JPS6335637B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、R1基およびR2基の一方は水素であり
そしてもう一方はヒドロキシ基であり、R3，R4
およびR5は相互に独立してそれぞれ水素または
ヒドロキシ基でありそしてＸは水素またはトリフ
ルオルアセチル基であるがただしR4とR5とが同
時にはヒドロキシ基を意味せず、R1が水素を意
味するときはR4は水素を意味し、そしてさらに
R3がヒドロキシ基である場合はＸは水素である）
のアントラサイクリングリコシドに関する。 本発明の新規なアントラサイクリングリコシド
抗生物質は(a)一般式 （式中、R1およびR2は前記した意味を有する）
のヒドロキシ―アントラキノン発色団系を有する
新規な四環式アグリコンと(b)一般式 （式中、Ｙはハロゲン好ましくは塩素原子を意
味しそしてR6およびR7は相互に独立してそれぞ
れ水素またはトリフルオルアセトキシ基を表わす
がただし同時にはトリフルオルアセトキシ基を意
味しない）の保護されたハロゲン糖との縮合生成
物である。 式のアントラサイクリノンを製造するための
反応式を以下に掲げる。 この反応順序の実際上の出発物質は無水１，
２，３，６―テトラヒドロフタル酸(1)および１，
４―ジメトキシナフタリン(5)である。化合物(1)を
一般式ROH（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル
またはアリールを意味する）のアルコールで処理
すると相当するモノエステル(2)が得られる。これ
を塩化アセチルを用いるフリーデル―クラフツ反
応そして次に穏和なアルカリ処理にかけると相当
するα，β―不飽和ケトン(3)が得られる。アシル
化は局部特異的な進行をしてＣ―４―アセチル誘
導体のみを生ずる。化合物(3)を接触還元すると四
環式発色団合成に際しての重要化合物である酸(4)
を定量的に生ずる。この酸(4)を直ちに無水トリフ
ルオル酢酸およびトリフルオル酢酸の存在下に
１，４―ジメトキシナフタリンと反応させること
により両異性体(6)の混合物に変換する。この混合
物(6)のベンジル性カルボニル官能基を接触還元し
そして次に室温で硫酸と処理すると四環式異性体
(7)の混合物が得られる。この混合物(7)を80℃で硫
酸と処理すると新規なアントラサイクリノン(8)お
よび(9)の混合物が得られる。ヒドロキシル基を導
入して化合物(10)および(11)を取得することはそれ自
体既知の方法により遂行される。この方法は実際
上ケトン(8)および(9)の相当するヒドロキシケトン
(10)および(11)への酸化に相当し、これらは代表的な
20―ケトステロイドと共に使用される〔(i)KO―
tBu／O2，DMF、−20℃、(ii)（EtO）3P、DMF、
−20℃、「J.Org.Chem.」第33巻第3294頁（1968
年）または(i)Ac2O，HClO4、(ii)ｍ―クロル過安
息香酸、「J.Chem.Soc.」第4547頁（1961年）参
照〕。 終りに化合物(10)および(11)中への７―ヒドロキシ
ル基の導入はベンジル性ブロム化および続いての
ソルボリシス（溶媒和）により達成される
〔「Can.J.Chem.」第51巻第446頁（1973年）参
照〕。光学分割は偏光性分割剤を使用するジアス
テレオ異性体誘導体への慣用の変換法により実施
され〔「Stereochemistry of Carbon
Compounds」（McGraw HiII社1962年版）第４
章参照〕そして（＋）―４―デメトキシ―６―デ
オキシダウノマイシノン（、R1＝OH、R2＝
Ｈ）および（＋）―４―デメトキシ―11―デオキ
シダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）が
得られる。 ラセミ体アントラサイクリノンはトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀の存在下に保護されたハロ
ゲン糖である１―クロル―Ｎ，Ｏ―ジトリフルオ
ルアセチルダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、R6＝
CF3COO、R7＝Ｈ）、１―クロル―Ｎ，Ｏ―ジト
リフルオルアセチル―４―エピ―ダウノスアミン
（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）および１
―クロル―Ｎ―トリフルオルアセチル―４―デオ
キシ―ダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝
Ｈ）と縮合でき、そこで米国特許第4107423号明
細書記載の方法により容易に分離されうる保護さ
れたアントラサイクリン―α―グリコシド7S：
9Sおよび7R：9Rの混合物が得られる。 Ｏ―トリフルオルアセチル基はもしそれが存在
する場合はメタノールで処理することにより除去
されてアントラサイクリングリコシド（Ｘ＝
COCF3、R3＝Ｈ）を生ずる。穏和なアルカリ加
水分解によりＮ―トリフルオルアセチル基が除去
されてダウノルビシン誘導体（Ｘ＝R3＝Ｈ）
が得られ、これは米国特許第3803124号明細書記
載の方法により14―ブロム化およびぎ酸ナトリウ
ムでの処理により相当するドキソルビシン誘導体
（Ｘ＝Ｈ、R3＝OH）に変換されうる。 上記した方法は本発明の範囲内に相当する。 本発明はまた本発明によるアントラサイクリン
グリコシドを薬学的に受容されうる希釈剤または
担体と混合して包含する薬学的組成物にも関す
る。 以下の実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。 実施例 １ １，２，３，６―テトラヒドロフタル酸モノメ
チルエステル（２、Ｒ＝CH3）の調製 メチレンジクロリド200mlおよびメタノール300
mlからなりそしてＰ―トルエンスルホン酸１ｇを
含有する混合物中の無水１，２，３，６―テトラ
ヒドロフタル酸(1)50ｇ（0.329モル）の溶液を４
時間還流させた。次に溶媒を減圧下に蒸発除去し
そして残留物をクロロホルム中に溶解させ、水洗
しそして蒸発乾固させると標記化合物56ｇ（収量
83％）が得られ、これを石油エーテル（60℃）か
ら再結晶した。融点85℃、薄層クロマトグラフイ
ー（以下「TLC」と略記する）〔メルク社製F254
シリカゲルプレート使用、クロロホルム／アセト
ン溶媒系（容量比２：１）〕のRf＝0.28。 実施例 ２ ４―アセチル―１，２，３，６―テトラヒドロ
フタル酸モノメチルエステル（３、Ｒ＝CH3）
の調製 無水メチレンジクロリド1.5中の無水三塩化
アルミニウム85ｇ（0.64モル）の懸濁液中に塩化
アセチル75ml（１モル）を窒素気流下に撹拌しつ
つ−５℃で滴加した。続いて無水メチレンジクロ
リド750ml中の実施例１で調製された化合物40ｇ
（0.217モル）を２時間かかつて添加した。反応混
合物を−５℃で６時間そして次に室温で一夜放置
した。氷１Kgを添加した後有機相を分離し、水洗
しそして蒸発乾固させた。残留物をメタノール
500ml中に溶解して炭酸カリウム50ｇと室温で５
時間処理した。過した後溶媒を蒸発除去しそし
て残留物を水に溶解してクロロホルムで洗つた。
このアルカリ性水溶液をPH３に調整しそしてクロ
ロホルムを用いて反覆して抽出を行つた。溶媒を
蒸発除去することにより得られた残留物をシリカ
ゲルカラム上クロロホルム／アセトン溶媒系（容
量比95：５）を用いてクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。標記化合物28ｇ（総収量
57％）が得られ、これをジエチルエーテル／石油
エーテルから再結晶した。融点94〜96℃。TLC
〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、クロロ
ホルム／アセトン溶媒系（容量比２：１）〕のRf
＝0.22。 IR（KBr）：1660cm-1（α，β―不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1690cm-1（酸のＣ＝Ｏ）、1720cm-1（エス
テルのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ2.33（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.55
〜2.95（ｍ、4H、ＣＨ 2―C′＝CH―ＣＨ 2）、
3.00〜3.30（ｍ、2H、CH3OCOCＨ、HOCOC
Ｈ）、3.70（ｓ、3H、COOCＨ 3）、6.91（ｍ、
1H、ＣＨ＝）、9.81（ｓ、1H、COOＨ）。 EI−MS：ｍ／e226（M+）；ｍ／e208（M+―
H2O）、ｍ／e195（M+―OCH3）；ｍ／e180（M+
―H2O―CO）、ｍ／e121（M+―H2O―CO―
COOCH3）。 実施例 ３ ４―アセチル―パーヒドロフタル酸モノメチル
エステル（４、Ｒ＝CH3）の調製 エタノール120ml中の実施例２で調製された化
合物4.6ｇの溶液を室温および１バールで10％パ
ラジウム／活性炭触媒0.6ｇの存在下に水素添加
した。溶媒を蒸発除去すると標記化合物が定量的
収率で得られた。 IR（フイルム）：1680cm-1（酸のCO）、1710cm-1（ケ
トンのCO）、1730cm-1（エステルのCO）。 NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.6（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.28（ｍ、1H）、3.70（ｓ、3H、
OCＨ 3）、8.53（広巾ｓ、1H、COOH）。 実施例 ４ １，４―ジメトキシ―３―（2′―メトキシカル
ボニル―4′―アセチル―シクロヘキシルカルボ
ニル）―ナフタリンおよび１，４―ジメトキシ
―３―（2′―メトキシカルボニル―5′―アセチ
ル―シクロヘキシルカルボニル）―ナフタリン
