JPH0730105B2 - ペンタエリトリトール誘導体を配位子として有するシス―白金錯体およびそれらの製法 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は新規な白金化合物、それらの製造方法およびこ
れらの新規化合物を含有する薬剤に関するものである。

本発明の化合物は式ＩおよびII （式中、 R¹およびR²は互いに無関係にヒドロキシ基、H-(CH₂)_a-
(O-(CH₂)_b)_c-O（式中、ａ＝０〜４、ｂ＝１〜４、ｃ＝
１〜７）、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシもし
くはアリールアルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有す
るアルカン−もしくはアラルカンスルホニロキシ基また
はテトラヒドロピラニロキシ基を表わすか、あるいは R¹およびR²が一緒になつてエーテル状に結合した酸素原
子またはアセタールもしくはケタル基 （式中、R³およびR⁴は互いに無関係に水素原子、１〜20
個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基を表
わす）を表わすか、 A¹およびA²は同一であり、ヒドロキシ基、塩化物、臭化
物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、
トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホ
ン酸塩または過塩素酸塩を表わすか、あるいは A¹が硫酸塩または炭酸塩を表わし、そしてA²がH₂Oを表
わすか、あるいは A¹およびA²が一緒になつてシユウ酸、マロン酸、ヒドロ
キシマロン酸、エチルマロン酸、コハク酸、マレイン
酸、アコニツト酸、3,6,9−トリオキサウンデカン二
酸、1,1−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、フ
タル酸、３−もしくは４−カルボキシフタル酸または3,
4−ジカルボキシフタル酸から選択される有機酸のジ陰
イオンを表わすか、あるいは A¹およびA²が一緒になつてデキストラン硫酸、コンドロ
イチン硫酸もしくはガラクタン硫酸、ポリグルタミン酸
またはポリイタコン酸から選択されるポリマー化合物の
繰返しの陰イオン単位を表わす） の白金（II）−ジアミン錯体である。

一般式シス−L₂PtX₂（式中、Ｌは中性配位子、例えばNH
₃または有機アミンであり、Ｘはアニオン配位子、例え
ば塩化物または有機酸のアニオンである）のシス−白金
錯体が抗腫瘍作用を有することは公知である（シスプラ
テイン−カレントステイタス・アンド・ニユー・デベロ
ツプメンツ、編集者A.W.プレステイコ、S.T.クルークお
よびS.K.カーター、アカデミツク・プレス、1980年）。
シス−白金（II）−ジアミン二塩化物が薬剤として紹介
されている。

アルキル、アリール−またはアラルキル−プロピル−1,
3−ジアミン誘導体を配位子として有するシス−白金錯
体が西独特許第3,337,333−A1号およびオランダ公開公
報第7,904,740号に記載されている。

またヨーロツパ特許Ａ−0,098,135号にもアルキルまた
はヒドロキシアルキル置換基を有するプロピル−1,3−
ジアミノ配位子が記載されている。

アルキルジアミン−白金錯体の腎および骨髄毒性ならび
にそれらの低い溶解性が難点となつている。

本発明は、新規なシス−白金錯体であつて、その構造に
おいてペンタエリトリトール構造が二歯性ジアミノ配位
子として機能し、治療上許容し得るアニオン化合物が配
位子として存在し、かつ従来臨床的に用いられてきたシ
ス−白金（II）−ジアミン二塩化物と比較して腎および
骨髄毒性が低い錯体を製造することを目的として為され
たものである。

この目的は、上記式ＩおよびIIを有し、かつそれらの式
に対する定義を満たす化合物の製造、およびこれらの化
合物に対する細胞増殖抑制活性試験を行うことにより、
達成された。

驚くべきことに、一般式ＩおよびIIのペンタエリトリト
ール誘導体シス−白金錯体は細胞増殖抑制活性を有し、
また親化合物シス−(NH₃)₂PtCl₂と比較してかなり有利
な生物学的特性、例えば低い腎および骨髄毒性、ならび
に物理的特性、例えば水性触媒中でのより高い溶解性等
を有することが見出された。

本発明の構成上好ましい化合物は、一般式Ｉ、III、IV
およびＶ （式中、 R³およびR⁴は互いに無関係にＨ、−(CH₂)_n-CH₃、（式
中、ｎ＝０、９または17）、またはフエニルを表わし、 R⁵およびR⁶は互いに無関係にCH₃-(OCH₂CH₂)_c−（式中、
ｃ＝３または６）、−(CH₂)_nCH₃（式中、ｎ＝０、９ま
たは17）、またはテトラヒドロピラニル、メタンスルホ
ニルもしくはパラ−トルエンスルホニル基を表わし、 A¹およびA²は同一であつて、塩化物、ヨウ化物、硝酸
塩、ヒドロキシ基、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリ
フルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩または過塩素酸塩を表わすか、あるいは A¹が硫酸塩または炭酸塩を表わし、A²がH₂Oを表わす
か、あるいは A¹およびA²が一緒になつてマロン酸、マレイン酸、1,1
−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、３−もし
くは４−カルボキシフタル酸または3,6,9−トリオキサ
ウンデカン二酸のジ陰イオンを表わすか、あるいは A¹およびA²が一緒になつてポリグルタミン酸またはコン
ドロイチン硫酸の繰返し陰イオン単位を表わす） の化合物である。

