JPH0733357B2

JPH0733357B2 - ケイ皮酸誘導体

Info

Publication number: JPH0733357B2
Application number: JP61230025A
Authority: JP
Inventors: 一彦山田; 利男勝呂; 貴昭林; 栄青柳
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1986-09-30
Filing date: 1986-09-30
Publication date: 1995-04-12
Anticipated expiration: 2010-04-12
Also published as: JPS6388160A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なケイ皮酸誘導体に関し、さらに詳しく
は、優れた抗アレルギー活性を有する下記一般式（Ｉ）式中、 R¹、R²及びR³は同一もしくは相異なり、それぞれ水素原
子、ハロゲン原子、アルキル基又はアルコキシ基を表わ
し、ただし、R¹、R²及びR³は同時に水素原子を表わすこ
とはなく；又はを表わし、ここで、は環中に適宜二重結合を有していてもよい非置換もしく
は置換された脂環式炭化水素環を表わし；Ｙは３−（ヒドロキシもしくはアセトキシ）インドール
−１−イル基、カルボキシアルキレンアミノ基、又はを表わし、ここでＸは−NH−又は−Ｏ−を表わし、 R⁶はカルボキシル基又はテトラゾリル基を表わす、で示される化合物及びその塩に関する。

本発明者らはこれまで抗原−抗体反応により誘発される
ケミカルメデイエーターの遊離を抑制する抗アレルギー
剤の開発及び抗アレルギー作用に関与する酸素反応機構
の解明等の研究を行なってきたが、最近、或る種のアン
トラニル酸類似化合物が肥満細胞からのヒスタミンの遊
離を抑制し、それと同時に抗原（アレルゲン）により誘
発される気管の収縮をも抑制する作用を有していること
を究明し、さらに検討を行なった結果、今回、前記一般
式（Ｉ）で示される一群のケイ皮酸誘導体が肥満細胞を
安定化し、それからのヒスタミンの遊離を抑制すると共
に、アレルゲンにより誘発される気管の収縮をも抑制す
る作用を有しており、抗アレルギー剤として極めて有望
であることを見い出し、本発明を完成した。

しかして、本発明は前記一般式（Ｉ）で示される抗アレ
ルギー活性を有する化合物を提供するものである。

一般式（Ｉ）において、「アルキル基」は直鎖状または
分岐鎖状のいずれであってもよく、好ましくは炭素原子
数１〜６個の低級アルキル基であり、例えばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、
イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル基等が包含
される。

「アルコキシ基」はアルキル部分が上記の意味を有する
アルキルオキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec
−ブトキシ、tert−ブトキシ基等が挙げられ、なかでも
メトキシ基が好ましい。

「ハロゲン原子」には塩素、臭素、フツ素及びヨウ素原
子が包含され、特に塩素及び臭素原子が好適である。

「カルボキシアルキレンアミノ基」におけるアルキレン
部分は直鎖状もしくは分岐鎖状ののいずれであってもよ
く、特に炭素原子数１〜６個の低級アルキレンであるこ
とができ、例えば−CH₂CH₂、 −CH₂CH₂CH₂−、−CH₂CH₂CH₃CH₂−等が挙げられる。し
かして、上記カルボキシアルキレンアミノ基の具体例と
しては、例えば−NHCH₂CH₂COOH、−NHCH₂CH₂CH₂COOH、等が挙げられる。

また、前記一般式（Ｉ）においてで表わされる「環中に適宜二重結合を有していてもよい
非置換もしくは置換された脂環式炭化水素環」は、好ま
しくはシクロペンチル環、シクロヘキシル環等の５〜８
員の脂環式炭化水素環であることができ、該環は任意の
部位に１個又は２個の二重結合を有していてもよく、更
に該環上には置換基として、炭素原子１〜４個のアルキ
ル基例えばメチル基、その他の基が存在していてもよ
い。しかして、上記脂環式炭化水素環の具体例には、等が挙げられる。

本発明により提供される前記一般式（Ｉ）で示される化
合物の中で特に好適な群の化合物には、R¹およびR²がそ
れぞれメトキシ基でR³が水素原子であるか、R¹がｎ−ペ
ンチル基で、R²およびR³が水素原子であり、を示し、Ｙが３−（ヒドロキシ）インドール−１−イル
基、３−（アセトキシ）インドール−１−イル基、２−
カルボニルエチルアミノ基、（R⁶はテトラゾリル基である）で示される群の化合物が
包含される。特に好ましい化合物は、R¹およびR²がメト
キシ基でR³が水素原子であり、を示し、Ｙが（R⁶はテトラゾリル基である）で示される化合物であ
る。

また、上記一般式（Ｉ）において、が二重結合である場合、この二重結合をはさんで存在す
る基と基−CO−Ｙとは互にシス配置（すなわち、Ｚ−配置）
を有することが好ましい。