（６、Ｒ＝CH3）の調製 無水トリフルオル酢酸50mlおよびトリフルオル
酢酸25ml中の１，４―ジメトキシナフタリン3.2
ｇ（0.017モル）および実施例３で調製された化
合物4.0ｇ（0.017モル）の溶液を24時間還流させ
た。減圧下に溶媒を蒸発させたのちに得られた残
留物をクロロホルム中に溶解させそして飽和重炭
酸ナトリウム水溶液次いで水で洗つた。溶媒を蒸
発させた後に得られた残留物をシリカゲルカラム
上でクロロホルムを溶離溶媒として使用して精製
した。標記異性体化合物の混合物3.5ｇが得られ
た。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.3。 FD―MS：ｍ／e398（M+）。 IR（フイルム）：1660cm-1（α，β―不飽和ケトン
のCO）、1710cm-1（ケトンのCO）、1720cm-1（エ
ステルのCO） NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.3（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.67（ｓ、3H、COOCＨ 3）、
3.65（ｍ、1H）、4.00〜4.02（２個のｓ、OCＨ 3）、
7.01（ｓ、1H）、7.5〜8.5（ｍ、4H）。 実施例 ５ ６，6α，７，８，９，10，10α，11―オクタヒ
ドロ―５，12―ジメトキシ―11―オキソ―８―
アセチル―ナフタセンおよび６，6α，７，８，
９，10，10α，11―オクタヒドロ―５，12―ジ
メトキシ―11―オキソ―９―アセチル―ナフタ
セン(7)の調製 エタノール40mlおよび濃塩酸0.2ml中の実施例
４で調製された異性体化合物の混合物0.45ｇ
（1.1ミリモル）の溶液を室温で触媒としての５％
パラジウム／活性炭0.3ｇの存在下に水素添加し
た。触媒を去しそして溶液を減圧下に蒸発乾固
させた。残留物を濃硫酸10ml中に溶解させた。20
分間の放置後、反応混合物を冷水中に注入しそし
て次にクロロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液そして次に水で洗つた有機相を蒸発
乾固させ、そして残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離
して精製した。標記異性体化合物の混合物0.2ｇ
が得られた。 TLC〔メルク社製シリカゲルプレートF254、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.33。 EI―MS：ｍ／e353（M+）、ｍ／e337（Ｍ―CH3）、
ｍ／e43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1680cm-1（α、β―不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1705cm-1（ケトンのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.8（ｍ、8H）、2.28（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.2〜3.8（ｍ、3H）、3.95（ｓ、
3H、OCＨ 3）、4.05（ｓ、3H、OCH3）、7.4〜
8.4（ｍ、4H）。 実施例 ６ ５，７，８，９，10，12―ヘキサヒドロ―５，
12―ジオキソ―11―ヒドロキシ―９―アセチル
―ナフタセン(8)および５，７，８，９，10，12
―ヘキサヒドロ―５，12―ジオキソ―６―ヒド
ロキシ―９―アセチル―ナフタセン(9)の調製 濃硫酸５ml中の実施例５で調製された異性体化
合物の混合物0.05ｇの溶液を80℃に１時間加熱し
た。この反応混合物を冷水中に注入しそしてクロ
ロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして次に水で洗つた有機相を減圧下に少量と
なるまで濃縮しそしてシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離し
た。標記異性体化合物の（１：１）混合物が得ら
れた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.5。 EI―MS：ｍ／e320（M+）、227（M+―CH3CO）、
259（M+―CH3CO―H2O）、43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1710cm-1（ケ
トンＣ＝Ｏ）、2940cm-1（結合されたOH）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.3（ｍ、3H）、2.30（ｓ、
3H、COCＨ 3）、2.6〜3.1（ｍ、4H）、7.4〜8.4
（ｍ、5H）、11.71および11.75（２個のｓ、1H、
フエノール性OH）。 UV―Vis（CHCl3）：250、267、414nm。 実施例 ７ ４―デメトキシ―６，７―ジデオキシダウノマ
イシノン(10)および４―デメトキシ―７，11―ジ
デオキシダウノマイシノン(11)の調製 実施例６に記載のようにして調製された化合物
(8)および(9)の混合物0.32ｇを無水酢酸38ml中に溶
解させそしてＰ―トルエンスルホン酸0.19ｇの存
在下に18時間還流させた。反応混合物を減圧下に
蒸発させて得られた残留物をメチレンジクロリド
40ml中に溶解させそしてｍ―クロル過安息香酸
0.258ｇで処理した。室温で２時間経過後、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして次い
で水で洗つた。溶媒を蒸発させて得られた残留物
をアセトンおよびエタノールからなる混合物中に
溶解させそして1n水酸化ナトリウム30mlで室温
において１時間処理した。慣用の処理をした後、
粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
イー処理し、クロロホルムを用いて溶離した。標
記化合物が純粋な形態で得られた。 化合物 (10) TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.18。 EI―MS：ｍ／e336（M+）、318（Ｍ―H2O）、293
（Ｍ―CH3CO）、275（Ｍ―CH3CO―H2O）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ1.95（ｍ、2H、８―
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、3.01（ｍ、4H、
７―Ｈ、10―Ｈ）、3.83（ｓ、1H、９―OH）、
7.64（ｓ、1H、６―Ｈ）、7.70〜8.3（ｍ、4H、
芳香族性）、13.03（ｓ、1H、11―OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1（ケ
トンＣ＝Ｏ）。 UV―Vis（CHCl3）：250、267、414nm。 化合物 (11) TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.15。 EI―MS：ｍ／e336（M+）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ2.0（ｍ、2H、８―
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.75〜3.28（２
個のｄ、Ｊ＝17.4、Hz、2H、10―Ｈ）、3.0
（ｍ、2H、７―Ｈ）、3.75（ｓ、1H、９―OH）、
7.51（ｓ、1H、11―Ｈ）、7.7〜8.4（ｍ、4H、芳
香族性）、12.99（ｓ、1H、６―OH）。 UV―Vis（CHCl3）：250、267、414nm。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノン―CO）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1（ケ
トンＣ＝Ｏ）。 実施例 ８ （±）―４―デメトキシ―６―デオキシ―ダウ
ノマイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）の調製 ベンゼン50ml中の実施例７に記載のようにして
調製された（±）―４―デメトキシ―６，７―ジ
デオキシ―ダウノマイシノン(10)0.5ｇの溶液をＰ
―トルエンスルホン酸0.045ｇの存在下にエチレ
ングリコール1.2mlと還流温度で４時間処理する
と相当する13―ケタール誘導体0.4ｇが得られ、
これを直接冷却した反応混合物から結晶化させ
た。この化合物を四塩化炭素250ml中に溶解しそ
して２，2′―アゾ―ビス―イソブチロニトリル
0.46ｇの存在下に四塩化炭素32ml中の臭素3.2ｇ
の溶液２mlで45℃において６時間処理した。冷却
した反応混合物を1n水酸化ナトリウム水溶液で
抽出しそして着色した水相をPH8.5に調製しそし
てクロロホルムで抽出した。少量となるまで濃縮
した有機抽出液から結晶性の４―デメトキシ―６
―デオキシ―13―ケタール―ダウノマイシノン
0.11ｇが得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、
CHCl3／（CH3）2CO溶媒系（９：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.21。 EI―MS：ｍ／e396（M+）。 NMR（CDCl3）：δ1.47（ｓ、3H、14ーＣＨ 3）、
1.53（ｓ、1H、９―OH）、2.27（ddd、2H、８
―Ｈ、Ｊ＝14.5Hz、4.5Hz、6.0Hz）、3.02（dd、
2H、10―Ｈ、Ｊ＝17.5Hz）、3.90（ｄ、1H、７
―OH、Ｊ＝10.5Hz）、4.09（ｓ、4H、
