JPH07313170A - 共有結合した細胞調節ポリペプチド - Google Patents

共有結合した細胞調節ポリペプチド

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JPH07313170A
JPH07313170A JP7106110A JP10611095A JPH07313170A JP H07313170 A JPH07313170 A JP H07313170A JP 7106110 A JP7106110 A JP 7106110A JP 10611095 A JP10611095 A JP 10611095A JP H07313170 A JPH07313170 A JP H07313170A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 細胞調節ポリぺプチドをコードするＤＮＡ断
片 【構成】 インターフェロン、リンフォトキシンなどの
細胞調節ポリぺプチドをコードする２種類のＤＮＡ断片
をリンカーを介して連結したＤＮＡを有するプラスミド
を微生物に導入して得られる形質転換体を培養すること
によって、共有結合した２種類のぺプチドからなる細胞
調節ポリぺプチドが得られる。かかる２種類のポリぺプ
チドからなるポリぺプチドは、相互に他の生物活性を高
めるように作用し、極めて優れたものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、異なるそして特定の細
胞レセプターを介して作用して、相補的な生物活性を誘
発せしめる、共有結合した細胞調節ポリペプチドに関す
る。細胞調節ポリペプチドとしては、例えばリンフォカ
イン、モノカイン、インターフェロン、ポリペプチドホ
ルモン、細胞毒素、それらの修飾体、それらペプチドの
活性部分などが挙げられる。また本発明はＤＮＡ配列、
プラスミド、及び共有結合した細胞調節ポリペプチドを
発現し得る宿主に関する。
【０００２】
【従来の技術】細胞調節ポリペプチドの１つとして、ほ
ぼ特異的に腫瘍細胞に対して抗増殖活性を発揮し免疫調
節作用を有し、一方抗ウイルス活性は有しない細胞調節
ポリペプチドがある。これらの細胞調節ポリペプチドと
して、ヒトリンフォトキシン、腫瘍壊死因子がある（Ｇ
ｒａｙ，Ｐ．Ｗ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３１２，７２１，
１９８４；Ｐｅｎｎｉｃａ Ｄ．ら，Ｎａｔｕｒｅ ３
１２，７２４，１９８４）。ヒトリンフォトキシン（ｈ
ＬＴ）は、特異的抗原、バクテリア、あるいは寄生生物
によりリンパ球で誘導される細胞毒素であり、各種腫瘍
細胞に対して、ｉｎｖｉｖｏあるいはｉｎ ｖｉｔｒｏ
で細胞毒性あるいは細胞増殖抑制作用を有する。ｈＬＴ
は、細胞性免疫においてその役割りを果していると考え
られており、その抗腫瘍効果から、ｈＬＴが治療上有用
であることが示唆されている（Ｒｕｄｄｌｅ，Ｎ．Ｈ．
ら，Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．２，２３，１９８
３）。
【０００３】他の細胞調節ポリペプチドとして、細胞に
作用して細胞を抗ウイルス状態に誘導し、そして抗増殖
活性及び免疫調節活性をも有する細胞調節ポリペプチド
がある。これらの細胞調節ポリペプチドとして、白血球
インターフェロン（ＩＦＮ−α）、繊維芽細胞インター
フェロン（ＩＦＮ−β）及び免疫インターフェロン（Ｉ
ＦＮ−γ）がある。Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ−β
及びＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン（ＩＦＮ
−γ）の混合物は、高度に相乗作用を示して抗ウイルス
活性あるいは抗増殖活性を発揮することが報告されてい
る（Ｆｌｅｉｓｈｍａｎｎ，Ｗ．Ｒ．ら，Ｉｎｆｅｃ
ｔ．Ｉｍｍｕｎ．２６，２４８，１９７９；Ｃｚａｒｎ
ｉｅｃｋｉ，Ｃ．Ｗ．ら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４９，４９
０，１９８４）。混合物の場合、極めて低濃度のＩ型及
びＩＩ型インターフェロンによって、特有の効果が達成
できる。ＩＦＮ−γ／ｈＬＴあるいはＩＦＮ−α／ｈＬ
Ｔ相乗作用、またそれらに関連した相乗作用についてい
くつかの報告がある（Ｌｅｅ，Ｓ．Ｈ．ら，Ｊ．Ｉｍｍ
ｖｎｏｌ．１３３，１０８３，１９８４；Ｓｔｏｎｅ−
ｗｏｌｆｆ，Ｄ．Ｓ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１５
９，８２８，１９８４；Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｔ．Ｗ．Ｌ
ｙｍｐｈｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ．３，１１３，１９８
４）、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎ（ＥＰ０１０７４９８）、（ＥＰ０１２８０
０９）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、これら
の報告には、相乗作用を有する２種類の分子を共有結合
させることについては何ら記載されていない。他の特許
公報には各種ＩＦＮのアミノ酸配列が記載されている。
すなわち、ヒトＩＦＮ−γのアミノ酸配列（ＧＢ２１０
７７１８Ａ）、本明細書において記載されるＩＦＮ−γ
（ＩＦＮ Ｘ９１８）のアミノ酸配列（ＰＣＴ８３／０
４０５３）、ＩＦＮ−αのアミノ酸配列（ＵＳ Ｐａｔ
ｅｎｔ ４４１４１５０−０８．１１．８３）及びＩＦ
Ｎ−βのアミノ酸配列（ＧＢ０６８９７０Ｂ；ＧＢ２０
９８９９６Ａ）が記載されている。本明細書で記載され
る修飾ＩＦＮ−β（ＩＦＮ Ｘ４３０）は、アミノ酸３
６−４８が、ヒトＩＦＮ−α１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐ
ａｔｅｎｔ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ８５１０５９１
４．７及びＴａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．ら，Ｎａｔｕｒｅ
２８５，５４７，１９８０）のアミノ酸３４−４６に
置換された以外はヒト繊維芽細胞ＩＦＮ−βと同じであ
る。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、それぞれ異な
るそして特異的細胞レセプターを介して作用して相補的
な生物活性を誘発せしめる、共有結合した細胞調節ポリ
ペプチドから構成される複数の機能を持つ蛋白に関す
る。本発明の新規化合物は次式で表わされる。 Ｒ1 −Ｌ−Ｒ2 ここでＲ1 は１つの活性を有する細胞調節ポリペプチ
ド、Ｒ2 は異なるがしかしながらＲ1 と相補的活性を有
する細胞調節ポリペプチドである。ここで云う相補的活
性とは、他の一方の細胞調節ポリペプチドに対する応答
性を高めるあるいは変化させる活性を意味する。細胞調
節ポリペプチドは、お互いに直接結合していてもよく、
あるいはお互いがポリペプチドリンカー部分に結合して
いてもよい。しかして、上記式においてＬは、化学結合
またはＲ1 とＲ2 が結合したポリペプチドリンカー部分
であり、通常、Ｌは、Ｒ1 のカルボキシ末端がＬのアミ
ノ末端に、Ｌのカルボキシ末端がＲ2 のアミノ末端に結
合したアミド結合により、Ｒ1 とＲ2 がそれぞれ結合し
た線状ペプチドである。Ｌは、通常その長さが１−５０
０アミノ酸のポリペプチドである。
【０００６】細胞調節ポリペプチドとしては、細胞の特
異的結合部位に結合して生物学的応答を誘発する多くの
ペプチドがある。β及びγインターフェロンの如き細胞
調節ポリペプチドの混合物が、相乗効果を示すことは知
られている。本発明においては、細胞調節ポリペプチド
は、結合しておりそして細胞調節ポリペプチドの混合物
と同様に相乗効果を示し、更にはより高められた効果、
あるいは単独投与した場合の利点とともに異なる効果を
発揮する。本発明の化合物は、好ましくは遺伝子工学技
術により製造される。しかして、１つの細胞調節ポリペ
プチド、ペプチドリンカー部分及び他の１つの細胞調節
