JPH0730202B2

JPH0730202B2 - 球状粒子の製造法

Info

Publication number: JPH0730202B2
Application number: JP61241694A
Authority: JP
Inventors: 昌宏籠谷
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1986-10-11
Filing date: 1986-10-11
Publication date: 1995-04-05
Anticipated expiration: 2010-04-05
Also published as: JPS6395238A

Description

【発明の詳細な説明】（イ）産業上の利用分野この発明はセルロース有機酸エステルの多孔性球状粒子
の製造法に関するものである。詳しくは粒度の均一性、
真球性、多孔性などにすぐれたセルロース有機酸エステ
ルの球状粒子の製造法であり、該球状粒子をけん化する
ことにより、クロマトグラフイー担体などに有用なセル
ロース球状粒子を得るためのものである。

（ロ）従来の技術と問題高分子物質の微小粒子はプラスチツク添加剤、医薬品賦
形剤、ブロツキング防止剤、化粧品添加剤等に用いられ
ているが、特に、セルロースの多孔質微小球体は、近
年、蛋白質や微生物の精製・分離用のゲル・クロマトグ
ラフイー担体として用いられたり、化学修飾することに
よりイオン交換クロマトグラフイーやアフイニイテイク
ロマトグラフイー用担体として利用されている。さらに
生体親和性がよいので薬剤の徐放剤として、また生体に
害のない化粧品添加物としての利用が検討されている。

高分子物質の微小粒子を得る最も一般的な方法は溶液か
らの沈澱による方法である。セルロースにこの方法を適
用したものに特公昭57−45254号、特開昭57−159801
号、特開昭55−44312号、特公昭56−21761号などの発明
がある。セルロースは汎用の溶媒に溶解性がなく、その
溶液は特殊な溶媒を使用して製造される。この場合でも
その濃度は低濃度に留まり、この溶液からの沈澱は実用
上充分な硬度を有する粒子を形成しがたく、100μｍの
微小な粒子を製造しにくい欠点がある。また、一般に溶
媒等の単価、回収の困難性などにも問題がある。これに
対しセルロースの脂肪酸エステルを先づ球状粒子とし、
これを加水分解してセルロース粒子とする方法がいくつ
か提案されている。

特公昭55−39565号および特公昭55−40618号には、球状
粒子の製法として、セルロース脂肪酸エステルを乾式紡
糸し、得たフイラメントを切断してチツプとし、高沸点
溶媒中で加熱して球状粒子とする方法、ならびにセルロ
ース脂肪酸エステル低沸点溶媒に溶解し、高沸点貧溶媒
中に懸濁させた後そのまま加熱して懸濁粒子中の低沸点
溶媒を蒸発させ、球状粒子を得、このセルロース脂肪酸
エステル粒子を加水分解してセルロース球状粒子を得て
いる。これらは工程が長く、エネルギー消費も大きい製
法である。また、得られるセルロース脂肪酸エステル粒
子が比較的緻密であるため、これから得られるセルロー
ス粒子も比較的緻密に過ぎ、クロマトグラフイー担体用
としては、空隙率も小さすぎるものしか得られない。

空隙率の大きい粒子を得る方法として、特開昭54−5505
5号や特開昭56−24429号にみられるように、セルロース
脂肪酸エステルを低沸点溶媒に溶解し溶液とする際に高
沸点溶媒やセルロース脂肪酸エステルとは溶解性の異る
高分子化合物（例えば水溶性高分子化合物）を添加し、
その混合溶液を水溶液中に分散懸濁させて液滴を形成さ
せた後、加熱して低沸点溶媒を蒸発させて液滴を凝固せ
しめてセルロース脂肪酸エステルの微小球体を得、それ
をけん化する前かけん化後に高分子化合物又は高沸点溶
媒を洗滌によつて除去し空隙率の大きいセルロース粒子
を得る方法が提案されている。

しかしながら上記の方法には次のような問題点がある。

液滴あるいは液滴からの凝固粒子を加熱して低沸点溶媒
を除去する場合、その際のセルロース脂肪酸エステルの
熱可塑性のため、粒子径、密度、空孔などが変動しやす
く、再現性のある物性を得るための工程管理が面倒であ
る。また高分子化合物を洗浄によつて除去する方法は空
隙率としては大きい数値がえられるが個々の空孔が大き
くかつその数の少ないものがえられる。すなわち個々の
空孔が比較的大きすぎる粒子が得られる。このような粒
子は酵素固定担体やイオン交換セルロース誘導体用原料
として使用できるがクロマトグラフイー用担体としては
あまり好適とはいえない。

