JPH072862A - Ｑ−２０５４７−ａ化合物とその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記平面構造式によって特定されるＱ−２０
５４７−Ａ化合物若しくはその製薬学的に許容される
塩。 【化１】 【効果】 コレシストキニン（ＣＣＫ）−Ｂ／ガストリ
ン受容体拮抗作用を有し、ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容
体が関与する疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃
炎、逆流性食道炎、Zollinger-Bllison症候群、ガスト
リン感受性膵等の消化器系疾患や、食欲調節系の障害、
痛み、不安等の中枢神経系の障害等の治療及び予防に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コレシストキニン（Ｃ
ＣＫ）−Ｂ／ガストリン受容体拮抗作用を有するＱ−２
０５４７−Ａ化合物及びその発酵法による該化合物の製
造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＣＣＫ及びガストリンの受容体は、それ
ぞれのペプチドに対する親和力の差により、大きく２種
類（ＣＣＫ−Ａ受容体、及び、ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン
受容体）に分類することができる。ＣＣＫ−Ａ受容体
は、ガストリンに比べＣＣＫに約１０００倍の親和性を
持っているのに対し、ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体
は、ガストリン、ＣＣＫにほぼ同程度の親和性を示す。
ＣＣＫ−Ａ受容体は、消化管のうち、特に、膵臓に発現
しており、消化酵素の分泌に関与していると考えられて
いる。一方、ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体は、主に脳
と胃粘膜に発現している。胃粘膜に発現しているＣＣＫ
−Ｂ／ガストリン受容体は、ガストリンによる胃酸分泌
や胃粘膜増殖を制御しており、中枢に発現している同受
容体は、ＣＣＫによって誘導される精神不安やパニック
症状に関係していると考えられている。そのため、ＣＣ
Ｋ−Ｂ／ガストリン受容体とそのリガンドとの結合の阻
害は、過剰胃酸分泌による胃潰瘍などの消化器疾患をは
じめとして、不安反応などを伴う中枢疾患の改善をもた
らす可能性が考えられる。また、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗
作用が強い場合は胆汁うっ滞や胆石等の副作用を生ずる
可能性があるため、選択的なＣＣＫ−Ｂ受容体拮抗剤で
あることが望ましいと考えられる。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは天然に存
在する多くの微生物が生産する物質について研究を行っ
ていたところ、アスペルギルス属に属し、コレシストキ
ニン（ＣＣＫ）−Ｂ／ガストリン受容体拮抗作用を有す
る物質を生産する能力を有する微生物を発見した。この
微生物を培地に培養することによって、同培地中に該受
容体拮抗作用を有するＱ−２０５４７−Ａ化合物が生産
されていることを見い出し、この物質を単離し、本発明
を完成した。本発明の目的は、ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン
受容体拮抗作用を有するＱ−２０５４７−Ａ化合物を提
供することにある。また、本発明の別の目的は、Ｑ−２
０５４７−Ａ化合物を得るための新規な製造方法をも提
供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は下記
平面構造式によって特定されるＱ−２０５４７−Ａ化合
物若しくはその製薬学的に許容される塩である。

【０００５】

【化２】

【０００６】また、本発明によれば、アスペルギルス
（Aspergillus）属に属するＱ−２０５４７−Ａ化合物
生産菌を培養し、培養物中にＱ−２０５４７−Ａ化合物
を蓄積させ、培養物からこの化合物を単離採取すること
を特徴とするＱ−２０５４７−Ａ化合物の製造法が提供
される。さらにまた、本発明によれば、上記Ｑ−２０５
４７−Ａ化合物若しくはその製薬学的に許容される塩を
有効成分とするＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体拮抗剤が
提供される。

