JPH07310194A - Ｎａｄｈ、ｎａｄｐｈ又はその類似体の電気化学的再生に適した媒介物質 - Google Patents
Ｎａｄｈ、ｎａｄｐｈ又はその類似体の電気化学的再生に適した媒介物質Info
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- JPH07310194A JPH07310194A JP7015025A JP1502595A JPH07310194A JP H07310194 A JPH07310194 A JP H07310194A JP 7015025 A JP7015025 A JP 7015025A JP 1502595 A JP1502595 A JP 1502595A JP H07310194 A JPH07310194 A JP H07310194A
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- H01M—PROCESSES OR MEANS, e.g. BATTERIES, FOR THE DIRECT CONVERSION OF CHEMICAL ENERGY INTO ELECTRICAL ENERGY
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- H01M4/90—Selection of catalytic material
- H01M4/9008—Organic or organo-metallic compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
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- H01M8/00—Fuel cells; Manufacture thereof
- H01M8/16—Biochemical fuel cells, i.e. cells in which microorganisms function as catalysts
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 還元型のＮＡＤ及びＮＡＤＰを酸化して再生
する際に用いる電極であって、印加電圧をより低く抑え
ることができる電極を提供する。 【構成】 電極表面に、例えば式Ｉ： 【化１５】
する際に用いる電極であって、印加電圧をより低く抑え
ることができる電極を提供する。 【構成】 電極表面に、例えば式Ｉ： 【化１５】
Description
【０００１】
【従来の技術】酵素の選択性と電流測定による検出の感
度とを組み合わせた分析法は、診断に関する業界にとっ
ては、興味深い方法である。ニコチンアミド補酵素（Ｎ
ＡＤ及びＮＡＤＰ）の還元は、これらが脱水素酵素によ
って触媒される反応において産生されるため、特に重要
である。以下の式：
度とを組み合わせた分析法は、診断に関する業界にとっ
ては、興味深い方法である。ニコチンアミド補酵素（Ｎ
ＡＤ及びＮＡＤＰ）の還元は、これらが脱水素酵素によ
って触媒される反応において産生されるため、特に重要
である。以下の式：
【０００２】
【化７】
【０００３】に基づき脱水素酵素によって触媒される反
応は、生物細胞及び分析反応において、重要な役割を果
たしている。様々の基質の生成物への変換を選択的に触
媒する数百もの異なる脱水素酵素が知られている。基質
が酸化されると、補酵素であるＮＡＤ+ 及びＮＡＤＰ+
が還元されてそれぞれＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨとなる。
これらの補酵素は、酵素と作用してエネルギー移動性酸
化還元対を形成することができるため、この反応におい
て必須な要素である。
応は、生物細胞及び分析反応において、重要な役割を果
たしている。様々の基質の生成物への変換を選択的に触
媒する数百もの異なる脱水素酵素が知られている。基質
が酸化されると、補酵素であるＮＡＤ+ 及びＮＡＤＰ+
が還元されてそれぞれＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨとなる。
これらの補酵素は、酵素と作用してエネルギー移動性酸
化還元対を形成することができるため、この反応におい
て必須な要素である。
【０００４】補酵素ＮＡＤ+ 及びＮＡＤＰ+ は、高価な
化学物質であり、もし、低価格で使い捨て可能な分析具
において経済的に使用するのであれば、これらを再酸化
により元の状態に再生することが必要である。ＮＡＤＨ
は、様々なベースとなる電極物質において、１ボルトの
オーダーの高過電圧によってのみ、直接酸化される。し
かしこの過電圧は、ＮＡＤＨから電極への電子移動を媒
介する機能を有する物質を電極表面において固定化する
