキシ（低級）アルキルエス
テル［たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポ
キシカルボニルオキシメチルエステル、ｔ−ブトキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、１−（または２−）メ
トキシカルボニルオキシエチルエステル、１−（または
２−）エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−
（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル
エステルなど］、フタリジリデン（低級）アルキルエス
テル、（５−低級アルキル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソール−４−イル）（低級）アルキルエステル［たと
えば（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルエステ
ル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソー
ル−４−イル）エチルエステルなど］；低級アルケニル
エステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルな
ど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）；ハロゲンまたは低級
アルコキシを有していてもよいモノまたはジまたはトリ
フェニル（低級）アルキルエステルなどの、少なくとも
１個の適当な置換基を有していてもよいアル（低級）ア
ルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メト
キシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、
フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリ
ルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステ
ル、３，４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロ
キシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルな
ど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよ
いアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−
クロロフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチル
フェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステルなど
のものが挙げられる。
【０００８】このように定義される保護されたカルボキ
シのより好ましい例としては、Ｃ2〜Ｃ4 アルケニルオ
キシカルボニルおよびフェニル（またはニトロフェニ
ル）（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシカルボニルが挙げられ
る。好適な「低級アルキル」ならびに「ヒドロキシ（低
級）アルキル」および「保護されたヒドロキシ（低級）
アルキル」なる表現中の好適な「低級アルキル部分」と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの、直鎖状
または分枝鎖状のものが挙げられ、それらの中でもより
好ましい例は、Ｃ1 〜Ｃ4 アルキルである。「保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル」なる表現中の好ましい
「保護されたヒドロキシ部分」としては、後記のイミノ
保護基の説明のところで述べるものや、モノまたはジま
たはトリフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジ
ル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などのアル（低
級）アルキル、トリ（低級）アルキルシリル（たとえば
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジ
メチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ジイソプロ
ピルメチルシリルなど）、トリアリールシリル（たとえ
ばトリフェニルシリルなど）、トリアル（低級）アルキ
ルシリル（たとえばトリベンジルシリルなど）などのト
リ置換シリルなどの、慣用のヒドロキシ保護基により保
護されたヒドロキシが挙げられる。好適な「有機基」と
しては、前記の低級アルキル、低級アルコキシ、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たとえ
ばクロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、
ブロモメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリク
ロロエチル、フルオロエチル、トリフルオロエチルな
ど）、
【０００９】低級アルケニル（たとえばビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２また
は３−ブテニル、１または２または３または４−ペンテ
ニル、１または２または３または４または５−ヘキセニ
ルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プ
ロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１
または２または３−ブチニル、１または２または３また
は４−ペンチニル、１または２または３または４または
５−ヘキシニルなど）、１個以上（好ましくは１〜３
個）の適当な置換基を有していてもよいアリール、フェ
ニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネチ
ル、フェニルプロピルなど）などのアル（低級）アルキ
ル、１個以上（好ましくは１〜３個）の適当な置換基を
有していてもよい複素環基などが挙げられる。好適な
「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの直鎖状また
は分枝鎖状のものが挙げられ、これらの中でもより好ま
しい例として、Ｃ1 〜Ｃ4 アルコキシが挙げられる。好
適な「アリール」としては、フェニル、ナフチルなどが
挙げられる。
【００１０】「１個以上の適当な置換基を有していても
よいアリール」なる表現中の好適な「置換基」として