さらにセルロース有機酸エステルの溶媒溶液を水性媒体
に分散懸濁させた液滴から、溶質を凝固させるにはその
系を加熱して、液滴中の溶媒を揮発させて得る方法が公
知である（特開昭56−24429号）。この方法では、溶媒
の除去は液滴の表面から起こるため、液滴内部に濃度勾
配が発生し、凝固後の粒子の表面密度が内部に比べ高く
なる傾向がある。また加熱温度において溶媒で膨潤した
セルロース有機酸エステルは熱可塑性挙動を示し、溶媒
蒸気が飛び出すときに形成する小孔が再び閉塞してしま
うなどのために物性的に再現性のある粒子をうるのがむ
つかしい。

（ハ）問題点を解決するための手段と作用この発明は、上記の状況においてなされたもので、この
発明の発明者は、セルロース有機酸エステルを球状粒子
とし、それをけん化して多孔度の大きいセルロース粒子
を得る方法について鋭意研究し、セルロース有機酸エス
テルを有機溶媒に溶解して溶液とし、該有機溶媒溶液を
より多量の水性媒体中に添加して液滴を形成させ、該液
滴からセルロース有機酸エステルを凝固させると球状粒
子が得られること、また、上記セルス有機酸エステルの
凝固は液滴を懸濁した水性媒体に水溶液の多価アルコー
ルを添加すると進行すること、さらに、上記方法で得た
セルロース有機酸エステル球状粒子をけん化すると多孔
度の大きいセルロース粒子がえられることを見出し、こ
の発明に到達した。

この発明の方法によれば、多価アルコールの添加によつ
て得られるセルロース有機酸エステルの凝固体はゲル構
造を形成し有機溶媒を除去することによつて網状構造を
もつ粒子がえられるため、比較的高温で処理しても小孔
が閉塞することなく、多孔性粒子が再現性良くえられ
る。

この発明は、セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液
を水性媒体中に添加して液滴を形成させ、該液滴／水性
媒体の分散系に、水溶性多価アルコールを添加すること
により液滴中のセルロース有機酸エステルを凝固させる
ことを特徴とするセルロース有機酸エステルの球状粒子
の製造法に関するものである。

この発明に使用するセルロース有機酸エステルを例示す
れば、セルローストリアセテート、セルロースジアセテ
ート、セルロースベンゾエート、セルロースカルバメー
ト、セルロースアセテートブチレートなどである。いず
れも溶剤溶解性及び熱可塑性を示し、アルカリで処理す
ると加水分解してセルロースを再生する。

この発明の目的には、価格、溶剤溶解性、加水分解後の
処理の容易性などの点でセルローストリアセテートが特
に適している。

セルロース有機酸エステルを溶解する有機溶媒は、水と
自由に混和しない低沸点溶媒である。具体的には塩化メ
チレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素および
ハロゲン化炭化水素を主体とし、これに、メタノール、
エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノ
ール、ペンタノール、オクタノールなどのようなC₁−10
脂肪族アルコール、それらアルコールの酢酸エステル、
プロピオン酸エステル、安息香酸エステルのごときエス
テル、アセトン、メチルエチルケトンのごときケトンの
１種もしくは数種を５〜30容量％程度添加した混合溶媒
はセルロース有機酸エステルに対する溶解性が高くこの
発明に有用である。

有機溶媒の使用量はセルロース有機酸エステルの濃度が
３〜15％となる程度の量が適当である。

本発明に使用する水性媒体とは、水又は水に少量、例え
ば0.2〜10重量％のゼラチン、CMCPVAなどの水溶性高分
子及び／又は0.05〜３重量％の界面活性剤、消泡剤を溶
解した溶液である。水に添加するこれらの薬剤は、生成
する液滴を安定化させる作用がある。

この発明に使用する多価アルコールは水と自由に混和
し、且つ比較的低分子量のものが好ましい。例えばエチ
レングリコール、グリセリン、1,3−プロパンジオチー
ルなどであるが、価格、効果の点でエチレングリコール
が最適である。