ことによって低下させることができる。このような媒介
物質は、過剰な過電圧なしに電気化学的に再酸化され
る、電気化学的再生のための補助的システムとして有用
である物質から典型的には選択される。本目的に適した
様々な媒介化合物が公知である。米国特許４，４９０，
４６４号においては、背景技術としてフェナジン−メト
サルフェート（ＰＭＳ）、フェナジン−エトサルフェー
ト（ＰＥＳ）、チオニン（thionine）及び１，２−ベン
ゾキノンなどの媒介物質が記載されている。この特許
は、電極表面に、ヘテロ原子を含んでいても含まなくて
もよい少なくとも３個、好ましくは４個又はそれ以上の
縮合芳香族環からなる縮合芳香族環系化合物を媒介物質
として付与することによって、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ又
はその類似体の酸化を触媒するよう改変された電極に関
して述べたものである。より詳細には、本引例は、アル
キルフェナジニウムイオン、フェナジニウムイオン、フ
ェナジノン、フェノキサジニウムイオン、フェノキサジ
ノン、フェノチアジニウムイオン又はフェノチアジノン
のいずれか１からなる構造成分による補酵素又はその類
似体との電子交換について記載している。
化学物質であり、もし、低価格で使い捨て可能な分析具
において経済的に使用するのであれば、これらを再酸化
により元の状態に再生することが必要である。ＮＡＤＨ
は、様々なベースとなる電極物質において、１ボルトの
オーダーの高過電圧によってのみ、直接酸化される。し
かしこの過電圧は、ＮＡＤＨから電極への電子移動を媒
介する機能を有する物質を電極表面において固定化する
ことによって低下させることができる。このような媒介
物質は、過剰な過電圧なしに電気化学的に再酸化され
る、電気化学的再生のための補助的システムとして有用
である物質から典型的には選択される。本目的に適した
様々な媒介化合物が公知である。米国特許４，４９０，
４６４号においては、背景技術としてフェナジン−メト
サルフェート（ＰＭＳ）、フェナジン−エトサルフェー
ト（ＰＥＳ）、チオニン（thionine）及び１，２−ベン
ゾキノンなどの媒介物質が記載されている。この特許
は、電極表面に、ヘテロ原子を含んでいても含まなくて
もよい少なくとも３個、好ましくは４個又はそれ以上の
縮合芳香族環からなる縮合芳香族環系化合物を媒介物質
として付与することによって、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ又
はその類似体の酸化を触媒するよう改変された電極に関
して述べたものである。より詳細には、本引例は、アル
キルフェナジニウムイオン、フェナジニウムイオン、フ
ェナジノン、フェノキサジニウムイオン、フェノキサジ
ノン、フェノチアジニウムイオン又はフェノチアジノン
のいずれか１からなる構造成分による補酵素又はその類
似体との電子交換について記載している。
【０００５】フルティ（Fluty ）らは、様々な媒介物質
に関する文献のレビューを発表し、彼等はAnalytical C
himica Acta 140 (1982) Pp. 1-18 において、この媒介
物質を、電極と補酵素の酸化還元中心との間に酸化還元
対をもたらす「電子シャトル」であると述べている。グ
ラファイト電極に使用される最も良く知られた媒介物質
は多分、式II：
に関する文献のレビューを発表し、彼等はAnalytical C
himica Acta 140 (1982) Pp. 1-18 において、この媒介
物質を、電極と補酵素の酸化還元中心との間に酸化還元
対をもたらす「電子シャトル」であると述べている。グ
ラファイト電極に使用される最も良く知られた媒介物質
は多分、式II：
【０００６】
【化８】
【０００７】で示されるメルドラブルーなどのフェノチ
アジニウム及びフェノキサジニウム塩である。
アジニウム及びフェノキサジニウム塩である。
【０００８】J. Electroanal. Chem., 287 (1990) Pp.
61-80 においては、式III ：
61-80 においては、式III ：
【０００９】
【化９】
【００１０】で示されるフェノチアジン誘導体である３
−β−ナフトイル−トルイジンブルーＯに基づく還元型
ＮＡＤの酸化のための化学的に改変されたグラファイト
電極が記載されている。パーソン（Persson ）らは、J.
Electroanal Chem., 292 (1990) 115-138において、Ｎ
ＡＤＨの電気触媒的酸化のためのいくつかの３，７−ジ
アミノフェノキサジン誘導体の比較研究について発表し
ている。
−β−ナフトイル−トルイジンブルーＯに基づく還元型
ＮＡＤの酸化のための化学的に改変されたグラファイト
電極が記載されている。パーソン（Persson ）らは、J.