本発明による式ＩおよびIIの化合物の製造方法は、 ａ）ペンタエリトリトールを、それ自体公知の方法によ
り、ネオペンチルテトラミンまたは一般式VI （式中、 R¹およびR²は互いに無関係にヒドロキシ基、H-(CH₂)_a-
(O-(CH₂)_b)_c-O（式中、ａ＝０〜４、ｂ＝１〜４および
ｃ＝１〜７）、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシ
もしくはアリールアルコキシ基、または１〜７の炭素原
子を有するアルカン−もしくはアラルカンスルホニロキ
シ基、またはテトラヒドロピラニロキシラジカルを表わ
すか、あるいは R¹およびR²が一緒になつてエーテル状に結合した酸素原
子またはラジカル （式中、R³およびR⁴は互いに無関係に水素原子、１〜20
の炭素原子を有するアルキル基またはフエニル基を表わ
す）を表わし、 R⁷およびR⁸はアジド基である） のネオペンチルジアジド化合物に転化し、得られたジア
ジド化合物は木炭上のパラジウムおよび有機溶媒、例え
ばメタノール、酢酸エチルまたはジオキサンの存在下で
水素化し、または還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元し、式VI（式中、R¹、R²、R³およびR⁴は変化せ
ず、R⁷およびR⁸はアミノ基である）のジアミノ化合物を
生成し、 ｂ）段階ａ）からの生成物をそれ自体公知の方法によ
り、K₂PtX₄（式中、Ｘは塩化物またはヨウ化物イオンを
表わす）と、溶媒、例えば水、ジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシドまたはそれらとテトラヒドロ
フラン、ジオキサン、メタノールまたはエチレングリコ
ールジメチルエーテルとの混合物の存在下で、０℃〜80
℃、好ましくは10℃〜40℃の温度で反応させて、式Ｉ、
III、IVおよびＶ（式中、ラジカルR³、R⁴、R⁵およびR⁶
は既に記載した意味を有し、A¹およびA²は塩化物または
ヨウ化物である）の反応生成物を得： ｃ）段階ｂ）からの生成物を、それ自体公知の方法によ
り、無機または有機銀（Ｉ）化合物、例えば酸化銀、硝
酸銀、硫酸銀、炭酸銀、過塩素酸銀、酢酸銀、トリフル
オロ酢酸銀、トリフルオロメタンスルホン酸銀またはパ
ラ−トルエンスルホン酸銀と、水または有機溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンまたはメタノールまたはそ
れらの混合物の存在下で反応させて一般式Ｉ、III、IV
およびＶ（式中、A¹およびA²はヒドロキシ基または用い
た銀化合物のアニオンを表わす）の化合物を得： ｄ）段階ｂ）からの生成物中のアニオン配位子A¹および
A²、好ましくは硝酸塩または過塩素酸塩、をそれ自体公
知の方法によりカルボン酸またはオリゴカルボン酸のア
ルカリ金属塩からの誘導体であるアニオン化合物で置換
する ことからなる。このようなアニオン化合物はジカルボン
酸、例えばシユウ酸、マロン酸、ヒドロキシマロン酸、
コハク酸、マレイン酸または1,1−もしくは1,2−シクロ
ブタンジカルボン酸、フタル酸、3,6,9−トリオキサウ
ンデカン二酸、トリ−もしくはオリゴ−カルボン酸、例
えばアコニツト酸、３−もしくは４−カルボキシフタル
酸、3,4−ジカルボキシフタル酸またはポリマー化合
物、例えばポリグルタミン酸、ポリイタコン酸、デキス
トラン硫酸、コンドロイチン硫酸またはガラクタン硫酸
である。

また、本発明は式ＩおよびIIの化合物の１種以上を活性
化合物として含有する薬剤にも関する。

これらの薬剤には、本発明の式ＩおよびIIの化合物と共
に何らかの好ましくない副作用をもたらさない限り、一
般式ＩおよびIIの化合物に加えて通常の調製剤および／
または希釈剤の他に、療法を補助するためのその他の活
性化合物をも含有させることができる。投与量および使
用方法は本質的にはシス−(NH₃)₂PtCl₂の投与量および
使用方法に対応するのであるが、本発明の化合物は療法
上の許容範囲が広いため（低い毒性）、さらに多量に投
与し、および／または投与回数を増やすことも可能であ
る。