【０００７】本発明化合物は、不斉炭素原子を有してお
り、各種異性体が存在する。本発明では、これらの異性
体の分離されたものおよびそれらの混合物をも包含す
る。また、本発明化合物は、塩を形成する場合がある。
塩としては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マ
レイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩等が
挙げられる。ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体拮抗作用を
有するＱ−２０５４７−Ａ化合物生産菌株としては、例
えば神奈川県足柄上郡山北町で採取された土壌から分離
された微生物アスペルギルス エスピー Ｑ２０５４７
株を挙げることができる。以下、この菌株の菌学的性状
を説明する。

【０００８】１．各種培地における性状 各種培地における性状は、以下に示すとおりである。培
養は２４℃で２週間行い、常法にしたがって観察した。 麦芽エキス寒天培地 生育は良好で、中央部が羊毛状に盛り上がる。分生子
頭、分生子の形成は非常に良好で、コロニー表面は黄褐
色を呈すが、周辺の若い分生子頭が形成された部分は灰
緑色を呈す。コロニー裏面は無色である。 バレイショ・ブドウ糖寒天培地 生育は良好で、菌糸はビロード状に拡がる。分生子頭、
分生子の形成は非常に良好で、コロニー表面は深緑色、
裏面は無色である。 ツアペック寒天培地 生育は良好で菌糸はビロード状に拡がる。分生子頭、分
生子の形成は良好で、コロニーの表面はクリーム色〜淡
褐色、裏面は無色である。 サブロー寒天培地 生育は良好で、菌糸はビロード状に拡がる。分生子頭、
分生糸の形成は良好で、コロニーの表面はクリーム色、
周辺の若い分生子頭が形成された部分は淡緑色を呈す。
コロニー裏面は無色である。

【０００９】２．生理学的性質 生育ｐＨ範囲：４〜１０の範囲で生育し、最適生育ｐ
Ｈは５〜８である。 生育温度範囲：１５〜３７℃の範囲で生育し、最適温
度範囲は２４〜２７℃である。

【００１０】３．形態的特徴 バレイショ・ブドウ糖寒天培地に生育したコロニーを
顕微鏡下で観察すると、菌糸は隔壁を有し、高度に分枝
する。 分生子頭は通常、直径５０〜９０μｍ、放射状〜球形
であるが、しばしば非常に小型のものも形成される。 分生子柄は基底菌糸より立ち上がり、長さ１００〜３
００μｍ、直径３〜５．５μｍで、無色、滑面である。 頂のうは球形で、直径９〜１２μｍ、メトレは頂のう
のほとんど全体より生じ、大きさは７〜１０×２〜３μ
ｍであり、フィアライドの大きさは８〜１１×２〜３μ
ｍである。 分生子は球形〜亜球形、直径は４〜５μｍで、その表
面は刺状を呈している。

【００１１】以上の菌学的性質より、本菌株は不完全菌
のアスペルギルス（Aspergillus）属に属するものと判
断され、本菌株をアスペルギルス エスピー（Aspergil
lussp.）Ｑ２０５４７と命名した。本菌株は通産省工業
技術院生命工学工業技術研究所に受託番号ＦＥＲＭ Ｐ
−１３６６２号として寄託されている。なお、微生物は
人工的に、また自然に変異を起こしやすいが、本発明の
アスペルギルス エスピー Ｑ２０５４７株は天然から
分離された菌株のほかにこれを紫外線、Ｘ線、化学薬剤
などで人工的に変異させたもの及びそれらの自然変異株
についても包含するものである。

【００１２】（製造法）Ｑ−２０５４７−Ａ化合物の製
造はアスペルギルス エスピー Ｑ２０５４７株を培地
に培養し、培養物より採取することにより行われる。培
養方法は一般微生物の培養方法に準じて行われるが、通
常は液体培地により深部培養法が有利である。培養に用
いられる培地としては、アスペルギルス エスピー Ｑ
２０５４７株が利用する栄養源を含有する培地であれば
よい。