この発明の方法でえられるセルロース有機酸エステルの
球状粒子の大きさは液滴の大きさに依存する。即ち、１
個の液滴から１個の粒子が生成する。水性媒体中に生成
する液滴の大きさは撹拌効率が高いほど小さくなる。

溶液中のセルロース有機酸エステルの濃度が小さい場
合、溶液の粘度が小さくなり、同じ撹拌回転数でも撹拌
効率がよくなり、小さな液滴がえられる。同時にセルロ
ース有機酸エステルの溶液濃度は、粒子の空隙率にも関
係し、溶質濃度が小さいほど空隙率が大きくなる。

ハロゲン化炭化水素／低級アルコールを溶媒とする溶液
の液滴を分散懸濁させた水性媒体中に多化アルコールを
添加すると、溶解度のバランスが変わり、メタノール／
ハロゲン化炭化水素の１部が水性媒体中に拡散してき
て、液滴内に少量の多価アルコールと水が拡散してゆ
く。これにより液滴内のセルロース有機酸エステルがゲ
ル化し網状構造をもつ粒子を形成する。このようにセル
ロース有機酸エステルを凝固させるための多価アルコー
ルの量はかなり多量に使用する必要があり水性媒体の水
の量の0.5〜３倍量である。多価アルコールの代りに水
と自由に混和する他の極性溶媒、例えばアセトンやテト
ラヒドロフランなどを用いてもこのような凝固は起らな
い。

多価アルコールの添加によつて生成したセルロース有機
酸エステルの粒子は、水／アルコール系で洗滌するし、
尚残留している塩化メチレンは加熱して揮発させる。こ
の条件下では粒子は充分な熱可塑性を有しないためごく
少量のハロゲン化炭化水素を追出す目的で引続き加熱し
ても既に生成した空孔の閉塞はおこらない。

本発明によつて得られるセルロースエステル球状粒子は
土壌改良材や、プラスチツク添加物ブロツキング防止剤
として使用される他、容易に加水分解され、球状のセル
ロース粒子を得ることができ、そのものは化粧品添加
物、ゲルろ過クロマト用担体、徐放性薬剤担体、さらに
化学修飾を施すことによつてイオン交換クロマト用担
体、アフイニテイクロマト用担体として使用することが
できる。

以下に実施例をあげて本発明を説明するが、この発明が
これら実施例によつて限定されるものではない。

（ニ）実施例セルローストリアセテート（酢化度60％）50gをメタノ
ール50mlと塩化メチレン450mlの混合溶媒に溶解した液
をメタノール100mlを含む１％ゼラチン水500ml中に約10
00rpmの回転数で分散させた。

撹拌を300rpmとして、エチレングリコール１をゆつく
りと滴下した。適下後約30分間撹拌すると液滴が凝固し
粒子化するのがみとめられた。靜置後粒子が沈降し上澄
みが生成したのでデカンテーシヨンによつて上澄みをの
ぞいた。水、イソプロパノール1:1の混合溶媒0.5をゆ
つくりと撹拌しながらくわえ、静置後再び上ずみをのぞ
いた。さらにイソプロパノール0.5をゆつくりと加え
静置後上ずみをのぞいた。ろ過により粒子を回収しイソ
プロパノール１中に分散させ、約60℃で数分間加熱、
撹拌して、粒子中の残留塩化メチレンを追出した。ろ過
後、イソプロパノールで十分に洗浄した後、水１中に
分散させ、約80℃に加熱撹拌して、塩化メチレンを完全
に追出した粒子をろ過する。水で十分に洗浄しセルロー
ストリアセテートの球状ビーズを得る。湿潤状態で分級
したところ30μｍ〜75μｍの粒子、60ml、75〜150μｍ
の粒子150ml、150〜250μｍの粒子80mlが得られた。

光学顕微鏡で観察したところ、いずれの粒子も真球状で
あつた。

得られたセルローストリアセテート粒子のうち粒径75〜
150μｍの粒子の密度を以下のようにして求めた。

膨潤状態の試料を内径8mmのガラスカラムに約10cmの高
さに充填する。カラムの内径18mmと充填したセルロース
粒子と高さよりセルロース粒子の容積Voを算出する。

Vo＝（0.4）^２πｈ h,充填したセルロース粒子の高
さ（cm）ついで、分子量2,000,000ブルーデキストリン（2.5％水
溶液を用いた）を溶出させその溶出量（Vt ml）を求め
る。充填したセルロース粒子をカラムより取り出し、ろ
過し十分に洗浄後、乾燥してその重量を求める（Ｗ
（ｇ））。これらのデータより次式によつて密度を算出
した。