本発明により提供される前記式（Ｉ）で示される化合物
の代表的なものを例示すると以下のものを挙げることが
できる。

３−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイルアミノ］
プロピオン酸；３−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイルアミノ］プロ
ピオン酸；２−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイルオキシ］
安息香酸；２−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイルオキシ］安息
香酸；Ｎ−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイル］−２−
（テトラゾール−５−イル）アニリン；３−アセトキシ−１−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシン
ナモイル］インドール；３−アセトキシ−１−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモ
イル］インドール；１−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイル］−３−
ヒドロキシインドール；１−［（Ｚ）−４−ジメトキシシンナモイル］−３−ヒ
ドロキシインドール；Ｎ−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイル］アントラニ
ル酸；Ｎ−［（Ｅ）−４−ペンチルシンナモイル］アントラニ
ル酸；Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）シクロヘキシ
ルカルボニル］アントラニル酸；Ｎ−［２−（４−ペンチルフエニル）シクロヘキシルカ
ルボニル］アントラニル酸；Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）−4,5−ジメチ
ル−４−シクロヘキセニルカルボニル］アントラニル
酸；Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフエニル−３−シクロヘ
キセニルカルボニル］アントラニル酸；Ｎ−［（Ｚ）−２−ブロモ−3,4−ジメトキシシンナモ
イル］アントラニル酸；Ｎ−（３−ブロモ−4,5−ジメトキシフエニルプロピオ
ロイル）アントラニル酸；Ｎ−［（Ｚ）−３−ブロモ−4,5−ジメトキシシンナモ
イル］アントラニル酸；Ｎ−（４−クロロフエニルプロピオロイル）アントラニ
ル酸；Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）−4,5−ジメチ
ル−４−シクロヘキセノイル］アントラニル酸；Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−シクロ
ヘキセノイル］アントラニル酸など。

Ｙがカルボキシアルキレンアミノ基又はR⁶がカルボキシ
基である場合のを表わす場合の式（Ｉ）の化合物は塩の形態で存在する
ことができる。そのような塩には、ナトリウム、カリウ
ム、リチウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネ
シウム等のアルカリ土類金属塩；シクロヘキシルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエタノールアミン等の有機ア
ミン塩；アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩；ア
ンモニウム塩等が例示される。本発明で提供される前記
一般式（Ｉ）で示される化合物は、例ば、一般式（II）式中、 R¹、R²、R³及びは前記定義と同じ意味を有する、で示されるカルボン酸又はその反応性誘導体を式（II
I）Ｙ−Ｈ（III）式中、Ｙは前記定義と同じ意味を有する、で示される化合物又はアミノ基もしくは水酸基における
反応性誘導体と反応させることにより製造することがで
きる。

式（II）のカルボン酸と式（III）の化合物との反応
は、基本的には、アミド化反応（式（III）の化合物が
アミンである場合）又はエステル化反応（式（III）の
化合物がアルコールである場合）であり、それ自体既知
のアミド化反応又はエステル化反応に準じて行なうこと
ができる。

しかして、式（II）で示されるカルボン酸の反応性誘導
体としては、アミド化反応又はエステル化反応に際して
通常使用されるタイプの反応性誘導体であることがで
き、例えば酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、
活性エステル等が挙げられる。

式（II）のカルボン酸又はその反応性誘導体と式（II
I）の化合物との反応は、通常のアミド化反応又はエス
テル化反応におけると同様に、式（II）のカルボン酸を
遊離酸の形又はその反応性誘導体の形で使用するか等に
応じて適宜反応触媒又は反応促進剤を用い、一般に溶媒
中で行なうことができる。

例えば式（II）で示されるカルボン酸のハライドを用い
る場合、反応は酸結合剤としての塩基の存在下に不活性
溶媒中で、あるいは溶媒を兼ねる大過剰の有機塩基、例
えばピリジン、トリエチルアミン等の第三級アミン中で
式（III）の化合物と反応させるか、または塩基を用い
ることなく適宜不活性溶媒中で、カルボン酸ハライドに
対し２倍モル以上の式（III）の化合物と反応させるこ
とにより行なうことができる。

上記反応で使用しうる塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ピリジン等の第三級アミン；炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類
が挙げられ、また反応に使用しうる不活性溶媒として
は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、アセトン、アセニトリル等が挙
げられ、これらはぞれぞれ単独であるいは混合溶媒とし
て用いられる。

反応温度は一概には言えないが該反応には室温ないし反
応混合物の還流温度の範囲内、通常約60℃〜約120℃の
範囲内の温度で行なうのが好都合である。

また、別法として、式（II）で示されるカルボン酸を塩
基の存在下にハロゲン化低級脂肪酸エステル、例えばク
ロルギ酸エステル、好ましくはクロルギ酸イソブチルと
反応させて該カルボン酸を予め酸無水物に誘導し、次い
で該酸無水物を式（III）の化合物と反応させることも
できる。この場合の反応において使用しうる塩基として
は、例えばトリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミ
ンが好ましく、また反応に直接影響を与えない溶媒の共
存下に実施するのが好ましい。このような溶媒としては
前記した不活性溶媒が挙げられ、なかでもテトラヒドロ
フラン、ジメチルホルムアミドが好ましい。この製造方
法においては、式（II）で示されるカルボン酸の酸無水
物を誘導した段階でかかる酸無水物を単離することなく
式（III）の化合物との反応に供することができる。