細胞増殖抑制活性の定量 ここに記載する化合物の細胞増殖抑制活性は、マウスか
ら得たL1210白血病細胞に対して定量したものである。
詳細には下記の試験方法を用いた。

ａ）増殖検定 本方法においては、細胞を異なる濃度の試験物質で培養
した後、その細胞が放射線標識を導入したDNA前駆体
（例えばC14−標識チミジン）を取り込む量を試験管内
で測定した。未処理のL1210細胞に同じ試験条件を適用
し、対照とした。本方法を以下に要約して説明する。

指数増殖相中のL1210細胞（RPMI1640中５×10³/ml）を
異なる濃度の試験物質で、微量滴定プレート中で72時間
培養する（37℃、CO₂５容量％、相対大気湿度95％）。
純粋な培質のみで培養した細胞を対照とする。全ての定
量は４回定量として行う。65時間後、50μｌのC14−チ
ミジン（1.5uCi/ml）を添加し、細胞のDNAに放射線標識
を導入する。７時間培養した後、細胞を吸引過によつ
て別し、DNAを５％強度のトリクロロ酢酸で沈澱さ
せ、沈澱を水またはメタノールでくり返し洗浄する。

50℃で乾燥した後、シンチレーシヨン液5mlを添加し、
次いでDNA中にとり込まれた放射能を定量する。

この結果は、試験物質で培養した後、未処理の対照のパ
ーセンテージとして、シンチレーシヨン指数として表わ
す。かくして得られた測定値から、投与量／作用曲線を
プロツトし、IC₅₀即ち試験条件下での対照と比較して放
射性チミジンの取り込みが50％まで減少する濃度をグラ
フ上に定量する。ここに記載する化合物のIC₅₀をシスプ
ラチン（DDP）と比較して表１に表わした。

ｂ）軟質寒天中におけるL1210白血病細胞の集落形成 この手段は試験物質が細胞の数世代にわたる成長態様に
及ぼす影響を示すために行われるものである。（細胞周
期時間10〜12時間で、７日間の試験期間中、約14回の連
続世代が観察される）。この試験においては、細胞増殖
抑制活性を有する物質は、未処理の対照と比較してコロ
ニー数の減少をもたらす。詳細には、この試験は以下の
如く行われる。

プレート１枚あたり500の白血病細胞を異なる濃度の試
験物質で37℃で１時間培養する。次いで細胞をMcCoy5A
媒質で２度洗浄し、0.3％の寒天を添加した後、ペトリ
皿に注ぐ。対照を純粋な媒質のみで培養する。１時間培
養する代わりに、いくつかについては異なる濃度の試験
物質を寒天の上層に混合し、全培養期間中において細胞
が継続的に露出されるようにする。寒天が硬化した後、
プレートを培養箱内で37℃で７日間培養する（CO₂５容
量％、相対大気湿度95％）。次いで60μを越える直径を
有する形成された集落の数を数える。結果を未処理の対
照における集落数のパーセントとしての処理寒天プレー
ト中の集落数として表わす。かくして得られた投与量／
作用曲線からIC₅₀を物質の効率の尺度として定量する。
ここに記載された化合物に対する結果をシスプラチンと
の比較として表１に表わす。

ｃ）急性毒性の定量 急性毒性を定量するために、NMRIマウスに生理食塩水0.
5ml中に溶解した異なる投与量の試験物質を０日目に静
脈内注射する。対照グループには生理食塩水0.5mlのみ
を与える。試験物質の各濃度あたり５匹のマウスを用い
た。14日目、生き残つたマウスを計測し、リツチ・フイ
ールド・ウイルコクソン法によりLD₅、LD₅₀およびLD₉₅
を定量する。ここに記載した化合物の毒性をシスプラチ
ンと比較して表１に表わす。

表１ 細胞増殖抑制活性の定量 化合物 ａ ｂ ｃ 44 − 0.34 − 45 − 0.23 − 46 − 0.26 − 57 1.9 0.25 3.4 50 − 0.18 − 実施例 下記の化合物の構造は、元素分析、¹Hおよび¹³C−NMR分
光検査法およびIR分光検査法によつて決定した。

反応経路および得られた生成物を薄層クロマトグラフイ
ーおよびHPLC法によつて調べた。

下記の実施例は本発明をより詳細に説明するものであ
り、これに限定されるものではない。

実施例１ 2,2−ビス−（ヒドロキシメチル）−1,3−ジアジドプロ
パン（化合物１） ａ）ペンタエリトリトール1molを乾燥ピリジン600ml中
に溶解した。パラ−トルエンスルホニルクロライド2mol
を冷却しながら、攪拌溶液に加えた。反応混合物を次い
で室温で10時間攪拌した。液を真空中で濃縮した後、
得られたシロツプをクロロホルム中に溶解し、溶液を２
度水で振盪することにより抽出した。有機相を真空中で
乾燥、濃縮した。生成物をエタノール500mlおよび水400
mlの混合物中に溶解し、アジ化ナトリウム３モルおよび
塩化アンモニウム３モルを加えた。還流下で24時間沸と
うさせた後、反応混合物を真空中で濃縮してシロツプと
し、シロツプを酢酸エチル／水で洗浄した。有機相を真
空中で乾燥濃縮し、シロツプとした。生成物をカラムク
ロマトグラフイーによつて更に精製した（溶離剤：クロ
ロホルム／アセトン4:1）。収率:62％。

