JPH0730103B2 - （１ｓ）−１−［ｎ−（４−ｏ−デアセチル−２３−ビンブラスチノイル）アミノ−２−メチルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ
- デアセチル-23-ビンブラスチノイル）アミノ]-2-メチ
ルプロピルジエチルホスホネート及びその塩の新規な工
業的製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】欧州特許出願公告第0318392 号に記載さ
れている（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブ
ラスチノイル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホス
ホネート及びその塩は、それらを治療用に、特に生体の
新生細胞異常の処置に用いられるようにする非常に価値
のある薬理学的性質を有する。

【０００３】そのエステル及びその塩の製造方法に関し
て、先行技術が欧州特許出願第0318392 号には例示され
ており、そこには、過剰の無水ヒドラジンとビンブラス
チン塩基のメタノール性溶液と反応させ、Ｎ-(4-Ｏ- デ
アセチル-23-ビンブラスチノイル）ヒドラジドを与え、
それを酸性媒体中亜硝酸ナトリウムによって3-デメトキ
シカルボニル- 4-Ｏ- デアセチルビンブラスチン- 3-カ
ルボキサジドへ転化し、それを1-アミノ- 2-メチル- プ
ロピルジエチルホスホネートと反応させ、 1-[Ｎ-(4-Ｏ
- デアセチル-23-ビンブラスチノイル）アミノ]-2-メチ
ルプロピルジエチルホスホネートを与えることからなる
方法が記載されており、それはクロマトグラフにより精
製し、もし望むならば、エタノール性媒体中適当な酸で
塩へ転化することができる。

【０００４】そのような方法は、比較的低い収率（30％
以下）を与える結果になり、特に取り扱いが危険な無水
ヒドラジンを使用し、合成中に形成されるアジド中間体
が不安定なために工業的に発展させることが困難であ
る。

【０００５】そのため及び生成物の治療的価値のため
に、本出願人は研究を行い、その結果本発明の製造方法
に到達した。

【０００６】従って、本発明は、式II：

【化４】 の4-Ｏ- デアセチルビンブラスチン酸（vinblastinoic
acid）を、ホサミン即ち式III ：

【化５】 の1-アミノ- 2-メチルプロピルジエチルホスホネートの
右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤ＢＯＰ又は1-
ベンゾ- トリアゾリルオキシ- トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートによっ
て縮合し、もし望むならば、得られた生成物をシリカに
よる調製用クロマトグラフにより精製し、次に適当な酸
で付加塩へ転化することを特徴とする式Ｉ：

【化６】 の（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブラスチ
ノイル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホスホネー
トの工業的製造方法に関する。

【０００７】化合物IIとIII のカップリング剤ＢＯＰに
よる縮合が、テトラヒドロフラン中トリエチルアミンの
存在下で行うのが特に有利である。

【０００８】出発材料として用いられる4-Ｏ- デアセチ
ルビンブラスチン酸（II）は、硫酸ビンブラスチン(vin
blastine sulphate)のアルカリ性加水分解により調製し
た。

【０００９】式III の出発材料であるホサミンは既知の
生成物である［Synthesis (1981), 57参照］。

【００１０】欧州特許出願第0318392 号に記載されてい
る方法と比較して、本発明の方法は重要な利点、特に品
質、工業的実施及び安定性に関して重要な利点を有す
る。

【００１１】本発明の方法では副生成物がないため、反
応媒体の品質が一層よくなり、最終的生成物の品質を向
上させる結果になり、その純度は98％より高く、それに
対し以前の方法では95％を超えない。

【００１２】本発明の合成法は、ビンブラスチン（適切
には塩基又は硫酸塩）から出発し、以前の方法で３段階
で行われるのに対し、２段階で行われる。収率は、従来
の方法で得られるよりも遥かに高い（25〜30％に対し60
％）。

【００１３】従来の方法ではアジド中間体が不安定なた
め欠如していた安定性、安全性、及び再現性が、本発明
では得られており、その場合、取り扱いが危険な生成物
（無水ヒドラジン）が存在しないことも安全性を増大し
ている。

【００１４】次の実施例は本発明を例示するものであ
り、それを限定するものではない。

【００１５】実施例１ （１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブラスチノ
イル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホスホネート
の製造 a) 4-Ｏ- デアセチルビンブラスチン酸の調製： 98％の硫酸ビンブラスチン10g(10.78 ×10^-3モル）を純
粋合成メタノール60ml中に懸濁した。懸濁物を撹拌し、
アルゴンを通し、15mlの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を５
分間に亙って注ぎ入れた。光から保護しながら全体を25
±５℃で72時間撹拌し、酢酸約１mlを添加することによ
り酸性化し、約５のp Ｈにした。

【００１６】メタノールを真空中で除去し、濃縮物を、
100 mlの水と50mlの塩化メチレンとの中にとった。炭酸
水素ナトリウムを添加することによりp Ｈを7.2 へ中和
すると、酸が沈澱した。全体を氷中で１時間冷却し、濾
過し、氷水で洗浄し、濾過生成物を真空中無水燐酸の存
在下で25℃で乾燥した。このやり方で滴定95％（ＨＰＬ
Ｃ）の無定形4-Ｏ- デアセチルビンブラスチン酸6.90 g
が得られた（収率80％）。