以上に述べた製造法によって生成する前記式（Ｉ）で示
される化合物は、それ自体既知の方法、例えば濃縮、洗
浄、抽出、再結晶、クロマトグラフイー等の手段によ
り、反応混合物から分離、精製することができる。

なお、本発明で提供される式（Ｉ）で示される化合物は
前述したとおり、シス配置を有する化合物（Ｚ体）であ
ることが好ましく、従って、上記製造法において出発原
料となる式（II）で示されるカルボン酸にあってもシス
配置の化合物を用いるのが好ましい。この場合、式（I
I）で示されるシス配置のカルボン酸は、容易に入手し
得る対応する、トランス配置のカルボン酸（Ｅ体）を溶
媒中で光照射することによって光異性化反応を起こさ
せ、目的とするシス配置のカルボン酸へ誘導することに
より製造することができる。該光照射に用いる光として
は、例えば少なくとも310〜315nm及び／又は360〜370n
m、ことに約313nm及び／又は約366nmの波長を有する紫
外線を含む光が好ましい。

以上の如く製造される前記式（Ｉ）で示される化合物
は、文献未記載の新規な化合物であり、肥満細胞を安定
化し、ヒスタミンの遊離を抑制し、さらに抗原（アレル
ゲン）により誘発される気管の収縮をも抑制する作用が
あり、抗アレルギー剤として有用である。

本発明において提供される式（Ｉ）で示される化合物が
もつ優れた薬理効果は以下の薬理試験によって立証する
ことができる。

（１） Compound48/80によるラツト肥満細胞からのヒ
スタミン遊離に対する抑制作用体重200〜250gのSD系雄性ラツトを用い、脱血致死せし
め、pH7.0の生理溶液［ヘパリン20単位/ml含有］50mlを
腹腔内に注入し、約２分間腹部をマツサージした後、腹
腔内細胞を含有する細胞浮遊液を吸引した。次いで該液
をPercoll密度勾配法を用いて肥満細胞を精製した。次
いで精製肥満細胞を４×10⁴個／試験チユーブとなるよ
う細胞数を調整し、以下の実験を行なった。

上記浮遊液を後記実施例で得た試験薬と37℃にて15分間
プレインキユベーシヨンした後、Compound48/80を加
え、更に37℃にて15分間インキユベーシヨンした。氷冷
にて反応を停止し、上清中の遊離ヒスタミン量をShore
らの方法［ジヤーナル・オブ・フアーマコロジー・アン
ド・エクスペリメンタル・テラプーテイツクス（J.of
Pharmacology and Experimental Therapeutics）22
（２）,89,1978］により蛍光定量した（蛍光光度計：日
立製モデルＦ−3000型）。

結果を下記表１に示す。なお、対照としてトラニラスト
およびそのシス体（シストラニラスト）を用いた。

（２）モルモツト摘出気管の抗原誘発収縮に対する抑
制作用体重400〜1,000gの雄性モルモツトより気管片を摘出
し、モルモツトを抗卵白アルブミン血清（IgE）と、室
温にて酸素95％−炭酸ガス５％雰囲気下で２時間インキ
ユベーシヨンする。

摘出した気管片を、クレプス−ヘンスライト（Krebs−H
ensleit）溶液を満たした10ml反応器内に置き、反応器
内は酸素95％−炭酸ガス５％気流を通気させる。次いで
試験薬を反応器内に投与し５分間処理し、その御同様に
抗原を投与し、気管の収縮をキモグラフ上に記録し、収
率抑制率を算出した。

結果を下記表２に示す。なお、対照薬としてトラニラス
トおよびそのシス体（シス−トラニラスト）を用いた。

以上の薬理データも明らかなとおり、本発明の式（Ｉ）
で示される化合物は有用な抗アレルギー活性を有してい
る。したがって本発明の化合物は有用な抗アレルギー剤
となり得るものである。

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに説明
する。

参考例1:（Ｅ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸 3,4−ジメトキシベンズアルデヒド50.5g（301mM）およ
びマロン酸61.5g（591mM）をピリジン121ml中に溶解さ
せ、さらにピペリジン4.5mlを加えた。この混合物を80
℃にて1.5時間撹拌し、次いで4.5時間加熱還流した。放
冷後、反応混合物を氷水1000ml中に注ぎ、濃塩酸155ml
にて酸性にし、析出した結晶を取し、200mlの水で２
回洗浄した。次いで得られた結晶を0.625N水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、過にて不溶物を除いた。液を
360mlの水で希釈し、600mlの6N−塩酸水溶液を加え酸性
となし、析出した結晶を取し、200mlの水で２回洗浄
し乾燥した。融点182〜183℃の標題化合物を53.8g（86
％）得た。