ポリペプチドをコードする遺伝物質（ＤＮＡ）が適当な
ベクターに挿入されて、バクテリア、酵母、あるいは哺
乳動物細胞の形質転換に用いられる。形質転換された生
物を生育せしめ、標準的方法により蛋白を単離する。そ
れ故得られる生成物は、式、Ｒ1 −Ｌ−Ｒ2 （ここでＲ
1 及びＲ2 は、細胞調節ポリペプチド領域及びＬはペプ
チドリンカー部分を表わす）で示される如く、ペプチド
リンカー部分により結合された２つの相補的細胞調節領
域を有する新規蛋白である。
【０００７】細胞調節ポリペプチドとしては、例えば他
の型の細胞に対して基本的効果を有する、分化した細胞
から放出される溶解性調節蛋白があり、例えばリンフォ
カイン、モノカイン、ペプチドホルモン、ヘプチド成長
因子などが挙げられる。細胞調節ポリペプチドとして
は、サイトカインすなわち、他の型の細胞に対して基本
的効果を有する、分化した細胞から放出されるすべての
溶解性調節蛋白がある。これらサイトカインとしては、
例えばリンフォカイン、サイトカイン、またはエンドク
リン、パラクリンあるいはオートクリンホルモン系の生
成物、またはポリペプチド成長因子などがある。
【０００８】これらサイトカインに含まれる特定のペプ
チドとしては以下のものがある。すなわち、インターロ
イキン１，２及び３、α−インターフェロン（全タイ
プ）、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、
リンフォトキシン、腫瘍壊死因子、上皮細胞促進因子、
ウロガストロン、Ｂ−セル成長因子、インシュリン様成
長因子Ｉ及びＩＩ、骨由来成長因子、軟骨細胞成長因
子、Ｔ−セル成長因子、内皮細胞由来成長因子、神経成
長因子、マクロファージ由来成長因子、血小板由来増殖
因子、神経栄養成長因子、腫瘍細胞増殖因子（Ｉ又はＩ
Ｉ型）、腫瘍細胞増殖因子、ＴＲＦ（Ｔ−ｃｅｌｌ ｒ
ｅｐｌａｃｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）、軟骨由来成長因
子、成長ホルモン、コロニー形成刺激因子、インシュリ
ン、内皮細胞成長因子、胎盤性ラクトゲン、エリスロポ
エチン、プラスミノーゲンアクチベーター、目由来成長
因子、プロラクチン、繊維芽細胞増殖因子、レラキシ
ン、繊維芽細胞成長因子、スロンビン、神経膠成長因
子、トランスフェリン、骨肉腫由来成長因子、バソプレ
シン、チモシン、卵胞刺激ホルモン、黄体ホルモン、甲
状腺刺激因子、カルシトニン、副腎コルチコトロピン、
メラニン細胞刺激因子、パラサイロイドホルモン、オキ
シトシン、グルカゴン、セクレチン、コレシストキニ
ン、ガストリン、アンジオテンシン、アンジオゲニン、
及び視床下部からのポリペプチド放出因子などである。
【０００９】当業者であれば、アミノ酸配列を変えたよ
うな細胞調節ポリペプチドの修飾体、細胞調節ポリペプ
チドから誘導された部分またはその合成体、あるいは細
胞調節ポリペプチドの活性領域も、細胞調節ポリペプチ
ドとして同様に有用であり、本発明の細胞調節ポリペプ
チドの範囲内であることが理解できよう。これらの細胞
調節ポリペプチドは、直接結合していてもよくまたペプ
チドリンカー部分を介して結合していてもよい。ポリペ
プチドリンカー部分は、一般的に１−５００のアミノ酸
から誘導されるポリペプチドである。ジカルボン酸、ジ
アミノアルキル等も、細胞調節ポリペプチドを化学的に
結合するために用いることができる。免疫グロブリンＩ
ｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤまたはＩｇＥのＨ鎖のヒ
ンジ領域から得られるポリペプチドリンカー部分も有用
であり、この場合にはポリペプチドリンカー部分に結合
した２つの細胞調節ポリペプチドは、アンギュラー関係
にある。特に、シスチンがセリンに置換されたヒンジ領
域部が有用である。
【００１０】これら結合した細胞調節ポリペプチドを製
造する好ましい方法は、遺伝子工学的手法であり、各種
の遺伝子暗号によって、一般式 Ｒ1 −Ｌ−Ｒ2 で表わされる細胞調節ポリペプチドが製造できることが
理解される。ここで上記式で表わされるペプチドにおい
て、Ｒ1 とＲ2 は、前記した如き細胞調節ポリペプチド
活性を有する配列を含む領域であり、Ｌはペプチドリン
カー部分である。非常に多くの種類の遺伝子暗号を用い
て、同様の結果を得ることができる。本発明では、例え
ば酵母あるいは哺乳動物細胞での発現の結果として産生
されるグリコシル化蛋白も含まれる。また、特定のアミ
ノ酸のグリコシル化部位を介して蛋白にオリゴサッカラ
イドが結合した各種組成物も本発明に含まれる。かかる
各種組成物は、遺伝子工学技術によって、アミノ酸のグ
リコシル化部位を変えて細胞あるいは生物で発現せしめ
ることによって製造することができる。
【００１１】結合した細胞調節ポリペプチドの発現ある
いは構築に用いるプラスミドは、表Ｉ（表Ｉは、細胞調
節ポリペプチドの構築に用いるプラスミドの由来及び特
性を示す。）に挙げた。
【００１２】
【表１】
【００１３】本発明の好ましい１つの態様は、ＩＦＮ
Ｘ６０１（図３）をコードし、プラスミドｐＧＣ（２６
２（図４）及びｐＪＡ３９（図４）から誘導されるプラ
スミドｐＧＣ２６９である。プラスミドｐＧＣ２６２
は、プラスミドｐＣＣ２０３（ＡＴＣＣ Ｎｏ．３９，
４９４）として寄託されている）からプラスミドｐＪＢ
９（図４）を経て誘導され、ＩＦＮ Ｘ４３０をコード
するｐＪＡ３９は、プラスミドｐＡＰ８から誘導され
る。本発明の他の１つの好ましい態様は、（１）Ｎ末端
のｃｙｓ−ｔｙｒ−ｃｙｓがｍｅｔで置換されたＩＦＮ
−γ（ＩＦＮ Ｘ９１８と命名；図３）；（２）合成Ｄ
ＮＡ（図５のＡ）によりコードされる２２個のアミノ酸
ペプチドリンカー部分でありこれは、マウスＩｇＧ２ｂ
“ヒンジ”領域（図３、アミノ酸１４５−１６７；Ｎａ
ｔｕｒｅ ２８３，７８６，１９８０）と、４つのシス
テインがセリンに代わった（図３、セリン残基１５６，
１５９，１６２及び１６６）以外は関連している；及び
（３）アミノ酸残基３６−４８が、相当するヒトＩＦＮ
−α１（図３、残基２０２−２１４）の残基で置換され
た以外はヒトＩＦＮ−βと同じＩＦＮ Ｘ４３０；がＮ
−末端から順次配列されてなるＩＦＮ Ｘ６０１であ
る。
【００１４】以下の例１で示すプラスミドｐＧＣ２６９
（図４、表Ｉ）は、以下の例３で示す如く抗ウイルス活
性、抗増殖活性及び免疫調節特性を有する例２の細胞調
節ポリペプチド（ＩＦＮ Ｘ６０１）を発現するために
用いる。ＩＦＮ Ｘ９１８は、ＩＦＮ−γ（すなわち、
Ｎ−末端のｃｙｓ−ｔｙｒ−ｃｙｓが存在する）の１つ
の型にすぎない。ＩＦＮ Ｘ４３０は、ＩＦＮ−γある
いはＩＦＮ Ｘ９１８の如き修飾ＩＦＮ−γに連結され
るＩ型ＩＦＮの１つの例にすぎない。他のＩ型ＩＦＮと
しては、ＩＦＮ−βあるいはＩＦＮ−α（例えばＩＦＮ
−α２；Ｓｔｒｅｕｌｉ，Ｍら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０
９，１３４３，１９８０）が挙げられる。
【００１５】好適なペプチドリンカー部分としては、２
つの細胞調節ポリペプチドを分離して一直線に正しく並
べるものであればいずれでもよく、例えば、４つのシス
テインがセリンに代わった（例えば図３、残基１４５−
１６７）マウスＩｇＧγ２ｂ“ヒンジ”領域（Ｎａｔｕ
ｒｅ ２８３，７８６，１９８０）；ＩＦＮ Ｘ９１８
及びＩＦＮ Ｘ４３０を分離して一直線に並べてＩＦＮ
Ｘ６０２（図６）を生ぜしめる、アラニン−グリシン
−セリンをコードする７回の繰返し単位（図５のＢ及び
図６；残基１４５−１６５）などがある。更に１つの態
様は、例１に示すプラスミドｐＺＺ１０２の発現であ
り、該プラスミドは、ＩＦＮ Ｘ６０３（図７）をコー
ドし、プラスミドｐＺＺ１０１及びｐＬＴ１０１（図８
及び表Ｉ）から誘導される。ＩＦＮ Ｘ９１８のＣ−末
端及びｈＬＴのアミノ末端の２２個のアミノ酸（図７；
残基１３２−１６６）をコードする１０６ｂｐペプチド
リンカー部分を挿入することにより、プラスミドｐＪＢ
９からプラスミドｐＺＺ１０１が誘導される。プラスミ
ドｐＬＴ１０１は、プラスミドｐＡＴ１５３（Ｔｗｉｇ
ｇ，Ａ．Ｊ．Ｎａｔｕｒｅ ２８３，２１６，１９８
０）のＣｌａＩとＢａｍＨＩ部位の間にてクローン化さ
れた合成ヒトリンフォトキシン遺伝子（すなわち、アミ
ノ酸残基１４６−３１６；図７）を含む。ＩＦＮ Ｘ６