【００１７】b) （１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-2
3-ビンブラスチノイル）アミノ]-2-メチルプロピルジエ
チルホスホネートの製造： 前に調製した4-Ｏ- デアセチルビンブラスチン酸6.64g
(8.35×10^-3モル）を、分子篩で乾燥した無水テトラヒ
ドロフラン46.5ml中に懸濁し、アルゴン中で撹拌した。
懸濁物を０から−２℃に冷却し、次に1.075g(10.64×10
^-3モル）のトリエチルアミン、2.23g(10.65 ×10^-3モ
ル）の1-アミノ- 2-メチルプロピルジエチルホスホネー
トの右旋性異性体［即ち、ホサミン（＋）］を添加し、
15分間に亙って少しずつ4.71g(10.64 ×10^-3モル）のフ
ルカ（Fluka ）ＢＯＰ剤「即ち、1-ベンゾトリアゾリル
オキシ- トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサ
フルオロホスフェート」を添加した。

【００１８】混合物を全てが溶解するまで激しく撹拌し
（約７時間かかった）、次に０℃で67時間放置した。次
にテトラヒドロフランを真空中で除去し、残留物を500
mlの塩化メチレン中に取り、100 mlの水、100 mlの塩酸
１規定溶液、50mlの７％炭酸水素ナトリウム水溶液、最
後に200 mlの水で連続的に洗浄した。

【００１９】次に塩化メチレンを真空中で除去した。こ
のようにして滴定80％（ＨＰＬＣ）の（１Ｓ）-1-[Ｎ-
(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブラスチノイル）アミノ]-2
-メチルプロピルジエチルホスホネート8.24 gを得た
（収率83％）。

【００２０】このようにして得られた生成物を、 - 2kgのメルク（Merck ）ＲＰシリカ、18.25-40μ、60
Å、 - 15 gの粗製（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビ
ンブラスチノイル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチル
ホスホネート（80％ＨＰＬＣ）及びメタノール−燐酸二
ナトリウム（70−30）により形成された溶離剤100 リッ
トル、を用いたジョバンイボン（Jobin Yvon）ステンレ
ス鋼カラムによる調製用クロマトグラフにより精製する
ことができる。

【００２１】精製された生成物を含む溶離部分を真空中
で蒸発し、濃縮物を塩化メチレン８×２５０ ｍｌで抽
出し、抽出物を塩化メチレンを真空中で除去することに
より乾燥した。残留物を50mlの塩化メチレンに溶解し、
溶液を0.5 μ微孔質(millipore）フィルターで清澄化
し、次に再び蒸発乾固させた。このようにして滴定97〜
98％（ＨＰＬＣ）の黄白色無定形粉末の形の精製（１
Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブラスチノイ
ル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホスホネート7.
33 g（収率58％）が得られた。

【００２２】実施例２ （１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブラスチノ
イル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホスホネート
硫酸塩の製造： 精製された（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビン
ブラスチノイル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホ
スホネート5.36g(5.38×10^-3モル）を外囲温度で硫酸性
エタノール(0.273モル／kg）（3.2 mlの濃Ｈ2 ＳＯ4 、
ｄ：1.83、と５mlの水との混合物をエタノールqs250 ml
へ添加することにより調製した硫酸性エタノール溶液
で、その時溶液を滴定し、必要な時にそのまま用いた）
20.75g(5.66 ×10^-3モル）中に溶解した。

【００２３】溶液を0.5 μ微孔質フィルターで濾過し、
６mlのエタノールで洗浄し、次に溶液を900 mlのメチル
t-ブチルエーテルに注入した。２時間放置した後、形成
された沈澱物を濾過し、メチルt-ブチルエーテル３×10
mlで洗浄し、次に真空中20℃で乾燥した。このようにし
て滴定98％（ＨＰＬＣ）の黄白色粉末の形の精製（１
Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-ビンブラスチノイ
ル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチルホスホネート硫
酸塩5.25 gが得られた。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式ＩＩ： 【化１】 の４−Ｏ−デアセチルビンブラスチン酸を、ホサミン即
   ち式ＩＩＩ： 【化２】 の１−アミノ−２−メチルプロピルジエチルホスホネー
   トの右旋性異性体と、ペプチドカップリング剤ＢＯＰ
   （１−ベンゾ−トリアゾリルオキシ−トリス（ジメチル
   アミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）
   によって縮合し、もし望むならば、得られた生成物をシ
   リカによる調製用クロマトグラフにより精製し、次に適
   当な酸で付加塩へ転化することを特徴とする式Ｉ： 【化３】 の（１Ｓ）−１−［Ｎ−（４−Ｏ−デアセチル−２３−
   ビンブラスチノイル）アミノ］−２−メチルプロピルジ
   エチルホスホネートの製造方法。
2. 【請求項２】 化合物IIとIII のカップリング剤ＢＯＰ
   による縮合が、テトラヒドロフラン媒体中トリエチルア
   ミンの存在下で行われることを特徴とする請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】 出発材料として用いられる4-Ｏ- デアセ
   チルビンブラスチン酸（II）を、硫酸ビンブラスチンの
   アルカリ性加水分解により調製することを特徴とする請
   求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 式（Ｉ）の（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デア
   セチル-23-ビンブラスチノイル）アミノ]-2-メチルプロ
   ピルジエチルホスホネートを、エタノール中硫酸によっ
   て塩へ転化し、（１Ｓ）-1-[Ｎ-(4-Ｏ- デアセチル-23-
   ビンブラスチノイル）アミノ]-2-メチルプロピルジエチ
   ルホスホネート硫酸塩を与えることを特徴とする請求項
   １に記載の方法。