OCH2CH2O）、4.90（dd、1H、７―Ｈ、Ｊ＝
4.5、6.0Hz）、7.85、8.26（ｍ、4H、芳香族性）、
7.98（ｓ、1H、６―Ｈ）、13.11（ｓ、1H、11―
OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）。 終りにアセトン中の塩化水素水溶液（0.25n溶
液300ml）で室温において３時間処理することに
よりケタール基の加水分解が実施された。得られ
た化合物（R1＝OH、R2＝Ｈ）の性状は次のと
おりであつた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、ク
ロロホルム／アセトン（容量比９：１）使用〕
のRf＝0.24。 FD―MS：ｍ／z352（M+）。 NMR（CDCl3）（270MHz）：δ2.42（ｓ、3H、COC
Ｈ3）、2.98（ｄ、1H、10―Hax、Jgen17.9Hz）、
3.13（ｄ、1H、10―He、Jgen17.9Hz）、4.07（ｄ、
７―OH、Ｊ＝10Hz）、4.46（ｓ、９―OH）、
4.93（ｍ、７―Heq、Ｊ＝10HzD2O添加後WH＝
８Hz）、7.99（ｓ、６―Ｈ）、13.07（ｓ、11―
OH）。 実施例 ９ （±）―４―デメトキシ―11―デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）の調製 実施例７に記載のようにして調製された化合物
(11)を実施例８記載の方法により標記化合物に変換
した。化合物（R1＝Ｈ、R2＝OH）の性状を次
に示す。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（９：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.34。 NMR（CDCl3／DMSO―d6）（60MHz）：δ2.42
（ｓ、CH3CO）、3.08（ｄ、10―Hax、Jgen18
Hz）、3.28（ｄ、10―Heq、Jgen18Hz）、5.32（ｍ、
７―Heq、WH＝10Hz）、6.62（ｓ、11―Ｈ）、
13.24（ｓ、６―OH）、7.7〜8.5（ｍ、４芳香族性
プロトン）。 実施例 10 ４―デメトキシ―６―デオキシダウノルビシン
（XOO―0170）および７，９―ジエピ―４―デ
メトキシ―６―デオキシダウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン45ml中の実施例８に記載の
ようにして調製されたラセミ体４―デメトキシ―
６―デオキシダウノマイシノン（、R1＝OH、
R2＝Ｈ）0.065ｇの溶液に無水ジエチルエーテル
２ml中に溶解した分子ふるい（４Å、メルク社製
品）１ｇ、２，３，６―トリデオキシ―３―トリ
フルオルアセトアミド―４―Ｏ―トリフルオルア
セチル―α―Ｌ―リキソピラノシルクロリド
（、Ｙ＝Cl、R6＝CF3COO、R7＝Ｈ）0.079ｇ、
sym―コリジン0.029mlおよびトリフルオルメタ
ンスルホン酸銀0.057ｇを加えた。室温で２時間
経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸水溶
液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で
洗つた。次に溶媒を蒸発除去することにより得ら
れた残留物をメタノール中にとりそして室温で30
分後にはＣ―4′―Ｏ―トリフルオルアセチル基の
加水分解が終了しており、ジアステレオ異性体Ｎ
―トリフルオルアセチル―４―デメトキシ―６―
デオキシダウノルビシンと７，９―エピ―Ｎ―ト
リフルオルアセチル―４―デメトキシ―６―デオ
キシダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（４：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.16および0.13。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上でクロロホルム／アセトン溶媒系（６：1v／
ｖ）を溶離剤として使用してクロマトグラフイー
分離することにより得られた。 Ｎ―保護基の加水分解はＮ―トリフルオルアセ
チル誘導体を0.1n水酸化ナトリウム水溶液中に溶
解させることによりなされた。０℃で30分後、こ
の溶液をPH８に調整しそしてクロロホルムで抽出
した。少量となるまで溶媒を蒸発除去しそして次
にメタノール性0.1n塩化水素を添加してPHを4.5
〜５に調整すると４―デメトキシ―６―デオキシ
ダウノルビシンおよび７，９―ジエピ―４―デメ
トキシ―６―デオキシダウノルビシンがそれらの
塩酸塩の形態で得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸／水溶媒系（容量
比80：20：７：３）〕のRf＝0.26および0.30。 FD―MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 実施例 11 ４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオキシダウ
ノルビシンおよび４―デメトキシ―4′―エピ―
７，９―ジエピ―６―デオキシダウノルビシン
の調製 ラセミ体４―デメトキシ―６―デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
６―トリデオキシ―３―トリフルオルアセトアミ
ド―４―Ｏ―トリフルオルアセチル―α―Ｌ―ア
ラビノピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝
Ｈ、R7＝CF3COO）とを実施例10記載の方法に
相当してカツプリング反応させると４―デメトキ
シ―4′―エピ―６―デオキシ―Ｎ―トリフルオル
アセチルダウノルビシンおよび相当する７，９―
ジエピ誘導体が得られた。穏和なアルカリ処理を
行うことによりＮ―トリフルオルアセチル基が加
水分解されて４―デメトキシ―4′―エピ―６―デ
オキシ―ダウノルビシンおよび４―デメトキシ―
4′―エピ―７，９―ジエピ―６―デオキシダウノ
ルビシンが得られ、これらをその塩酸塩として単
離した。 実施例 12 ４―デメトキシ―4′，６―ジデオキシダウノル
ビシンおよび４―デメトキシ―4′，６―ジデオ
キシ―７，９―ジエピダウノルビシンの調製 ラセミ体４―デメトキシ―６―デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
４，６―テトラデオキシ―３―トリフルオルアセ
トアミド―Ｌ―スレオ―ピラノシルクロリド
（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝Ｈ）とを実施例10記載の
方法に相当してカツプリング反応させると４―デ
メトキシ―4′，6′―ジデオキシ―Ｎ―トリフルオ
ルアセチルダウノルビシンおよび相当する７，９
―ジエピ誘導体が得られた。穏和なアルカリ処理
を行うことによりＮ―トリフルオルアセチル基が
加水分解されて４―デメトキシ―4′，６―ジデオ
キシダウノルビシンおよび―４―デメトキシ―
4′，６―ジデオキシ―７，９―ジエピダウノルビ
シンが得られ、これらをその塩酸塩として単離し
た。 実施例 13 ４―デメトキシ―６―デオキシ―ドキソルビシ
ンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例10記載の方法により
調製された４―デメトキシ―６―デオキシ―ダウ
ノルビシンを使用することにより標記化合物が塩
酸塩の形態で単離された。 実施例 14 ４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオキシドキ
ソルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例11記載の方法により
調製された４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオ
キシダウノルビシンを使用することにより標記化
合物が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 15 ４―デメトキシ―4′，６―ジデオキシ―ドキソ
ルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして実施例12記載の方法により調製された４―
デメトキシ―4′，６―ジデオキシダウノルビシン
を出発物質として使用することにより標記化合物
が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 16 ４―デメトキシ―4′―エピ―11―デオキシダウ
ノルビシン（XOO―0161）および４―デメト
キシ―4′，７，９―トリエピ―11―デオキシダ
ウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン100ml中の実施例９に記載
のようにして調製されたラセミ体４―デメトキシ
―11―デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、
R2＝OH）0.7ｇの溶液中に分子ふるい（４Å、
メルク社製品）６ｇ、２，３，６―トリデオキシ
―３―トリフルオルアセトアミド―４―Ｏ―トリ
フルオルアセチル―α―Ｌ―アラビノピラノシル
クロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）
0.785ｇ、sym―コリジン0.26mlおよびトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀0.515ｇを無水ジエチルエ
ーテル25ml中に溶解させて添加した。室温で20分
間経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸水
溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗つた。溶媒を蒸発除去することにより得られ
た残留物を一夜メタノール中にとつた。メタノー
ルを蒸発除去した後にジアステレオ異性体Ｎ―ト
リフルオルアセチル―４―デメトキシ―4′―エピ
―11―デオキシダウノルビシンとＮ―トリフルオ
ルアセチル―４―デメトキシ―4′，７，９―トリ
エピ―ダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール溶媒系（４：1v／ｖ）〕
のRf＝0.13および0.16。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上クロロホルム／アセトン（97：3v／ｖ）溶媒
系を使用してクロマトグラフイー分離することに
より得られた、Ｎ―トリフルオルアセチル―４―
デメトキシ―4′―エピ―11―デオキシダウノルビ
シン（0.34ｇ）（融点208〜210℃）およびＮ―ト
リフルオルアセチル―４―デメトキシ―4′，７，
９―トリエピ―11―デオキシダウノルビシン（融
点198〜200℃）。 Ｎ―トリフルオルアセチル―４―デメトキシ―
4′―エピ―11―デオキシダウノルビシン３ｇをア
セトン25mlおよび0.2n水酸化ナトリウム水溶液25
ml中に溶解させた。室温で30分経過後、反応混合
物を塩酸でPH3.5に調整しそして不純物を除去す
るためにクロロホルムで抽出した。次に水溶液を
PH８に調整しそしてクロロホルムで抽出した。少
量となるまで溶媒を蒸発させ次にメタノール性塩
化水素を添加しそしてジエチルエーテルを用いて
沈殿させると４―デメトキシ―4′―エピ―11―デ
オキシダウノルビシンが塩酸塩として得られた。
収量0.23ｇ、融点175〜176℃。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸溶媒系（容量比
40：10：１）〕のRf＝0.22。 FD―MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 NMR（D2O）（60MHz）：δ1.35（ｄ、5′―CH3）、
2.42（ｓ、９―COCH3）、2.90（ｓ、10―CH2）、
3.2〜3.6（ｍ、3′―Ｈ、4′―Ｈ）、4.05（ｍ、5′―
Ｈ）、5.25（広巾ｓ、1′―Ｈ、WH＝６Hz）、6.96
（ｓ、11―Ｈ）、7.76（ｓ、広巾、４個の芳香族
性プロトン。 もう一方のジアステレオ異性体のＮ―トリフル
オルアセチル基を同じ方法で加水分解すると４―
デメトキシ―4′，７，９―トリエピ―11―デオキ
シダウノルビシンが得られた。 TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート上、同
じ溶媒系を使用）のRf＝0.24。 実施例 17 ４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシダウノル
ビシンおよび４―デメトキシ―4′，11―ジデオ
キシ―７，９―ジエピダウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン50ml中の実施例９記載の方
法により調製されたラセミ体４―デメトキシ―11
―デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2
＝OH）0.35ｇを２，３，４，６―テトラデオキ
シ―３―トリフルオルアセトアミド―Ｌ―スレオ
ピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝Ｈ）
0.245ｇと実施例16記載の方法によりカツプリン
グ反応させ、次にシリカゲルカラム上溶離剤とし
てトルエン／アセトン（96：4v／ｖ）溶媒系を
用いてクロマトグラフイー分離することにより４
―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ―Ｎ―トリフ
ルオルアセチルダウノルビシン〔0.170ｇ、TLC
（メルク社製F254シリカゲルプレート、トルエ
ン／アセトン溶媒系＝４：1v／ｖ）のRf＝0.53〕
および４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ―
７，９―ジエピ―Ｎ―トリフルオルアセチルダウ
ノルビシン〔0.2ｇ、TLC（メルク社製F254シリカ
ゲルプレート、トルエン／アセトン溶媒系＝４：
1v／ｖ）のRf＝0.53〕が得られた。穏和なアルカ
リ処理するとＮ―トリフルオルアセチル基が加水
分解されて４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ
ダウノルビシンが得られ、これを塩酸塩として単
離した。融点155〜156℃、TLC（クロロホルム／
メタノール／酢酸／水＝容量比80：20：７：３）
のRf＝0.40、FD―MS：ｍ／z466（MH+）、465
（M+）。 実施例 18 ４―デメトキシ―11―デオキシ―4′―エピドキ
ソルビシン（XOO―0168）の調製 米国特許第3803124号明細書に記載の方法に従
いそして出発物質として実施例16の記載により調
製された４―デメトキシ―11―デオキシ―4′―エ
ピダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩
として単離した。 実施例 19 ４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシドキソル
ビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例17記載の方法により
調製された４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ
ダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩と
して単離した。 化合物XOO―0161、XOO―0164、XOO―
0168およびXOO―0170の生物学的動力 HeLa細胞に対しこれら化合物を生体外で試験
した。第１表に示されるデータは、すべての新規
誘導体が生体外で顕著な細胞毒作用を有すること
を示している。 化合物XOO―0161およびXOO―0164はマウス
のP388腹水白血病に対しても試験した。 第表に示されるデータはこの両化合物共に抗
腫瘍作用を有することを示している。 【表】 【表】 【表】 【表】 シン
【表】 デオキシドキソルビシン
9 195 1〓10
そしてもう一方はヒドロキシ基であり、R3，R4
およびR5は相互に独立してそれぞれ水素または
ヒドロキシ基でありそしてＸは水素またはトリフ
ルオルアセチル基であるがただしR4とR5とが同
時にはヒドロキシ基を意味せず、R1が水素を意
味するときはR4は水素を意味し、そしてさらに
R3がヒドロキシ基である場合はＸは水素である）
のアントラサイクリングリコシドに関する。 本発明の新規なアントラサイクリングリコシド
抗生物質は(a)一般式 （式中、R1およびR2は前記した意味を有する）
のヒドロキシ―アントラキノン発色団系を有する
新規な四環式アグリコンと(b)一般式 （式中、Ｙはハロゲン好ましくは塩素原子を意
味しそしてR6およびR7は相互に独立してそれぞ
れ水素またはトリフルオルアセトキシ基を表わす
がただし同時にはトリフルオルアセトキシ基を意
味しない）の保護されたハロゲン糖との縮合生成
物である。 式のアントラサイクリノンを製造するための
反応式を以下に掲げる。 この反応順序の実際上の出発物質は無水１，
２，３，６―テトラヒドロフタル酸(1)および１，
４―ジメトキシナフタリン(5)である。化合物(1)を
一般式ROH（式中、Ｒはアルキル、置換アルキル
またはアリールを意味する）のアルコールで処理
すると相当するモノエステル(2)が得られる。これ
を塩化アセチルを用いるフリーデル―クラフツ反
応そして次に穏和なアルカリ処理にかけると相当
するα，β―不飽和ケトン(3)が得られる。アシル
化は局部特異的な進行をしてＣ―４―アセチル誘
導体のみを生ずる。化合物(3)を接触還元すると四
環式発色団合成に際しての重要化合物である酸(4)
を定量的に生ずる。この酸(4)を直ちに無水トリフ
ルオル酢酸およびトリフルオル酢酸の存在下に
１，４―ジメトキシナフタリンと反応させること
により両異性体(6)の混合物に変換する。この混合
物(6)のベンジル性カルボニル官能基を接触還元し
そして次に室温で硫酸と処理すると四環式異性体
(7)の混合物が得られる。この混合物(7)を80℃で硫
酸と処理すると新規なアントラサイクリノン(8)お
よび(9)の混合物が得られる。ヒドロキシル基を導
入して化合物(10)および(11)を取得することはそれ自
体既知の方法により遂行される。この方法は実際
上ケトン(8)および(9)の相当するヒドロキシケトン
(10)および(11)への酸化に相当し、これらは代表的な
20―ケトステロイドと共に使用される〔(i)KO―
tBu／O2，DMF、−20℃、(ii)（EtO）3P、DMF、
−20℃、「J.Org.Chem.」第33巻第3294頁（1968
年）または(i)Ac2O，HClO4、(ii)ｍ―クロル過安
息香酸、「J.Chem.Soc.」第4547頁（1961年）参
照〕。 終りに化合物(10)および(11)中への７―ヒドロキシ
ル基の導入はベンジル性ブロム化および続いての
ソルボリシス（溶媒和）により達成される
〔「Can.J.Chem.」第51巻第446頁（1973年）参
照〕。光学分割は偏光性分割剤を使用するジアス
テレオ異性体誘導体への慣用の変換法により実施
され〔「Stereochemistry of Carbon
Compounds」（McGraw HiII社1962年版）第４
章参照〕そして（＋）―４―デメトキシ―６―デ
オキシダウノマイシノン（、R1＝OH、R2＝