０３は、（１）ＩＦＮ Ｘ９１８、単一のメチオニン；
及び（２）ヒトリンフォトキシン（図７）が、Ｎ−末端
から順序配列されて構成されている。
【００１６】他方、好適なペプチドリンカー部分として
は、生物活性を有意に高めるものであればいずれも使用
できるが、かかるものとしては、やはり、４つのシステ
インがセリンに代わったマウスＩｇＧγ２ｂ“ヒンジ”
がある。この修飾ヒンジ領域はＩＦＮ Ｘ９１８とｈＬ
Ｔの間に挿入することができる（図９）。図３、図６、
図７、図９にそれぞれ記載したＩＦＮ Ｘ６０１、ＩＦ
Ｎ Ｘ６０２、ＩＦＮ Ｘ６０３、ＩＦＮ Ｘ６０４を
コードするＤＮＡ配列は、メチオニンとトリプトファン
を除いて、他のトリプレシトコドンがすべてのアミノ酸
の場合に存在し、これら他の組み合わせからなる多くの
可能な配列のうちの１つであると理解すべきである。他
のＤＮＡ配列も、図面に示すアミノ酸配列をコードする
ことができる（例えば、図３のＩＦＮ Ｘ６０１のＧｌ
ｎ−２は、ＣＡＧ，ＣＡＡ等によってコードすることが
できる）。
【００１７】例２に示すように、細胞調節ポリペプチド
の発現は、Ｅ．ｃｏｌｉＫ１２ＨＢ１０１株あるいは他
のＥ．ｃｏｌｉ株で、真核生物あるいは原核生物由来の
強力なプロモーター及びリボゾーム結合部位の組み合わ
せにより、行うことができるが、なかでもＥ．ｃｏｌｉ
株が好ましく、また真核生物あるいは原核生物由来の強
力なプロモーター及びリボゾーム結合部位の組み合わせ
はいずれでもよいが、なかでもアテニュエーターのない
Ｅ．ｃｏｌｉ ｔｒｐプロモーター（Ｐａｔｅｎｔ ａ
ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ＥＰ１３０５６４及びＥＰ１
３０５６４Ａ）であって次のリボゾーム結合部位配列に
連結しているものが好ましい。ＡＡＧＧ ＧＴＡＴＣＧＡＴＣＧＡＡＴＧ Ｓ．Ｄ． Ｉ．Ｇ． ここでＳ．Ｄ．はシャインダルガノ領域であり、Ｉ．
Ｃ．はＩＦＮ Ｘ６０１、Ｘ６０２、Ｘ６０３あるいは
Ｘ６０４の開始コドンである。
【００１８】本発明の新規な細胞調節ポリペプチドは公
知の方法により、医薬組成物として製剤化することがで
きる。すなわち活性キメラを薬学的に許容し得る担体と
混合する。この場合、用いる担体の性質は、投与方法に
より決定される。本明細書に引用するＲｅｍｉｎｇｔｏ
ｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ（Ｅ．Ｍ．Ｍａｒｔｉｎ）には、本発明の化合物を投
与するに好適な組成物及び製剤が記載されている。例え
ば、非経口用製剤としては、通常、生理食塩水、バラン
ス塩溶液の如き生理学的に許容し得る液体を用いた注射
用液体がある。
【００１９】本発明の新規な細胞調節ポリペプチドは、
ヒトあるいは他の動物に投与され、そして経口的に、静
脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮内、あるいは皮下等
の各種経路により投与されて、細胞に対して効果を発揮
する。本発明の細胞調節ポリペプチドは、免疫抑制され
ているか否かにかかわらず悪性腫瘍あるいは異常組織発
生の患者に、あるいは免疫調節をまたは抗ウイルス処置
が必要な患者に投与することができる。投与量あるいは
投与速度は、天然ＩＦＮの治療の場合と同様であり、１
日に約１０5 −１０8 抗ウイルス単位である。この投与
量より多いあるいは少ない投与量は、急性の短期間処置
あるいは長期間投与の場合に採用することができる。本
発明の新規な細胞調節ポリペプチドは、他の処方と一緒
に用いてもよく、あるいは上記した疾患、状態あるいは
それが有効な他の状態に対して、治療効果を発揮するた
めに、他の治療薬あるいは予防薬と併用してもよい。
【００２０】例１オリゴヌクレオチド断片の化学合成及びプラスミドの構
築 ａ） オリゴヌクレオチドの化学合成 オリゴヌクレオチドを、ホスホラミダイト法（Ｍ．Ｈ．
Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ，“Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｅ
ｎｇｙｍａｔｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆＧｅｎｅ
Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ”ｅｄ．Ｈ．Ｇ．Ｇａｓｅｎ及び
Ａ．Ｌａｎｇ，Ｖｅｒｌａｇ ｃｈｅｍｉｅ，１９８
２，ｐ．７１）により、制御細孔ガラス（Ｈ．Ｋｏｓｔ
ｅｒら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８４，４０，１
０３）上で合成した。十分に保護された２′−デオキシ
リボヌクレオチド３′−ホスホラミダイトを、保護され
たデオキシリボヌクレオチドとクロロ−Ｎ，Ｎ−（ジイ
ソプロピルアミノ）メトキシフォスフィンより合成した
（Ｌ．Ｊ．ＭｃＢｒｉｄｅ及びＭ．Ｈ．Ｇａｒｕｔｈｅ
ｒｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９８
３，２４，２４５；Ｓ．Ａ．Ａｄａｍｓら，Ｊ．Ａｍｅ
ｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８３，１０５，６６
１）。制御細孔ガラス支持体は文献記載通りに合成し
（Ｆ．Ｃｈｏｗら、Ｎｕｃ．Ａｃｉｄｅｓ Ｒｅｓ．，
１９８１，９，２８０７）、１グラム当り３０〜５０ｕ
ｍｏｌのデオキシヌクレオシドが得られた。
【００２１】反応を完結後、３％（ｖ／ｖ）ジクロロ酢
酸／ジクロロメタン（１２０ｓ）、チオフェノール／ト
リエチルアミン／ジオキサン１／１／２ｖ／ｖ（１ｈ
ｒ）及び７０℃で濃アンモニア（４ｈｒｓ）の処理を行
なうことにより、保護基を除去し、支持体からオリゴマ
ーを分離した。脱保護されたオリゴヌクレオチドを、ｐ
Ｈ４．９、５０℃の１Ｍから４Ｍのトリエチルアンモニ
ウムアセテートを展開液として用いてＰａｒｔｉｓｉｌ
TM１０ＳＡＸカラムによるＨＰＬＣに付すか、あるいは
変性１５％ポリアクリルアミドゲル（ｐＨ８．３）の電
気泳動に付すことによって精製した。
【００２２】ｂ） オリゴヌクレオチドブロックの連結
反応 １０００ｐｍｏｌｅ〔32ｐ〕γ−ＡＴＰ（２．５Ｃｉ／
ｍＭｏｌｅ）、１００μＭスペルミディン、２０ｍＭ
ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ2 、５０ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ（ｐＨ９．０）及び０．１ｍＥＤＴＡを含む溶液２０
μｌ中で、ポリヌクレオチドキナーゼにより誘導された
Ｔ4 １単位を用いて、オリゴヌクレオチドの一部５００
ｐｍｏｌをホスホリル化した。得られる混合物を凍結乾
燥し、各オリゴヌクレオチドを、変性１５％ポリアクリ
ルアミドゲル（ｐＨ８．３）で精製した。ゲルから溶出
後、回収物を放射活性のカウントにより測定した。ブロ
ック（長さ３０−５０塩基）は、各ホスホリル化成分２
５ｐｍｏｌを相補的鎖からの非ホスホリル化オリゴマー
の当モル量と組合わせて組立てた。得られる混合物を凍
結乾燥し、次いで、水１５μｌ及び１０×リガーゼ緩衝
液２μｌ（５００ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．６、１
００ｍＭ ＭｇＣｌ2 ）に取った。ブロックを９０℃で
２分間アニーリングし、ゆっくりと室温（２０℃）に冷
却した。２００ｍＭ ＤＴＴ２μｌ及び１０ｍＭ ＡＴ
Ｐ０．５μｌを加えて、終濃度が１０μｌ中で２０ｍＭ
ＤＴＴ及び２５０μＭ ＡＴＰとなるようにした。
【００２３】Ｔ4 ＤＮＡリガーゼ１．２５単位を加え
た。２０℃で１８時間後、得られる生成物を変性条件下
で１５％ポリアクリルアミドゲル中で精製した。次い
で、単一鎖部分から最終的に二重鎖を構築した。それぞ
れの単一鎖分１．５ｐｍｏｌｅを取り、混合物を凍結乾
燥した。１００℃で２分間、水１５μｌ及び１０×リガ
ーゼ緩衝液２μｌ中でアニーリングを行ない、次いで１
０℃にゆっくりと冷却した。２００ｍＭ ＤＴＴ２μ
ｌ、１０ｍＭ ＡＴＰ０．５μｌ及びＴ4 ＤＮＡリガー
ゼ１．２５単位を加えた。反応を１０℃で１８時間行な
わしめた。得られる最終生成物を次いで１０％生のポリ