ｂ）乾燥ジメチルホルムアミド500ml中に溶解したベン
ズアルデヒドジメチルアセタール1molおよび触媒量のパ
ラ−トルエンスルホン酸をペンタエリトリトール1molに
加えた。60℃で24時間攪拌した後、冷却した反応混合物
を氷水1000ml中に注ぎ、反応生成物をジエチルエーテル
で回収した。有機相を真空中で乾燥濃縮した。得られた
生成物を乾燥ピリジン600ml中に溶解し、乾燥クロロホ
ルム300ml中に溶解した塩化メチルスルホニル2molを冷
却しながら滴下した。その後、反応混合物を室温で10時
間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮してシロツプと
し、シロツプをクロロホルム／水で洗浄した。有機相を
乾燥し、真空中で濃縮してシロツプとした。得られた生
成物をエタノール500mlおよび水300mlの混合物中に溶解
し、アジ化ナトリウム3molおよび塩化アンモニウム2mol
を加え混合物を還流下で24時間沸騰した。反応混合物を
濃縮してシロツプとした。生成物をクロロホルム中に懸
濁させ、懸濁液を水で３回洗浄した。有機相を真空中で
乾燥濃縮してシロツプとした。ベンジリデン基を酢酸／
硫酸100:1の混合物中で60℃で反応生成物から脱離させ
た。反応後、硫酸を酢酸ナトリウムで中和し、混合物を
真空中で濃縮し、シロツプとした。生成物をカラムクロ
マトグラフイーによりさらに精製した。収率:73％。

IR（cm^-1）:3400,3040,2900および2100 実施例２ 2,2−ビス−（メトキシメチル）−1,3−ジアジドプロパ
ン（化合物２） 0.5molの化合物１を乾燥ジオキサン600ml中に溶解し
た。tert−ブチル酸カリウム、1.2molおよびヨウ化メチ
ル1.1molを５℃で除湿しながら加えた。反応混合物を室
温で15分間攪拌した後、真空中で濃縮した。残留物をエ
ーテル100mlで回収し、混合物も５％強度NaCl水溶液
（重量：容量）で２度洗浄した。有機相混合物硫酸ナト
リウムで乾燥し、真空中で濃縮し、シロツプとした。得
られた生成物をカラムクロマトグラフイーにより、さら
に精製した（溶離剤：クロロホルム／酢酸エチル7:
1）。収率:93％ 実施例３ 2,2−ビス−（オクタデシロキシメチル）−1,3−ジアジ
ドプロパン（化合物３） 0.5molの化合物１を乾燥トルエン500ml中に溶解した。t
ert−ブチル酸カリウム1.2molおよびオクタデシルメタ
ンスルホネート1.05molを加えた後、70℃に加温し、窒
素雰囲気下で40分間攪拌した。冷却後、トルエンを反応
混合物に加え、塩を水で洗い流した。有機相を濃縮した
後、粗生成物をクロマトグラフイーにより精製した（溶
離剤：クロロホルム／酢酸エチル10:1）。収率:82％。

下記の化合物を同様にして合成した:2,2−ビス−（デシ
ロキシメチル）−1,3−ジアジドプロパン（化合物
４）。

さらに下記の化合物を同様にして合成したが、ただし0.
5molの化合物１に対してtert−ブチル酸カリウム0.6mol
およびオクタデシルまたはデシルメタンスルホナート0.
5molを反応に用いた。２−ヒドロキシメチル−２−オク
タデシロキシメチル−1,3−ジアジドプロパン（化合物
５）および２−デシロキシメチル−２−ヒドロキシメチ
ル−1,3−ジアジドプロパン（化合物６）。

化合物５および６を、実施例２に記載した如く、メトキ
シ誘導体に転化した。２−メトキシメチル−２−オクタ
デシロキシメチル−1,3−ジアジドプロパン（化合物
７）および２−デシロキシメチル−２−メトキシメチル
−1,3−ジアジドプロパン（化合物８）。

実施例４ 下記のメタンスルホナートまたはパラ−トルエンスルホ
ナート化合物を、実施例１に記載した如く、化合物１を
出発物質として製造した。２−ヒドロキシメチル−２−
パラ−トルエンスルホニロキシメチル−1,3−ジアジド
プロパン（化合物９）、2,2−ビス−（パラ−トルエン
スルホニロキシメチル）−1,3−ジアジドプロパン（化
合物10）および2,2−ビス−（メタンスルホニロキシメ
チル）−1,3−ジアジドプロパン（化合物11）。