Ｈ）および（＋）―４―デメトキシ―11―デオキ
シダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）が
得られる。 ラセミ体アントラサイクリノンはトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀の存在下に保護されたハロ
ゲン糖である１―クロル―Ｎ，Ｏ―ジトリフルオ
ルアセチルダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、R6＝
CF3COO、R7＝Ｈ）、１―クロル―Ｎ，Ｏ―ジト
リフルオルアセチル―４―エピ―ダウノスアミン
（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）および１
―クロル―Ｎ―トリフルオルアセチル―４―デオ
キシ―ダウノスアミン（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝
Ｈ）と縮合でき、そこで米国特許第4107423号明
細書記載の方法により容易に分離されうる保護さ
れたアントラサイクリン―α―グリコシド7S：
9Sおよび7R：9Rの混合物が得られる。 Ｏ―トリフルオルアセチル基はもしそれが存在
する場合はメタノールで処理することにより除去
されてアントラサイクリングリコシド（Ｘ＝
COCF3、R3＝Ｈ）を生ずる。穏和なアルカリ加
水分解によりＮ―トリフルオルアセチル基が除去
されてダウノルビシン誘導体（Ｘ＝R3＝Ｈ）
が得られ、これは米国特許第3803124号明細書記
載の方法により14―ブロム化およびぎ酸ナトリウ
ムでの処理により相当するドキソルビシン誘導体
（Ｘ＝Ｈ、R3＝OH）に変換されうる。 上記した方法は本発明の範囲内に相当する。 本発明はまた本発明によるアントラサイクリン
グリコシドを薬学的に受容されうる希釈剤または
担体と混合して包含する薬学的組成物にも関す
る。 以下の実施例により本発明を更に詳細に説明す
るが本発明はそれらに限定されるものではない。 実施例 １ １，２，３，６―テトラヒドロフタル酸モノメ
チルエステル（２、Ｒ＝CH3）の調製 メチレンジクロリド200mlおよびメタノール300
mlからなりそしてＰ―トルエンスルホン酸１ｇを
含有する混合物中の無水１，２，３，６―テトラ
ヒドロフタル酸(1)50ｇ（0.329モル）の溶液を４
時間還流させた。次に溶媒を減圧下に蒸発除去し
そして残留物をクロロホルム中に溶解させ、水洗
しそして蒸発乾固させると標記化合物56ｇ（収量
83％）が得られ、これを石油エーテル（60℃）か
ら再結晶した。融点85℃、薄層クロマトグラフイ
ー（以下「TLC」と略記する）〔メルク社製F254
シリカゲルプレート使用、クロロホルム／アセト
ン溶媒系（容量比２：１）〕のRf＝0.28。 実施例 ２ ４―アセチル―１，２，３，６―テトラヒドロ
フタル酸モノメチルエステル（３、Ｒ＝CH3）
の調製 無水メチレンジクロリド1.5中の無水三塩化
アルミニウム85ｇ（0.64モル）の懸濁液中に塩化
アセチル75ml（１モル）を窒素気流下に撹拌しつ
つ−５℃で滴加した。続いて無水メチレンジクロ
リド750ml中の実施例１で調製された化合物40ｇ
（0.217モル）を２時間かかつて添加した。反応混
合物を−５℃で６時間そして次に室温で一夜放置
した。氷１Kgを添加した後有機相を分離し、水洗
しそして蒸発乾固させた。残留物をメタノール
500ml中に溶解して炭酸カリウム50ｇと室温で５
時間処理した。過した後溶媒を蒸発除去しそし
て残留物を水に溶解してクロロホルムで洗つた。
このアルカリ性水溶液をPH３に調整しそしてクロ
ロホルムを用いて反覆して抽出を行つた。溶媒を
蒸発除去することにより得られた残留物をシリカ
ゲルカラム上クロロホルム／アセトン溶媒系（容
量比95：５）を用いてクロマトグラフイー処理す
ることにより精製した。標記化合物28ｇ（総収量
57％）が得られ、これをジエチルエーテル／石油
エーテルから再結晶した。融点94〜96℃。TLC
〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、クロロ
ホルム／アセトン溶媒系（容量比２：１）〕のRf
＝0.22。 IR（KBr）：1660cm-1（α，β―不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1690cm-1（酸のＣ＝Ｏ）、1720cm-1（エス
テルのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ2.33（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.55
〜2.95（ｍ、4H、ＣＨ 2―C′＝CH―ＣＨ 2）、
3.00〜3.30（ｍ、2H、CH3OCOCＨ、HOCOC
Ｈ）、3.70（ｓ、3H、COOCＨ 3）、6.91（ｍ、
1H、ＣＨ＝）、9.81（ｓ、1H、COOＨ）。 EI−MS：ｍ／e226（M+）；ｍ／e208（M+―
H2O）、ｍ／e195（M+―OCH3）；ｍ／e180（M+
―H2O―CO）、ｍ／e121（M+―H2O―CO―
COOCH3）。 実施例 ３ ４―アセチル―パーヒドロフタル酸モノメチル
エステル（４、Ｒ＝CH3）の調製 エタノール120ml中の実施例２で調製された化
合物4.6ｇの溶液を室温および１バールで10％パ
ラジウム／活性炭触媒0.6ｇの存在下に水素添加
した。溶媒を蒸発除去すると標記化合物が定量的
収率で得られた。 IR（フイルム）：1680cm-1（酸のCO）、1710cm-1（ケ
トンのCO）、1730cm-1（エステルのCO）。 NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.6（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.28（ｍ、1H）、3.70（ｓ、3H、
OCＨ 3）、8.53（広巾ｓ、1H、COOH）。 実施例 ４ １，４―ジメトキシ―３―（2′―メトキシカル
ボニル―4′―アセチル―シクロヘキシルカルボ
ニル）―ナフタリンおよび１，４―ジメトキシ
―３―（2′―メトキシカルボニル―5′―アセチ
ル―シクロヘキシルカルボニル）―ナフタリン
（６、Ｒ＝CH3）の調製 無水トリフルオル酢酸50mlおよびトリフルオル
酢酸25ml中の１，４―ジメトキシナフタリン3.2
ｇ（0.017モル）および実施例３で調製された化
合物4.0ｇ（0.017モル）の溶液を24時間還流させ
た。減圧下に溶媒を蒸発させたのちに得られた残
留物をクロロホルム中に溶解させそして飽和重炭
酸ナトリウム水溶液次いで水で洗つた。溶媒を蒸
発させた後に得られた残留物をシリカゲルカラム
上でクロロホルムを溶離溶媒として使用して精製
した。標記異性体化合物の混合物3.5ｇが得られ
た。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.3。 FD―MS：ｍ／e398（M+）。 IR（フイルム）：1660cm-1（α，β―不飽和ケトン
のCO）、1710cm-1（ケトンのCO）、1720cm-1（エ
ステルのCO） NMR（CDCl3）：δ1.5〜2.3（ｍ、8H）、2.18（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.67（ｓ、3H、COOCＨ 3）、
3.65（ｍ、1H）、4.00〜4.02（２個のｓ、OCＨ 3）、
7.01（ｓ、1H）、7.5〜8.5（ｍ、4H）。 実施例 ５ ６，6α，７，８，９，10，10α，11―オクタヒ
ドロ―５，12―ジメトキシ―11―オキソ―８―
アセチル―ナフタセンおよび６，6α，７，８，
９，10，10α，11―オクタヒドロ―５，12―ジ
メトキシ―11―オキソ―９―アセチル―ナフタ
セン(7)の調製 エタノール40mlおよび濃塩酸0.2ml中の実施例
４で調製された異性体化合物の混合物0.45ｇ
（1.1ミリモル）の溶液を室温で触媒としての５％
パラジウム／活性炭0.3ｇの存在下に水素添加し
た。触媒を去しそして溶液を減圧下に蒸発乾固
させた。残留物を濃硫酸10ml中に溶解させた。20
分間の放置後、反応混合物を冷水中に注入しそし
て次にクロロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナト
リウム水溶液そして次に水で洗つた有機相を蒸発
乾固させ、そして残留物をシリカゲルカラム上で
クロマトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離
して精製した。標記異性体化合物の混合物0.2ｇ
が得られた。 TLC〔メルク社製シリカゲルプレートF254、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.33。 EI―MS：ｍ／e353（M+）、ｍ／e337（Ｍ―CH3）、
ｍ／e43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1680cm-1（α、β―不飽和ケトンのＣ
＝Ｏ）、1705cm-1（ケトンのＣ＝Ｏ）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.8（ｍ、8H）、2.28（ｓ、
3H、COCＨ 3）、3.2〜3.8（ｍ、3H）、3.95（ｓ、
3H、OCＨ 3）、4.05（ｓ、3H、OCH3）、7.4〜
8.4（ｍ、4H）。 実施例 ６ ５，７，８，９，10，12―ヘキサヒドロ―５，
12―ジオキソ―11―ヒドロキシ―９―アセチル
―ナフタセン(8)および５，７，８，９，10，12
―ヘキサヒドロ―５，12―ジオキソ―６―ヒド
ロキシ―９―アセチル―ナフタセン(9)の調製 濃硫酸５ml中の実施例５で調製された異性体化
合物の混合物0.05ｇの溶液を80℃に１時間加熱し
た。この反応混合物を冷水中に注入しそしてクロ
ロホルムで抽出した。飽和重炭酸ナトリウム水溶