Electroanal Chem., 292 (1990) 115-138において、Ｎ
ＡＤＨの電気触媒的酸化のためのいくつかの３，７−ジ
アミノフェノキサジン誘導体の比較研究について発表し
ている。
【００１１】米国特許第４，８１０，６３６号には、７
−ヒドロキシ基が酵素により開裂可能な基により保護さ
れ、９位がアルキル又はアリール基により置換されてい
る７−ヒドロキシ−９Ｈ−アクリジン−２−オン 色原
体が記載されている。
−ヒドロキシ基が酵素により開裂可能な基により保護さ
れ、９位がアルキル又はアリール基により置換されてい
る７−ヒドロキシ−９Ｈ−アクリジン−２−オン 色原
体が記載されている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明は、補酵素ジヒド
ロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ
Ｈ）、ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ホスフェート（ＮＡＤＰＨ）又はそれらの類似体の電気
化学的再生に適した電極であって、その表面に、１種又
はそれ以上の、置換若しくは非置換の９Ｈ−アクリジン
−２−オン又は１１Ｈ−ジベンズ−〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕オキサゼピン−８−オン化合物を含む、媒介機能を
有している電極に関する。
ロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ
Ｈ）、ジヒドロニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
ホスフェート（ＮＡＤＰＨ）又はそれらの類似体の電気
化学的再生に適した電極であって、その表面に、１種又
はそれ以上の、置換若しくは非置換の９Ｈ−アクリジン
−２−オン又は１１Ｈ−ジベンズ−〔ｂ，ｆ〕〔１，
４〕オキサゼピン−８−オン化合物を含む、媒介機能を
有している電極に関する。
【００１３】本発明は、式Ｉ：
【００１４】
【化１０】
【００１５】で示される７−ヒドロキシ−９，９−ジメ
チル−９Ｈ−アクリジン−２−オン及びその誘導体が、
電極におけるＮＡＤＨの電気化学的再生（酸化）に有用
な媒介物質であるとの発見に基づくものである。
チル−９Ｈ−アクリジン−２−オン及びその誘導体が、
電極におけるＮＡＤＨの電気化学的再生（酸化）に有用
な媒介物質であるとの発見に基づくものである。
【００１６】ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
（酸化型、ＮＡＤ+ ；還元型、ＮＡＤＨ）は、多くの脱
水素酵素に化学的酸化還元能を与える補因子である。本
補因子は、基質分子が酸化される際の酵素反応の過程に
おいて還元される。基質濃度を測定するための手段とし
てこれらの酵素を用いる電流測定バイオセンサーは、基
質濃度と、補因子が電気化学的に再酸化される際に生じ
る電流とを関連づけたものである。ＮＡＤＨは、媒介物
質がなくとも、グラファイト、熱分解カーボン、ガラス
質カーボン、プラチナ又は金電極上で電気化学的に再酸
化され得るが、この反応には、高い過電圧及び電極汚損
など幾つかの問題がある。
（酸化型、ＮＡＤ+ ；還元型、ＮＡＤＨ）は、多くの脱
水素酵素に化学的酸化還元能を与える補因子である。本
補因子は、基質分子が酸化される際の酵素反応の過程に
おいて還元される。基質濃度を測定するための手段とし
てこれらの酵素を用いる電流測定バイオセンサーは、基
質濃度と、補因子が電気化学的に再酸化される際に生じ
る電流とを関連づけたものである。ＮＡＤＨは、媒介物
質がなくとも、グラファイト、熱分解カーボン、ガラス
質カーボン、プラチナ又は金電極上で電気化学的に再酸
化され得るが、この反応には、高い過電圧及び電極汚損
など幾つかの問題がある。
【００１７】本発明は、ＮＡＤＨ及びＮＡＤＰＨの補酵
素又はこれらの誘導体の電気化学的再生において、アク
リジノン類の色原体を初めて使用することを記載してお
り、従って広範囲のアクリジノン誘導体を含む。ＮＡＤ
Ｈ及びＮＡＤＰＨの誘導体としては、ドラブドジアン
（Dolabdjian）らにより、G.B. Brown及びG. Manecke編
集のEnzyme Engineering Vol. 4 、プレナムプレス（Pl
enum Press）社刊、ニューヨーク、1978年、 Pp. 399-4
00に示された、補酵素がポリマーに付着しているもの、
またはM. Perssonらにより、Biotechnology 9, Pp. 280
-284 (1991) に示された、補酵素が脱水素酵素に共有結
合しているもの、又は脱水素酵素の補因子として作用す
る限り、その他の置換基を有する合成類似体等がある。
素又はこれらの誘導体の電気化学的再生において、アク
リジノン類の色原体を初めて使用することを記載してお
り、従って広範囲のアクリジノン誘導体を含む。ＮＡＤ
Ｈ及びＮＡＤＰＨの誘導体としては、ドラブドジアン
（Dolabdjian）らにより、G.B. Brown及びG. Manecke編
集のEnzyme Engineering Vol. 4 、プレナムプレス（Pl
enum Press）社刊、ニューヨーク、1978年、 Pp. 399-4
00に示された、補酵素がポリマーに付着しているもの、
またはM. Perssonらにより、Biotechnology 9, Pp. 280
-284 (1991) に示された、補酵素が脱水素酵素に共有結
合しているもの、又は脱水素酵素の補因子として作用す
る限り、その他の置換基を有する合成類似体等がある。
【００１８】本発明において媒介物質として好ましく使
用されるアクリジノン類は、式Ａ：
用されるアクリジノン類は、式Ａ：
【００１９】
【化１１】
【００２０】で示される。これらの化合物は、以下に十
分に述べる公知の方法によって調製される。上記の式に
おいてＸは、式：
分に述べる公知の方法によって調製される。上記の式に
おいてＸは、式：
【００２１】
【化１２】
【００２２】の基（ここで、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独
立して炭素数１〜６の低級アルキルである）又は式：
立して炭素数１〜６の低級アルキルである）又は式：
【００２３】
【化１３】
【００２４】の基（ここで、Ｒ’は上述した定義を有す
る）であり、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して水素又は別の
１価の置換基であり、そしてＱは（→Ｏ）n （ここで、
ｎは０又は１である）である。芳香族環が、その電子伝
達性に悪影響を及ぼさないさまざまな置換基を、本発明