実施例５ 3,3−ビス−（アジドメチル）−オキセタン（化合物1
2） 0.1molの化合物９を乾燥ジオキサン100ml中に溶解し
た。tert−ブチル酸カリウム0.15molを除湿しながら加
えた。反応混合物を60℃で３時間攪拌した後、濃縮し
た。残留物をエーテル400ml中に回収し、混合物を５％
強度のNaCl水溶液（重量：容量）で２度洗浄した。有機
相を真空中で乾燥し、濃縮した。均質な生成物をカラム
クロマトグラフイーでさらに精製した（溶離剤：クロロ
ホルム／酢酸エチル5:1）。収率:62％。

実施例６ 5,5−ビス−（アジドメチル）−1,3−ジオキサン（化合
物13） ペンタエリトリトールモノメチレンエーテルを出発物質
とし、実施例1a）と同様にして化合物13を製造した。

実施例７ 5,5−ビス−（アジドメチル）−２−フエニル−1,3−ジ
オキサン（化合物14） 化合物14の製造は実施例1b）における中間物質として既
に記載されている。

実施例８ 5,5−ビス−（アジドメチル）−2,2−ビス−（メチル）
−1,3−ジオキサン（化合物15） 1molの化合物１を乾燥アセトン500ml中に溶解した。濃
硫酸10mlを加えた後、反応混合物を室温で２時間攪拌し
た。水酸化カルシウムで中和し、過し、液を真空中
で濃縮し、シロツプとした。粗生成物をさらにカラムク
ロマトグラフイーで精製した。（溶離剤：クロロホルム
／酢酸エチル9:1）。収率:84％。

実施例９ 5,5−ビス−（アジドメチル）−２−メチル−２−オク
タデシル−1,3−ジオキサン（化合物16） メチルオクタデシルケトン0.8molをトルエン250ml中の1
molの化合物１およびｐ−トルエンスルホン酸0.1gと共
に、水分離器を用い、反応による水の生成が終了するま
で還流下で加熱した。冷却後、反応混合物を水酸化ナト
リウムの希薄溶液で中和し、真空中で濃縮し、シロツプ
とした。生成物をカラムクロマトグラフイーによりさら
に精製した。（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル6:
1）。収率:60％。

メチルオクタデシルケトンおよび化合物１を出発物質と
し、実施例９に記載したと同様の方法で下記の化合物を
製造した。5,5−ビス−（アジドメチル）−２−デシル
−２−メチル−1,3−ジオキサン（化合物17）。

実施例10 下記の一般的処理手段に従い、ジアゾ化合物２〜17をそ
れらのアミノ誘導体に転化した。

ジアゾ化合物0.1molをメタノール／酢酸エチル2:1の混
合物400ml中に溶解した。木炭上の白金（10％）15gを加
えた後、反応混合物を室温で３時間、攪拌しながら水素
化した。水素化の進行状況を薄層クロマトグラフイーで
追跡した（移動相：クロロホルム／メタノール／水4:2:
1または2:2:1）。次いで混合物を過し、液を真空中
で濃縮し、シロツプとした。IRスペクトルにアジド帯を
示さなくなつた生成物を、さらに精製段階を経ずに、続
く白金塩との反応に用いた。収率:75〜96％。

2,2−ビス−（メトキシメチル）−1,3−ジアミノプロパ
ン（化合物18） 2,2−ビス−（オクタデシロキシメチル）−1,3−ジアミ
ノプロパン（化合物19） 2,2−ビス−（デシロキシメチル）−1,3−ジアミノプロ
パン（化合物20） ２−ヒドロキシメチル−２−オクタデシロキシメチル−
1,3−ジアミノプロパン（化合物21） ２−デシロキシメチル−２−ヒドロキシメチル−1,3−
ジアミノプロパン（化合物22） ２−メトキシメチル−２−オクタデシロキシメチル−1,
3−ジアミノプロパン（化合物23） ２−デシロキシメチル−２−メトキシメチル−1,3−ジ
アミノプロパン（化合物24） ２−ヒドロキシメチル−２−パラ−トルエンスルホニロ
キシメチル）−1,3−ジアミノプロパン（化合物25） 2,2−ビス−（パラ−トルエンスルホニロキシメチル）
−1,3−ジアミノプロパン（化合物26） 2,2−ビス−（メタンスルホニロキシメチル）−1,3−ジ
アミノプロパン（化合物27） 3,3−ビス−（アミノメチル）−オキセタン（化合物2
8） 5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン（化合
物29） 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−フエニル−1,3−ジ
オキサン（化合物30） 5,5−ビス−（アミノメチル）−2,2−ビス−（メチル）
−1,3−ジオキサン（化合物31） 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−メチル−２−オク
タデシル−1,3−ジオキサン（化合物32） および 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−デシル−２−メチ
ル−1,3−ジオキサン（化合物33）。

