JPH07304661A - １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類を使用する子宮内膜炎及び子宮類線維腫疾患の抑制法 - Google Patents
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類を使用する子宮内膜炎及び子宮類線維腫疾患の抑制法Info
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- JPH07304661A JPH07304661A JP7111818A JP11181895A JPH07304661A JP H07304661 A JPH07304661 A JP H07304661A JP 7111818 A JP7111818 A JP 7111818A JP 11181895 A JP11181895 A JP 11181895A JP H07304661 A JPH07304661 A JP H07304661A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 女性における子宮類線維腫疾患及び子宮内膜
炎の抑制のための新規製剤を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］で示される
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類、あ
るいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量を
含有する製剤。 【効果】 女性における子宮類線維腫疾患及び子宮内膜
炎の抑制に有用である。
炎の抑制のための新規製剤を提供する。 【構成】 式（I）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］で示される
１，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類、あ
るいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量を
含有する製剤。 【効果】 女性における子宮類線維腫疾患及び子宮内膜
炎の抑制に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１，１，２−トリフェ
ニルブタ−１−エン誘導体群が女性における子宮内膜炎
及び子宮類線維腫疾患の抑制に有用であるという発見に
関する。
ニルブタ−１−エン誘導体群が女性における子宮内膜炎
及び子宮類線維腫疾患の抑制に有用であるという発見に
関する。
【０００２】
【従来の技術】子宮類線維腫疾患（子宮繊維症）は、昔
からの、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮肥
大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、子宮繊維症、及び繊
維性子宮炎を含む様々な病名で呼ばれている。子宮類線
維腫は子宮の壁に不適当な類線維組織の沈着が存在する
状態である。この状態は女性の月経困難及び不妊症の原
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な応答であるという証拠が示唆されているこ
とを除けば、この状態の厳密な原因は十分には分かって
はいない。このような状態はウサギにエストロゲンを３
ヶ月間日常的に投与すると起こる。モルモットは４ヶ月
の日常的投与でこの状態になる。さらにラットにおいて
はエストロゲンは同様の肥大を起こす。
からの、現在もなお存在する臨床的問題であり、子宮肥
大、子宮平滑筋腫、子宮筋層肥大、子宮繊維症、及び繊
維性子宮炎を含む様々な病名で呼ばれている。子宮類線
維腫は子宮の壁に不適当な類線維組織の沈着が存在する
状態である。この状態は女性の月経困難及び不妊症の原
因である。この原因は、エストロゲンに対する類線維組
織の不適切な応答であるという証拠が示唆されているこ
とを除けば、この状態の厳密な原因は十分には分かって
はいない。このような状態はウサギにエストロゲンを３
ヶ月間日常的に投与すると起こる。モルモットは４ヶ月
の日常的投与でこの状態になる。さらにラットにおいて
はエストロゲンは同様の肥大を起こす。
【０００３】子宮類線維腫疾患の最も一般的な治療に
は、高価で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の
原因になる外科手術が含まれる。患者の中には最初の手
術が一時的な治療のみで類線維腫が再発する者もいる。
このような場合、類線維腫を効果的に止める子宮摘出を
行うが、その患者は生殖能力を失う。またホルモン拮抗
薬に関連するゴナドトロピンも投与できるが、骨粗鬆症
を引き起こし得るということから使用が加減される。
は、高価で、時には腹部の癒着及び感染などの合併症の
原因になる外科手術が含まれる。患者の中には最初の手
術が一時的な治療のみで類線維腫が再発する者もいる。
このような場合、類線維腫を効果的に止める子宮摘出を
行うが、その患者は生殖能力を失う。またホルモン拮抗
薬に関連するゴナドトロピンも投与できるが、骨粗鬆症
を引き起こし得るということから使用が加減される。
【０００４】子宮内膜炎は鋭い痛み、子宮内膜塊内又は
腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の状態であり、し
ばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、正
常のホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に存
在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。不適
切な位置での子宮内膜の成長のために、組織は局所的な
炎症性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカス
ケード様の事象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思わ
れる。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておら
ず、ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らか
にされておらず、多くの望ましくない、そしておそらく
は危険な副作用に注意しなければならない。
腹膜内への出血を伴う深刻な月経困難の状態であり、し
ばしば不妊症につながる。この状態の症状の原因は、正
常のホルモン制御に不適切に応答し、不適切な組織に存
在する異所性の子宮内膜の成長であるとみられる。不適
切な位置での子宮内膜の成長のために、組織は局所的な
炎症性様応答を開始し、マクロファージの浸潤及びカス
ケード様の事象が起こり、疼痛応答の開始に至ると思わ
れる。これらの疾患の厳密な病因はよくわかっておら
ず、ホルモン治療による処置も様々で、十分には明らか
にされておらず、多くの望ましくない、そしておそらく
は危険な副作用に注意しなければならない。
【０００５】この疾患の一つの治療法は、低用量のエス