は、上に例示した低級アルキル、ハロゲン（たとえば塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素）、ヒドロキシ、上に例示し
た保護されたヒドロキシ、低級アルケニル（たとえばビ
ニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１
または２または３−ブテニル、１または２または３また
は４−ペンテニル、１または２または３または４または
５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチ
ニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロ
パルギル、１または２または３−ブチニル、１または２
または３または４−ペンチニル、１または２または３ま
たは４または５−ヘキシニルなど）、上に例示した低級
アルコキシなどが挙げられる。好適な「複素環基」とし
ては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子
を少なくとも１個含有する単環式または多環式飽和また
は不飽和複素環基が挙げられる。好ましい複素環基とし
ては、１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員、より好
ましくは５または６員不飽和複素単環基、たとえばピロ
リル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピ
ラゾリル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリジルＮ−オキ
シド、ピリジニオ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピ
リジル［たとえば１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
ルなど］、ピリミジニル、ピリミジニオ、ピラジニル、
ピラジニオ、ピリダジニル、ピリダジニオ、トリアジニ
ル［たとえば１，３，５−トリアジニル、１，２，４−
トリアジニル、１，２，３−トリアジニル］、テトラヒ
ドロトリアジニル［たとえば１，２，５，６−テトラヒ
ドロ−１，２，４−トリアジニル、１，４，５，６−テ
トラヒドロ−１，２，４−トリアジニルなど］、トリア
ジニオ、トリアゾリル［たとえば１Ｈ−１，２，４−ト
リアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−
１，２，３−トリアゾリルなど］、トリアゾリオ、テト
ラジニル、テトラジニオ、テトラゾリル［たとえば１Ｈ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］、テトラゾ
リオなど；１〜４個の窒素原子を含有する３〜８員、よ
り好ましくは４〜６員飽和複素単環基、たとえばアゼチ
ジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジ
ノ、ピペラジニルなど；
【００１１】１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子
とを含有する３〜８員、より好ましくは５または６員不
飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアゾリオ、イ
ソチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，３−
チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，
３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリ
ル］、チアジアゾリオ、チアゾリニル、ジヒドロチアジ
ニルなど；などが挙げられる。「１個以上の適当な置換
基を有していてもよい複素環基」なる表現中の好適な置
換基としては、１個以上の適当な置換基を有していても
よい低級アルキル、低級アルケニル（たとえばビニル、
１−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または
２または３−ブテニル、１または２または３または４−
ペンテニル、１または２または３または５−ヘキセニル
など）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１−プロ
ピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギル、１ま
たは２または３−ブチニル、１または２または３または
４−ペンチニル、１または２または３または４または５
−ヘキシニルなど）、イミノ保護基、などが挙げられ
る。「１個以上の適当な置換基を有していてもよい低級
アルキル」なる表現中の好適な置換基としては、酸残基
などが挙げられる。好適な「酸残基」としては、アジ
ド、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）
などの無機酸残基ならびにアシルオキシ（たとえばベン
ゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ、メタンスルホニ
ルオキシ、アセトキシなど）などの有機酸残基が挙げら
れる。好適な「イミノ保護基」としては、カルボン酸、
炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から導かれるカル
バモイル、脂肪族アシル、芳香族アシル、複素環アシル
および芳香族基置換または複素環基置換脂肪族アシルが
挙げられる。
【００１２】脂肪族アシルとしては、非環式または環式
で飽和または不飽和のもの、たとえば低級アルカノイル
（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど）などのアルカノイル、低級アル
キルスルホニル（たとえばメシル、エチルスルホニル、
プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチル
スルホニル、イソブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニルなど）などのアルキルスルホニ
ル、カルバモイル、Ｎ−アルキルカルバモイル（たとえ
ばメチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、低
級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）などの
アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニ
ル（たとえばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニルなど）などのアルケニルオキシカルボニル、低
級アルケノイル（たとえばアクリロイル、メタクリロイ
ル、クロトノイルなど）などのアルケノイル、シクロ
（低級）アルカンカルボニル（たとえばシクロプロパン
カルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサ
ンカルボニルなど）などのシクロアルカンカルボニルな
どが挙げられる。芳香族基置換脂肪族アシルとしては、
フェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルな
ど）などのアル（低級）アルコキシカルボニルなどが挙
げられる。これらのアシル基は、さらに、ニトロなどの
１個以上の適当な置換基によって置換されていてもよ
く、かかる置換基を有する好ましいアシルとしては、ニ
トロアル（低級）アルコキシカルボニル（たとえばニト
ロベンジルオキシカルボニルなど）などが挙げられる。
【００１３】目的化合物（Ｉ）の好ましい具体化例は、
次の通りである：Ｒ1 がカルボキシ、または保護された
カルボキシ［より好ましくはエステル化されたカルボキ
シ、とくに好ましくは低級アルケニルオキシカルボニ
ル］であり、Ｒ2 がヒドロキシ（低級）アルキル、また
は保護されたヒドロキシ（低級）アルキル［より好まし
くはトリ（低級）アルキルシリルオキシ（低級）アルキ
ル］であり、Ｒ3 が水素または低級アルキルであり、Ｒ
4 が低級アルキル、または１個以上（より好ましくは１
〜３個）の適当な置換基を有していてもよいアリール
［より好ましくは低級アルコキシを有していてもよいフ
ェニル］であるもの。プロセス１に用いる化合物（ＩＩ
Ｉ）の好ましい具体化例は、次の通りである：Ｒ1 が低
級アルキル、Ｒ2 が低級アルコキシ、およびＲ3 が低級
アルコキシであるか；または、Ｒ1 がアリール（より好
ましくはフェニル）、Ｒ2 が低級アルコキシ、およびＲ
3 が低級アルコキシであるか；またはＲ1 がアリール
（より好ましくはフェニル）、Ｒ2 がアリール（より好
ましくはフェニル）、およびＲ3 が低級アルコキシであ
るもの。本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を、以下に
詳細に説明する。
【００１４】プロセス１ 化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＩＩＩ）と反応させることにより製造
できる。反応は、通常、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、ヘキサン、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、反応に悪影響を及ぼさない
その他の任意の有機溶媒など、慣用の溶媒中で実施す
る。反応温度はとくに限定されないが、通常は、室温な
いし加熱下で反応を実施する。
【００１５】プロセス２ 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）またはそ
の塩を環化反応に付すことにより製造できる。反応は、
通常、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、
反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒な
ど、慣用の溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定さ
れないが、通常は、加温ないし加熱下に反応を実施す
る。
【００１６】プロセス３− 化合物（Ｖ）またはその塩は、化合物（Ｉ）またはその
塩を酸化反応に付すことにより製造できる。本酸化は、
常法により、たとえば、無機過酸またはその塩（たとえ
ば過ヨウ素酸、過硫酸、それらのナトリウム塩またはカ
リウム塩など）、有機過酸またはその塩（たとえば過安
息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、クロ
ロ過酢酸、トリフルオロ過酢酸、それらのナトリウム塩
またはカリウム塩など）、オゾン、過酸化水素、ペルオ
キソホウ酸塩（たとえばペルオキソホウ酸ナトリウムな
ど）、亜塩素酸塩（たとえば亜塩素酸ナトリウムな
ど）、亜臭素酸塩（たとえば亜臭素酸ナトリウムな
ど）、次亜塩素酸塩（たとえば次亜塩素ナトリウムな
ど）などの酸化剤を用いて、実施する。反応は、通常、
水、アルコール［たとえばメタノール、エタノールな
ど］、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、クロロ
ホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、
反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒な
ど、慣用の溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定さ
れず、通常、冷却ないし加熱下に反応を実施する。本酸
化は、触媒の存在下に実施してもよい。好適な触媒とし
ては、式：
【化２０】 （式中、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は各
々水素または有機基、Ａは低級アルキレン、Ｍは金属、
Ｘはハロゲンをそれぞれ表わす）の錯体などの錯体触媒
が挙げられる。好適なハロゲンとしては、塩素、臭素、
フッ素およびヨウ素が挙げられる。好適な「低級アルキ
レン」としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなど
の、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のものが
挙げられる。好適な有機基としては、上に例示したもの
を挙げることができる。好適な金属としては、マンガ
ン、クロムなどが挙げられる。
【００１７】プロセス３− 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＶＩ）または
その塩を化合物（Ｖ）またはその塩と反応させることに
より製造できる。反応は、通常、水、アルコール［たと
えばメタノール、エタノールなど］、アセトン、ジオキ
サン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、
塩化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、
反応に悪影響を及ぼさないその他の任意の有機溶媒な
ど、慣用の溶媒中で実施する。反応温度はとくに限定さ
れず、通常、冷却ないし加熱下に反応を実施する。反応
は、通常、塩基の存在下に実施する。好適な塩基として
は、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ土類金属水酸化物
（たとえば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなど）、アルカリ土類金属水素化物
（たとえば水素化カルシウムなど）、アルカリ金属アル
コキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）、アルカリ