アクリルアミドゲル中で精製した。
【００２４】ｃ） プラスミドの構築 （ｉ） プラスミドｐＧＣ２６９（表Ｉ） 工程１ プラスミドｐＣＣ２０３（ＡＴＣＣ Ｎｏ．３９、４９
４）におけるヒトＩＦＮ−γのアミノ末端ｃｙｓ−ｔｙ
ｒ−ｃｙｓに対応するＤＮＡを、ＣｌａＩ／ＢａｍＨＩ
二重制限酵素消化により、図４に示す如く、除去した
（Ｍｅｔｈｏｄｓｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎ
ｉｎｇ，ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｍａｎｕａｌ，ｅ
ｄｓ．Ｍａｎｉａｔｉｓら、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ
Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，１９８２）。得
られる発現プラスミドｐＪＢ９は、ｃｙｓ−ｔｙｒ−ｃ
ｙｓがメチオニンに代わったＩＦＮ Ｘ９１８（ＰＣＴ
Ｎｏ．８３／０４０５３）をコードする。
【００２５】工程２ ＩＦＮ Ｘ９１８のＣ−末端の１３個のアミノ酸、マウ
ス免疫グロブリンｒ２ｂ“ヒンジ”領域（ｃｙｃ−ｓｅ
ｒ）の２２個のアミノ酸及びＩＦＮ Ｘ４３０のＮ−末
端の２０個のアミノ酸をコードする、化学的に合成した
１７１ｂｐの二重鎖（図５のＡ）を、ｐＪＢ９のＢｇｌ
ＩＩ部位からＳａｌＩ部位までのベクター断片に連結し
た（図４）。得られるプラスミドｐＧＣ２６２（表Ｉ）
は、残りのＩＦＮ Ｘ４３０遺伝子を挿入するためのＨ
ｉｎｄＩＩＩ部位を含んでいる。
【００２６】工程３ 非反復ＨｉｎｄＩＩＩ部位を有するＩＦＮ Ｘ４１６遺
伝子（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎ Ｎｏ．８５１０５９１４．７）を創製する
ために、プラスミドｐＡＰ８をＣｌａＩ及びＸｈｏＩで
切断し（図４）、コドン１９と２０がＡＡＧＣＴＣの代
わりにＡＡＧＣＴＴ（ＨｉｎｄＩＩＩ）である以外は同
じである、化学的に合成した断片により２３０ｂｐ断片
を置換した。得られるプラスミドをｐＪＡ３９（表Ｉ）
と命名した。
【００２７】工程４ ＩＦＮ Ｘ４１６とＩＦＮ Ｘ４３０は１７番目のアミ
ノ酸以外は同じであるので、ｐＪＡ３９のＨｉｎｄＩＩ
Ｉ部位からＳａｌＩ部位までの７１９ｂｐ断片（ＩＦＮ
Ｘ４３０またはＩＦＮ Ｘ４１６のアミノ酸１９−１
６６に相当する）を、ｐＧＣ２６２のＨｉｎｄＩＩＩ／
ＳａｌＩベクター断片に連結してプラスミドｐＧＣ２６
９を得た。ｐＧＣ２６９は、ＩＦＮ Ｘ６０１（図３）
と命名されるＩＦＮ Ｘ９１９−ＩＦＮ Ｘ４３０細胞
調節ポリペプチドをコードする。
【００２８】（ｉｉ） プラスミドｐＺＺ１０２（表
Ｉ） ｐＺＺ１０２を構築するために同様の手法を用いた。工程１ プラスミドｐＪＢ９（図８）をＢｇｌＩＩ及びＳａｌＩ
で切断し、ＩＦＮ Ｘ９１８のＣ−末端の１３個のアミ
ノ酸（図５のＡ）及び単一メチオニン続いてヒトリンフ
ォトキシンのＮ−末端の２１個のアミノ酸（図７；残基
１３２−１６６）をコードする１０６ｂｐの化学的に合
成した二重鎖を、ｐＪＢ９のＢｇｌＩＩ部位からＳａｌ
Ｉ部位までの断片に挿入した（図８）。得られるプラス
ミドｐＺＺ１０１は、ｈＬＴ遺伝子の残りの部分を挿入
するための、以下に示す如きｈＬＴコドン２０及び２１
にＮｓｉＩ部分（Ｇｒａｙ，Ｐ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ
３１２，７２１，１９８４）を含んでいる。 ＮｓｉＩ ＳａｌＩ ．．．ＡＴＧ．ＣＡＴ．ＴＡＧＡＡＧＴＣＧＡＣ．．． ２０ ２１
【００２９】工程２ ｐＬＴ１０１（表Ｉ；図８）から単離されたｈＬＴ遺伝
子の残りの部分を挿入するために、プラスミドｐＺＺ１
０１をＮｓｉＩ及びＳａｌＩで開裂してベクター断片を
単離した。ｐＬＴ１０１遺伝子は、Ｇｒａｙ，Ｐ．Ｗ．
ら、Ｎａｔｕｒｅ ３１２，７２１，１９８４に記載さ
れた完全な合成修飾ｈＬＴ遺伝子（図７のアミノ酸残基
１４５−３１６に相当する）を含んでいる。ｐＬＴ１０
１のｈＬＴ遺伝子は、プラスミドｐＡＴ１５３のＣｌａ
Ｉ／ＢａｍＨＩ部位におけるＣｌａＩ部位からＢａｍＨ
Ｉ部位までの断片上でクローン化した。ＣｌａＩ部位及
びＢａｍＨＩ部位の接合部のヌクレオチド配列は、それ
ぞれ、ＡＴＣＧＡＴＡＡＧＣＴＡＴＧ及びＴＡＧＡＧＧ
ＡＴＣＣ（ＡＴＧ＝開始コドン、ＴＡＧ＝終止コドン）
であった。
【００３０】プラスミドｐＬＴ１０１をＮｓｉＩ及びＳ
ａｌＩで開裂し、得られる７２５ｂｐ断片を、ｐＺＺ１
０１のＮｓｉＩ部位からＳａｌＩ部位までの断片に連結
し（図８）、プラスミドｐＺＺ１０２を得た。このプラ
スミドは、ＩＦＮ Ｘ６０３（図７）と命名されるＩＦ
Ｎ Ｘ９１８−リンフォトキシン細胞調節ポリペプチド
をコードする。
【００３１】例２ 細胞調節ポリペプチドの発現及び単離 ａ） ＩＦＮ Ｘ６０１、Ｘ６０２、Ｘ６０３及びＸ６
０４をコードするプラスミドの発現 形質転換バクテリアの培養物（１０ｍｌ）を、トリプト
ファン（４０ｕｇ／ｍｌ）及びアンピシリン（１００μ
ｇ／ｍｌ）を含むＭ９／カザミノ酸培地（ＥＰ１３１８
１６Ａ）で一晩生育せしめた。接種物（０．５ｍｌ）
を、アンピシリン１００μｇ／ｍｌを含むＭ９／カザミ
ノ酸培地５０ｍｌに加えた。Ａ６７０ｎｍが０．５に達
し、細胞調節ポリペプチドの合成が誘導されるようにベ
ーターインドールアクリル酸濃度が２０μｇ／ｍｌにな
るまで、３７℃で生育せしめた。生育物を、３７℃で激
しく振とうし、生物活性分析（以下の例３に記載する）
及び電気泳動分析用にサンプルを、細胞調節ポリペプチ
ド誘導後４時間目に採取した。
【００３２】ｂ） 全Ｅ．ｃｏｌｉ蛋白のＳＤＳ−ポリ
アクリルアミドゲル電気泳動による発現蛋白の評価 光学密度０．５単位（ａｔ６７０ｎｍ）に相当する細胞
を含む容量を、ＩＡＡ添加直後及び４時間後の培養物か
ら採取し、遠心によりバクテリアを回収した。細胞を直
ぐに、６０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ６．８、０．０５
％ブロモフェノールブルー、５％グリセロール、１％ド
デシル硫酸ナトリウム及び０．５％２−メルカプトエタ
ノールを含む５０μｌ中に再懸濁し、１００℃で３分間
加熱し、直ぐにドライアイスで凍結した。ボイル、凍結
を２−３回繰り返し、１５％ＳＤＳ−ポリアクリルアミ
ドゲル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｉｂｉｄ．）に
７．５μｌを負荷する５分前の最終ボイル前で、サンプ
ルの粘度が減少するようにした。ゲルをクーマシーブリ
リヤントブルーで染色し乾燥した。乾燥ゲルをＪｏｙｃ
ｅ−Ｌｏｅｂｌ“クロマスキャン３”ゲルスキャナーで
スキャンし、それぞれのポリペプチドバンドについて全
蛋白％を計算した。
【００３３】結果 表ＩＩ（表ＩＩは、ＩＦＮ Ｘ６０１についての発現及
び分子量データを示している）により、ＩＦＮ Ｘ６０
１に関して、ＩＦＮ Ｘ９１８／ヒンジ／ＩＦＮ Ｘ４
３０融合物に期待される大きさのポリペプチドが、全バ
クテリア蛋白の５．４−１０％の範囲で発現されている
ことが示されている。このポリペプチドは、ＩＦＮ Ｘ
９１８（〜１７Ｋ）を発現するプラスミドｐＪＢ９を保
持するＥ．ｃｏｌｉＫ１２ＨＢ１０１株の培養物あるい
はＩＦＮ Ｘ４３０（〜１９Ｋ）を発現するｐＩＬ２０
１を保持するＥ．ｃｏｌｉＫ１２ＨＢ１０１株の培養物
には見られない。
【００３４】
【表２】
【００３５】ｃ）生物活性分析用のバクテリア抽出物の
調整 光学密度（６７０ｎｍ）１．５−２．０（対数増殖期の
中間点）の時に、バクテリア培養物１０−２０ｍｌを採
取し、遠心して細胞を回収した。２５ｍＭトリス−ＨＣ
ｌ ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌ（１ｍｌ）及び１
ｍＭ ＥＤＴＡ（１．４ｍｌ）に０℃で懸濁後、リソゾ
ーム２８μｌを、終濃度５０μｇ／ｍｌとなるように加
え、得られる懸濁液を０℃で３分間インキュベートし
た。懸濁液を２４秒間超音波処理して、遠心により細胞
破片を除き、上清について、例３で記載する生物活性分
析あるいは例２のゲル分析に付した。他方、超音波処理
を行なわない細胞溶解物は以下のようにして用いた。培