実施例１で得られたセルローストリアセテート粒子（粒
径75〜150μｍ）の密度は40％であつた。

このアセテートビーズを、ビーズ100gに対し75％エタノ
ール300mlと1.0％NaOH600mlを加え、室温で１時間撹拌
して加水分解した。次いで希酢酸を用いて中和し水で十
分洗浄しセルロースビーズを得た。このセルロースビー
ズの密度を前記の方法によつて測定したところ30％であ
つた。

セルロースビーズを担体とし分子量200万のブルーデキ
ストラン及び分子量既知の種々のPEGを用いてゲルろ過
クロマトグラフイーを行なつたところ、その排除限界分
子量は約20,000（ポリエチレングリコール）であつた。

実施例２セルロースダイアセテート50gをメタノール50mlと塩化
メチレン450mlの混合溶媒に溶解した溶液をエチレング
リコール100mlを含む１％ゼラチン水500ml中に約700rpm
の回転数で１時間分散させた。

撹拌を300rpmとし、エチレングリコール１を室温にて
ゆつくりと滴下した。滴下後約30分間撹拌し、この間に
液滴を粒子化させ、静置後、デカンテーシヨンによつて
上澄みをのぞいた。

水−イソプロパノール1:1混合液の0.5をゆつくりと撹
拌しながら加え洗浄した。静置後上ずみを除き、さら
に、イソプロパノール0.5をゆつくりと加え、洗浄後
ろ過した。

水で十分に洗浄したのち、湿潤状態で分級したところ、
セルロースダイアセテートの球状粒子が、30〜75μｍの
もの20ml、75〜150μｍのもの150ml、150〜250μｍのも
の100mlが得られた。

実施例１と同様の方法で粒径75〜150μｍのアセテート
粒子の密度をもとめたところ35％であつた。

また、このものから実施例１と同様にして得られたセル
ロースビーズの密度は20％であり、また排除限界分子量
はPEGで20000であつた。

実施例３セルローストリアセテート（酢化度60％、ダイセル化学
工業（株）製）50gをメタノール50mlと塩化メチレン350
mlおよびｎ−オクタノール100mlに溶解した溶液を１％
ゼラチン水500mlとエチレングリコール500mlの混合溶媒
に分散させた。この懸濁液にエチレングリコール１を
ゆつくりと滴下し、液滴を凝固させ粒子化させた。静置
し、上澄みを除いたのち実施例１と同様の操作により粒
径30μｍ〜250μｍのセルローストリアセテートの微小
粒子を得た。

粒径75〜100μｍのアセテート粒子の密度は25％であつ
た。

実施例１と同様にしてこのアセテート粒子から得られた
セルロースビーズの密度は２％であり排除限界分子量は
デキストラン分子で40,000であつた。

（ホ）発明の効果この発明によれば、液滴の凝固に際し、系を加熱して低
沸点溶媒を除去する必要がなく再現性よく球状粒子が得
られ、一方、従来の技術においては、加熱によつて低沸
点溶媒を除去する際の蒸発温度の制御が製品の品質に多
大な影響及ぼし工程管理がむつかしいことが多い。

この発明はこのような工程を必要とせずきわめて簡単な
工程でセルロースエステルの現状粒子を得ることができ
る。さらにこのセルロースエステルを常法でけん化する
ことによつて多孔性のセルロース粒子が得られ、化粧
品、ゲルろ過クロマトグラフイ担体、徐放性薬剤担体な
どに好適である。さらにセルロース粒子に化学修飾を施
して、イオン交換クロマトグラフ担体、アフイニテイク
ロマトグラフ担体などに応用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０８Ｂ 3/06 7433−4ＣＧ０１Ｎ 30/48 Ｔ 8310−2Ｊ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】セルロース有機酸エステルの有機溶媒溶液
を、水性媒体中に添加して液滴を形成させ、該液滴／水
性媒体の分散系に水溶性多価アルコールを添加すること
により液滴中のセルロース有機酸エステルを凝固させる
ことを特徴とするセルロース有機酸エステルの球状粒子
の製造法。
【請求項２】水溶性多価アルコールがエチレングリコー
ル、グリセリンまたは1,3プロパンジオールである特許
請求範囲第１項記載の球状粒子の製造法。