の範囲から逸脱することなく有することができることは
明らかであろう。このような置換基は、当業界における
通常の技術を有する者の、電子伝達に必要な電気化学的
特性を有する安定な化合物を調製する能力によってのみ
制限されるものであり、置換又は非置換アリール、アル
コキシ、アリールオキシ、ハロ（例えば、フッ素、塩
素、臭素）、ニトロ、ジアルキルアミノなどの置換アミ
ノ、ケト、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアミ
ドが含まれる。
る）であり、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して水素又は別の
１価の置換基であり、そしてＱは（→Ｏ）n （ここで、
ｎは０又は１である）である。芳香族環が、その電子伝
達性に悪影響を及ぼさないさまざまな置換基を、本発明
の範囲から逸脱することなく有することができることは
明らかであろう。このような置換基は、当業界における
通常の技術を有する者の、電子伝達に必要な電気化学的
特性を有する安定な化合物を調製する能力によってのみ
制限されるものであり、置換又は非置換アリール、アル
コキシ、アリールオキシ、ハロ（例えば、フッ素、塩
素、臭素）、ニトロ、ジアルキルアミノなどの置換アミ
ノ、ケト、カルボキシ、アルコキシカルボニル及びアミ
ドが含まれる。
【００２５】化合物Ａの７種類の類似体の構造は、式Ｉ
及び式IV〜IX：
及び式IV〜IX：
【００２６】
【化１４】
【００２７】により示され、これらの合成法は、以下の
実施例に記載する。
実施例に記載する。
【００２８】実施例Ｉ 本発明の化合物の合成操作又はその合成に関する記載は
以下のとおりである。
以下のとおりである。
【００２９】化合物Ｉ及びIV〜VI これらの化合物の合成法は、米国特許第４，８１０，６
３６号に記載されており、その開示内容は、この引用を
もって代えることとする。
３６号に記載されており、その開示内容は、この引用を
もって代えることとする。
【００３０】化合物IX 文献中では「メチルパープル（Methyl Purple ）」とし
て知られているこの化合物の合成法は、ヒル（Hill）ら
によってNew Phytology 77, 1-9 (1976)に記載されてお
り、その開示内容は、この引用をもって代えることとす
る。
て知られているこの化合物の合成法は、ヒル（Hill）ら
によってNew Phytology 77, 1-9 (1976)に記載されてお
り、その開示内容は、この引用をもって代えることとす
る。
【００３１】化合物VII ７−メトキシ−９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−
２−オンを、以下のように合成した。まず、６０％Ｎａ
Ｈ含有油０．８８ｇ（２２mmol、１．１等量）を、ｎ−
ペンタン２０mlずつで２回洗浄した。油分を除いたＮａ
Ｈを室温で無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ml
に懸濁させ、不活性ガス雰囲気下で７−ヒドロキシ−
９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−２−オン（Ｉ）
４．７８ｇ（２０mmol、１．０等量）で少しずつ処理し
た。これを加えることにより混合物は暗青色に変色し、
ガスを放出し、やや不透明になった。約１０分後、ＣＨ
3 Ｉを１．６ml（２５mmol、１．２５等量）加え、その
後反応物を室温で７０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ
2 Ｏの５００ml及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の１００
mlと混合し、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液により塩基性化し
て、相を分離させた。有機相を５％ＮａＨＣＯ3 水溶液
により２回、次いでブラインにより２回洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 により乾燥し、結晶が析出し始めるまで真空中で
濃縮した。混合物を沸騰するまで加熱し、等量のｎ−ヘ
キサン（約２０ml）で希釈し、放置して冷却した。析出
した結晶をろ過により分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１：１）で洗浄し、真空乾燥して、２回の収穫によ
り、標記の化合物（４．８ｇ、収率９４％）を、融点１
４０〜１４１℃の赤錆色のずんぐりしたプリズム状晶と
して得た。
２−オンを、以下のように合成した。まず、６０％Ｎａ
Ｈ含有油０．８８ｇ（２２mmol、１．１等量）を、ｎ−
ペンタン２０mlずつで２回洗浄した。油分を除いたＮａ
Ｈを室温で無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ml
に懸濁させ、不活性ガス雰囲気下で７−ヒドロキシ−
９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−２−オン（Ｉ）
４．７８ｇ（２０mmol、１．０等量）で少しずつ処理し
た。これを加えることにより混合物は暗青色に変色し、
ガスを放出し、やや不透明になった。約１０分後、ＣＨ
3 Ｉを１．６ml（２５mmol、１．２５等量）加え、その
後反応物を室温で７０分間撹拌した。反応混合物を、Ｈ
2 Ｏの５００ml及び酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）の１００
mlと混合し、５％ＮａＨＣＯ3 水溶液により塩基性化し
て、相を分離させた。有機相を５％ＮａＨＣＯ3 水溶液
により２回、次いでブラインにより２回洗浄し、Ｎａ2
ＳＯ4 により乾燥し、結晶が析出し始めるまで真空中で
濃縮した。混合物を沸騰するまで加熱し、等量のｎ−ヘ
キサン（約２０ml）で希釈し、放置して冷却した。析出
した結晶をろ過により分離し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１：１）で洗浄し、真空乾燥して、２回の収穫によ
り、標記の化合物（４．８ｇ、収率９４％）を、融点１
４０〜１４１℃の赤錆色のずんぐりしたプリズム状晶と
して得た。
【００３２】分析値 IR (CHCl3)cm-1 1632, 1614, 1569, 1504, 1462, 1431,
1315, 1290, 1243, 1037, 898, 818; 1H NMR (CDCl3)
δ 7.64 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9Hz,1H), 7.