養物１０ｍｌを遠心し、バクテリアペレットを３０ｍＭ
ＮａＣｌ ２ｍｌ、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ ｐＨ
７．５、及び０．０５−１ｍｇ／ｍｌリソゾームに再懸
濁した。２５℃で１０分間及び０℃で１５−３０分間イ
ンキュベーション後、凍結（−７０℃）、溶解を３回繰
り返した。１５，０００ｒｐｍで１５分間の遠心後の上
清を、ゲル分析、蛋白評価及び分析用に分けた。
【００３６】例３ 粗バクテリア抽出物中の細胞調節ポリぺプチドの生物活
性 ａ）抗ウイルス活性 例２で調製した細胞抽出物（１−１０-6ｌｏｇ希釈物と
ともに）について、ｉｎ ｖｉｔｒｏ微小板定量システ
ム（例えば、Ｄａｈｌ、Ｈ及びＤｅｇｒｅ，Ｍ．Ａｃｔ
ａ．Ｐａｔｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｓｃａｎ．，１３
８０，８６３，１９７２）により、エンセファロミオカ
ルディティス（ＥＭＣ）ウイルスの細胞変性効果に対す
るＶｅｒｏ細胞（Ａｆｒｉｃａ Ｇｒｅｅｎ Ｍｏｎｋ
ｅｙ）の保護を調べて、抗ウイルス活性を評価した。
【００３７】結果 表ＩＩＩに、ＩＦＮ Ｘ６０１の粗バクテリア抽出物
と、等数のバクテリア細胞から誘導される親ＩＦＮとの
抗ウイルス（ＡＶ）活性の比較が示されている。ＩＦＮ
Ｘ６０１は、〜１／２の低レベルの蛋白発現（表Ｉ
Ｉ）にもかかわらず、ＩＦＮ Ｘ４３０の２．５−３．
０倍高いＡＶ活性を、またＩＦＮ Ｘ９１８の４−６倍
高いＡＶ活性を示す。ＩＦＮ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４
３０とを別々に発現させて得られるものの１：１混合物
は、ＩＦＮ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０の個々のＡＶ
活性を加えた値よりも４倍高いＡＶ活性を示した（表Ｉ
ＩＩ）。これは、Ｉ型とＩＩ型のＩＦＮとの間で知られ
た相乗効果によるものである（Ｃｚａｒｎｉｅｃｋｉ，
Ｃ．Ｗら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．４９、４９０、１９８５及
びＥＰ０１０７４９８）。以上のことから次のことが云
える。すなわち、細胞調節ポリぺプチドＩＦＮＸ６０１
は、親ＩＦＮに比べて有意に高いＡＶ活性を示し、それ
はＩＦＮ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０の等量混合物の
ＡＶ活性と同じである。
【００３８】
【表３】
【００３９】ｂ）抗増殖活性 （ｉ）Ｄａｕｄｉ（リンパ芽球）細胞 抗増殖（ＡＰ）活性は、Ｄａｕｄｉ（リンパ芽球）細胞
（Ｈｏｒｏｓｚｅｗｉｃｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０
６、１０９１、１９７９）の複製に対する細胞調節ポリ
ぺプチドの阻止能により評価した。対数増殖期にあるＤ
ａｕｄｉ細胞を、各種希釈度のキメラＩＦＮあるいはＩ
ＦＮの存在下、９６ウエル付プレート上で６日間培養し
た。培地中のフェノールレッド指示薬は、赤から黄色
（酸性が強くなる）に、細胞の生育の進行に従って変化
する。大気への暴露によるｐＨ変化を防ぐため流動パラ
フィンを加え、培地中のｐＨ変化をＤｙｎａｔｅｃｈプ
レートリーダー上で比色的に測定した。細胞生育阻止
は、色調変化の減少に反映する。
【００４０】結果 以下に示す表ＩＶのＡに、粗バクテリア抽出物中でのＩ
ＦＮ Ｘ６０１のＤａｕｄｉリンパ芽球細胞に対する抗
増殖活性と、等数のバクテリア細胞より誘導される親Ｉ
ＦＮの抗増殖活性とを比較した。Ｄａｕｄｉ細胞はＩＦ
Ｎ−γに対して非応答性であることが知られており、従
ってＤａｕｄｉ細胞は、ＩＦＮ Ｘ９１８の抗増殖活性
に対して応答性を示さず、ＩＦＮ Ｘ４３０に比べて１
／１００の低いＩＦＮ Ｘ９１８に対する応答性を示し
た（表ＩＶのＡ）。これに対して、ＩＦＮ Ｘ６０１
は、ＩＦＮ Ｘ４３０と同様の抗増殖活性を示した。Ｉ
ＦＮＸ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０の混合物は、ＩＦＮ
Ｘ４３０よりも低い力価を示し、従って相乗作用は現わ
れなかった。これらの結果から、Ｄａｕｄｉセルライン
は、細胞調節ポリぺプチドのＩＦＮ Ｘ４３０部分のみ
の抗増殖活性に対してのみ応答性を示すと予想される。
またこれらの結果から、細胞調節ポリぺプチドのＩＦＮ
Ｘ４３０部分が活性であって、これが生物活性に寄与
していると考えられる（表ＩＩＩ及びＩＶのＡ）。
【００４１】これらの結果は、ＩＦＮ Ｘ４３０及びＩ
ＦＮ Ｘ６０１は、Ｄａｕｄｉ細胞レセプターに対して
低い結合性レベルを示すという知見（表ＶＩＩ、表ＶＩ
Ｉは、Ｄａｕｄｉ細胞のＩＦＮ−α２レセプターに対す
る結合性を、ＩＦＮ Ｘ６０１と親ＩＦＮ、ＩＦＮ Ｘ
９１８及びＩＦＮ Ｘ４３０とで比較したものである）
と符号する。一方、ＩＦＮ Ｘ９１８がＡＰ活性を示さ
ないのは、レセプターに対する非常に低い結合性と相関
している。 （ｉｉ）ＨＥｐ−２（ヒト喉頭ガン腫）細胞 抗増殖活性をＨＥｐ−２細胞を用いて評価した。生育阻
止を、Ｉｔｏの方法（Ｉｔｏ，Ｍ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｆｅ
ｒｏｎ Ｒｅｓ．４、６０３、１９８４）の変法によ
り、細胞単一層をメチレンブルーで染色することにより
測定した。阻止濃度（ＩＣ50）は、メチレンブルー染色
の５０％減少を与える希釈度ｌｏｇで示す。
【００４２】結果 下記する表ＩＶのＢに、粗バクテリア抽出物中でのＩＦ
Ｎ Ｘ６０１のＨＥｐ−２抗増殖活性と、等数のバクテ
リア細胞から誘導される親ＩＦＮのそれとの比較を示
す。ＩＦＮ Ｘ６０１は、蛋白発現レベルが〜１／２低
い（表ＩＩ）にもかかわらず、ＩＦＮ Ｘ４３０よりも
３倍、ＩＦＮ Ｘ９１８より１５倍高いＡＰ活性を示
す。
【００４３】
【表４】
【００４４】
【表５】
【００４５】更に、これらインターフェロンの抗ウイル
ス活性単位当量を比較すると、図１に示すように、ＩＦ
Ｎ Ｘ６０１が高い抗増殖活性を示すことが分かった。
ＩＦＮ Ｘ４３０及びＩＦＮ Ｘ９１８の場合には、生
育阻止の最大レベルがあり、１００倍多くのインターフ
ェロンを加えてもそれ以上の生育阻止は見られなかっ
た。これに対し、ＩＦＮ Ｘ６０１の場合にはこのよう
なことはなく、生育阻止が著しく高められた。ＩＦＮ
Ｘ６０１のこれらの特性から、ＩＦＮ Ｘ４３０とＩＦ
Ｎ Ｘ９１８との混合物の抗増殖活性の検討が必要であ
る。例えば、表ＩＶのＢには、これら２つのＩＦＮ混合
物の等濃度で、それぞれ単独の場合よりも１．８−８．
６倍のＡＰ活性を発揮することが示されている。この場
合、このＡＰ活性は、個々のＩＦＮ Ｘ９１８及びＩＦ
Ｎ Ｘ４３０のＡＰ活性を加えた時の値より３倍高い
（第ＩＶのＢ）。更にＩＦＮ Ｘ６０１と同様に、ＩＦ
Ｎ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０の混合物の当モル量
は、ＨＥｐ−２に対して、高い抗増殖活性を示す（図
１）。
【００４６】ＩＦＮ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０の混
合物のＡＰ活性相乗作用は、ＩＦＮ−γ（ＩＦＮ Ｘ９
１８と等価）とＩＦＮ Ｘ４３０の間で証明され表Ｖの
結果から説明される相乗作用を反映したものである。Ｆ
ＩＣ指数（第Ｖ表で定義される）が０．５より小さい場
合には、相乗作用がある。最大の相乗作用は、ＩＦＮ−
γとＩＦＮ Ｘ４３０の抗ウイルス活性単位が等数（１
０Ｕ／ｍｌ）の時に観察された。ＩＦＮ−γとＩＦＮ
Ｘ４３０の比活性は、およそ２つの因子のみによって相
違するため、ＩＦＮ蛋白の量もまた同じである。
【００４７】
【表６】
【００４８】以上の結果から次のことが示される。 （ｉ）ＩＦＮ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０とのポぺチ
ドリンカー部分を介した共有結合物は、単なる混合物の
場合と同様に、細胞毒性において相乗作用を示す。（ｉ
ｉ）ＩＦＮ Ｘ９１８とＩＦＮ Ｘ４３０の共有結合物
は、生物活性を高めるのに適当な比である。（ｉｉｉ）
ＩＦＮ Ｘ６０１のＨＥｐ−２細胞に対するＩＣ50値