金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムな
ど）、アルカリ土類金属炭酸塩（たとえば炭酸マグネシ
ウム、炭酸カルシウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩
（たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど）、
低級アルキルアルカリ金属（たとえばブチルリチウム、
ｔ−ブチルリチウムなど）、アルカリ金属ジ（低級）ア
ルキルアミド（たとえばリチウムジメチルアミド、リチ
ウムジエチルアミド、リチウムジイソプロピルアミドな
ど）、ジ（低級）アルキルアミン（たとえばジメチルア
ミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチ
ルアミンなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえ
ばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイ
ソプロピル−Ｎ−エチルアミンなど）、ピリジン、ピコ
リン、ルチジン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアミノピ
リジン（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンな
ど）、キノリン、Ｎ−低級アルキルモルホリン（たとえ
ばＮ−メチルモルホリンなど）、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）ア
ルキルベンジルアミン（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルベン
ジルアミンなど）などが挙げられる。この発明をより詳
細に説明するために、以下に実施例を示す。
【００１８】実施例１ （３Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシオキサリル）−３
−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（メチルチオ）
チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン（２
３０ｍｇ）のｎ−ヘキサン（５ｍｌ）溶液に、ジエトキ
シ（メチル）ホスフィン（５００ｍｇ）を加え、混合物
を室温で１時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去し、残留
物をシリカゲルを用いてのフラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：３、ｖ／ｖ）によ
り精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリルオキ
シカルボニル）−１−｛ジエトキシ（メチル）ホスホラ
ンジイル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブ
チルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）
−１−｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２
−オキソアゼチジン（２８９ｍｇ）を黄色油状物として
得る。 IR (ニート) : 1765, 1745, 1405, 1370, 1250, 1185 c
m-1
【００１９】実施例２ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。 （１） （３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリルオキシカ
ルボニル）−１−｛ジエトキシ（フェニル）ホスホラン
ジイル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−
１−｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２−
オキソアゼチジン IR（ニート）: 1750, 1740, 1660, 1625, 1435, 1370,
1250 cm-1 （２） （３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリルオキシカ
ルボニル）−１−｛ジプロポキシ（エチル）ホスホラン
ジイル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチ
ルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−
１−｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２−
オキソアゼチジン IR（ニート）: 1750, 1740, 1625, 1450, 1250, 1000 c
m-1
【００２０】実施例３ （３Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシオキサリル）−３
−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（メチルチオ）
チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン（２
３０ｍｇ）とジエトキシ（メチル）ホスフイン（１ｍ
ｌ）とのｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）中混合物を室温で１
時間撹拌する。減圧下に溶媒を除去して、（３Ｓ，４
Ｓ）−１−［１−（アリルオキシカルボニル）−１−
｛ジエトキシ（メチル）ホスホランジイル｝メチル］−
３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（メチルチ
オ）チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン
を含有する残留物を得る。この残留物をキシレン（５ｍ
ｌ）に溶解させる。溶液を還流下に３時間加熱し、蒸発
により濃縮する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
２、ｖ／ｖ）により精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−メチル−３−メチルチオ−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル（１８０ｍｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.08 (6H,s), 0.88 (9H,s), 1.23 (3
H,d,J=6.7Hz), 1.27(3H,d,J=5.9Hz), 2.39 (3H,s), 3.1