トロゲンを用い、中枢のゴナドトロピン放出への負のフ
ィードバック効果を通して子宮内膜の増殖を抑制し、次
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである。
しかし、この方法では、症状のコントロールのためにエ
ストロゲンの継続投与が必要な場合がある。このような
エストロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招
き、子宮内膜癌の危険性さえある。
トロゲンを用い、中枢のゴナドトロピン放出への負のフ
ィードバック効果を通して子宮内膜の増殖を抑制し、次
いで、卵巣のエストロゲン生産を抑制することである。
しかし、この方法では、症状のコントロールのためにエ
ストロゲンの継続投与が必要な場合がある。このような
エストロゲンの使用はしばしば望ましくない副作用を招
き、子宮内膜癌の危険性さえある。
【０００６】別の治療は無月経を誘導するプロゲスチン
を継続的投与することからなり、卵巣のエストロゲン生
成を停止することによって子宮内膜の成長の退行を起こ
すことができる。長期間のプロゲスチン治療の使用は、
しばしばプロゲスチンの中枢神経系の不快な副作用を伴
い、卵巣の機能の停止による不妊症につながる。第三の
治療は子宮内膜炎を抑制するのに効果的な、少量のアン
ドロゲンの投与からなる。しかし、アンドロゲンは深刻
な男性化作用を引き起こす。これらの治療のいくつかは
また、治療を継続すると軽い骨損失の原因に関係してく
る。従って、子宮内膜炎の新しい治療の方法が望まれ
る。
を継続的投与することからなり、卵巣のエストロゲン生
成を停止することによって子宮内膜の成長の退行を起こ
すことができる。長期間のプロゲスチン治療の使用は、
しばしばプロゲスチンの中枢神経系の不快な副作用を伴
い、卵巣の機能の停止による不妊症につながる。第三の
治療は子宮内膜炎を抑制するのに効果的な、少量のアン
ドロゲンの投与からなる。しかし、アンドロゲンは深刻
な男性化作用を引き起こす。これらの治療のいくつかは
また、治療を継続すると軽い骨損失の原因に関係してく
る。従って、子宮内膜炎の新しい治療の方法が望まれ
る。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は子宮内膜炎及
び子宮類線維腫疾患を抑制する方法に関し、式（１）:
び子宮類線維腫疾患を抑制する方法に関し、式（１）:
【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とする女性に投与することからなる。
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とする女性に投与することからなる。
【０００８】本発明は女性における子宮内膜炎及び子宮
類線維腫疾患を抑制する方法に関するものである。「抑
制」なる用語は、対象を１つ又はそれ以上のこれらの病
態から予防するように処置し、これら病態からくる症状
を阻止し、及び／又はこのような症状を治療することを
含む、一般に認められている意味として定義する。この
ように本法は医学的治療及び／又は予防的治療の両者を
適切に含むものである。
類線維腫疾患を抑制する方法に関するものである。「抑
制」なる用語は、対象を１つ又はそれ以上のこれらの病
態から予防するように処置し、これら病態からくる症状
を阻止し、及び／又はこのような症状を治療することを
含む、一般に認められている意味として定義する。この
ように本法は医学的治療及び／又は予防的治療の両者を
適切に含むものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明の方法は式
（I）：
（I）：
【化４】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とする女性に投与することによって実施さ
れる。
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩の効果的な用量
を治療を必要とする女性に投与することによって実施さ
れる。
【００１０】式（I）の化合物は当業者には公知であ
り、実質上、米国特許５，０４７，４３１号に記載の方
法で製造することができ、この内容は本明細書の一部を
構成する。好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及び
Ｒ2がそれぞれメチルであるものである。この好ましい
化合物は抗エストロゲン薬として既述のドロロキシフェ
ンとして知られ、ホルモン依存性の乳癌の治療（米国特
許５,０４７,４３１号）、及びエストロゲンなどの欠乏
から起こる骨疾患の軽減（米国特許５,２５４,５９４）
に有用である。さらにドロロキシフェンはタモキシフェ
ンのような他の抗エストロゲン化合物よりも子宮栄養作
用が少ないことが知られている。
り、実質上、米国特許５，０４７，４３１号に記載の方
法で製造することができ、この内容は本明細書の一部を
構成する。好ましい式（I）の化合物は、式中のＲ1及び
Ｒ2がそれぞれメチルであるものである。この好ましい
化合物は抗エストロゲン薬として既述のドロロキシフェ
ンとして知られ、ホルモン依存性の乳癌の治療（米国特
許５,０４７,４３１号）、及びエストロゲンなどの欠乏
から起こる骨疾患の軽減（米国特許５,２５４,５９４）
に有用である。さらにドロロキシフェンはタモキシフェ
ンのような他の抗エストロゲン化合物よりも子宮栄養作
用が少ないことが知られている。
【００１１】式（I）の化合物の遊離塩基は本発明の方
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸及び有機塩基と薬学的に許容し得る酸又は塩基
の付加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される
生理学的に許容し得る塩も含まれる。このような塩もま
た、本発明の一部を構成する。このような塩の形成に使
用される典型的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ
脂肪族酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳
香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用で
きる。従って、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸
塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプ
リン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン
酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン
酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、
メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩などを含む。好ましい塩はクエン酸塩であ
る。
法に使用できるが、薬学的に許容し得る塩を製造し、使
用することが好ましい。このように、本発明の方法の中