03 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.91 (d of d, JA=2.7Hz及びJB=
8.7Hz, 1H), 6.60-6.67 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54
(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) ppm 187.1, 161.9, 150.4,
147.6, 141.7, 139.6, 136.8, 133.8, 131.0, 127.3, 1
12.4, 112.3, 55.6, 37.4, 32.4. 解析値 Ｃ16Ｈ15ＮＯ2 に関する計算値：C, 75.87; H,
5.97; N, 5.53 Ｃ16Ｈ15ＮＯ2 に関する測定値：C, 75.91; H, 6.07;
N, 5.47
1315, 1290, 1243, 1037, 898, 818; 1H NMR (CDCl3)
δ 7.64 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.9Hz,1H), 7.
03 (d, J=2.7Hz, 1H), 6.91 (d of d, JA=2.7Hz及びJB=
8.7Hz, 1H), 6.60-6.67 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54
(s, 6H); 13C NMR (CDCl3) ppm 187.1, 161.9, 150.4,
147.6, 141.7, 139.6, 136.8, 133.8, 131.0, 127.3, 1
12.4, 112.3, 55.6, 37.4, 32.4. 解析値 Ｃ16Ｈ15ＮＯ2 に関する計算値：C, 75.87; H,
5.97; N, 5.53 Ｃ16Ｈ15ＮＯ2 に関する測定値：C, 75.91; H, 6.07;
N, 5.47
【００３３】化合物VIII ７−メトキシ−９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−
２−オン−Ｎ−オキシドを、以下のように合成した。７
−メトキシ−９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−２
−オン（VII ）０．２５３３ｇ（１mmol）を氷酢酸（Ｈ
ＯＡｃ）４．０mlに溶解した溶液を、過剰３７％過酢酸
により処理し、６０℃の槽中で温めた。出発物質が消費
され終わったとき、その反応物を、薄層クロマトグラフ
ィ（アセトン／ＣＨＣｌ3 〔１５：８５、容積比〕溶媒
により展開させるシリカゲルプレート）にかけ、冷却し
た。反応物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を、３cmＩＤ
カラムに充填したシリカゲル１００ｇ（２３０〜４００
メッシュＡＳＴＭ）によるクロマトグラフィにより精製
し、アセトン／ＣＨＣｌ3 （４：９６、容積比）溶媒に
より展開した。主要生成物のバンドを集め、真空中で溶
媒を除去し、最少量の沸騰しているＥｔＯＡｃから結晶
させて、標記化合物２８．４mg（１０．５％）を、光沢
のある黒色結晶として得た。
２−オン−Ｎ−オキシドを、以下のように合成した。７
−メトキシ−９，９−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−２
−オン（VII ）０．２５３３ｇ（１mmol）を氷酢酸（Ｈ
ＯＡｃ）４．０mlに溶解した溶液を、過剰３７％過酢酸
により処理し、６０℃の槽中で温めた。出発物質が消費
され終わったとき、その反応物を、薄層クロマトグラフ
ィ（アセトン／ＣＨＣｌ3 〔１５：８５、容積比〕溶媒
により展開させるシリカゲルプレート）にかけ、冷却し
た。反応物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を、３cmＩＤ
カラムに充填したシリカゲル１００ｇ（２３０〜４００
メッシュＡＳＴＭ）によるクロマトグラフィにより精製
し、アセトン／ＣＨＣｌ3 （４：９６、容積比）溶媒に
より展開した。主要生成物のバンドを集め、真空中で溶
媒を除去し、最少量の沸騰しているＥｔＯＡｃから結晶
させて、標記化合物２８．４mg（１０．５％）を、光沢
のある黒色結晶として得た。
【００３４】分析値 IR (CHCl3)cm-1 3001, 1611, 1594, 1488, 1468, 1445,
1411, 1371, 1294, 1248;1H NMR (CDCl3)δ 8.27 (d,
J=9.1Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.05 (d,J=2.6
Hz, 1H), 7.00 (d of d, JA=9.1Hz及びJB=2.6Hz, 1H),
6.68-6.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); 13C
NMR (CDCl3) ppm 185.9, 162.6, 147.2, 141.4, 136.