9 (1H,dd,J=6.5Hz および 2.5Hz),3.25-3.40 (1H,m),
4.14 (1H,dd,J=9.2Hz および 2.5Hz), 4.16-4.29(1H,
m), 4.63-4.85 (2H,m), 5.20-5.49 (2H,m), 5.86-6.06
(1H,m) ジエトキシ（メチル）ホスフィンの代りにジエトキシ
（フェニル）ホスフィンを用いて、同じ化合物を得た。
【００２１】実施例４ （３Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシオキサリル）−３
−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（メチルチオ）
チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン（１
１５ｍｇ）とジプロポキシ（エチル）ホスフィン（４５
１ｍｇ）とのｎ−ヘキサン（３ｍｌ）中混合物を室温で
４時間撹拌して、（３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリル
オキシカルボニル）−１−｛ジプロポキシ（エチル）ホ
スホランジイル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
［（１Ｒ）−１−｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エ
チル］−２−オキソアゼチジンを含有する溶液を得る。
この溶液をキシレン（５ｍｌ）で希釈し、ディーン・ス
ターク装置を装着して還流下に３時間加熱する。溶媒を
減圧下に除去し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィー（ジエチルエーテル：ｎ−ヘキサン＝１：
２、ｖ／ｖ）により精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−
６−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチル］−４−メチル−３−メチルチオ−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル（９３ｍｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 0.08 (6H,s), 0.88 (9H,s), 1.23 (3
H,d,J=6.7Hz), 1.27(3H,d,J=5.9Hz), 2.39 (3H,s), 3.1
9 (1H,dd,J=6.5Hz および 2.5Hz),3.25-3.40 (1H,m),
4.14 (1H,dd,J=9.2Hz および 2.5Hz), 4.16-4.29(1H,
m), 4.63-4.85 (2H,m), 5.20-5.49 (2H,m), 5.86-6.06
(1H,m)
【００２２】実施例５ （３Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシオキサリル）−３
−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（４−イソプロ
ポキシフェニルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２−
オキソアゼチジン（１４５ｍｇ）のｎ−ヘキサン（６ｍ
ｌ）溶液に、ジエトキシ（メチル）ホスフィン（５００
ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を
減圧下に除去して、粗製の（３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−
（アリルオキシカルボニル）−１−｛ジエトキシ（メチ
ル）ホスホランジイル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−［（１Ｒ）−１−｛（４−イソプロポキシフェニルチ
オ）チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン
（２５６ｍｇ）を黄色油状物として得る。 IR（ニート）: 1740, 1625, 1490, 1365, 1250, 1025 c
m-1 この製品をキシレン（５ｍｌ）に溶解させ、溶液を還流
下に２時間加熱する。溶媒を減圧下に除去し、残留物を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジエチルエ
ーテル：ｎ−ヘキサン＝１：２、ｖ／ｖ）により精製し
て、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−（第
三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−３−（４
−イソプロポキシフェニルチオ）−４−メチル−７−オ
キソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エ
ン−２−カルボン酸アリル（１１５ｍｇ）を得る。 IR（ニート）: 1780, 1710 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.05 (6H,s), 0.81 (9H,s), 0.89 (3
H,d,J=7Hz), 1.11(3H,d,J=6Hz), 1.30 (6H,d,J=6Hz),
2.76-2.93 (1H,m), 3.07 (1H,dd,J=6Hz および 3Hz),
4.03 (1H,dd,J=9Hz および 3Hz), 4.08-4.19 (1H,m),
4.45-4.58 (1H,m), 4.62-4.83 (2H,m), 5.17-5.47 (2H,
m), 5.84-6.03 (1H,m), 6.82 および 7.40 (各々 2H,d,
J=7Hz) FAB Ms : (M+1) 532.2
【００２３】実施例６ 実施例１と同様にして、次の化合物を得る。（３Ｓ，４
Ｓ）−１−［１−（アリルオキシカルボニル）−１−
｛ジフェニル（エトキシ）ホスホランジイル｝メチル］
−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリル
オキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（メチルチ
オ）チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン IR（ヌジョール）: 1742, 1635 cm-1 FAB Ms : 674.5 (M+1)
【００２４】実施例７ （３Ｓ，４Ｓ）−１−（アリルオキシオキサリル）−３
−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−｛（メチルチオ）
チオカルボニル｝エチル］−２−オキソアゼチジン（１
０６ｍｇ）のｎ−ヘキサン（１．１ｍｌ）溶液に、ジフ
ェニル（エトキシ）ホスフィン（０．２８ｍｌ）および