で使用される化合物は広範囲にわたる無機酸、好ましく
は有機酸及び有機塩基と薬学的に許容し得る酸又は塩基
の付加塩を形成し、薬化学においてしばしば使用される
生理学的に許容し得る塩も含まれる。このような塩もま
た、本発明の一部を構成する。このような塩の形成に使
用される典型的な無機酸は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸などである。モノ
脂肪族酸及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、
ヒドロキシアルカン酸及びヒドロキシアルカン二酸、芳
香族の酸、脂肪族及び芳香族のスルホン酸もまた使用で
きる。従って、このような薬学的に許容し得る塩は酢酸
塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸
塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸
塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メト
キシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安
息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ
酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチ
ン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプ
リン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン
酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン
酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、
ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、
メシラート、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸
塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸
塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、
ピロリン酸塩、プロピオル酸塩、プロピオン酸塩、フェ
ニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸
塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸塩、クロロ
ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒド
ロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフ
タレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、酒石酸塩などを含む。好ましい塩はクエン酸塩であ
る。
【００１２】薬学的に許容し得る酸の付加塩は式（I）
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、これらの化合物から誘導される化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがってより容易に液体
又はエマルジョンの製剤にすることができることが多
い。製造された式（I）の化合物の遊離塩基又は塩は、
本明細書に記載の方法での治療を必要とする個体に投与
することができる。次の試験例は本発明の方法を示すも
のであるが、限定するものではない。
の化合物を等モルあるいは過剰量の酸と反応させること
によって典型的に形成する。反応成分は通常、ジエチル
エーテル又はベンゼンのような相互溶媒中で混合する。
塩は普通、約１時間から１０日以内で溶液から沈殿し、
濾過によって分離するか又は慣用の方法によって溶媒を
除去できる。式（I）の化合物の薬学的に許容し得る塩
は通常、これらの化合物から誘導される化合物と比較す
ると溶解度が増大しており、したがってより容易に液体
又はエマルジョンの製剤にすることができることが多
い。製造された式（I）の化合物の遊離塩基又は塩は、
本明細書に記載の方法での治療を必要とする個体に投与
することができる。次の試験例は本発明の方法を示すも
のであるが、限定するものではない。
【００１３】本発明の方法を示す試験例において、検定
動物の子宮に対する種々の治療の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右
の卵巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１
週間後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊
りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、
一週間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を
飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．
７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転し、１２
時間暗転にする。
動物の子宮に対する種々の治療の効果の測定に閉経後モ
デルを使用する。７５日生存の雌性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄ
ａｗｌｅｙ ラット（体重範囲２００〜２５０ｇ）をＣ
ｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ
（Ｐｏｒｔａｇｅ，ＭＩ）から得る。ラットはＣｈａｒ
ｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで左右
の卵巣摘出（ＯＶＸ）かＳｈａｍ外科的手法に付し、１
週間後に輸送される。到着したら、ラットを金属製の吊
りかご１つにつき、３又は４匹のグループにして入れ、
一週間自由に餌（カルシウム含有量約０．５％）と水を
飲食させる。最小相対湿度４０％、室温２２．２±１．
７℃に維持する。室内の光周期は１２時間明転し、１２
時間暗転にする。
【００１４】投与療法組織の採集 １週間順化させた後（従って卵巣摘出後２週間であ
る）、検定化合物の日用量の投与を開始する。特記しな
い限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキ
シフェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン
懸濁液として経口投与する。動物は日用量を４日間投与
する。投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キ