は、親ＩＦＮの値よりも有意に高い。このように、ＩＦ
Ｎ Ｘ６０１の場合の相乗作用は、ＩＦＮ Ｘ９１８と
ＩＦＮ Ｘ４３０との混合物の相乗作用と同様であっ
た。
【００４９】ｃ）ヒト繊維芽細胞におけるＨＬＡ−ＤＲ
抗原の発現 ＩＦＮ−βあるいはＩＦＮ Ｘ４３０ではなく、ＩＦＮ
−γは正常なＤＲ−陰性ヒト胎児肺繊維芽細胞（１７／
１株）の表面で発現を誘導する。これは、ＨＬＡ−ＤＲ
に対するモノクローナル抗体の結合によって検出し測定
できる。繊維芽細胞を生育せしめて、９６−ウエル組織
培養プレートのＤＭＥＭ／１０％ＦＣＳ（Ｄｖｌｂｅｃ
ｏ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅｓ Ｍｅｄｉｕ
ｍ）に集めた。ＩＦＮ−γあるいは修飾ＩＦＮをＤＭＥ
Ｍ／０．１％ＢＳＡで順次希釈して、希釈物を繊維芽細
胞の培地に加えた。繊維芽細胞を３７℃で更に３日間イ
ンキュベートし、次いで培地を採取し、細胞をＰＢＳで
一度洗った。ＨＬＡ−ＤＲに対するモノクローナル抗体
及びマウスＩｇＧに対する抗体−パーオキシダーゼ複合
体を含むヘルペス−緩衝化ＤＭＥＭを細胞に加え、室温
で２時間インキュベートした。細胞をＰＢＳで５回洗
い、次いで細胞に結合した抗−ＤＲ抗体を、発色体とし
てテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を用いて結合した
パーオキシダーゼを分析することにより測定した。発色
を、Ｄｙｎａｔｅｃｈマイクロイライザリーダーで測定
した。
【００５０】結果 ＩＦＮ Ｘ６０１とＩＦＮ Ｘ９１８は、明らかに１７
／１繊維芽細胞の表面においてＨＬＡ−ＤＲ抗原の発現
を引き起こした。一方ＩＦＮ Ｘ４３０は引き起こさな
かった（後述する表ＩＸ参照）。ＩＦＮ Ｘ６０１によ
るＨＬＡＤＲ誘導レベルは、ＩＦＮ Ｘ９１８の抗ウイ
ルス活性単位当量による誘導レベルよりもはるかに低か
った。これはＩＦＮ Ｘ４３０領域により抑制されてい
るためである。なぜなら、ＩＦＮ Ｘ９１８によるＨＬ
ＡＤＲ誘導は、ＩＦＮ Ｘ４３０との１：１混合物の場
合に、減少することが観察されているからである。ＩＦ
ＮＸ４３０領域の活性をＩＦＮ−βモノクローナル抗体
でブロックすることによって、ＩＦＮ Ｘ６０１による
ＨＬＡＤＲ誘導は１０倍上昇する。これらの結果から、
ＩＦＮ−γの生物活性は、細胞調節ポリぺプチドＩＦＮ
Ｘ６０１に現われていることが証明される。
【００５１】ｄ）β及びγ−ＩＦＮに対する抗体による
ＩＦＮ Ｘ６０１の分析 ｉ）インターフェロンの酵素免疫吸着測定法（ＥＬＩＳ
Ａ）による分析 β及びγ−インターフェロンのＥＬＩＳＡとして、間接
サンドイッチ法を用いた。インターフェロンサンプルの
希釈液（あるいはスタンダード）を９６ウエルマイクロ
プレートのウエルに結合したインターフェロン抗体に結
合せしめる。プレートに結合したインターフェロンとは
異なる種類のインターフェロンに対する第２抗体を、イ
ンキュベーション混合物に加えて、インターフェロン分
子の第２エピトープに結合せしめる。非結合分子を洗い
流した後、酵素標識抗異種（ａｎｔｉｓｐｅｃｉｅｓ）
抗体を加えて、インターフェロン第２抗体に結合せしめ
た。結合している酵素の存在を、酵素の存在により変色
する基質を加えて検出した。他の試薬は過剰量であるた
め、変色量は、インターフェロンの量に比例する。
【００５２】βあるいはγ−インターフェロンＥＬＩＳ
Ａの場合には、それぞれ対応する抗体を用いる。一方、
ハイブリッドＥＬＩＳＡの場合には、β−インターフェ
ロンに対する抗体をプレートに結合せしめ、用いる第２
抗体はγ−インターフェロンに対する抗体である。アッ
セイの一般的スキームを下に示す。マイクロタイタープ
レート、インターフェロンに対する抗体、インターフェ
ロンサンプル、インターフェロンに対する第２抗体、抗
異種抗体（酵素標識）
【００５３】β−インターフェロンＥＬＩＳＡ ９６ウエルマイクロプレート（Ｎｕｎｃ Ｉｍｍｕｎｏ
ｐｌａｔｅ １）を、ヤギ抗ヒトβ−インターフェロン
抗体（Ｒｅｇａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）でコートした。
マイクロプレートのそれぞれのウエルに、免疫グロブリ
ン（インターフェロン抗体の４０％硫酸アンモニウム沈
降反応により得られる）を０．０５Ｍ炭酸ナトリウム緩
衝液ｐＨ９．８に溶解した溶液（５マイクログラム／ｍ
ｌ）１００マイクロリットルを加え、次いで室温で２時
間インキュベートした。ウエル中の内容物を除いた後、
０．５％カゼインを含むリン酸緩衝食塩水１００マイク
ロリットルで室温３０分間インキュベートして、ウエル
の非結合部位をブロックした。次いで、０．０５％Ｔｗ
ｅｅｎ２０（ＰＢＳ／Ｔ）を含むリン酸緩衝食塩水で、
プレートを６回洗い、湿気のある箱の中で４℃で、使用
するときまで保存した。インターフェロンサンプルの一
連の希釈液を、プレートに加え、β−インターフェロン
に対するマウスモノクローナル抗体を含むＰＢＳ／Ｃで
１／１００に希釈した。それぞれのプレート中には、Ｉ
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｔ
ａｎｄａｒｄで基準化された内部標準が含まれている。
４℃で一晩インキュベーション後、ウエルの内容物を除
き、プレートをＰＢＳ／Ｔで６回洗った。
【００５４】パーオキシダーゼ−ヤギ抗マウス免疫グロ
ブリン複合体（Ｓｉｇｍａ ａ７２８２，ＰＢＳ／Ｔで
１／２０００に希釈）を、それぞれのウエルに加えて、
室温で３０分間インキュベートした。ウエルの内容物を
除き、プレートをＰＢＳ／Ｔで６回洗った。ＴＭＢ（テ
トラメチルベンジジン、Ｓｉｇｍａ，０．００２２％過
酸化水素を含む０．１Ｎアセテート／クエン酸塩緩衝液
ｐＨ６．０の５０ｍｃｇ／ｍｌ溶液）を加えて、室温で
１時間インキュベートした。２．５Ｍ硫酸２５マイクロ
リットルを加えて反応を停止させ、自動プレートリーダ
ー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ ＭＣ）で
光学密度（４５０ｎｍ）を読んだ。データをコンピュー
ターに送り込み、ｌｏｇ転換データの線状回帰分析によ
り５０％終点（ｅｎｄ ｐｏｉｎｔ）を測定した。それ
ぞれのプレート中にある内部標準に対して修正を行なっ
た。
【００５５】γ−インターフェロンＥＬＩＳＡ この分析法は、次の点を除いては、β−ＥＬＩＳＡと同
様にして実施した。すなわち、カーボネート緩衝液で１
／２００に希釈した、γ−インターフェロンに対するマ
ウスモノクローナル抗体（Ｍｅｌｏｙ Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ）で、プレートをコートした。ヒトγ−イン
ターフェロンに対するウサギ抗血清（Ｉｍｍｕｎｏｍｏ
ｄｕｌａｔｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１／５０
００に希釈した）を含むＰＢＳ／Ｃ中に、γ−インター
フェロンサンプルの一連の希釈液を加えた。パーオキシ
ダーゼ−ヤギ抗ウサギ免疫グロブリン複合体（Ｔａｇｏ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，１／３０００に希釈した）
を、インジケーター分子として用いた。
【００５６】ハイブリッドβ／γインターフェロンＥＬ
ＩＳＡ β−ＥＬＩＳＡとの唯一の相違は、インターフェロンサ
ンプルを、ヒトγ−インターフェロンに対するマウスモ
ノクローナル抗体（Ｍｅｌｏｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉ
ｅｓ，１／１０００に希釈した）を含むＰＢＳ／Ｃで希
釈した点である。この分析により、βとγの２つのエピ
トープを含むインターフェロン分子のみが検出される。
【００５７】結果 β、γ及びハイブリッドＥＬＩＳＡによる、細胞調節ポ
リぺプチドＩＦＮ Ｘ６０１と適当なコントロールとの
試験結果を表ＶＩに示した。β−ＥＬＩＳＡでは、ＩＦ
Ｎ Ｘ４３０（βと等価）は反応し、γ−インターフェ
ロンは交差反応性を示さず、一方２つの５０／５０混合
物の場合には、０．４ ｌｏｇ単位／ｍｌ低い力価を示
し、予想される０．３にほぼ近い。ＩＦＮ Ｘ６０１も
また激しく反応し、２つのβ−インターフェロンのエピ
トープが、未まだ抗体との結合に供し得ることを示して