亜リン酸トリエチル（０．２１ｍｌ）を加える。混合物
を５０℃で９時間撹拌する。溶媒を減圧下に除去して、
（３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリルオキシカルボニ
ル）−１−｛ジフェニル（エトキシ）ホスホランジイ
ル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−
｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２−オキ
ソアゼチジンと（３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリルオ
キシカルボニル）−１−（トリエトキシホスホランジイ
ル）メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−
｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２−オキ
ソアゼチジンとの混合物（ＨＰＬＣによれば４．２４：
１）を得る。この混合物をキシレン（２．１ｍｌ）に溶
解させ、溶液を還流下に８．５時間加熱する。溶媒を減
圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により精製
して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
メチル−３−メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシク
ロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸ア
リル（５１ｍｇ）を得る。
【００２５】実施例８ （３Ｓ，４Ｓ）−１−［１−（アリルオキシカルボニ
ル）−１−｛ジフェニル（エトキシ）ホスホランジイ
ル｝メチル］−３−［（１Ｒ）−１−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル］−４−［（１Ｒ）−１−
｛（メチルチオ）チオカルボニル｝エチル］−２−オキ
ソアゼチジン（２７０ｍｇ）をキシレン（５．４ｍｌ）
に溶解させ、溶液を還流下に９．５時間加熱する。溶媒
を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（１０％酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）により
精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−メチル−３−メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
アリル（１５６ｍｇ）を得る。
【００２６】実施例９ 次亜塩素酸ナトリウム（１．９ｍｌ）、０．０５Ｍリン
酸水素二ナトリウム（０．７５ｍｌ）および４．２Ｍ炭
酸カリウム（１．５ｍｌ）からなる溶液に、氷冷下に、
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−メチルチオ−６−［（１
Ｒ）−１−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチ
ル］−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ
［３．２．０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリ
ル（３０９ｍｇ）とマンガン錯体*（１０ｍｇ）とのジ
クロロメタン（５ｍｌ）溶液を加える。この２相混合物
を０℃で撹拌する。２時間後に、混合物をチオ硫酸ナト
リウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、抽出液
を食塩水で洗う。この溶液にモンモリロナイトＫ１０
（３．０ｇ）を加え、混合物を撹拌し、濾過する。溶液
を減圧下に濃縮して、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
（（Ｒ）−メチルスルフィニル）−６−［（１Ｒ）−１
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（以下Ｒ
−異性体と呼ぶ）と（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−
（（Ｓ）−メチルスルフィニル）−６−［（１Ｒ）−１
−（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４
−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．
０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（以下Ｓ
−異性体と呼ぶ）との混合物（８．４：１）を得る。Ｒ
−異性体は極性がより低い化合物であり、Ｓ−異性体は
極性の化合物である。Ｒ−異性体とＳ−異性体との混合
比は、ＨＰＬＣおよびＮＭＲ分析によって求めた。 Ｒ−異性体 NMR (CDCl3,δ) : 0.08 (6H,s), 0.88 (9H,s), 1.25 (3
H,d,J=6.1Hz),1.38 (3H,d,J=7.2Hz), 2.86 (3H,s), 3.3
5 (1H,m), 3.65 (1H,m),4.23-4.31 (2H,m), 4.75 (2H,
d,J=5.4Hz), 5.27-5.52 (2H,m), 5.85-6.01(1H,m)* マンガン錯体
【化２１】
【００２７】実施例１０ 実施例９で得たＲ−異性体とＳ−異性体との混合物（２
６７ｍｇ）を２−プロパンチオールのジメチルアセトア
ミド溶液（３．５ｇ）（０．３５７ミリモル／ｇ）で溶
解させ、−２０℃に冷却する。この溶液に、−２０℃
で、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）を加え、混合物
を０℃で３時間撹拌する。この混合物にトルエンおよび
水を加え、有機相を分離し、水および食塩水で洗い、乾
燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
１：９、ｖ／ｖ）により精製して、（４Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−３−イソプロピルチオ−６−［（１Ｒ）−１−
（第三級ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］−４−
メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリル（１５３ｍ
ｇ）を得る。 IR（ヌジョール）: 1770, 1700 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 0.08 (6H,s), 0.89 (9H,s), 1.22-1.