シラジン（２：１，ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、血液サン
プルを心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息さ
せてラットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の
湿重量を測定する。
る）、検定化合物の日用量の投与を開始する。特記しな
い限り、１７α−エチニル エストラジオール、タモキ
シフェン、及び被検化合物を２０％シクロデキストリン
懸濁液として経口投与する。動物は日用量を４日間投与
する。投与療法に次いでラットを計量し、ケタミン：キ
シラジン（２：１，ｖ：ｖ）混合物で麻酔し、血液サン
プルを心臓穿刺により採取する。次いでＣＯ2で窒息さ
せてラットを屠殺し、子宮を正中切開で切除して子宮の
湿重量を測定する。
【００１５】子宮類線維腫試験法 試験１ ３〜２０人の子宮類線維腫の女性に本発明の化合物を投
与する。投与する化合物の用量は０．１〜１０００ｍｇ
／日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮類線維腫に
対する効果のために投与の期間中、及び投与中止後３ヶ
月間女性を観察する。試験２ 試験１と同じ手順で投与期間を６ヶ月にする。試験３ 試験１と同じ手順で投与期間を１年にする。
与する。投与する化合物の用量は０．１〜１０００ｍｇ
／日であり、投与期間は３ヶ月である。子宮類線維腫に
対する効果のために投与の期間中、及び投与中止後３ヶ
月間女性を観察する。試験２ 試験１と同じ手順で投与期間を６ヶ月にする。試験３ 試験１と同じ手順で投与期間を１年にする。
【００１６】試験４ Ａ．モルモットにおける類線維腫の誘導 長期的なエストロゲン刺激を用いて性的に成熟したモル
モットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエス
トラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間も
しくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発明
の化合物又は賦形剤からなる日常投与を３〜１６週間行
った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し腫瘍退行の
分析を行う。 Ｂ．ヌードマウスへのヒト子宮類線維腫組織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した虚勢雌
性ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。
体外移植組織の成育を誘導するために外因エストロゲン
を与える。場合によっては、移植に先立って採取した腫
瘍細胞をインビトロで培養する。胃洗浄により本発明の
化合物又は賦形剤からなる日常投与を３〜１６週間行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し器官の状態を調べる。
モットにおける平滑筋腫を誘導する。モルモットにエス
トラジオールを１週間当たり３〜５回、２〜４ヶ月間も
しくは腫瘍が現れるまで注射によって投与する。本発明
の化合物又は賦形剤からなる日常投与を３〜１６週間行
った後、モルモットを屠殺して子宮を採取し腫瘍退行の
分析を行う。 Ｂ．ヌードマウスへのヒト子宮類線維腫組織の移植 ヒト平滑筋腫から採取した組織を性的に成熟した虚勢雌
性ヌードマウスの腹腔及び／又は子宮筋層へ移植する。
体外移植組織の成育を誘導するために外因エストロゲン
を与える。場合によっては、移植に先立って採取した腫
瘍細胞をインビトロで培養する。胃洗浄により本発明の
化合物又は賦形剤からなる日常投与を３〜１６週間行
い、移植組織を取り出して成長又は退行を測定する。屠
殺の際に子宮を採取し器官の状態を調べる。
【００１７】試験５ Ａ．ヒト子宮類線維腫組織を採取し、初代非形質転換培
養としてイン ビトロで維持する。外科標本を、滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の組
織から梳いてばらばらにして単細胞の懸濁液を調製す
る。細胞を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持
する。エストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測
定する。細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成
長因子及び成長ホルモンに対する応答に関して分析す
る。プロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤
での処理後のイン ビトロ培養の増殖応答を調べる。ス
テロイドホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重
要な細胞特性がイン ビトロで維持されているかどうか
調べる。組織は５〜２５人の患者から得たものを使用す
る。上記試験のうち少なくとも１つにおける活性は、本
発明化合物が子宮類線維腫の治療において可能性を有す
ることを示している。
養としてイン ビトロで維持する。外科標本を、滅菌し
たメッシュ又はふるいに押し通すか、あるいは周囲の組
織から梳いてばらばらにして単細胞の懸濁液を調製す
る。細胞を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持
する。エストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測
定する。細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成
長因子及び成長ホルモンに対する応答に関して分析す
る。プロゲスチン、ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤
での処理後のイン ビトロ培養の増殖応答を調べる。ス
テロイドホルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重
要な細胞特性がイン ビトロで維持されているかどうか
調べる。組織は５〜２５人の患者から得たものを使用す
る。上記試験のうち少なくとも１つにおける活性は、本
発明化合物が子宮類線維腫の治療において可能性を有す
ることを示している。
【００１８】子宮内膜炎試験法 試験１及び２では、体外移植子宮内膜炎組織に対する本
発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験するこ
とができる。試験１ ２０〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群
のラットは卵巣を切除する。手術の翌日、第１及び第２
群のラットに水を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラ
ットには体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明化合物を
腹腔内に同じ期間注入する。１４日間処置した後、各ラ