実施例11 下記の一般的処理手段に従い、化合物18〜33のジアミノ
化合物を白金錯体に転化した。

ジアミノ化合物60mmolを蒸留脱気水50ml中に溶解した。
この溶液を、２時間にわたり、攪拌しながら水60ml中に
溶解したテトラクロロ白金酸カリウム60mmolに滴下し
た。反応混合物を光を遮断しながら室温でさらに20時間
攪拌し、白金錯体を反応過程で沈澱として得た。反応の
薄層クロマトグラフイー（移動相：クロロホルム／メタ
ノール／水4:4:1、スプレー試薬：ニンヒドリンおよび
二塩化錫）は、ニンヒドリン反応性の出発化合物が完全
に反応していることを示した。沈澱を０℃で別し、冷
水で洗浄し、必要に応じ、ジメチルホルムアミドおよび
水から再結晶した。液を真空中で約15mlの容量まで濃
縮し、濃縮液を０℃に冷却した。沈澱した化合物を主部
分と同様に処理した。生成物を高真空下でさらに３日間
乾燥した。収率:80％〜92％。

2,2−ビス−（メトキシメチル）−1,3−ジアミノプロパ
ン−白金（II）二塩化物（化合物34） 2,2−ビス−（オクタデシロキシメチル）−1,3−ジアミ
ノプロパン−白金（II）二塩化物（化合物35） 2,2−ビス−（デシロキシメチル）−1,3−ジアミノプロ
パン−白金（II）二塩化物（化合物36） ２−ヒドロキシメチル−２−オクタデシロキシメチル−
1,3−ジアミノプロパン−白金（II）二塩化物（化合物3
7） ２−デシロキシメチル−２−ヒドロキシメチル−1,3−
ジアミノプロパン−白金（II）二塩化物（化合物38） ２−メトキシメチル−２−オクタデシロキシメチル−1,
3−ジアミノプロパン−白金（II）二塩化物（化合物3
9） ２−デシロキシメチル−２−メトキシメチル−1,3−ジ
アミノプロパン−白金（II）二塩化物（化合物40） ２−ヒドロキシメチル−２−パラ−トルエンスルホニロ
キシメチル）−1,3−ジアミノプロパン−白金（II）二
塩化物（化合物41） 2,2−ビス−（パラ−トルエンスルホニロキシメチル）
−1,3−ジアミノプロパン−白金（II）二塩化物（化合
物42） 2,2−ビス−（メタンスルホニロキシメチル）−1,3−ジ
アミノプロパン−白金（II）二塩化物（化合物43） 3,3−ビス−（アミノメチル）−オキセタン−白金（I
I）ジクロリド（化合物44） 5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン−白金
（II）二塩化物（化合物45） 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−フエニル−1,3−ジ
オキサン−白金（II）二塩化物（化合物46） 5,5−ビス−（アミノメチル）−2,2−ビス−（メチル）
−1,3−ジオキサン−白金（II）二塩化物（化合物47） 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−メチル−２−オク
タデシル−1,3−ジオキサン−白金（II）二塩化物（化
合物48） および 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−デシル−２−メチ
ル−1,3−ジオキサン−白金（II）二塩化物（化合物4
9） 実施例12 α，α′，α″，α−テトラアミノネオペンタン−白
金（II）二塩化物（化合物50） α，α′，α″，α−テトラアミノネオペンタン0.1m
olとテトラクロロ白金酸カリウム0.2molとを実施例11に
記載した如く反応させ、化合物50を製造した。

実施例13 5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン−白金
（II）二沃化物（化合物51） テトラクロロ白金酸カリウム2.44mmolおよび沃化カリウ
ム2.44mmolを水15ml中に懸濁させた。30分後、水5ml中
に溶解した2.44mmolの化合物29を得られた溶液に１時間
にわたり、攪拌しながら滴下した。反応混合物を光を遮
断しながら室温で20時間攪拌し、その間に化合物51を沈
澱として得た。沈殿を０℃で別し、水およびメタノー
ルで洗浄し、水およびジメチルホルムアミドから再結晶
した。生成物をさらに３日間高真空下で乾燥した。収
率:83％。

実施例14 2,2−ビス−（メトキシメチル）−1,3−ジアミノプロパ
ン−白金（II）ヒドロキシド（化合物52） ａ）24mmolの化合物34を蒸留脱気水500ml中に懸濁させ
た。水200ml中に溶解した硝酸銀48mmolを加えた後、反
応混合物を光を遮断しながら室温で40時間攪拌した。沈
澱した硝酸銀を次いで別し、液を真空下で350mlの
容量まで濃縮した。得られる中間物質2,2−ビス−（ヒ
ドロキシメチル）−1,3−ジアミノプロパン−白金（I
I）二硝酸塩をさらに精製段階を経ることなく下記の反
応に使用した。