液そして次に水で洗つた有機相を減圧下に少量と
なるまで濃縮しそしてシリカゲルカラム上でクロ
マトグラフイー処理し、クロロホルムで溶離し
た。標記異性体化合物の（１：１）混合物が得ら
れた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.5。 EI―MS：ｍ／e320（M+）、227（M+―CH3CO）、
259（M+―CH3CO―H2O）、43（CH3CO+）。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1710cm-1（ケ
トンＣ＝Ｏ）、2940cm-1（結合されたOH）。 NMR（CDCl3）：δ1.8〜2.3（ｍ、3H）、2.30（ｓ、
3H、COCＨ 3）、2.6〜3.1（ｍ、4H）、7.4〜8.4
（ｍ、5H）、11.71および11.75（２個のｓ、1H、
フエノール性OH）。 UV―Vis（CHCl3）：250、267、414nm。 実施例 ７ ４―デメトキシ―６，７―ジデオキシダウノマ
イシノン(10)および４―デメトキシ―７，11―ジ
デオキシダウノマイシノン(11)の調製 実施例６に記載のようにして調製された化合物
(8)および(9)の混合物0.32ｇを無水酢酸38ml中に溶
解させそしてＰ―トルエンスルホン酸0.19ｇの存
在下に18時間還流させた。反応混合物を減圧下に
蒸発させて得られた残留物をメチレンジクロリド
40ml中に溶解させそしてｍ―クロル過安息香酸
0.258ｇで処理した。室温で２時間経過後、反応
混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液そして次い
で水で洗つた。溶媒を蒸発させて得られた残留物
をアセトンおよびエタノールからなる混合物中に
溶解させそして1n水酸化ナトリウム30mlで室温
において１時間処理した。慣用の処理をした後、
粗生成物をシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
イー処理し、クロロホルムを用いて溶離した。標
記化合物が純粋な形態で得られた。 化合物 (10) TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.18。 EI―MS：ｍ／e336（M+）、318（Ｍ―H2O）、293
（Ｍ―CH3CO）、275（Ｍ―CH3CO―H2O）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ1.95（ｍ、2H、８―
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、3.01（ｍ、4H、
７―Ｈ、10―Ｈ）、3.83（ｓ、1H、９―OH）、
7.64（ｓ、1H、６―Ｈ）、7.70〜8.3（ｍ、4H、
芳香族性）、13.03（ｓ、1H、11―OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1（ケ
トンＣ＝Ｏ）。 UV―Vis（CHCl3）：250、267、414nm。 化合物 (11) TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（容量比98：２）〕
のRf＝0.15。 EI―MS：ｍ／e336（M+）。 NMR（CDCl3）（80MHz）：δ2.0（ｍ、2H、８―
Ｈ）、2.38（ｓ、3H、COCＨ 3）、2.75〜3.28（２
個のｄ、Ｊ＝17.4、Hz、2H、10―Ｈ）、3.0
（ｍ、2H、７―Ｈ）、3.75（ｓ、1H、９―OH）、
7.51（ｓ、1H、11―Ｈ）、7.7〜8.4（ｍ、4H、芳
香族性）、12.99（ｓ、1H、６―OH）。 UV―Vis（CHCl3）：250、267、414nm。 IR（KBr）：1625cm-1（結合されたキノン―CO）、
1665cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）、1705cm-1（ケ
トンＣ＝Ｏ）。 実施例 ８ （±）―４―デメトキシ―６―デオキシ―ダウ
ノマイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）の調製 ベンゼン50ml中の実施例７に記載のようにして
調製された（±）―４―デメトキシ―６，７―ジ
デオキシ―ダウノマイシノン(10)0.5ｇの溶液をＰ
―トルエンスルホン酸0.045ｇの存在下にエチレ
ングリコール1.2mlと還流温度で４時間処理する
と相当する13―ケタール誘導体0.4ｇが得られ、
これを直接冷却した反応混合物から結晶化させ
た。この化合物を四塩化炭素250ml中に溶解しそ
して２，2′―アゾ―ビス―イソブチロニトリル
0.46ｇの存在下に四塩化炭素32ml中の臭素3.2ｇ
の溶液２mlで45℃において６時間処理した。冷却
した反応混合物を1n水酸化ナトリウム水溶液で
抽出しそして着色した水相をPH8.5に調製しそし
てクロロホルムで抽出した。少量となるまで濃縮
した有機抽出液から結晶性の４―デメトキシ―６
―デオキシ―13―ケタール―ダウノマイシノン
0.11ｇが得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、
CHCl3／（CH3）2CO溶媒系（９：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.21。 EI―MS：ｍ／e396（M+）。 NMR（CDCl3）：δ1.47（ｓ、3H、14ーＣＨ 3）、
1.53（ｓ、1H、９―OH）、2.27（ddd、2H、８
―Ｈ、Ｊ＝14.5Hz、4.5Hz、6.0Hz）、3.02（dd、
2H、10―Ｈ、Ｊ＝17.5Hz）、3.90（ｄ、1H、７
―OH、Ｊ＝10.5Hz）、4.09（ｓ、4H、
OCH2CH2O）、4.90（dd、1H、７―Ｈ、Ｊ＝
4.5、6.0Hz）、7.85、8.26（ｍ、4H、芳香族性）、
7.98（ｓ、1H、６―Ｈ）、13.11（ｓ、1H、11―
OH）。 IR（KBr）：1620cm-1（結合されたキノンＣ＝Ｏ）、
1670cm-1（遊離のキノンＣ＝Ｏ）。 終りにアセトン中の塩化水素水溶液（0.25n溶
液300ml）で室温において３時間処理することに
よりケタール基の加水分解が実施された。得られ
た化合物（R1＝OH、R2＝Ｈ）の性状は次のと
おりであつた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート上、ク
ロロホルム／アセトン（容量比９：１）使用〕
のRf＝0.24。 FD―MS：ｍ／z352（M+）。 NMR（CDCl3）（270MHz）：δ2.42（ｓ、3H、COC
Ｈ3）、2.98（ｄ、1H、10―Hax、Jgen17.9Hz）、
3.13（ｄ、1H、10―He、Jgen17.9Hz）、4.07（ｄ、
７―OH、Ｊ＝10Hz）、4.46（ｓ、９―OH）、
4.93（ｍ、７―Heq、Ｊ＝10HzD2O添加後WH＝
８Hz）、7.99（ｓ、６―Ｈ）、13.07（ｓ、11―
OH）。 実施例 ９ （±）―４―デメトキシ―11―デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝Ｈ、R2＝OH）の調製 実施例７に記載のようにして調製された化合物
(11)を実施例８記載の方法により標記化合物に変換
した。化合物（R1＝Ｈ、R2＝OH）の性状を次
に示す。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（９：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.34。 NMR（CDCl3／DMSO―d6）（60MHz）：δ2.42
（ｓ、CH3CO）、3.08（ｄ、10―Hax、Jgen18
Hz）、3.28（ｄ、10―Heq、Jgen18Hz）、5.32（ｍ、
７―Heq、WH＝10Hz）、6.62（ｓ、11―Ｈ）、
13.24（ｓ、６―OH）、7.7〜8.5（ｍ、４芳香族性
プロトン）。 実施例 10 ４―デメトキシ―６―デオキシダウノルビシン
（XOO―0170）および７，９―ジエピ―４―デ
メトキシ―６―デオキシダウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン45ml中の実施例８に記載の
ようにして調製されたラセミ体４―デメトキシ―
６―デオキシダウノマイシノン（、R1＝OH、
R2＝Ｈ）0.065ｇの溶液に無水ジエチルエーテル
２ml中に溶解した分子ふるい（４Å、メルク社製
品）１ｇ、２，３，６―トリデオキシ―３―トリ
フルオルアセトアミド―４―Ｏ―トリフルオルア
セチル―α―Ｌ―リキソピラノシルクロリド
（、Ｙ＝Cl、R6＝CF3COO、R7＝Ｈ）0.079ｇ、
sym―コリジン0.029mlおよびトリフルオルメタ
ンスルホン酸銀0.057ｇを加えた。室温で２時間
経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸水溶
液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で
洗つた。次に溶媒を蒸発除去することにより得ら
れた残留物をメタノール中にとりそして室温で30
分後にはＣ―4′―Ｏ―トリフルオルアセチル基の
加水分解が終了しており、ジアステレオ異性体Ｎ
―トリフルオルアセチル―４―デメトキシ―６―
デオキシダウノルビシンと７，９―エピ―Ｎ―ト
リフルオルアセチル―４―デメトキシ―６―デオ
キシダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／アセトン溶媒系（４：1v／ｖ）〕の
Rf＝0.16および0.13。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上でクロロホルム／アセトン溶媒系（６：1v／
ｖ）を溶離剤として使用してクロマトグラフイー