ットを屠殺し、適用できる子宮内膜炎体外移植組織、副
腎、残存している子宮、及び卵巣を切除し、組織学的試
験のために調製する。卵巣及び副腎は計量する。
発明化合物の１４日及び２１日投与の効果を試験するこ
とができる。試験１ ２０〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の３つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。さらに、第２群
のラットは卵巣を切除する。手術の翌日、第１及び第２
群のラットに水を腹腔内に１４日間注入し、第３群のラ
ットには体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明化合物を
腹腔内に同じ期間注入する。１４日間処置した後、各ラ
ットを屠殺し、適用できる子宮内膜炎体外移植組織、副
腎、残存している子宮、及び卵巣を切除し、組織学的試
験のために調製する。卵巣及び副腎は計量する。
【００１９】試験２ ２０〜３０匹の成体ＣＤ系雌性ラットを試験動物として
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。手術後約５０日
に、第１群のラットに水を腹腔内に２１日間注入し、第
２群のラットには体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明
化合物を腹腔内に同じ期間注入する。２１日間処置した
後、各ラットを屠殺し、適用できる子宮内膜炎体外移植
組織及び副腎を切除して計量する。体外移植組織は増殖
の指標として測定する。発情周期を監視する。
使用する。ラットを同数の２つの群に分ける。全ラット
の発情周期を監視する。発情前期の日に各雌性ラットを
外科的に手術する。各群の雌性ラットは左の子宮角を切
除し、正方形の小片に切断し、この小片を腸間膜の血流
に隣接する様々な部位に緩く縫合する。手術後約５０日
に、第１群のラットに水を腹腔内に２１日間注入し、第
２群のラットには体重１ｋｇ当たり１．０ｍｇの本発明
化合物を腹腔内に同じ期間注入する。２１日間処置した
後、各ラットを屠殺し、適用できる子宮内膜炎体外移植
組織及び副腎を切除して計量する。体外移植組織は増殖
の指標として測定する。発情周期を監視する。
【００２０】試験３ Ａ．子宮内膜炎の外科的導入 子宮内膜炎組織を自己移植してラット及び／又はウサギ
に子宮内膜炎を導入する。生殖能力が成熟している雌性
ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを体外から
投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持する。自
己の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹膜に移植
し、体外移植組織の増殖をエストロゲンで誘導する。本
発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗浄により３〜１
６週間行い、移植片を取り出して成長又は退行を測定す
る。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し子宮内膜炎の状態
を調べる。 Ｂ．ヒト子宮内膜炎組織のヌードマウスへの移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外因性のエストロゲンを
投与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によって
は採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってイン ビト
ロで培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃
洗浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長
又は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子
宮内膜炎の状態を調べる。
に子宮内膜炎を導入する。生殖能力が成熟している雌性
ラットの左右の卵巣を摘出し、エストロゲンを体外から
投与し、特定かつ一定のホルモンレベルに維持する。自
己の子宮内膜組織を、５〜１５０匹の動物の腹膜に移植
し、体外移植組織の増殖をエストロゲンで誘導する。本
発明化合物からなる処置は、毎日の胃洗浄により３〜１
６週間行い、移植片を取り出して成長又は退行を測定す
る。屠殺の際に無傷の子宮角を採取し子宮内膜炎の状態
を調べる。 Ｂ．ヒト子宮内膜炎組織のヌードマウスへの移植 ヒト子宮内膜炎病巣の組織を性的に成熟した虚勢雌性ヌ
ードマウスの腹腔に移植する。外因性のエストロゲンを
投与し、体外移植組織の成長を誘導する。場合によって
は採取した子宮内膜炎細胞を移植に先立ってイン ビト
ロで培養する。本発明化合物からなる処置は、毎日の胃
洗浄により３〜１６週間行い、移植片を取り出して成長
又は退行を測定する。屠殺の際に子宮を採取し、元の子
宮内膜炎の状態を調べる。
【００２１】試験４ Ａ．ヒト子宮内膜炎病巣の組織を採取し、初代非形質転
換培養としてイン ビトロで維持する。外科標本を滅菌
したメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組
織からばらばらにして単細胞の懸濁液を調製する。細胞
を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。エ
ストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定する。
細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及
び成長ホルモンに対する応答に関して分析する。プロゲ
スチン、ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤での処理後
のイン ビトロ培養の増殖応答を調べる。ステロイドホ
ルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特
性がイン ビトロで維持されているかどうか調べる。組
織は５〜２５人の患者から得たものを使用する。上記試
験のうち少なくともいずれかにおける活性は、本発明化
合物が子宮内膜炎の治療において可能性があることを示
している。
換培養としてイン ビトロで維持する。外科標本を滅菌
したメッシュ又はふるいに押し通すか、梳いて周囲の組
織からばらばらにして単細胞の懸濁液を調製する。細胞
を血清１０％及び抗生物質を含む培地中で維持する。エ
ストロゲン存在下と非存在下での成育速度を測定する。
細胞を、補体成分Ｃ３を生成する能力、及び成長因子及
び成長ホルモンに対する応答に関して分析する。プロゲ
スチン、ＧｎＲＨ、本発明化合物及び賦形剤での処理後
のイン ビトロ培養の増殖応答を調べる。ステロイドホ
ルモン受容体のレベルを週ごとに分析し、重要な細胞特
性がイン ビトロで維持されているかどうか調べる。組
織は５〜２５人の患者から得たものを使用する。上記試
験のうち少なくともいずれかにおける活性は、本発明化
合物が子宮内膜炎の治療において可能性があることを示
している。