【００１３】すなわち、合成培地、半合成培地あるいは
天然培地が用いられ、培地の組成は、例えば炭素源とし
てはグルコース、フラクトース、デンプン、植物油等
が、窒素源としては肉エキス、ペプトン、グルテンミー
ル、綿実粕、大豆粉、落花生粉、魚粉、コーンスチーブ
リカー、乾燥酵母、酵母エキス、硫酸アンモニウム、硝
酸アンモニウム、尿素その他の有機、無機の窒素源が用
いられる。また、金属塩としては、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃ
ａ、Ｚｎ、Ｆｅなどの硫酸塩、硝酸塩、塩化物、炭酸
塩、燐酸塩などが必要に応じて添加される。

【００１４】さらに、必要に応じてメチオニン、システ
ィン、シスチン、チオ硫酸塩、オレイン酸メチル、ラー
ド油、シリコン油、界面活性剤などの本発明化合物生成
促進物質又は消泡剤を添加することもできる。培養条件
としては好気的条件下に培養するのが一般的に有利で、
培養温度は約１５〜３７℃の範囲、好ましくは約２５〜
２７℃付近で行われる。培地のｐＨは約５〜１０、好ま
しくは約６〜８の範囲に保存すると好結果が得られる。
培養期間は培地の組成、温度条件に応じて適宜設定され
る。

【００１５】培養物より目的とするＱ−２０５４７−Ａ
化合物を単離採取するには通常の微生物の培養物より生
理活性物質を単離する方法が適用される。目的物は培養
液中及び菌体に含有されるので、遠心分離又は濾過によ
り菌体を分離した後、濾過液及び菌体から有効物質の抽
出を行う。すなわち、適当な溶剤に対する溶解性及び溶
解度の差、種々の吸着剤に対する吸着親和性の差、２種
の液相間における分配の差などを利用する一般の生理活
性物質の製造に用いられる手段によって、分離、採取、
精製される。これらの方法は必要に応じて単独に用いら
れ、あるいは任意の順序に組合せ、また反復し適用でき
る。

【００１６】次に、本発明の化合物の作用について実験
例を挙げて説明する。 (1)ＣＣＫ−Ｂ受容体に対する結合作用 測定法：ＳＤラット約１００匹を無麻酔下で断頭後、速
やかに全脳を摘出した。この全脳を１０倍量の０．３２
Ｍショ糖水溶液でテフロンガラスホモジナイザーを用い
てホモジナイズした。ホモジネートを冷却遠心機によ
り、９００ｇ、１０分間遠心分離し、その上清をさらに
１１５００ｇ、１５分間遠心分離した。得られた沈渣を
０．０８％Triton Ｘ-１００、５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ緩
衝液（ｐＨ７．４）に懸濁した。この懸濁液を３０分間
放置後、再び１１５００ｇ、１５分間の遠心分離を行
い、その沈渣を５ｍＭおよび５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ緩衝
液を用いて遠心分離操作により２回ずつ洗浄した。この
沈渣を５０ｍＭ Tris-ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、−８０℃
に凍結保存したものを膜標品とした。

【００１７】膜標品を室温融解後、１０ｍＭ ＨＥＰＥ
Ｓ緩衝液（１３０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂・
１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．２５mg/ml bacitracin、ｐＨ
６．５）で希釈し、［ ¹²⁵Ｉ］ＢＨ・ＣＣＫ−８存在下
に、２５℃で１２０分間インキュベート後、吸引濾過に
よりＢ／Ｆ分離を行った。非特異的結合は１μＭのＣＣ
Ｋ−８存在下で決定した。受容体に結合した標識リガン
ドの量はγ−カウンターで計測した。標識リガンドの受
容体への最大結合量を１００％とし、被験薬の結合阻害
曲線よりＩＣ₅₀ （ＣＣＫ−Ｂ）値を求めた。本発明化
合物のＩＣ₅₀値は８×１０^-8Ｍであった。

【００１８】(2)ペンタガストリン刺激による胃酸分泌
抑制作用 測定法：ウレタン（１．２５ｇ／ｋｇ腹腔内投与）によ
り麻酔したラットの気管にカニューレを挿入後開腹し、
胃・十二指腸部を露出した。噴門部結紮後、前胃部にポ
リエチレン性カニューレを装置した。さらに、十二指腸
に小切開を施し、切開部より胃内方向にポリエチレン製
カニューレを挿入した。カニューレを固定するために幽
門部を結紮した。