NMR（CDCl₃）δ:3.92（6H,s）,6.33（1H,d）,7.74（1H,
d）参考例2:（Ｚ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸参考例１で得た（Ｅ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸20.0g
（96.1mM）を、10g（94.3mM）の炭酸ナトリウムを溶解
させた1,000mlの水に加え、加熱溶解させ室温まで冷却
した。次いでこの溶液を高圧水銀灯（USHIO UM452型）
にて光照射し、光反応に付した。反応の進行をHPLCを用
いてチエツクし、11時間後に反応が平衡に達したので反
応を停止した。反応混合物に濃塩酸10mlを加え、析出し
た結晶（Ｅ体が主成分）を別し、液にさらに濃塩酸
25mlを加え、析出した結晶（Ｅ体が主成分）を別し
た。得られた液に濃塩酸4.0mlを加えると白色の結晶
が析出し、冷水にて洗浄後乾燥し、8.41g（Z/E＝97.1/
2.9）の結晶が得られた。さらに液に濃塩酸3.5mlを加
え、同様にして0.87g（Z/E＝56.0/44.0）の結晶を得
た。再結晶におけるＺ体の収率は43％であった。

NMR（CDCl₃）δ:3.89（3H,s）,3.91（3H,s）,5.85（1H,
d）,6.84（1H,d）,6.94（1H,d）,7.21（1H,d）,7.70（1
H,s）参考例3:（Ｚ）−４−ペンチル桂皮酸（Ｚ）−３−ペンチル桂皮酸3.00g（13.7mM）を、3.00g
（28.3mM）の炭酸ナトリウムを溶解させた1,500mlの水
に溶解させ、参考例２と同様に光照射を行なった。目的
とする標題化合物を2.92g（Z/E＝93.5/6.5）得た。Ｚ体
の収率は91％であった。

NMR（CDCl₃）δ:0.89（3H,s）,5.89（1H,d）,6.99（1H,
d）,7.16（2H,d）,7.57（2H,d）実施例1:3−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイルア
ミノ］プロピオン酸参考例２で得た（Ｚ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸2.00g
（9.61mM）およびクロルギ酸イソブチル1.45g（10.6m
M）を10mlのジメチルホルムアミドに溶解し、−20℃に
て1.07g（10.6mM）のトリエチルアミンのジメチルホル
ムアミド10ml溶液を滴下した。同温にて0.5時間撹拌
後、３−アミノプロピオン酸0.941g（10.6mM）を０℃に
て加え、室温にて６時間撹拌した。反応終了後反応液を
濃縮し、シリカゲル60gを用いたカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：イソプロピルエーテル：酢酸＝3:1〜1:
1）にて精製し、更に活性炭処理をし標題化合物を油状
物として1.5g（56％）得た。

元素分析：計算値:C:60.21;H:6.13;N:5.01 実測値:C:59.70;H:6.12;N:4.92 NMR（CDCl₃）δ:2.53（2H,d）,3.52（2H,q）,3.84（6H,
s）,5.87（1H,d）,6.40（1H,br）,6.67（1H,d）,6.7〜
7.2（3H,m）,9.0〜9.1（1H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:3340（NH）,1710（COOH）,1640
（CONH）実施例2:3−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイルアミ
ノ］プロピオン酸参考例３で得た（Ｚ）−４−ペンチル桂皮酸と３−アミ
ノプロピオン酸を使用し、実施例１と同様に反応させ、
融点71−72℃の結晶として標題化合物を収率75％で得
た。

元素分析：計算値:C:70.56;H:8.01;N:4.84 実測値:C:70.52;H:8.00;N:4.81 NMR（CDCl₃）δ:0.88（3H,t）,1.30（4H,m）,1.60（2H,
m）,2.5〜2.6（4H,m）,3.49（2H,m）,6.14（1H,m）,7.1
2（2H,d）,7.33（2H,d）,9.5−9.6（1H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:3350,1700,1640 実施例3:2−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイルオ
キシ］安息香酸参考例２で得た（Ｚ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸2.37g
（11.4mM）およびクロルギ酸イソブチル1.71g（12.5m
M）をテトラヒドロフラン8.7mlに溶解させ、−20℃にて
トリエチルアミン2.55g（25.0mM）のテトラヒドロフラ
ン溶液を滴下した。同温にて0.5時間撹拌後、サリチル
酸1.57g（11.4mM）を加え、室温にて一夜撹拌した。次
いで反応液を塩酸にて酸性となし、酢酸エチルで抽出
し、水、飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムにて乾燥
した。溶媒を留去し、残留物をアセトン−トルエン−ヘ
キサン混液より再結晶し、融点140−142℃の結晶として
標題化合物1.38g（37％）得た。

元素分析：計算値:C:65.85;H:4.91 実測値:C:65.85;H:4.92 NMR（CDCl₃）δ:3.83（3H,s）,3.85（3H,s）,6.06（1H,
d）,6.93（1H,d）,6.7〜8.1（7H,m）,10.7〜10.9（1H,b
r） IR（ヌジヨール）cm^-1:1730,1690 実施例4:2−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイルオキ
シ］安息香酸（Ｚ）−４−ペンチル桂皮酸とサリチル酸を用い実施例
３に記載の方法に準じ標題化合物を融点145〜147℃の結
晶として得た。収率25％。