【００２２】本発明の方法のために式（I）の化合物は
１日に１〜４回、継続的に投与する。周期的な治療は子
宮内膜炎の治療に特に有効であろう。また、この疾患の
痛みを伴う発作の間に緊急に使用できよう。本明細書中
の「効果的な用量」なる用語は本明細書中に記載した病
理学的状態の病状を抑制する事が可能である本発明の方
法の化合物の量を意味する。本発明に従って投与される
化合物の特定の投与量は、例えば投与する化合物、投与
経路、患者の状態、治療している病理学的状態の程度等
の症例を取り巻く特定の状況に応じて決定する。代表的
な日用量は非毒性投与レベルである約０．２５ｍｇ〜約
４００ｍｇ／日の本発明化合物を含む。好ましい日用量
は通常約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日であろう。
１日に１〜４回、継続的に投与する。周期的な治療は子
宮内膜炎の治療に特に有効であろう。また、この疾患の
痛みを伴う発作の間に緊急に使用できよう。本明細書中
の「効果的な用量」なる用語は本明細書中に記載した病
理学的状態の病状を抑制する事が可能である本発明の方
法の化合物の量を意味する。本発明に従って投与される
化合物の特定の投与量は、例えば投与する化合物、投与
経路、患者の状態、治療している病理学的状態の程度等
の症例を取り巻く特定の状況に応じて決定する。代表的
な日用量は非毒性投与レベルである約０．２５ｍｇ〜約
４００ｍｇ／日の本発明化合物を含む。好ましい日用量
は通常約１ｍｇ〜約２０ｍｇ／日であろう。
【００２３】本発明化合物は口腔、直腸、経皮、皮下、
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。このような製剤
中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成す
る。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈
剤、添加剤及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しな
ければならず、製剤の受容体に対して有毒であってはな
らないということを意味する。
静脈、筋肉、鼻腔を含むあらゆる経路で投与することが
できる。これらの化合物は投与に先立って好ましく製剤
され、その選択は関与する医師により決定される。典型
的には式（I）の化合物又はそれらの薬学的に許容し得
る塩は、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は添加剤
と組み合わせて医薬製剤を形成する。このような製剤
中、全活性成分は０．１％〜９９．９％重量を構成す
る。「薬学的に許容し得る」なる用語は、担体、希釈
剤、添加剤及び／又は塩が、製剤の他の成分と適合しな
ければならず、製剤の受容体に対して有毒であってはな
らないということを意味する。
【００２４】式（I）の化合物を含む医薬製剤は、よく
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
知られている、容易に入手できる材料を用いて、当業者
には公知の方法によって製造することができる。例え
ば、式（I）の化合物は一般的な添加剤、希釈剤、又は
担体と製剤にすることができ、錠剤、カプセル剤、懸濁
剤、粉末剤などに形成することができる。このような製
剤に適当な添加剤、希釈剤、及び担体の例には次のもの
が含まれる：デンプン、糖類、マンニトール及びケイ酸
誘導体などの賦形剤及び展開剤、カルボキシメチルセル
ロース及びその他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、
ゼラチン、及びポリビニル−ピロリドンなどの結合剤、
グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カルシウム及び重炭酸
ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶出遅延
剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収加速剤、セチ
ルアルコール、グリセリンモノステアラートなどの界面
活性剤、カオリン、ベントナイトなどの吸着担体、タル
ク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシ
ウム、及び固形のポリエチルグリコールなどの滑沢剤。
【００２５】本化合物はまた、簡便な経口投与のための
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。さらに、本化合物は持効性製剤に充
分に適合させることができる。特定の生理学的場所にお
いてのみ、又はできれば特定の生理学的場所において、
できる限り一定期間活性成分が放出されるように構成す
ることができる。例えば高分子物質又はワックス類でコ
ーティング、薬袋及び保護マトリックスを製造すること
ができる。式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投与さ
れよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲
の限定を意図するものではない。
エリキシル又は溶液、あるいは、例えば筋肉、皮下又は
静脈を経路とする非経口投与に適当な液体として製剤に
することができる。さらに、本化合物は持効性製剤に充
分に適合させることができる。特定の生理学的場所にお
いてのみ、又はできれば特定の生理学的場所において、
できる限り一定期間活性成分が放出されるように構成す
ることができる。例えば高分子物質又はワックス類でコ
ーティング、薬袋及び保護マトリックスを製造すること
ができる。式（I）の化合物は通常、簡便な製剤で投与さ
れよう。次の製剤例は単なる例示であって本発明の範囲
の限定を意図するものではない。
【００２６】
【実施例】次の製剤中の「活性成分」なる用語は、式
（I）の化合物又はその塩を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
（I）の化合物又はその塩を意味する。製剤１ ：ゼラチンカプセル 硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する。 成 分 用量（ｍｇ/カプセル ） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン（ＮＦ:米国国民医薬品集） ０−６５０ デンプン（流動性粉末） ０− ５０ シリコーン油 ３５０センチストーク ０− １５ 上記の製剤は、与えられた合理的な変更に応じて変化さ
せてもよい。
【００２７】錠剤は次の成分を用いて製造する。製剤２ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ セルロース（微結晶） ２００−６５０ 二酸化ケイ素（ヒューム） １０−６５０ ステアリン酸 ５− １５ 成分を混合し、圧縮して錠剤を形成する。
【００２８】別法として、各製剤中に活性成分を０．２
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