【００１９】生理食塩水（ｐＨ７．０に調整）を３ml/m
inの速度で、前胃部から幽門部方向へ灌流した。灌流液
をｐＨ−スタット（東亜電波工業製、ＡＵＴ−２０１）
で連続滴定することにより胃酸分泌を測定した。連続滴
定は、滴定終点をｐＨ７．０とし、２５ｍＭ水酸化ナト
リウム溶液を滴下することにより行った。結果は１０分
毎の胃酸分析（μEq／１０分）として求めた。ペンタガ
ストリン（１５μｇ／ｋｇ／時間）を静脈内投与した。
ペンタガストリン注入後酸分泌は亢進し、注入後６０分
で最大値に達し安定する。その後、被験薬を静脈内投与
し、胃酸分泌を測定した。ペンタガストリン注入後の最
大値を１００％とし、被験薬投与後の胃酸分泌量から、
５０％抑制するのに必要な用量をＥＤ₅₀値として求め
た。ＳＤラットを用いた場合におけるＱ−２０５４７−
Ａ化合物のＥＤ₅₀値は１．９μmol／kgであった。

【００２０】(3)ラットのＣＣＫ−Ａ受容体に対する結
合作用との比較によるＣＣＫ−Ｂ受容体選択性 測定法：ＳＤラットの膵臓を２０倍量の５０ｍＭ Tris-
ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．７）でポリトロン型ホモジナイ
ザーを用いてホモジナイズした。ホモジネートを超遠心
分離機により、５００００ｇ、１０分間の遠心分離を２
回行った。得られた沈渣を４０倍量の５０ｍＭ Tris-Ｈ
Ｃｌ緩衝液（０．２％ＢＳＡ、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．
１mg/ml bacitracin、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．７）に
懸濁して−８０℃に凍結保存したものを膜標品とした。

【００２１】膜標品を室温融解後、緩衝液で１０倍希釈
し、［ ³Ｈ］Ｌ−３６４、７１８存在下に、３７℃３０
分間インキュベート後、吸引濾過によりＢ／Ｆ分離を行
った。非特異的結合は１μＭのＬ−３６４、７１８の存
在下で決定した。受容体に結合した標識リガンドの量は
液体シンチレーションカウンターで計測した。本発明化
合物は１．５×１０^-5ＭでもＣＣＫ−Ａ受容体に全く結
合作用を示さず、高いＣＣＫ−Ｂ選択性が認められた。
本発明の化合物はまた毒性が低く、医薬としての使用に
適している。

【００２２】以上の実験より、本発明の化合物は、ＣＣ
Ｋ−Ｂ受容体拮抗作用及びペンタガストリン刺激胃酸分
泌抑制作用を有していることから、ＣＣＫ−Ｂ／ガスト
リン受容体が関与する疾患の治療及び予防に有用であ
る。かかる疾患の例としては、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、
胃炎、逆流性食道炎、Zollinger-Bllison症候群、ガス
トリン感受性膵等の消化器系疾患や、食欲調節系の障
害、痛み、不安等の中枢神経系の障害等が挙げられる。

【００２３】本発明化合物及び／又はその塩は錠剤、散
剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、
軟膏、貼付剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）
または非経口的に投与される。製剤用の担体や賦形剤と
しては、固体又は液体状の非毒性医薬用物質が挙げられ
る。これらの例としては、例えば乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペク
チン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバタ
ー、エチレングリコール等やその他常用のものが例示さ
れる。本発明化合物の臨床的投与量は、適用される患者
の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定される
が、通常成人１日あたり経口投与で１〜１０００ｍｇで
あり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。