元素分析：計算値:C:74.54;H:6.55 実測値:C:74.44;H:6.25 NMR（CDCl₃）δ;0.86（3H,t）,1.28（4H,m）,1.57（2H,
m）,2.56（2H,t）,6.12（1H,d）,7.02（1H,d）,7.14（2
H,d）,7.65（2H,d）,7.1〜8.1（4H,m）,11.1〜11.4（1
H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:1730,1680 実施例5:N−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイル］
−２−（テトラゾール−５−イル）アニリン（Ａ）（Ｚ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸4.0g（19.2m
M）、クロルギ酸イソブチル2,88g（21.1mM）およびアン
トラニロニトリル2.49g（21.1mM）を使用し、実施例１
に記載の方法に準じ、Ｎ−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシ
シンナモイル］アントラニロニトリルを融点138〜139℃
の結晶として1.59g（27％）得た。

NMR（CDCl₃）δ:3.80（3H,s）,3.89（3H,s）,6.01（1H,
d）,6.92（1H,d）,6.8〜8.5（7H,m）,7.74（1H,br）（Ｂ）次いで上記（Ａ）で得た化合物2.30g（7.46m
M）、ナトリウムアジド0.533g（8.21mM）および塩化ア
ンモニウム0.439g（8.21mM）をジメチルホルムアミド1
1.5mlに溶解させ、120℃にて２時間撹拌した。反応終了
後反応液を氷水中に注ぎ、希塩酸にて酸性とすれば結晶
が析出する。取、水洗、乾燥後、シリカゲル30gを用
いたカラムクロマドグラフイー（溶出液：ヘキサン：酢
酸エチル＝7:3〜5:5）にて精製し、エーテル−ヘキサン
混液にて結晶化し、融点148〜150℃の結晶として0.235g
（9.0％）得た。

元素分析：計算値:C:61.52;H:4.88;N:19.93 実測値:C:61.09;H:4.86;N:19.67 NMR（CD₃OD）δ:3.36（3H,s）,3.61（3H,s）,6.07（1H,
d）,6.7〜8.6（8H,m）,11.18（1H,s） IR（ヌジヨール）cm^-1:3200,1670 実施例6:3−アセトキシ−１−［（Ｚ）−3,4−ジメトキ
シシンナモイル］インドール（Ｚ）−3,4−ジメトキシ桂皮酸5.40g（25.9mM）および
クロルギ酸イソブチル3.89g（28.5mM）をジメチルホル
ムアミド25mlに溶解し、−20℃にてトリエチルアミン2.
88gのジメチルホルムアミド25ml溶液を滴下した。同温
にて0.5時間撹拌後、３−アセトキシインドール4.99g
（28.5mM）およびジメチルアミノピリジン50mg（0.41m
M）を加えた。その後40℃まで加温し、同温にて一夜撹
拌し、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。
水、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
濃縮した。残留物をシリカゲル250gを用いたカラムクロ
マトグラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝2:
1）にて精製し、メタノールより結晶化し融点86〜87℃
の結晶として標題化合物1.35g（14％）得た。

元素分析：計算値:C:69.03;H:5.24;N:3.83 実測値:C:68.87;H:5.22;N:3.80 NMR（CDCl₃）δ:2.31（3H,s）,3.60（3H,s）,3.81（3H,
s）,6.30（1H,d）,6.91（1H,d）,6.7〜8.6（7H,m）,7.7
3（1H,s） IR（ヌジヨール）cm^-1:1750,1660 実施例7:3−アセトキシ−１−［（Ｚ）−４−ペンチル
シンナモイル］インドール（Ｚ）−４−ペンチル桂皮酸および３−アセトキシイン
ドールを用い、実施例６に記載の方法と同様に反応させ
標題化合物を収率4.9％で得た。

NMR（CDCl₃）δ:0.86（3H,t）,1.26（4H,m）,1.55（2H,
m）,2.33（3H,s）,2.53（2H,t）,6.38（1H,d）,6.97（1
H,d）,7.07（2H,d）,7.38（2H,d）,7.75（1H,s）,7.2〜
7.6（4H,m）実施例8:1−［（Ｚ）−3,4−ジメトキシシンナモイル］
−３−ヒドロキシインドール実施例６で得た化合物0.644g（1.76mM）をメタノールに
40mlに溶解させ、室温で数滴のナトリウムメチラートを
滴下後、同温にて0.5時間撹拌した。反応液を中和し、
減圧乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解させ水、飽和食
塩水にて洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残留物をメタノールで結晶化し、さらにシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン：酢酸
エチル＝1:1）にて精製し、メタノールにより結晶化
し、融点92〜93℃の結晶として標題化合物0.250g（44
％）得た。