５−４００ｍｇ含有する錠剤を次のように製造する。製剤３ ：錠剤 成 分 用量（ｍｇ／錠剤） 活性成分 ０．２５−４００ デンプン ４５ セルロース（微結晶） ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース ４．５ ステアリン酸マグネシウム ０．５ タルク １ 活性成分、デンプン及びセルロースはＮｏ．４５メッシ
ュＵ．Ｓ．ふるいに通し充分に混合する。Ｎｏ．１４メ
ッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したこの粉末とポリビニルピ
ロリドンの溶液を混合する。得られた顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通
したナトリウムカルボキシメチル デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム及びタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して錠剤を得る。
【００２９】各製剤の５ｍｌ用量中に薬物を０．２５−
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 用量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
４００ｍｇ含有する懸濁剤を次のように製造する。製剤４ ：懸濁剤 成 分 用量（ｍｇ／５ｍｌ） 活性成分 ０．２５−４００ｍg ナトリウムカルボキシメチルセルロース ５０ｍｇ シロップ １．２５ｍｇ 安息香酸溶液 ０．１０ｍｌ 香料 ｑ．ｖ． 着色料 ｑ．ｖ． 精製水を加えて５ｍｌとする 薬物はＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し、ナト
リウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合
してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、香料、
及び着色料を撹拌しながら少量の水で希釈する。次い
で、水を加えて必要な体積にする。
【００３０】次の成分を含むエアロゾル溶液を製造す
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 用量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
る。製剤５ ：エアロゾル剤 成 分 用量（重量％） 活性成分 ０．２５ エタノール ２５．７５ プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７０．００ 活性成分をエタノールと混合し、この混合物を一部のプ
ロペラント２２に加え、３０℃に冷却して充填機に移
す。次いで必要量をステンレススチールの容器に入れて
残りのプロペラントで希釈する。次にバルブ単位をこの
容器に取り付ける。
【００３１】坐剤は次のように製造する。製剤６ ：坐剤 成 分 用量（ｍｇ／坐剤） 活性成分 ２５０ 飽和脂肪酸グリセリド ２,０００ 活性成分はＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通し
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
て、あらかじめ必要最小限の加熱で融解した飽和脂肪酸
グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称容量２
ｇの坐剤用の型に入れ、冷却する。
【００３２】次のように静脈製剤を製造する。製剤７ ：静脈液剤 成 分 用 量 活性成分 ２０ｍｇ 等張食塩水 １,０００ｍｌ 上記成分の溶液を患者に１分間に約１ｍｌの速度で静脈
投与する。
投与する。
Claims (3)
- 【請求項１】 活性成分として式（１）： 【化１】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する、女
性における子宮類線維腫疾患を抑制するための製剤。 - 【請求項２】 活性成分として式（１）： 【化２】 ［式中、Ｒ1及びＲ2は、同じ又は異なる基であってよ
い。但し、Ｒ1とＲ2は同じであるとき、メチル基又はエ
チル基であり、Ｒ1とＲ2が異なるとき、一方はメチル基
又はエチル基、他方はベンジル基である。］の化合物、
あるいはそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する、女
性における子宮内膜炎を抑制するための製剤。 - 【請求項３】 Ｒ1及びＲ2がそれぞれメチルであって、
前記化合物の塩がクエン酸塩である請求項１又は２の製
剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US241258 | 1994-05-11 | ||
| US08/241,258 US5455275A (en) | 1994-05-11 | 1994-05-11 | Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07304661A true JPH07304661A (ja) | 1995-11-21 |
Family
ID=22909933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7111818A Withdrawn JPH07304661A (ja) | 1994-05-11 | 1995-05-10 | １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体類を使用する子宮内膜炎及び子宮類線維腫疾患の抑制法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5455275A (ja) |
| EP (1) | EP0681835A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07304661A (ja) |
| CA (1) | CA2149091A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998057922A1 (fr) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Derives de triphenylmethane et leur utilisation |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5847007A (en) | 1993-05-13 | 1998-12-08 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of pathologies associated with abnormally proliferative smooth muscle cells |
| US6251920B1 (en) | 1993-05-13 | 2001-06-26 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies |
| US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| DE4311870C2 (de) * | 1993-04-10 | 1998-07-30 | Altramed Holdings Ltd | Verwendung eines Anti-Östrigens zur Therapie und Prophylaxe von Demenz-Erkrankungen |
| US5441986A (en) * | 1994-07-19 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | Estrogen agonists as remedies for prostate and cardiovascular diseases |
| US5554600A (en) * | 1995-01-20 | 1996-09-10 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting endometriosis |
| CA2223595C (en) | 1995-06-07 | 2008-08-05 | Neorx Corporation | Prevention and treatment of cardiovascular pathologies with tamoxifen analogues |
| DE19604231A1 (de) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen |
| US5733937A (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-31 | Pfizer Inc. | Methods for alleviating symptoms of premenstrual syndrome and late luteal phase dysphoric disorder |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| US5726207A (en) * | 1996-02-28 | 1998-03-10 | Pfizer Inc. | Protection of ischemic myocardium against reperfusion damage |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120262A (en) * | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
| IL120269A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives for treating Alzheimer's disease |
| IL120268A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Use of (E)-1-[4'-(2-alkylaminoethioxy)phenyl]1-(3'-hydroxyphenyl)-2-phenylbut-1-enes in inhibiting pathological conditions |
| IL120263A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to prevent bone loss-progesterone and estrogen agonists |
| IL120270A0 (en) * | 1996-02-28 | 1997-06-10 | Pfizer | Combination therapy to treat osteoporosis |
| US5719190A (en) * | 1996-02-28 | 1998-02-17 | Pfizer Inc. | Inhibition of myeloperoxidase activity |
| US5985932A (en) * | 1996-02-28 | 1999-11-16 | Pfizer Inc | Inhibition of autoimmune diseases |
| US6117911A (en) | 1997-04-11 | 2000-09-12 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| DE69840126D1 (de) * | 1997-08-15 | 2008-11-27 | Univ Duke | Verfahren zur prophylaxis oder behandlung von östrogen-abhängigen krankheiten |
| US6077871A (en) * | 1997-11-26 | 2000-06-20 | Pfizer Inc. | Droloxifene pharmaceutical compositions |
| EP1133996A4 (en) * | 1998-11-26 | 2003-04-02 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | MEDICAL COMPOSITIONS FOR PERIODIC ADMINISTRATION |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
| DE3046719C2 (de) * | 1980-12-11 | 1983-02-17 | Klinge Pharma GmbH, 8000 München | 1,1,2-Triphenyl-but-1-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
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| DE4401554A1 (de) * | 1993-02-16 | 1994-08-18 | Freund Andreas | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten |
| DE4320898A1 (de) * | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Denecke Rainer Dr Med Vet | Präparat zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, die bei Imbalancen von Plasmalipiden auftreten |
-
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
| WO1998057922A1 (fr) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Derives de triphenylmethane et leur utilisation |
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