いる。γ−ＥＬＩＳＡでは、γ−インターフェロンは反
応し、ＩＦＮ Ｘ４３０は交差反応性を示さない。一
方、２つの５０／５０混合物には、予想される０．３ｌ
ｏｇ単位／ｍｌ低い力価を示した。他の陽性反応に比べ
て力価は減少したが、ＩＦＮ Ｘ６０１は反応した。こ
のことは、γ−エピトープの１つは、β−ハイブリッド
インターフェロンの存在により、立体的にわずかに影響
を受けていることを示している。
【００５８】ハイブリッドＥＬＩＳＡでは、反応した唯
一のサンプルはＩＦＮ Ｘ６０１であった。このこと
は、分子は、お互いに共有結合したβとγのエピトープ
を有していることを示している。これらのアッセイ結果
を、他の２つのＥＬＩＳＡと量的に比較することはでき
ない。なぜなら、利用できるスタンダードがなく、５０
％終点は、各種試薬の濃度及び相対的親和性に依ってお
り、これら試薬は、３つの分析でそれぞれ異なっている
からである。しかしながら、これらの結果から、細胞調
節ポリぺプチドの実質的部分は、サンプルＸ６０１の如
き共有結合状態で存在していることが示される。
【００５９】
【表７】
【００６０】（ｉｉ）免疫沈降反応 バクテリア培地中に、35Ｓ−メチオニンを加えることに
よって、インターフェロンを標識化し、抽出物をリソゾ
ーム処理及び超音波処理により調製した。35Ｓ−標識化
Ｅ．ｃｏｌｉ抽出物を、ＩＦＮ−βまたはＩＦＮ−γに
対するモノクローナル抗体を用いて免疫沈降せしめ、沈
降物をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析した。
【００６１】結果 図１０の結果から、抗ＩＦＮ−βモノクローナル抗体は
ＩＦＮ Ｘ４３０を沈降せしめ、ＩＦＮ Ｘ９１８は沈
降せしめず、抗ＩＦＮ−γモノクローナル抗体はＩＦＮ
Ｘ９１８を沈降せしめるがＩＦＮ Ｘ４３０を沈降せ
しめず、一方、両者のモノクローナル抗体は、ＩＦＮ
Ｘ６０１抽出物の〜３６Ｋｄ蛋白を沈降せしめることが
分る。両者の抗体によるＩＦＮ Ｘ６０１抽出物の沈降
物質は、キノラ蛋白に予想される分子量を有しており、
またＸ４３０とＸ９１８の両者の抗原性活性を有してい
る。 （ｉｉｉ）ウエスタンブロット分析 ＩＦＮを含むバクテリア抽出物を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥに
あけ、抗ＩＦＮ−βモノクローナル抗体によるウエスタ
ンブロット法により分析した。結果 図１１に結果が示されており、抗ＩＦＮ−βモノクロー
ナル抗体により、Ａ列にＩＦＮ Ｘ４３０が検出されて
おり、Ｂ列ではＩＦＮ Ｘ９１８は認められず、Ｃ列で
はＩＦＮ Ｘ６０１抽出物の〜３６Ｋｄのバンドが認め
られている。このことから、抗−ＩＦＮ−βモノクロー
ナル抗体により認められる、ＩＦＮ Ｘ６０１抽出物の
バンドは、キメラ蛋白ＩＦＮ Ｘ６０１に予想されるＭ
Ｗを有していることが示される。
【００６２】（ｉｖ）モノクローナル抗体フィニティー
カラムによる精製 ＩＦＮ Ｘ６０１を含むバクテリア抽出物を、抗ＩＦＮ
−βが結合したＣＮＢｒセファロースあるいは抗ＩＦＮ
−γが結合したＣＮＢｒセファロース（Ｃｅｌｌｔｅｃ
ｈ ＭＡｂ）からなるモノクローナル抗体アフィニティ
ーカラムにかけた。次いでカラムをよく洗い、結合物を
溶出し、フラクションについて、Ｄａｕｄｉ及びＨＥｐ
−２細胞に対する抗増殖活性、ヒト肺繊維芽細胞におけ
るＨＬＡＤＲ誘導を分析した。
【００６３】結果 表ＶＩＩＩに示す結果から、ＩＦＮ Ｘ６０１を含む
Ｅ．ｃｏｌｉ溶解物からの物質は、抗−ＩＦＮ−β及び
抗−ＩＦＮ−γの両者のアフィニティーカラムに結合
し、そこから溶出されることが証明される。抗−ＩＦＮ
−βカラムから溶出される物質は、ＩＦＮ Ｘ４３０の
抗原性を有しており、ＨＬＡＤＲ誘導分析でのＩＦＮ
Ｘ９１８活性と同様、ＩＦＮ Ｘ４３０生物活性（Ｄａ
ｕｄｉ抗増殖活性分析）を有することが示された。抗−
ＩＦＮ−γカラムから溶出した物質は、ＩＦＮ Ｘ９１
８の抗原性を有しており、Ｄａｕｄｉ抗増殖活性分析で
のＩＦＮ Ｘ４３０活性と同様、ＩＦＮ Ｘ９１８生物
活性（ＨＬＡ ＤＲ誘導活性）を有することが示され
た。加えて、両者のカラムから溶出してくる物質は、Ｈ
Ｅｐ−２細胞に対して高度の抗増殖活性を有しており、
このことは、ＩＦＮ Ｘ４３０とＩＦＮ Ｘ９１８の両
者の領域が生物学的に活性であることを示している。
【００６４】
【表８】
【００６５】ＩＦＮ Ｘ６０２の生物活性（ＩＦＮ Ｘ
９１８（ＡＧＳ）、ＩＦＮ Ｘ４３０） 表ＩＸにより、Ｘ６０２がＸ６０１と同様の生物活性を
有していることが分かる。 ＩＦＮ Ｘ６０３の生物活性（ＩＦＮ Ｘ９１８−Ｌ
Ｔ） 表Ｘより、ＩＦＮ Ｘ６０２は、リンフォトキシンとイ
ンターフェロン様活性の両者を有していることが分か
る。マウスＬ細胞に対する抗増殖活性は、ＬＴ活性の特
徴であり、他方、ＡＶ，ＨＬＡＤＲ及びＥＬＩＳＡによ
り、ＩＦＮ−γ活性が認められた。（ＨＥｐ−２抗増殖
活性はＩＦＮ−γあるいはリンフォトトキシン／ＩＦＮ
−γの組合わせによるものであり、リンフォトキシン単
独によるものではない）
【００６６】
【表９】
【００６７】
【表１０】
【００６８】例４ ＩＦＮ Ｘ４１６を発現するプラスミドｐＡＰ８の構築 図１２、図１３に、ＩＦＮ−β〔β−（３６−４８）→
α1 （３４−３６）〕〔ｃｙｓ17 → ｓｅｒ17〕用の
高度発現ベクターの構築が説明されており、また宿主
Ｅ．ｃｏｌｉ ＨＢ１０１（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐａｔ
ｅｎｔ Ｎｏ．８５１０５９１４．７）でのＩＦＮ Ｘ
４１６について述べられている。出発ベクターはｐｌ／
２４Ｃ（〜４，４４０ｂｐ）であり、以下に下線を記す
配列以外はプラスミドｐｌ／２４（Ｕ．Ｋ．Ｐａｔｅｎ
ｔ ８，１０２，０５１）と同じである。ＩＦＮ−β発現プラスミドｐｌ／２４Ｃのｔｒｐプロモ
ーター領域のヌクレオチド配列
【００６９】
【化１】
【００７０】工程１（図１２） プラスミドｐｌ／２４Ｃ（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら、Ｇｅ
ｎｅ、１０、１１、１９８０）からの天然ヒトＩＦＮ−
βの、ファージＭ１３ｍｐ８（Ｓａｎｇｅｒ，Ｆら、
Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１４３、１６１、１９８１）
におけるサブクローニングを行ない、全断片の存在をプ
ラスミドＭ１３ｍＡＰ２の制限酵素地図化により確認し
た。
【００７１】工程２（図１２） 特定部位の突然変異誘発技術（Ｚｏｌｌｅｒ及びＳｍｉ
ｔｈ，Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．，１０、６４８
７、１９８２）を用いて、コードされるアミノ酸配列は
変えないで、ＩＦＮ−βの７４及び７５番目のコドン上
のそれぞれ１つの塩基を変化させた。転写／連結により
得られるスーパーコイル化ＤＮＡを、１％アガロースゲ
ルで非連結ＤＮＡから分離し、Ｅ．ｃｏｌｉＪＭ１０１
の形質転換に用いた。全プラスミドＤＮＡを調製した。
【００７２】工程３（図１２） 非反復ＸｈｏＩ部位を有する突然変異ＤＮＡを、Ｘｈｏ
Ｉ制限酵素により、非突然変異ＤＮＡから分離し、１％
アガロースで電気泳動した。線状ＤＮＡをアガロースか
ら電気溶出した（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎ
ｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，ｅｄ
ｓ．Ｍａｎｉａｔｉｓら、ｐ．１６８、Ｃｏｌｄ Ｓｐ
ｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅ
ｓ）。線状ＤＮＡの自己連結、Ｅ．ｃｏｌｉＪＭ１０１
の形質転換についで、Ｍ１３クローンを得た。そのすべ
ては、非反復ＸｈｏＩ部位を有しており、それらの１つ
をｍＡＰ３と命名した。
【００７３】工程４（図１３） コドン７４−７６まで広がったＸｈｏＩ部位を持つ完全
なＩＦＮ−β遺伝子をｐＡＴ１５３にもどして再クロー
ン化した。変化したコドン７４及び７５、そしてＩＦＮ
−βコード配列の３′−末端にある〜５４６ｂｐ Ｂｇ
ｌＩＩ−ＢａｍＨＩ断片が除去された以外はｐｌ／２４
Ｃと同様のベクター（ｐＡＰ４）が再生された。セリン