1, 132.7, 130.7, 128.5, 123.7, 123.1, 113.1, 111.
6, 55.8, 36.2, 32.9.
1411, 1371, 1294, 1248;1H NMR (CDCl3)δ 8.27 (d,
J=9.1Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.7Hz, 1H), 7.05 (d,J=2.6
Hz, 1H), 7.00 (d of d, JA=9.1Hz及びJB=2.6Hz, 1H),
6.68-6.77 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.69 (s, 6H); 13C
NMR (CDCl3) ppm 185.9, 162.6, 147.2, 141.4, 136.
1, 132.7, 130.7, 128.5, 123.7, 123.1, 113.1, 111.
6, 55.8, 36.2, 32.9.
【００３５】実施例II 媒介物質の評価 グラファイトの桿状電極（直径３mm、マサチューセッツ
州、ウオードヒル、ジョンソンマッセーエレクトロニク
ス（Johnson Matthey Electronics ）社製）の表面を、
まず微細グリットサンドペーパーにより、次いで粒子径
≦１μm のアルミナ粒子の懸濁物により研磨して、電極
を調製した。媒介物質の１mMメタノール溶液を調製し、
電極を本溶液に２分間浸漬した。次に電極を水で濯ぎ、
０．２５Ｍのリン酸緩衝液（pH７）に短時間浸漬した。
この時点で電流対電圧プロフィルを測定して、陰極及び
陽極のピーク位置 対 Ａｇ／ＡｇＣｌ基準電極を求め
た。次いで、酸化ピークよりも典型的には１００mV高い
電位を用いて、２０〜１００μM の濃度でＮＡＤＨを含
むpH７の溶液中で電流を測定し、電流対ＮＡＤＨ濃度デ
ータの最少自乗法より得られた直線の傾きにより、μA/
μM ＮＡＤＨにおける各媒介物質の相対的感度を求め
た。これらの相対的感度を、表１に示す。
州、ウオードヒル、ジョンソンマッセーエレクトロニク
ス（Johnson Matthey Electronics ）社製）の表面を、
まず微細グリットサンドペーパーにより、次いで粒子径
≦１μm のアルミナ粒子の懸濁物により研磨して、電極
を調製した。媒介物質の１mMメタノール溶液を調製し、
電極を本溶液に２分間浸漬した。次に電極を水で濯ぎ、
０．２５Ｍのリン酸緩衝液（pH７）に短時間浸漬した。
この時点で電流対電圧プロフィルを測定して、陰極及び
陽極のピーク位置 対 Ａｇ／ＡｇＣｌ基準電極を求め
た。次いで、酸化ピークよりも典型的には１００mV高い
電位を用いて、２０〜１００μM の濃度でＮＡＤＨを含
むpH７の溶液中で電流を測定し、電流対ＮＡＤＨ濃度デ
ータの最少自乗法より得られた直線の傾きにより、μA/
μM ＮＡＤＨにおける各媒介物質の相対的感度を求め
た。これらの相対的感度を、表１に示す。
【００３６】
【表１】
【００３７】表１に記載した化合物の相対的感度は、媒
介物質のＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨとの反応性の基準とし
て解釈することができる。得られる値が高ければ、媒介
物質はＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨとより反応する。これら
の化合物は、有用であるための下限である０．０００９
μA/μM を超える感度を示すため、いずれも、前述した
バイオセンサー系において媒介物質として有用であろ
う。これより低いレベルでは、ＮＡＤＨに対する応答
が、バックグラウンドと区別できないため、この値が下
限となるのである。
介物質のＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨとの反応性の基準とし
て解釈することができる。得られる値が高ければ、媒介
物質はＮＡＤＨ又はＮＡＤＰＨとより反応する。これら
の化合物は、有用であるための下限である０．０００９
μA/μM を超える感度を示すため、いずれも、前述した
バイオセンサー系において媒介物質として有用であろ
う。これより低いレベルでは、ＮＡＤＨに対する応答
が、バックグラウンドと区別できないため、この値が下
限となるのである。
【００３８】実施例III 化合物Ｉ、すなわち７−ヒドロキシ−９，９−ジメチル
−９Ｈ−アクリジン−２−オン（ＤＭＡ）を、その２mM
のメタノール溶液から、実施例Ｉで用いた種類のグラフ
ァイト電極に吸収させた。２mMのＤＭＡのメタノール溶
液を含む２種類の試験溶液を調製し、次に電極をその溶
液中に配置し、１００mV/ 秒の周期性ボルタンメトリー
を用いてスキャンを行い、接触波を探した。第一試験液
では、３mMの濃度まで量を引き上げながらＮＡＤＨを添
加した。３００〜４００mV 対Ａｇ／ＡｇＣｌの間で接