元素分析：計算値:C:70.59;H:5.30;N:4.33 実測値:C:69.64;H:5.32;N:4.26 NMR（CDCl₃）δ:3.70（3H,s）,3.83（3H,s）,4.11（2H,
s）,6.05（1H,s）,7.03（1H,d）,6.7〜7.7（7H,m） IR（ヌジヨール）cm^-1:1710,1650 実施例9:1−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイル］−
３−ヒドロキシインドール実施例７で得た化合物を用い実施例８と同様反応させ、
融点69〜70℃の結晶として収率55％で得た。

元素分析：計算値:C:79.26;H:6.95;N:4.20 実測値:C:79.00;H:6.93;N:4.18 NMR（CDCl₃）δ:0.86（3H,t）,1.27（4H,m）,1.56（2H,
m）,2.54（2H,t）,4.12（2H,s）,6.11（1H,d）,6.82（1
H,d）,7.10（2H,d）,7.38（2H,d）,7.2〜8.4（4H,m） IR（ヌジヨール）cm^-1:1720,1670 実施例10:N−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイル］ア
ントラニル酸（Ｚ）−４−ペンチル桂皮酸およびアントラニル酸を使
用し、実施例１と同様に反応させ融点109〜110℃の結晶
として収率96％で得た。

元素分析：計算値:C:74.76;H:6.87;N:4.15 実測値:C:74.31;H:6.82;N:4.15 NMR（CDCl₃）δ:0.84（3H,t）,1.2〜1.3（4H,m）,1.45
〜1.55（2H,m）,2.52（2H,t）,6.07（1H,d）,6.89（1H,
d）,7.08（2H,d）,7.46（2H,d）,7.0〜8.9（4H,m）,9.5
〜9.7（1H,br）,10.83（1H,s） IR（ヌジヨール）cm^-1:3330,1690,1660 実施例11:N−［（Ｚ）−４−ペンチルシンナモイル］ア
ントラニル酸（Ｚ）−４−ペンチル桂皮酸を用い実施例10と同様に反
応し融点173〜174℃の結晶として収率56％で得た。

元素分析：計算値:C:74.76;H:6.87;N:4.15 実測値:C:74.59;H:6.84;N:4.13 NMR（CDCl₃）δ:0.89（3H,t）,1.25〜1.35（4H,m）,1.5
5〜1.65（2H,m）,2.59（2H,t）,6.60（1H,d）,7.18（1
H,d）,7.49（1H,d）,7.81（1H,d）,7.0〜9.0（4H,m）,1
0.33（1H,s）,11.1〜11.2（1H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:3150,1680,1650 実施例12:N−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）シク
ロヘキシルカルボニル］アントラニル酸（Ａ）１−［（Ｅ）−1,3−ブタジエニル］−3,4−ジ
メトキシベンゼンの製造アリルトリフエニルホスホニウムブロミド50.6g（132m
M）をトルエン250ml中に懸濁し、窒素雰囲気下に氷冷
し、10％ブチルリチウム−ヘキサン溶液846ml（132mM）
を滴下した。次いで室温にて１時間撹拌し、その後−50
℃まで冷却し、同温にて3,4−ジメトキシベンズアルデ
ヒド20.2g（120mM）のトルエン溶液を滴下した。同温に
て0.5時間撹拌後、反応混合物中の不溶物を別し、ヘ
キサン250mlで洗浄した。液および洗浄液を氷水中に
注ぎ、有機層を分取し、水洗後硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を濃縮し、得られたトリフエニルホスフイ
ニオキサイドを別し、シリカゲル1160gを用いたカラ
ムクロマトグラフイー（溶出液：ヘキサン：イソプロピ
ルエーテル＝3:1）で精製し、標題化合物5.3gを得た。

NMR（CDCl₃）δ:3.87（3H,s）,3.90（3H,s）,5.12（1H,
d）,5.29（1H,d）,6.6〜7.0（6H,m）（Ｂ）２−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−シク
ロヘキセンカルボン酸メチルの製造上記（Ａ）工程で得た化合物5.76gおよびアクリル酸メ
チル17.2gをベンゼン120mlに溶解させ、室温にて塩化ア
ルミニウム408mgを加え１時間撹拌した。反応液を氷水
中に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、水、飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残
留物をシリカゲル640gを用いたカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液：ヘキサン：イソプロピルエーテル＝1:3）
で精製し、融点112−113℃の結晶として標題化合物を得
た。