38 (12H,m), 3.20(1H,dd,J=6.1Hz および 2.6Hz), 3.24
-3.42 (2H,m), 4.12-4.29 (2H,m),4.63-4.85 (2H,m),
5.23 (1H,dd,J=10.5Hz および 1.0Hz), 5.44 (1H,dd,J=
17.2Hz および 1.2Hz), 5.86-6.06 (1H,m)
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＤＺ 9454−4Ｃ

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 はカルボキシまたは保護されたカルボキ
    シ、 Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキルまたは保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、 Ｒ3 は水素または低級アルキル、 Ｒ4 は有機基、 Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は各々低級アルキル、低級アルコ
    キシ、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
    ール、または、式： 【化２】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は各々低級アルキル、または１
    個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールを表
    わす）で示される基をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ5 、
    Ｒ6 およびＲ7 は同時に同一とはならないものとする］
    で表わされる化合物またはその塩。
  2. 【請求項２】 一般式： 【化３】 ［式中、 Ｒ1 はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、 Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキルまたは保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、 Ｒ3 は水素または低級アルキル、 Ｒ4 は有機基、 Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は各々低級アルキル、低級アルコ
    キシ、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
    ール、または、式： 【化４】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は各々低級アルキル、または１
    個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールを表
    わす）で示される基をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ5 、
    Ｒ6 およびＲ7 は同時に同一とはならないものとする］
    で表わされる化合物またはその塩を製造する方法であっ
    て、一般式： 【化５】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は各々上に定義し
    た通りである］で表わされる化合物またはその塩を一般
    式： 【化６】 ［式中、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は各々上に定義した通り
    である］の化合物と反応させることを特徴とする前記方
    法。
  3. 【請求項３】 一般式： 【化７】 ［式中、 Ｒ1 はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、 Ｒ2 はヒドロキシ（低級）アルキルまたは保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、 Ｒ3 は水素または低級アルキル、 Ｒ4 は有機基をそれぞれ表わす］で表わされるカルバペ
    ネム誘導体またはその塩を製造する方法であって、
    （１）一般式： 【化８】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は各々上に定義し
    た通りであり、 Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 は各々低級アルキル、低級アルコ
    キシ、１個以上の適当な置換基を有していてもよいアリ
    ール、または、式： 【化９】 （式中、Ｒ8 およびＲ9 は各々低級アルキル、または１
    個以上の適当な置換基を有していてもよいアリールを表
    わす）で示される基をそれぞれ表わす。ただし、Ｒ5 、
    Ｒ6 およびＲ7 は同時に同一とはならないものとする］
    で表わされる化合物またはその塩を環化反応に付して、
    一般式： 【化１０】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は各々上に定義し
    た通りである］で表わされる化合物またはその塩を得る
    か、または（２）一般式： 【化１１】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は各々上に定義し
    た通りである］で表わされる化合物またはその塩を一般
    式： 【化１２】 ［式中、Ｒ4 aは有機基を表わす。ただし、Ｒ4 とＲ4 aと
    は同一ではないものとする］で表わされる化合物または
    その塩と反応させて、一般式： 【化１３】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 aは各々上に定義し
    た通りである］で表わされる化合物またはその塩を得る
    ことを特徴とする前記方法。
JP6022575A 1993-03-12 1994-02-21 カルバペネム誘導体の製造法およびその中間体 Withdrawn JPH072857A (ja)

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GB9313327-0 1993-11-08
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