分離することにより得られた。 Ｎ―保護基の加水分解はＮ―トリフルオルアセ
チル誘導体を0.1n水酸化ナトリウム水溶液中に溶
解させることによりなされた。０℃で30分後、こ
の溶液をPH８に調整しそしてクロロホルムで抽出
した。少量となるまで溶媒を蒸発除去しそして次
にメタノール性0.1n塩化水素を添加してPHを4.5
〜５に調整すると４―デメトキシ―６―デオキシ
ダウノルビシンおよび７，９―ジエピ―４―デメ
トキシ―６―デオキシダウノルビシンがそれらの
塩酸塩の形態で得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸／水溶媒系（容量
比80：20：７：３）〕のRf＝0.26および0.30。 FD―MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 実施例 11 ４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオキシダウ
ノルビシンおよび４―デメトキシ―4′―エピ―
７，９―ジエピ―６―デオキシダウノルビシン
の調製 ラセミ体４―デメトキシ―６―デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
６―トリデオキシ―３―トリフルオルアセトアミ
ド―４―Ｏ―トリフルオルアセチル―α―Ｌ―ア
ラビノピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝
Ｈ、R7＝CF3COO）とを実施例10記載の方法に
相当してカツプリング反応させると４―デメトキ
シ―4′―エピ―６―デオキシ―Ｎ―トリフルオル
アセチルダウノルビシンおよび相当する７，９―
ジエピ誘導体が得られた。穏和なアルカリ処理を
行うことによりＮ―トリフルオルアセチル基が加
水分解されて４―デメトキシ―4′―エピ―６―デ
オキシ―ダウノルビシンおよび４―デメトキシ―
4′―エピ―７，９―ジエピ―６―デオキシダウノ
ルビシンが得られ、これらをその塩酸塩として単
離した。 実施例 12 ４―デメトキシ―4′，６―ジデオキシダウノル
ビシンおよび４―デメトキシ―4′，６―ジデオ
キシ―７，９―ジエピダウノルビシンの調製 ラセミ体４―デメトキシ―６―デオキシダウノ
マイシノン（、R1＝OH、R2＝Ｈ）と２，３，
４，６―テトラデオキシ―３―トリフルオルアセ
トアミド―Ｌ―スレオ―ピラノシルクロリド
（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝Ｈ）とを実施例10記載の
方法に相当してカツプリング反応させると４―デ
メトキシ―4′，6′―ジデオキシ―Ｎ―トリフルオ
ルアセチルダウノルビシンおよび相当する７，９
―ジエピ誘導体が得られた。穏和なアルカリ処理
を行うことによりＮ―トリフルオルアセチル基が
加水分解されて４―デメトキシ―4′，６―ジデオ
キシダウノルビシンおよび―４―デメトキシ―
4′，６―ジデオキシ―７，９―ジエピダウノルビ
シンが得られ、これらをその塩酸塩として単離し
た。 実施例 13 ４―デメトキシ―６―デオキシ―ドキソルビシ
ンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例10記載の方法により
調製された４―デメトキシ―６―デオキシ―ダウ
ノルビシンを使用することにより標記化合物が塩
酸塩の形態で単離された。 実施例 14 ４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオキシドキ
ソルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例11記載の方法により
調製された４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオ
キシダウノルビシンを使用することにより標記化
合物が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 15 ４―デメトキシ―4′，６―ジデオキシ―ドキソ
ルビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして実施例12記載の方法により調製された４―
デメトキシ―4′，６―ジデオキシダウノルビシン
を出発物質として使用することにより標記化合物
が塩酸塩の形態で単離された。 実施例 16 ４―デメトキシ―4′―エピ―11―デオキシダウ
ノルビシン（XOO―0161）および４―デメト
キシ―4′，７，９―トリエピ―11―デオキシダ
ウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン100ml中の実施例９に記載
のようにして調製されたラセミ体４―デメトキシ
―11―デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、
R2＝OH）0.7ｇの溶液中に分子ふるい（４Å、
メルク社製品）６ｇ、２，３，６―トリデオキシ
―３―トリフルオルアセトアミド―４―Ｏ―トリ
フルオルアセチル―α―Ｌ―アラビノピラノシル
クロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝Ｈ、R7＝CF3COO）
0.785ｇ、sym―コリジン0.26mlおよびトリフルオ
ルメタンスルホン酸銀0.515ｇを無水ジエチルエ
ーテル25ml中に溶解させて添加した。室温で20分
間経過後、反応混合物を過しそして0.1n塩酸水
溶液、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水
で洗つた。溶媒を蒸発除去することにより得られ
た残留物を一夜メタノール中にとつた。メタノー
ルを蒸発除去した後にジアステレオ異性体Ｎ―ト
リフルオルアセチル―４―デメトキシ―4′―エピ
―11―デオキシダウノルビシンとＮ―トリフルオ
ルアセチル―４―デメトキシ―4′，７，９―トリ
エピ―ダウノルビシンとの混合物が得られた。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール溶媒系（４：1v／ｖ）〕
のRf＝0.13および0.16。 純粋なジアステレオ異性体はシリカゲルカラム
上クロロホルム／アセトン（97：3v／ｖ）溶媒
系を使用してクロマトグラフイー分離することに
より得られた、Ｎ―トリフルオルアセチル―４―
デメトキシ―4′―エピ―11―デオキシダウノルビ
シン（0.34ｇ）（融点208〜210℃）およびＮ―ト
リフルオルアセチル―４―デメトキシ―4′，７，
９―トリエピ―11―デオキシダウノルビシン（融
点198〜200℃）。 Ｎ―トリフルオルアセチル―４―デメトキシ―
4′―エピ―11―デオキシダウノルビシン３ｇをア
セトン25mlおよび0.2n水酸化ナトリウム水溶液25
ml中に溶解させた。室温で30分経過後、反応混合
物を塩酸でPH3.5に調整しそして不純物を除去す
るためにクロロホルムで抽出した。次に水溶液を
PH８に調整しそしてクロロホルムで抽出した。少
量となるまで溶媒を蒸発させ次にメタノール性塩
化水素を添加しそしてジエチルエーテルを用いて
沈殿させると４―デメトキシ―4′―エピ―11―デ
オキシダウノルビシンが塩酸塩として得られた。
収量0.23ｇ、融点175〜176℃。 TLC〔メルク社製F254シリカゲルプレート、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸溶媒系（容量比
40：10：１）〕のRf＝0.22。 FD―MS：ｍ／z482（MH+）、481（M+）。 NMR（D2O）（60MHz）：δ1.35（ｄ、5′―CH3）、
2.42（ｓ、９―COCH3）、2.90（ｓ、10―CH2）、
3.2〜3.6（ｍ、3′―Ｈ、4′―Ｈ）、4.05（ｍ、5′―
Ｈ）、5.25（広巾ｓ、1′―Ｈ、WH＝６Hz）、6.96
（ｓ、11―Ｈ）、7.76（ｓ、広巾、４個の芳香族
性プロトン。 もう一方のジアステレオ異性体のＮ―トリフル
オルアセチル基を同じ方法で加水分解すると４―
デメトキシ―4′，７，９―トリエピ―11―デオキ
シダウノルビシンが得られた。 TLC（メルク社製F254シリカゲルプレート上、同
じ溶媒系を使用）のRf＝0.24。 実施例 17 ４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシダウノル
ビシンおよび４―デメトキシ―4′，11―ジデオ
キシ―７，９―ジエピダウノルビシンの調製 無水ジクロルメタン50ml中の実施例９記載の方
法により調製されたラセミ体４―デメトキシ―11
―デオキシダウノマイシノン（、R1＝Ｈ、R2
＝OH）0.35ｇを２，３，４，６―テトラデオキ
シ―３―トリフルオルアセトアミド―Ｌ―スレオ
ピラノシルクロリド（、Ｙ＝Cl、R6＝R7＝Ｈ）
0.245ｇと実施例16記載の方法によりカツプリン
グ反応させ、次にシリカゲルカラム上溶離剤とし
てトルエン／アセトン（96：4v／ｖ）溶媒系を
用いてクロマトグラフイー分離することにより４
―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ―Ｎ―トリフ
ルオルアセチルダウノルビシン〔0.170ｇ、TLC
（メルク社製F254シリカゲルプレート、トルエ
ン／アセトン溶媒系＝４：1v／ｖ）のRf＝0.53〕
および４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ―
７，９―ジエピ―Ｎ―トリフルオルアセチルダウ
ノルビシン〔0.2ｇ、TLC（メルク社製F254シリカ
ゲルプレート、トルエン／アセトン溶媒系＝４：
1v／ｖ）のRf＝0.53〕が得られた。穏和なアルカ
リ処理するとＮ―トリフルオルアセチル基が加水
分解されて４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ
ダウノルビシンが得られ、これを塩酸塩として単