NMR（CDCl₃）δ:1.62〜1.75（2H,m）,2.1〜2.4（3H,
m）,2.85〜2.95（1H,m）,3.51（3H,s）,3.85（6H,s）,
5.7〜5.8（1H,m）,5.9〜6.0（1H,m）,6.7〜6.8（3H,m）（Ｃ）２−（3,4−ジメトキシフエニル）シクロヘキ
サンカルボン酸の製造上記工程（Ｂ）で得た化合物1.9gをエタノール−酢酸エ
チル2:3の溶液50ml中で、酸化白金による接触還元に付
し、常法処理し標題化合物のメチルエステル体1.7gを得
た。このもののNMR（CDCl₃）δ:3.84（3H,s）,3.85（3
H,s）,6.77（3H,s）。次いでこのメチルエステル体を1N
−水酸化ナトリウム−エタノール溶液32mlおよび水0.58
mlに溶解し、２時間加熱還流し加水分解を行なった。反
応終了後反応液を濃縮し、水を加えてクロロホルムで洗
浄し、水層を希塩酸でpH3.0にし、酢酸エチルで抽出
し、常法処理し、標題化合物1.25g（89％）を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.0〜3.0（10H,m）,3.83（6H,s）,6.65
〜6.8（3H,m）（Ｄ）Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）シク
ロヘキシルカルボニル］アントラニル酸の製造上記工程（Ｃ）で得たカルボン1.09gを塩化チオニル20m
lに溶解し、４時間加熱還流した。反応液を減圧乾固
し、残留物をテトラヒドロフラン15mlに溶解させ、アン
トラニル酸メチル685mgを加えた。次いでトリエチルア
ミン917mgを加えた後室温にて一夜撹拌した。反応液を
濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出
液：ヘキサン：イソプロピルエーテル＝1:3）で精製
し、標題化合物のメチルエステル体840mgを得た。NMR
（CDCl₃）δ:3.75（3H,s）,3.82（3H,s）,3.89（3H,
s）。次いでこのエステル体680mgを用い、工程（Ｂ）と
同様の加水分解反応に付し、常法処理し標題化合物581m
g（89％）を融点176−177℃の結晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.4〜3.0（10H,m）,3.69（3H,s）,3.76
（3H,s）,6.0〜7.0（5H,m）,7.42（1H,t）,7.9〜8.0（1
H,m）,8.4〜8.6（1H,m）,11.0〜12.0（1H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:3330,1690,1670 実施例13:N−［２−（４−ペンチルフエニル）シクロヘ
キシルカルボニル］アントラニル酸４−ペンチルベンズアルデヒドを用い、実施例12の工程
Ａ〜Ｄと同様に反応させ製造される。各工程で得られる
化合物およびその特性を示すと以下のとおりである。

１−［（Ｅ）−1,3−ブタジエニル］−４−ペンチルベ
ンゼン NMR（CDCl₃）δ:0.89（3H,t）,1.3〜1.4（2H,m）,1.55
〜1.65（4H,m）,2.59（2H,t）,5.19（1H,d）,5.34（1H,
d）,6.21（1H,t）,6.42（1H,d）,6.85〜6.95（1H,m）,
7.14（2H,d）,7.23（2H,d）２−（４−ペンチルフエニル）−３−シクロヘキセンカ
ルボン酸メチル NMR（CDCl₃）δ:0.89（3H,t）,3.47（3H,s）２−（４−ペンチルフエニル）−３−シクロヘキサンカ
ルボン酸メチル NMR（CDCl₃）δ:0.88（3H,t）,1.25〜1.35（4H,m）,2.4
〜3.15（9H,m）,2.2〜2.5（1H,m）,2.55（2H,t）,2.8〜
3.0（2H,m）,3.41（3H,s）,7.10（4H,d）２−（４−ペンチルフエニル）シクロヘキサンカルボン
酸メチル NMR（CDCl₃）δ:0.88（3H,t）,1.2〜3.0（16H,m）,2.54
（2H,t）,7.06（4H,s）,8.5〜9.5（1H,br）Ｎ−［２−（４−ペンチルフエニル）シクロヘキシルカ
ルボニル］アントラニル酸メチル NMR（CD₃OD）δ:0.80（3H,t）,1.0〜2.9（10H,m）,3.87
（3H,s）,6.62（1H,s）,6.8〜7.2（5H,m）,7.35〜7.4
（1H,m）,7.85〜7.9（1H,m）,8.2〜8.3（1H,m）Ｎ−［２−（４−ペンチルフエニル）シクロヘキシルカ
ルボニル］アントラニル酸融点:108〜109℃ NMR（CDCl₃）δ:0.82（3H,t）,1.0〜4.0（18H,m）,6.99
（2H,d）,7.15（2H,d）,6.8〜7.2（1H,m）,7.47（1H,
t）,8.05（1H,d）,8.53（1H,d）,10.5〜11.0（1H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:3350,1690,1660 実施例14:N−（３−ブロモ−4,5−ジメトキシフエニル
プロピオロイル）アントラニル酸３−ブロモ−4,5−ジメトキシフエニルプロピオール酸
2.85gおよびクロル炭酸エチル1.09gのテトラヒドロフラ
ン15ml溶液に、０℃にてトリエチルアミン2.02gのテト
ラヒドロフラン3ml溶液を0.5時間を要し滴下した。その
後、アントラニル酸1.37gのテトラヒドロフラン4ml溶液
を０℃にて0.5時間で滴下し、次いで20℃で３時間撹拌
する。反応終了後常法処理し、融点240℃の結晶として
標題化合物2.27gを得た。