【００２４】

【実施例】以下、本発明の化合物の製造法の実施例及び
本発明の化合物を用いた製剤処方例を更に詳細に説明す
るが、本発明はこれらの実施例及び製剤処方例に限定さ
れるものではない。

【００２５】実施例１（本発明化合物の製造法の一例） グルコース１．０％、ポテトスターチ２．０％、酵母エ
キス０．５％、ポリペプトン０．５％、炭酸カルシウム
０．４％を含む液体培地（ｐＨ７．０）を作製し、これ
を５００ｍｌ容の三角フラスコに各１００ｍｌずつ分注
し、１２１℃で２０分間滅菌したものに、ポテト・デキ
ストロース寒天培地上に生育させた菌糸を掻きとって接
種して、２８℃で４８時間振とう培養を行い、種培養液
とした。次に、グルコース１．０％、ポテトスターチ
２．０％、酵母エキス０．５％、ポリペプトン０．５
％、炭酸カルシウム０．４％を含む液体培地（ｐＨ７．
０）を作製し、これを５００ｍｌ容の三角フラスコに各
１００ｍｌずつ分注し、１２１℃で２０分間滅菌したも
のに種培養液を３．０％の割合で植菌した。これを２８
℃で１２０時間振とう培養した。

【００２６】このようにして得られた培養液２０ｌにラ
ジオライト＃６００（昭和化学工業社製）を加え攪拌し
た後、濾過して濾液と菌体に分離した。分離した菌体に
アセトン３６ｌを加えて攪拌した後ラジオライト＃６０
０（昭和化学工業社製）を加え濾過し、濾液を減圧濃縮
し、菌体抽出物水溶液を得た。これに２．５％炭酸水素
ナトリウム水溶液１５ｌと酢酸エチル１８ｌを加えよく
攪拌し、酢酸エチル層を分離して減圧濃縮し、褐色の抽
出物を得た。

【００２７】この抽出物にクロロホルム、メタノール及
び水を各１ｌずつを加えてよく攪拌し、クロロホルム層
を分離して減圧濃縮し、褐色の抽出物を得た。更に、こ
の抽出物にｎ-ヘキサン１ｌ及び８０％メタノール水溶
液１ｌを加えよく攪拌し、８０％メタノール水溶液を分
離して減圧濃縮し、褐色の抽出物１３ｇを得た。この抽
出物１３ｇをシリカゲル６０Ｆ（６０−２３０メッシ
ュ、メルク社製）２００ｇをｎ-ヘキサンにて充填した
カラムに供し、ｎ-ヘキサン：酢酸エチル（１：１）の
混液１０００ｍｌを流した後、クロロホルム：メタノー
ル（２５：１）の混液を流し、クロロホルム-メタノー
ル（２５：１）の溶出液５７０ｍｌを合わせて減圧濃縮
すると、５．６ｇの画分が得られた。

【００２８】この５．６ｇの画分を、コスモシル７５Ｃ
₁₈ＯＰＮ（半井化学製）５０ｇを６０％メタノール水に
て充填したカラムに供し、６０％メタノール水７００ｍ
ｌを流した後、８０％メタノール水を流し、カラムから
Ｑ−２０５４７−Ａ化合物を溶出させた。薄層クロマト
グラフィーにてＱ−２０５４７−Ａ化合物を含む分画を
集め濃縮し、Ｑ−２０５４７−Ａ化合物を１．８ｇ得
た。以上、得られたＱ−２０５４７−Ａ化合物の理化学
的性質を以下に示す。