触波が現れた。還元型媒介物質の酸化を示すこの接触波
を、図１に示す。２番目の実験では、コントロールとし
て、４mMのＮＡＤ及び４００mg/dl グルコースを用い
た。次に少量のグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）
（１mg/ml を添加した。ＮＡＤＨのみを用いた実験にお
いて出現したのと同一の接触波が観察された（図２）。
酵素反応によって産生されたＮＡＤＨは、検出に十分な
高濃度で存在するため、これにより、媒介物質としてＤ
ＭＡが有用であることが確認された。
−９Ｈ−アクリジン−２−オン（ＤＭＡ）を、その２mM
のメタノール溶液から、実施例Ｉで用いた種類のグラフ
ァイト電極に吸収させた。２mMのＤＭＡのメタノール溶
液を含む２種類の試験溶液を調製し、次に電極をその溶
液中に配置し、１００mV/ 秒の周期性ボルタンメトリー
を用いてスキャンを行い、接触波を探した。第一試験液
では、３mMの濃度まで量を引き上げながらＮＡＤＨを添
加した。３００〜４００mV 対Ａｇ／ＡｇＣｌの間で接
触波が現れた。還元型媒介物質の酸化を示すこの接触波
を、図１に示す。２番目の実験では、コントロールとし
て、４mMのＮＡＤ及び４００mg/dl グルコースを用い
た。次に少量のグルコースデヒドロゲナーゼ（ＧＤＨ）
（１mg/ml を添加した。ＮＡＤＨのみを用いた実験にお
いて出現したのと同一の接触波が観察された（図２）。
酵素反応によって産生されたＮＡＤＨは、検出に十分な
高濃度で存在するため、これにより、媒介物質としてＤ
ＭＡが有用であることが確認された。
【００３９】実施例IV グラファイト／炭素作用電極を有する印刷センサーカー
ドと銀／塩化銀基準電極からなる印刷電極を用いた実験
を行った。ピペットを用い、ＧＤＨ７５mg/gを含むポリ
マー溶液処方物（２％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース水溶液）を用いてＧＤＨ酵素により作用電極を処理
し、５mMＤＭＡのメタノール溶液を含む槽中に作用電極
を４分間浸して、電極に媒介物質を導入し、次いで電極
を槽から引き出し、乾燥した。電極をキャピラリーギャ
ップを有するフォーマットで組み立て、１mMＮＡＤ+ ／
グルコースの緩衝液溶液（１００mMＰＯ4 ＝／１００mM
ＫＣｌ）により処理し、＋０．６Ｖ 対 Ａｇ／ＡｇＣ
ｌの電位で電流を測定した。グルコース濃度の関数とし
ての電流密度を、図３に図示するが、これにより、本発
明の媒介物質を用いて調製されたセンサーが、検討中の
種類のバイオセンサー系で用いられた場合、適切な濃度
反応相関を示すと理解することができる。
ドと銀／塩化銀基準電極からなる印刷電極を用いた実験
を行った。ピペットを用い、ＧＤＨ７５mg/gを含むポリ
マー溶液処方物（２％ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース水溶液）を用いてＧＤＨ酵素により作用電極を処理
し、５mMＤＭＡのメタノール溶液を含む槽中に作用電極
を４分間浸して、電極に媒介物質を導入し、次いで電極
を槽から引き出し、乾燥した。電極をキャピラリーギャ
ップを有するフォーマットで組み立て、１mMＮＡＤ+ ／
グルコースの緩衝液溶液（１００mMＰＯ4 ＝／１００mM
ＫＣｌ）により処理し、＋０．６Ｖ 対 Ａｇ／ＡｇＣ
ｌの電位で電流を測定した。グルコース濃度の関数とし
ての電流密度を、図３に図示するが、これにより、本発
明の媒介物質を用いて調製されたセンサーが、検討中の
種類のバイオセンサー系で用いられた場合、適切な濃度
反応相関を示すと理解することができる。
【図１】ＮＡＤＨのみ系での、ＤＭＡ添加時の接触波の
観察を示す。
観察を示す。
【図２】ＮＡＤ＋グルコース、及びＮＡＤ＋グルコース
＋ＧＤＨの系での、ＤＭＡ添加時の接触波の観察を示
す。
＋ＧＤＨの系での、ＤＭＡ添加時の接触波の観察を示
す。
【図３】グルコース濃度と電流密度との関係を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 267/18 Ｃ０７Ｈ 17/02 19/207 21/02 Ｃ２５Ｂ 3/04 11/12 Ｇ０１Ｎ 27/327 27/416 Ｈ０１Ｍ 4/90 Ｙ (72)発明者 マシュー・ケー・ムショー アメリカ合衆国、インデイアナ州、46530、 グレンジャー、エヌ・フィーザント・コー ブ・ドライブ 10648
Claims (10)
- 【請求項１】 補酵素ジヒドロニコチンアミドアデニン
ジヌクレオチド（ＮＡＤＨ）、ジヒドロニコチンアミド
アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）又
はこれらの類似体の電気化学的再生に適した電極であっ
て、置換又は非置換の９Ｈ−アクリジン−２−オン類及
び１１Ｈ−ジベンズ−〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサゼピ
ン−８−オン類からなる群より選択される、１種又はそ
れ以上の媒介化合物を含ませることによって、電極表面
に媒介作用を与えることを特徴とする電極。 - 【請求項２】 媒介化合物が式： 【化１】 （式中、Ｘは式： 【化２】 （式中、Ｒ’及びＲ”は、炭素数１〜６の低級アルキル
である）の基又は式： 【化３】 の基（式中、Ｒ’は前記の通りである）であり、Ｙ及び
Ｚはそれぞれ独立して水素又は別の１価の置換基であ
り、そしてＱは（→Ｏ）n （ここで、ｎは０又は１であ
る）である）で示されることを特徴とする請求項１記載
の電極。 - 【請求項３】 Ｙ及びＺが、それぞれ独立して水素、置
換若しくは非置換アリール、アルコキシ、アリールオキ
シ、ハロ、ニトロ、置換アミノ、ケト、カルボキシ、ア
ルコキシカルボニル又はアミドである請求項２記載の電
極。 - 【請求項４】 １種又はそれ以上の酵素が電極表面に存
在する請求項１記載の電極。 - 【請求項５】 酵素が脱水素酵素である請求項４記載の
電極。 - 【請求項６】 電極材が、グラファイト、熱分解カーボ
ン、ガラス質カーボン、プラチナ又は金からなる請求項
１記載の電極。 - 【請求項７】 媒介化合物が、７−ヒドロキシ−９，９
−ジメチル−９Ｈ−アクリジン−２−オンである請求項
１記載の電極。 - 【請求項８】 触媒として脱水素酵素及びエネルギー移
動性酸化還元対として補酵素を用いて作働する生化学的
燃料電池の性能を改善する方法であって、該燃料電池に
おいて陽極として請求項１記載の電極を使用することか
らなる方法。 - 【請求項９】 媒介化合物が、式： 【化４】 （式中、Ｘは式： 【化５】 （式中、Ｒ’及びＲ”は、炭素数１〜６の低級アルキル
である）の基又は式： 【化６】 の基（式中、Ｒ’は前記の通りである）であり、Ｙ及び
Ｚはそれぞれ独立して水素又は別の１価の置換基であ
り、そしてＱは（→Ｏ）n （ここで、ｎは０又は１であ
る）である）で示される請求項８記載の方法。 - 【請求項１０】 電極材が、グラファイト、熱分解カー
ボン、ガラス質カーボン、プラチナ又は金からなり、媒
介化合物が７−ヒドロキシ−９，９−ジメチル−９Ｈ−
アクリジン−２−オンである請求項８記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/190855 | 1994-02-03 | ||
| US08/190,855 US5393615A (en) | 1994-02-03 | 1994-02-03 | Mediators suitable for the electrochemical regeneration of NADH, NADPH or analogs thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07310194A true JPH07310194A (ja) | 1995-11-28 |
| JP3585552B2 JP3585552B2 (ja) | 2004-11-04 |
Family
ID=22703075
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01502595A Expired - Lifetime JP3585552B2 (ja) | 1994-02-03 | 1995-02-01 | Ｎａｄｈ、ｎａｄｐｈ又はその類似体の電気化学的再生に適した媒介物質 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5393615A (ja) |
| EP (1) | EP0667397B1 (ja) |
| JP (1) | JP3585552B2 (ja) |
| AT (1) | ATE206466T1 (ja) |
| AU (1) | AU674463B2 (ja) |
| CA (1) | CA2141494C (ja) |
| DE (1) | DE69522975T2 (ja) |
| ES (1) | ES2161787T3 (ja) |
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| JP2019529935A (ja) * | 2016-10-05 | 2019-10-17 | エフ ホフマン−ラ ロッシュ アクチェン ゲゼルシャフト | 多検体診断用試験エレメントのための検出試薬および電極配置、ならびにそれらを使用する方法 |
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- 1994-12-07 AU AU80280/94A patent/AU674463B2/en not_active Ceased
-
1995
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