NMR（DMSO−d₆）δ:3.82（3H,s）,3.86（3H,s）,7.08〜
7.40（3H,m）,7.66（1H,t）,8.03（1H,d）,8.46（1H,
d） IR（ヌジヨール）cm^-1:3300,2200,1660 実施例15:N−［（Ｚ）−３−ブロモ−4,5−ジメトキシ
シンナモイル］アントラニル酸実施例14で得た化合物2.01gを、キノリン0.1mlおよびメ
タノール50ml懸濁液中、５％パラジウム−硫酸バリウム
40mgを用い接触還元に付し、理論量の水素の吸収後、触
媒を別し、反応液を濃縮した。残留物を炭酸ナトリウ
ム水溶液−酢酸エチルで処理し、水層を希塩酸にて酸性
となし酢酸エチルで抽出し、水洗、硫酸ナトリウムにて
乾燥後溶媒を留去した。残留物を３％水−メタノール混
液より再結晶し、融点186℃の結晶として標題化合物0.5
2gを得た。

NMR（DMSO−d₆）δ:3.57（3H,s）,3.77（3H,s）,6.06
（1H,d）,6.90（1H,d）,6.85〜8.15（5H,m）,8.60（1H,
m）,11.5（1H,br） IR（ヌジヨール）cm^-1:3350,1705,1695,1615 実施例16:N−（４−クロロフエニルプロピオロイル）ア
ントラニル酸４−クロロフエニルプロピオール酸を使用し、実施例14
と同様処理し、標題化合物を融点203.7℃の結晶として
得た。

IR（ヌジヨール）cm^-1:3300,2250,2200,1690,1670 実施例17:N−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）−4,5
−ジメチル−４−シクロヘキセノイル］アントラニル酸（Ａ） 3,4−ジメトキシ桂皮酸1gおよび2,3−ジメチル
−1,3−ブタジエン5mlをベンゼン40mlに溶解し、塩化ア
ルミニウム40mgを加え10時間還流した。反応終了後溶媒
留去を行ない、得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出液：ヘキサン：テトラヒドロフラ
ン＝6:1）にて精製し、２−（3,4−ジメトキシフエニ
ル）−4,5−ジメチル−４−シクロヘキセンカルボン酸
を得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.63（6H,s）,2.2（4H,m）,2.87（2H,
m）,3.82（6H,s）,6.65（3H,m） IR（ヌジヨール）cm^-1:1700 （Ｂ）上記工程（Ａ）で得たカルボン酸およびアント
ラニル酸メチルを用い、実施例１と同様処理し、Ｎ−
［２−（3,4−ジメトキシフエニル）−4,5−ジメトキシ
−４−シクロヘキセノイル］アントラニル酸メチルを得
た。

NMR（CDCl₃）δ:1.65（6H,s）,3.7（3H,s）,3.8（3H,
s）,3.86（3H,s） IR（ヌジヨール）cm^-1:1680 （Ｃ）工程（Ｂ）で得たメチルエステルを10％水酸化
ナトリウム水溶液を用い加水分解し、常法処理し標題化
合物を融点200〜201℃の結晶として得た。

NMR（CDCl₃）δ:1.64（6H,s）,3.73（3H,s）,3.78（3H,
s） IR（ヌジヨール）cm^-1:1680 実施例18:N−［２−（3,4−ジメトキシフエニル）−３
−シクロヘキセノイル］アントラニル酸実施例12で工程（Ｂ）で得た２−（3,4−ジメトキシフ
エニル）−３−シクロヘキセンカルボン酸メチルを用
い、加水分解しカルボン酸となし、次いでアントラニル
酸メチルを用い実施例12の工程（Ｄ）と同様処理し得
た。各工程で生成する化合物およびその物性は以下のと
おりである。

２−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−シクロヘキセ
ンカルボン酸 NMR（CDCl₃）δ:1.98（1H,m）,2.14（1H,m）,2.58（1H,
m）,3.7（1H,m）,3.81（3H,m）,3.83（3H,m） IR（ヌジヨール）cm^-1:1700 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−シクロ
ヘキセノイル］アントラニル酸メチル NMR（CDCl₃）δ:1.7〜2.5（3H,m）,3.73（3H,s）,3.75
（3H,s）,3.66（3H,s）,3.82（3H,s） IR（ヌジヨール）cm^-1:1700,1680 Ｎ−（２−（3,4−ジメトキシフエニル）−３−シクロ
ヘキセノイル］アントラニル酸 NMR（CDCl₃）δ:2.0〜2.6（3H,m）,4.73（1H,m）,4.74
（3H,s）,4.76（3H,s）,5.63〜6.0（2H,m）,6.74（3H,
m） IR（ヌジヨールcm^-1:1680

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭49−93335（ＪＰ，Ａ) 特開昭50−135047（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−8046（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）式中、 R¹及びR²はそれぞれアルコキシ基を表わすか、或いは一
方がアルキル基を表わし且つ他方が水素原子を表わし；Ｙは３−（ヒドロキシもしくはアセトキシ）インドール
−１−イル基、カルボキシアルキレンアミノ基又はを表わし、ここでR⁶はテトラゾリル基を表わす、で示される化合物及びその塩。