【００２９】(1)性状 ：白色固体 (2)溶解性 ：クロロホルム、２塩化メチレン、アセト
ンに易溶メタノール、エタノール、酢酸エチルに可溶エ
ーテル、ｎ-ヘキサン、水に難溶 (3)呈色反応：ヨウ素、エールリッヒ反応に陽性 (4)分子式 ：Ｃ₄₀Ｈ₃₆Ｎ₆Ｏ₄ (5)分子量 ：６６４ (6)薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：Ｒｆ＝０．４
５ （Kieselgel 60F₂₅₄ ０．２５mm厚プレート（メルク社
製）を使用。クロロホルム-メタノール（２５：１）で
展開。） (6)赤外線吸収スペクトル：図１に示すごとくである
（臭化カリウム錠）。 (7)紫外線吸収スペクトル：図２に示すごとくである
（メタノール中）。 (8)核磁気共鳴スペクトル¹ Ｈ−ＮＭＲ：図３に示すごとくである（重クロロホル
ム中、５００MHz）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ：図４に示すごとくである（重クロロホル
ム中、１２５MHz）。

【００３０】処方例１ (1)５０ｍｇ錠 Ｑ−２０５４７−Ａ ２００ｇ、乳糖２８８ｇ、結晶セ
ルロース７２ｇを流動層造粒装置を使用して均一に混合
した。これに１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液
２００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの
篩を通し、これにカルボキシメチルセルロースカルシウ
ム１６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて混合
し、ロータリー打錠機で７．５ｍｍ×８．４Ｒの臼杵を
使用して１錠当り１５０ｍｇの錠剤とした。表１にこの
錠剤の組成を示す。

【００３１】

【表１】

【００３２】(2)２００ｍｇ錠 Ｑ−２０５４７−Ａ ４００ｇ、乳糖９４ｇ、結晶セル
ロース６２ｇを流動層造粒装置を使用して均一に混合し
た。これに１０％ヒドロキシプロピルセルロース溶液２
００ｇを噴霧して造粒した。乾燥後、２０メッシュの篩
を通し、これにカルボキシメチルセルロースカルシウム
１８ｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｇを加えて混合
し、ロータリー打錠機で９．５ｍｍ×８．５Ｒの臼杵を
使用して１錠当り３００ｍｇの錠剤とした。表２にこの
錠剤の組成を示す。

【００３３】

【表２】

【００３４】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の化合物は
コレシストキニン（ＣＣＫ）−Ｂ／ガストリン受容体拮
抗作用を有し、ＣＣＫ−Ｂ／ガストリン受容体が関与す
る疾患、例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、逆流性食
道炎、Zollinger-Bllison症候群、ガストリン感受性膵
等の消化器系疾患や、食欲調節系の障害、痛み、不安等
の中枢神経系の障害等の治療及び予防に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】Ｑ−２０５４７−Ａ化合物の赤外線吸収スペク
トルである。

【図２】Ｑ−２０５４７−Ａ化合物の紫外線吸収スペク
トルである。

【図３】Ｑ−２０５４７−Ａ化合物の¹Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルである。

【図４】Ｑ−２０５４７−Ａ化合物の¹³Ｃ−ＮＭＲスペ
クトルである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ１２Ｐ 17/18 Ｃ１２Ｒ 1:66） (72)発明者 山口 洋司 埼玉県大宮市奈良町136−51−10−205

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記平面構造式によって特定されるＱ−
   ２０５４７−Ａ化合物若しくはその製薬学的に許容され
   る塩。 【化１】
2. 【請求項２】 アスペルギルス（Aspergillus）属に属
   し、請求項１記載のＱ−２０５４７−Ａ化合物を生産す
   る能力を有する微生物を培地に培養し、培養物中にＱ−
   ２０５４７−Ａ化合物を生産、蓄積させ、培養物から生
   成蓄積したＱ−２０５４７−Ａ化合物を採取することを
   特徴とするＱ−２０５４７−Ａ化合物の製造法。
3. 【請求項３】 アスペルギルス（Aspergillus）属に属
   する微生物が、アスペルギルス エスピー（Aspergillu
   s sp.）Ｑ２０５４７（ＦＥＲＭ Ｐ−１３６６２）で
   ある請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】 請求項１記載のＱ−２０５４７−Ａ化合
   物若しくはその製薬学的に許容される塩を有効成分とす
   るコレシストキニン（ＣＣＫ）−Ｂ／ガストリン受容体
   拮抗剤。