離した。融点155〜156℃、TLC（クロロホルム／
メタノール／酢酸／水＝容量比80：20：７：３）
のRf＝0.40、FD―MS：ｍ／z466（MH+）、465
（M+）。 実施例 18 ４―デメトキシ―11―デオキシ―4′―エピドキ
ソルビシン（XOO―0168）の調製 米国特許第3803124号明細書に記載の方法に従
いそして出発物質として実施例16の記載により調
製された４―デメトキシ―11―デオキシ―4′―エ
ピダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩
として単離した。 実施例 19 ４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシドキソル
ビシンの調製 米国特許第3803124号明細書記載の方法に従い
そして出発物質として実施例17記載の方法により
調製された４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシ
ダウノルビシンを使用して標記化合物を塩酸塩と
して単離した。 化合物XOO―0161、XOO―0164、XOO―
0168およびXOO―0170の生物学的動力 HeLa細胞に対しこれら化合物を生体外で試験
した。第１表に示されるデータは、すべての新規
誘導体が生体外で顕著な細胞毒作用を有すること
を示している。 化合物XOO―0161およびXOO―0164はマウス
のP388腹水白血病に対しても試験した。 第表に示されるデータはこの両化合物共に抗
腫瘍作用を有することを示している。 【表】 【表】 【表】 【表】 シン
【表】 デオキシドキソルビシン
9 195 1〓10
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1基およびR2基の一方は水素であり
そしてもう一方はヒドロキシ基であり、R3，R4
およびR5は相互に独立してそれぞれ水素または
ヒドロキシ基でありそしてＸは水素またはトリフ
ルオルアセチル基を意味するが、ただしR4とR5
とは同時にはヒドロキシ基を意味せず、R1が水
素を意味するときはR4は水素を意味し、そして
さらにR3がヒドロキシ基を意味する場合はＸは
水素を表わすものとする）を有するアントラサイ
クリングリコシド化合物およびその薬学的に受容
されうる酸付加塩。 ２ ４―デメトキシ―６―デオキシダウノルビシ
ンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ ４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオキシダ
ウノルビシンである前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ４ ４―デメトキシ―4′，6′―ジデオキシダウノ
ルビシンである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ５ ４―デメトキシ―６―デオキシドキソルビシ
ンである前記特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ６ ４―デメトキシ―4′―エピ―６―デオキシド
キソルビシンである前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ７ ４―デメトキシ―4′，６―ジデオキシドキソ
ルビシンである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 ８ ４―デメトキシ―4′―エピ―11―デオキシダ
ウノルビシンである前記特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ９ ４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシダウノ
ルビシンである前記特許請求の範囲第１項記載の
化合物。 １０ ４―デメトキシ―11―デオキシ―4′―エピ
ドキソルビシンである前記特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １１ ４―デメトキシ―4′，11―ジデオキシドキ
ソルビシンである前記特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １２ 一般式 （式中、R1基およびR2基の一方は水素であり
そしてもう一方はヒドロキシ基であり、R3，R4
およびR5は相互に独立してそれぞれ水素または
ヒドロキシ基でありそしてＸは水素またはトリフ
ルオルアセチル基を意味するが、ただしR4とR5
とは同時にはヒドロキシ基を意味せず、R1が水
素を意味するときはR4は水素を意味し、そして
さらにR3がヒドロキシ基を意味する場合はＸは
水素を表わすものとする）を有するグリコシド化
合物およびその薬学的に受容されうる酸付加塩を
製造するに当り、一般式 （式中、R1およびR2は前記の意味を有する）
を有するラセミ体状アグリコンを無水ジクロルメ
タン中トリフルオルメタンスルホン酸銀および脱
水剤の存在下に一般式 （式中、Ｙはハロゲン好ましくは塩素を意味し
そしてR6およびR7は相互に独立してそれぞれ水
素またはトリフルオルアセトキシ基を意味するが
ただしこれらは同時にはトリフルオルアセトキシ
基とならないものとする）を有する保護されたハ
ロゲン糖と反応させてＮ，Ｏ―またはＮ―トリフ
ルオルアセチル保護されたグリコシドを得、これ
を室温でメタノールと処理して２種類のジアステ
レオマーであるＮ―トリフルオルアセチル保護さ
れたグリコシドを得、次にシリカゲルカラム上で
クロロホルム／アセトン（容量比６：１）溶媒系
を使用してクロマトグラフイー処理することによ
り縮合の間に同時に形成された７，９―ジエピ誘
導体から式を有する所望のＮ―トリフルオルア
セチルグリコシドを分離し、次に式のＮ―トリ
フルオルアセチル誘導体を0.1n水酸化ナトリウム
水溶液での穏和なアルカリ加水分解にかけて式
（R3＝Ｈ）を有するグリコシドを遊離の塩基とし
て得、これをメタノール性塩化水素で処理するこ
とによりその相当する塩酸塩として単離し、そし
て場合によりクロロホルム中臭素と反応させるこ
とにより相当する14―ブロム誘導体に変換し、最
後にこれを室温でぎ酸ナトリウム水溶液を用いる
加水分解にかけて式（R3＝OH）を有するグリ
コシドを遊離の塩基として得、これをその相当す
る塩酸塩として単離することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8116264 | 1981-05-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57200399A JPS57200399A (en) | 1982-12-08 |
| JPS6335637B2 true JPS6335637B2 (ja) | 1988-07-15 |
Family
ID=10522094
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57088159A Granted JPS57200399A (en) | 1981-05-28 | 1982-05-26 | Anthracycline and manufacture |
| JP62308805A Granted JPS63225331A (ja) | 1981-05-28 | 1987-12-08 | アントラサイクリノンの製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62308805A Granted JPS63225331A (ja) | 1981-05-28 | 1987-12-08 | アントラサイクリノンの製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS57200399A (ja) |
| BE (1) | BE893318A (ja) |
| SU (1) | SU1311616A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA823659B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20120027531A (ko) * | 2009-06-16 | 2012-03-21 | 아미리스 인코퍼레이티드 | 시클로헥센 1,4-카르복실레이트 |
-
1982
- 1982-05-26 ZA ZA823659A patent/ZA823659B/xx unknown
- 1982-05-26 JP JP57088159A patent/JPS57200399A/ja active Granted
- 1982-05-27 BE BE0/208188A patent/BE893318A/fr not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-02-18 SU SU833556256A patent/SU1311616A3/ru active
-
1987
- 1987-12-08 JP JP62308805A patent/JPS63225331A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0351697B2 (ja) | 1991-08-07 |
| ZA823659B (en) | 1983-03-30 |
| JPS57200399A (en) | 1982-12-08 |
| SU1311616A3 (ru) | 1987-05-15 |
| JPS63225331A (ja) | 1988-09-20 |
| BE893318A (fr) | 1982-11-29 |
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