コドン７４と７５の新しい配列が図１２に示されてい
る。
【００７４】工程５（図１３） 上記した如くして組立てられた〜２３０ｂｐ合成ＤＮＡ
断片を、プラスミドｐＡＰ４のＣｌａＩ−ＸｈｏＩ部位
でクローン化し、宿主Ｅ．ｃｏｌｉＨＢ１０１でＩＦＮ
Ｘ４１６を発現するプラスミドｐＡＰ８（図１３）を
得た。本発明を実施するために、他のベクター、他の発
現コントロールシステム、他の宿主微生物を用いて、上
記した如き方法を修正すること、また本発明の細胞調節
ポリぺプチドを他の治療用途に用いることは、バイオテ
クノロジー、医学及び／又はこれら関連分野における当
業者にとっては明らかなことであり、これらは、本明細
書の特許請求の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、ＩＦＮ Ｘ６０１及びＩＦＮ Ｘ９１
８とＩＦＮ Ｘ４３０との混合物の、ＨＥｐ−２カルシ
ノーマ細胞に対する高められた活性を示す。
【図２】図２は、ＩＦＮを個々にあるいは混合物として
用いた場合と比較した、ヒト繊維芽細胞でのＨＬＡ Ｄ
Ｒ発現誘導のＩＦＮ Ｘ６０１活性を示す。
【図３Ａ】図３Ａは、ＩＦＮ Ｘ６０１遺伝子の完全な
ヌクレオチド配列及びＸＦＮ Ｘ６０１の完全なアミノ
酸配列を示す。
【図３Ｂ】図３Ｂは、ＩＦＮ Ｘ６０１遺伝子の完全な
ヌクレオチド配列及びＸＦＮ Ｘ６０１の完全なアミノ
酸配列を示す。
【図４】図４は、ＩＦＮ Ｘ６０１を発現するプラスミ
ドベクターｐＧＣ２６９の構築を示す。
【図５】図５は、連結ＤＮＡ２重鎖を表わし、Ａはスペ
ーサーアミノ酸をコードし、ｐＧＣ２６９構築のための
中間体プラスミド（ｐＧＣ２６２）を調製するために用
いる連結ＤＮＡ２重鎖を示し、Ｂは、ＩＦＮ Ｘ９１８
をＩＦＮ Ｘ４３０に連結させるための他の１つのスペ
ーサー（Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）7 をコードする連結
ＤＮＡ２重鎖を示す。
【図６Ａ】図６Ａは、ＩＦＮ Ｘ６２０遺伝子の完全な
ヌクレオチド配列及びＩＦＮ Ｘ６０１の完全なアミノ
酸を示す。
【図６Ｂ】図６Ｂは、ＩＦＮ Ｘ６２０遺伝子の完全な
ヌクレオチド配列及びＩＦＮ Ｘ６０１の完全なアミノ
酸を示す。
【図７Ａ】図７Ａは、ＩＦＮ Ｘ６０３遺伝子の完全な
ヌクレオチド配列及びＩＦＮ Ｘ６０３の完全なアミノ
酸配列を示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、ＩＦＮ Ｘ６０３遺伝子の完全な
ヌクレオチド配列及びＩＦＮ Ｘ６０３の完全なアミノ
酸配列を示す。
【図８】図８は、ＩＦＮ Ｘ６０３を発現するプラスミ
ドベクターｐＺＺ１０２の構築を示す。
【図９Ａ】図９Ａは、ＩＦＮ Ｘ６０４遺伝子の完全ヌ
クレオチド配列及びＩＦＮ Ｘ６０４の完全アミノ酸配
列を示す。
【図９Ｂ】図９Ｂは、ＩＦＮ Ｘ６０４遺伝子の完全ヌ
クレオチド配列及びＩＦＮ Ｘ６０４の完全アミノ酸配
列を示す。
【図１０】図１０は、抗ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γモノ
クローナル抗体による35Ｓ−標識化Ｅ．ｃｏｌｉ抽出物
の免疫沈降物のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析を示すとおりであ
る。 ａ）抗−ＩＦＮγ（Ｍｅｌｏｙ） ｂ）抗−ＩＦＮγ（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ） ｃ）抗−ＩＦＮβ（Ｓｅａｒｌｅ）
【図１１】図１１は、ウエスタンブロット法により、Ｉ
ＦＮ−β免疫活性はＩＦＮ Ｘ６０１ ３６Ｋｄ蛋白に
よることを確認したものである。（Ａ）列＝ＩＦＮ Ｘ
４３０、（Ｂ）列＝ＩＦＮ Ｘ９１８、（Ｃ）列＝ＩＦ
Ｎ Ｘ６０１．モノクローナル抗−ＩＦＮ−β（Ｓｅａ
ｒｌｅ）を免疫同定化に用い、ヨード化抗−マウスＩｇ
Ｇ（Ｆａｂ）次いでオートラジオグラフィーにより発色
せしめた。
【図１２】図１２は、出発プラスミドｐＡＰ８の調製を
示す。
【図１３】図１３は、出発プラスミドｐＡＰ８の調製を
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｈ 21/04 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｆ 9282−4Ｂ Ｌ 9282−4Ｂ Ｋ 9282−4Ｂ (Ｃ１２Ｎ 1/21 Ｃ１２Ｒ 1:19） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:19） (72)発明者 ケイス グラハム マックラグ イギリス国バックス，プリンセス リスボ ロウ，マノー パーク アベニュー 30, ウィンドラッシュ ハウス (72)発明者 アラン ジョージ ポーター イギリス国ハイ ウイコウム，デイズレリ イ クレセント ６

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 異なる特異的結合部位を介して作用し相
    補的あるいは相乗的生物活性を誘発せしめる、２つの共
    有結合した細胞調節ポリペプチドをコードするＤＮＡ配
    列。
  2. 【請求項２】 ２つの細胞調節ポリペプチドが、１−５
    ００のアミノ酸残基を有するペプチドリンカー部分に結
    合して、互いに隣接したポリペプチドを形成している特
    許請求の範囲第１項記載のＤＮＡ配列。
  3. 【請求項３】 細胞調節ポリペプチドの１つが、インタ
    ーフェロンまたは修飾インターフェロンである特許請求
    の範囲第２項記載のＤＮＡ配列。
  4. 【請求項４】 細胞調節ポリペプチドの１つが、ガンマ
    インターフェロンまたは修飾ガンマインターフェロンで
    あり、他の細胞調節ポリペプチドがベータインターフェ
    ロンまたは修飾ベータインターフェロンである特許請求
    の範囲第３項記載のＤＮＡ配列。
  5. 【請求項５】 細胞調節ポリペプチドの１つが、ガンマ
    インターフェロンであり、他の細胞調節ポリペプチド
    が、アミノ酸３６−４８がアルファインターフェロンの
    アミノ酸３４−４６で置換された修飾ベータインターフ
    ェロンまたは更にシステイン１７がセリンで置換された
    修飾ベータインターフェロンである特許請求の範囲第４
    項記載のＤＮＡ配列。
  6. 【請求項６】 細胞調節ポリペプチドの１つが、リンフ
    ォトキシンまたは修飾リンフォトキシンである特許請求
    の範囲第２項記載のＤＮＡ配列。
  7. 【請求項７】 細胞調節ポリペプチドの１つが、ガンマ
    インターフェロンまたは修飾ガンマインターフェロンで
    あり、他の細胞調節ポリペプチドがリンフォトキシンま
    たは修飾リンフォトキシンである特許請求の範囲第１項
    または第２項記載のＤＮＡ配列。
  8. 【請求項８】 細胞調節ポリペプチドの１つが、インタ
    ーロイキンまたは修飾インターロイキンである特許請求
    の範囲第２項記載のＤＮＡ配列。
  9. 【請求項９】 細胞調節ポリペプチドの１つが、成長調
    節因子または修飾成長調節因子である特許請求の範囲第
    ２項記載のＤＮＡ配列。
  10. 【請求項１０】 細胞調節ポリペプチドが図３で示され
    るＩＦＮ Ｘ６０１の蛋白である特許請求の範囲第１項
    記載のＤＮＡ配列。
  11. 【請求項１１】 細胞調節ポリペプチドが図６で示され
    るＩＦＮ６０２の蛋白である特許請求の範囲第１項記載
    のＤＮＡ配列。
  12. 【請求項１２】 細胞調節ポリペプチドが図７で示され
    るＩＦＮ６０３の蛋白である特許請求の範囲第１項記載
    のＤＮＡ配列。
  13. 【請求項１３】 細胞調節ポリペプチドが図９で示され
    るＩＦＮ６０４の蛋白である特許請求の範囲第１項記載
    のＤＮＡ配列。
  14. 【請求項１４】 特許請求の範囲第１項から第１３項の
    いずれかのＤＮＡ配列を含むプラスミド。
  15. 【請求項１５】 特許請求の範囲第１項から第１３項の
    いずれかのＤＮＡ配列を有するプラスミドを保持する生
    物。
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