ｂ）イオン交換樹脂（Dowex、型１×８、10N NaOHで活
性化した）25gをこの二硝酸塩中間物質を有する溶液に
攪拌しながら加えた。30分後、薄層クロマトグラフイー
（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水5:3:2、セルロース箔）
はヒドロキシルによる硝酸塩の交換が完了していること
を示した。樹脂を別した後、液を光を遮断しながら
真空下で濃縮し、乾燥した。収率:85％。

同様にして下記の化合物を製造した。

2,2−ビス−（オクタデシロキシメチル）−1,3−ジアミ
ノプロパン−白金（II）ヒドロキシド（化合物53） 3,3−ビス−（アミノメチル）−オキセタン−白金（I
I）ヒドロキシド（化合物54） 5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン−白金
（II）ヒドロキシド（化合物55） 5,5−ビス−（アミノメチル）−2,2−ビス−（メチル）
−1,3−ジオキサン−白金（II）ヒドロキシド（化合物5
6） 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−メチル−２−オク
タデシル−1,3−ジオキサン−白金（II）ヒドロキシド
（化合物57） α，α′，α″，α−テトラアミノネオペンタン−白
金（II）ヒドロキシド（化合物58）。

実施例15 白金（II）ヒドロキシド化合物52〜58を出発物質とし、
下記の方法によりジ−およびオリゴーカルボン酸誘導体
を製造した。

白金（II）ヒドロキシド化合物13mmolを蒸留脱気水50ml
中に溶解した。この溶液にジ−またはオリゴーカルボン
酸13mmolを攪拌下で光を遮断しながら加えた。６時間
後、反応溶液を真空中で蒸発させて乾燥し、次いで高真
空下で濃縮した。収率:100％。

5,5−ビス−（アミノメチル）−2,2−ビス−（メチル）
−1,3−ジオキサン−白金（II）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 59 マレイン酸塩 60 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 61 1,2−シクロブタン−ジカルボン酸塩 62 ３−カルボキシルフタル酸塩 63 ４−カルボキシルフタル酸塩 64 3,6,9−トリオキサノナ−2,9−ジカルボン酸塩 65 ポリグルタミン酸アニオン 66 コンドロイチン硫酸塩 67 2,2−ビス−（メトキシメチル）−1,3−ジアミノプロパ
ン−白金（II）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 68 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 69 ポリグルタミン酸アニオン 70 2,2−ビス−（オクタデシロキシメチル）−1,3−ジアミ
ノプロパン−白金（II）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 71 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 72 3,3−ビス−（アミノメチル）−オキセタン−白金（I
I）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 73 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 74 ポリグルタミン酸アニオン 75 5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン−白金
（II）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 76 マレイン酸塩 77 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 78 ３−カルボキシルフタル酸塩 79 ポリグルタミン酸アニオン 80 5,5−ビス−（アミノメチル）−２−メチル−２−オク
タデシル−1,3−ジオキサン−白金（II）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 81 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 82 α，α′，α″，α−テトラアミノネオペンタン−白
金（II）アニオンアニオン 化合物No. マロン酸塩 83 1,1−シクロブタン−ジカルボン酸塩 84 ポリグルタミン酸アニオン 85 実施例16 5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン−白金
（II）ジアセタート（化合物86） 12mmolの化合物47を蒸留脱気水300ml中に懸濁させた。
酢酸銀24mmolを加えた後、反応バツチを光を遮断しなが
ら室温で40時間激しく攪拌した。次いで沈澱した塩化銀
を別し、液を真空中で濃縮し、乾燥生成物とした。
生成物をさらに３時間高真空中で乾燥した。

同様にして化合物47をトリフルオロ酢酸銀（Ｉ）、トリ
フルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）、ｐ−トルエンスル
ホン酸銀（Ｉ）または過塩素酸銀（Ｉ）と反応せしめ、
下記の化合物を製造した。

5,5−ビス−（アミノメチル）−1,3−ジオキサン−白金
（II）ジアニオンアニオン 化合物No. トリフルオロ酢酸塩 87 トリフルオロメタンスルホン酸塩 88 ｐ−トルエンスルホン酸塩 89 過塩素酸塩 90 実施例17 化合物１およびCH₃-(OCH₂CH₂)_c-O-SO₂CH₃（ｃ＝３また
は６）を出発物質とし、化合物91および92を実施例３に
記載したと同様にして製造した。実施例10および11に記
載した如く、化合物91および92を対応するアミノ化合物
に転化し、テトラクロロ白金酸カリウムと錯体化し、化
合物93および94を生成した。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】つぎの式ＩまたはII （式中、 R¹およびR²は互いに無関係にヒドロキシ基、H-(CH₂)_a-
   (O-(CH₂)_b)_c-O（式中、ａ＝０〜４、ｂ＝１〜４、ｃ＝
   １〜７）、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシもし
   くはアリールアルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有す
   るアルカンスルホニロキシもしくはアラルカンスルホニ
   ロキシ基またはテトラヒドロピラニロキシ基を表わす
   か、あるいは R¹およびR²が一緒になってエーテル状に結合した酸素原
   子またはアセタールもしくはケタル基 （式中、R³およびR⁴は互いに無関係に水素原子、１〜20
   個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基を表
   わす）を表わし、 A¹およびA²は同一のものであって、ヒドロキシ基、塩化
   物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
   酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
   ンスルホン酸塩または過塩素酸塩を表わすか、あるいは
   A¹が硫酸塩または炭酸塩を表わし、そしてA²がH₂Oを表
   わすか、あるいは A¹およびA²が一緒になってシュウ酸、マロン酸、ヒドロ
   キシマロン酸、エチルマロン酸、コハク酸、マレイン
   酸、アルコニット酸、3,6,9−トリオキサウンデカン二
   酸、1,1−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、フ
   タル酸、３−もしくは４−カルボキシフタル酸または3,
   4−ジカルボキシフタル酸から選択される有機酸のジ陰
   イオンを表わすかあるいはA¹およびA²が一緒になってデ
   キストラン硫酸、コンドロイチン硫酸もしくはガラクタ
   ン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタコン酸から選
   択されるポリマー化合物の繰返しの陰イオン単位を表わ
   す） で示される化合物。
2. 【請求項２】つぎの式VI （式中、R¹およびR²は特許請求の範囲第１項に記載され
   たと同じ意味を有し、R⁷およびR⁸はアジド基である） の化合物を水素化触媒、例えば木炭上のパラジウム、お
   よび溶媒、例えば水、メタノール、テトラヒドロフラ
   ン、ジオキサン、酢酸エチルまたはそれらの混合物の存
   在下で、10℃〜40℃において水素化し、式VI （式中、R¹およびR²は上記の意味を有し、R⁷およびR⁸は
   アミノ酸基またはそれらのアンモニウム塩である）の反
   応生成物と K₂PtX₄ （式中、Ｘは塩化物またはヨウ化物イオンを表わす） とを、溶媒例えば水、ジメチルホルムアミドまたはジメ
   チルスルホキシドまたはそれらとテトラヒドロフラン、
   ジオキサン、メタノールまたはエチレングリコールジメ
   チルエーテルとの混合物の存在下で、０℃〜80℃の温度
   で、それ自体公知の方法で反応させることにより式II （式中、R¹およびR²は上記の意味を有し、A¹およびA²は
   塩化物またはヨウ化物を表わす） の反応生成物を生成し、適切である場合には、この化合
   物を特許請求の範囲第１項に記載したその他の化合物に
   転換することからなる特許請求の範囲第１項記載の化合
   物の製造方法。
3. 【請求項３】つぎの式ＩまたはII （式中、 R¹およびR²は互いに無関係にヒドロキシ基、II−(CH₂)_a
   -(O-(CH₂)_b)_c-O（式中、ａ＝０〜４、ｂ＝１〜４、ｃ＝
   １〜７）、１〜20個の炭素原子を有するアルコキシもし
   くはアリールアルコキシ基、１〜７個の炭素原子を有す
   るアルカンスルホニロキシもしくはアラルカンスルホニ
   ロキシ基またはテトラヒドロピラニロキシ基を表わす
   か、あるいは R¹およびR²が一緒になってエーテル状に結合した酸素原
   子またはアセタールもしくはケタル基 （式中、R³およびR⁴は互いに無関係に水素原子、１〜20
   個の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基を表
   わす）を表わし、 A¹およびA²は同一のものであって、ヒドロキシ基、塩化
   物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
   酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
   ンスルホン酸塩または過塩素酸塩を表わすか、あるいは
   A¹が硫酸塩または炭酸塩を表わし、そしてA²がH₂Oを表
   わすか、あるいは A¹およびA²が一緒になってシュウ酸、マロン酸、ヒドロ
   キシマロン酸、エチルマロン酸、コハク酸、マレイン
   酸、アルコニット酸、3,6,9−トリオキサウンデカン二
   酸、1,1−もしくは1,2−シクロブタンジカルボン酸、フ
   タル酸、３−もしくは４−カルボキシフタル酸または3,
   4−ジカルボキシフタル酸から選択される有機酸のジ陰
   イオンを表わすかあるいはA¹およびA²が一緒になってデ
   キストラン硫酸、コンドロイチン硫酸もしくはガラクタ
   ン硫酸、ポリグルタミン酸またはポリイタコン酸から選
   択されるポリマー化合物の繰返しの陰イオン単位を表わ
   す） で示される化合物を活性成分として含有する細胞増殖抑
   制剤。