JPH0747576B2 - 窒素含有スピロサイクル - Google Patents

窒素含有スピロサイクル

Info

Publication number
JPH0747576B2
JPH0747576B2 JP2419271A JP41927190A JPH0747576B2 JP H0747576 B2 JPH0747576 B2 JP H0747576B2 JP 2419271 A JP2419271 A JP 2419271A JP 41927190 A JP41927190 A JP 41927190A JP H0747576 B2 JPH0747576 B2 JP H0747576B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
spiro
dihydro
benzopyran
piperidine
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP2419271A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04217960A (ja
Inventor
ジェー．ポールドウィン ジョン
エー．クレールモン ディヴィッド
エム．エリオット ジェイソン
エス．ポンティセロ ジェラルド
シー．レミー ディヴィッド
ジー．セルニク ハロルド
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck and Co Inc filed Critical Merck and Co Inc
Publication of JPH04217960A publication Critical patent/JPH04217960A/ja
Publication of JPH0747576B2 publication Critical patent/JPH0747576B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はクラスＩＩＩの抗不整脈剤である
一般構造式
【化２９】 で表わされる新規なスピロサイクル及び陽性変力剤又は
強心剤に関する。（式中Ａｒ１は炭素環又は複素環基で
あり、Ｍは炭素環又は複素環基又は官能基であり、Ｒは
架橋基であり、Ｘ、Ｙ及びＺは独立して炭素又はヘテロ
原子である）
【０００２】本発明はまた有効成分として新規な化合物
の１種以上を単独であるいはクラスＩ、クラスＩＩ又は
クラスＩＶの抗不整脈剤の１種以上を併用して包含して
いる医薬処方に関する。本発明はまた不整脈及び障害の
ある心臓ポンプ機能を上述の新規な化合物及びその配合
物で治療する方法に関する。本発明は更に新規な化合物
の製造方法に関する。
【０００３】不整脈は心筋梗塞、心不全などの心疾患に
伴ってしばしば起こる。重篤な場合には、不整脈は心室
細動を誘発し、突然死の原因となる。現在種々の抗不整
脈剤が市販されているが、有効性と安全性の両面で満足
いくものはない。例えば活動電位の最大立上り速度（Ｖ
ｍａｘ）を選択抑制するボーン−ウイリアムス（Ｖａｕ
ｇｈａｎ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ）の分類によるクラスＩの
抗不整脈剤は、心室細動を予防するには不適当である。
更にこれらは安全性に問題がある。即ち心筋収縮性の抑
制を起こし、且つインパルス伝導抑制により不整脈を誘
発する傾向がある。β−アデノセプター遮断剤及びカル
シウム拮抗剤は各々クラスＩＩ及びＩＶに属し、それら
の効果が特定のタイプの不整脈に限定されるかあるいは
心臓脈管病のある特定患者には、心機能抑制性のために
禁忌であるという欠点がある。しかしながらこれらの安
全性はクラスＩの抗不整脈剤よりも高い。
【０００４】クラスＩＩＩの抗不整脈剤はＶｍａｘを著
しく降下させずに活動電位の持続を選択的に延長させる
薬剤である。この種類の薬剤は限られている。ソタロー
ル及びアミオダロンのような例はクラスＩＩＩの特性を
有することが知られている。ソタロールは心機能抑制を
生じ特定の患者には禁忌であるクラスＩＩの性質も有し
ている。またアミオダロンは副作用によって厳しく制限
される。この種類の薬剤は心室細動を予防するのに有効
であることが期待されている。定義により純粋なクラス
ＩＩＩの薬剤は、クラスＩの抗不整脈剤に見られるよう
な活動電位伝導抑制による心筋抑制や不整脈の誘発を引
き起こすとは考えられていない。
【０００５】多数の抗不整脈剤が文献例えば以下の引例
に報告されている。 （１）欧州特許第３９７．１２１−Ａ号 （２）欧州特許第３００．９０８−Ａ号 （３）欧州特許第３０７．１２１号 （４）米国特許第４，６２９，７３９号 （５）米国特許第４，５４４，６５４号 （６）米国特許第４，７８８，１９６号 （７）欧州特許出願第８８３０２５９７．５号 （８）欧州特許出願第８８３０２５９８．３号 （９）欧州特許出願第８８３０２２７０．９号 （１０）欧州特許出願第８８３０２６００．７号 （１１）欧州特許出願第８８３０２５９９．１号 （１２）欧州特許出願第８８３００９６２．３号 （１３）欧州特許出願第２３５．７５２号 （１４）西独特許第３６３３９７７−Ａ１号 （１５）米国特許第４，８０４，６６２号 （１６）米国特許第４，７９７，４０１号 （１７）米国特許第４，８０６，５５５号 （１８）米国特許第４，８０６，５３６号
【０００６】第一製薬社の日本特許公報第８８−６３５
３３−Ｂ号、バウエル（Ｂａｕｅｒ）等のＪ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．第１９巻、１３１５頁（１９７６年）、イオ
リオ（Ｉｏｒｉｏ）等のＩｌ．Ｆａｒｍａｃｏ−Ｅｄ
Ｓｃｉ．第３２巻２１２〜２１９頁（１９７７年）、ホ
ウリハン（Ｈｏｕｌｉｈａｎ）等の米国特許第３，６８
６，１８６号、デイビス（Ｄａｖｉｓ）等の米国特許第
４，４２０，４８５号、キーレー（Ｋｅａｌｅｙ）の米
国特許第４，８１０，７９２号、パーハム（Ｐａｒｈａ
ｍ）等のＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．第４１巻、２６２９号
（１９７６年）には類似構造の化合物が見られる。前述
の参考文献に開示される化合物はいずれも抗不整脈作用
を有することが主張されていない。そこで本発明では、
これらの多くの既知化合物及び活性が高められた類似構
造の新規な化合物群の抗不整脈剤としての新しい用途を
提供する。
【０００７】本発明の新規な化合物は構造式
【化２９】 又はその医薬的に使用し得る塩を有する。 〔式中Ａｒ1 は１） ベンゾ ２） チエノ ３） フロ及び ４） ピリドから選択される芳香族環である。 Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環系は５、６又は７員環系
であり、そのＸ、Ｙ及びＺは独立して −Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＲ6、ＣＨＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ)
n−、Ｃ＝ＮＯＲ9、−（ＣＲ4Ｒ5)n−、＝ＣＨ−又は価
標である。ここでＲ4及びＲ5は独立して ａ） 水素又は ｂ） Ｃ1-6アルキルである。 Ｒ6 はａ） 水素 ｂ） Ｃ1-6アルキル、 ｃ） （ＣＨ2)n−Ｃ6Ｈ4−Ｒ10 （Ｒ10はｉ） −ＮＯ2 ｉｉ） Ｃ1-3アルキル ｉｉｉ） −Ｏ−Ｃ1-3アルキル ｉｖ） ハロ ｖ） −ＣＦ3 又は ｖｉ） 水素である。）、 ｄ） −ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、 ｅ） −ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ10、 ｆ） −ＣＯＯ−Ｃ1-6アルキル、又は ｇ） −ＣＯＮＲ4Ｒ5 である。Ｒ7及びＲ8は独立して ａ） 水素 ｂ） 置換されないか又は−（ＣＲ4Ｒ5)n−（ＣＲ
4Ｒ5)g−Ｒ11で置換された Ｃ1-6アルキル（ｇは１〜
５であり、Ｒ11は ｉ） −ＯＨ、 ｉｉ） −Ｎ（Ｒ4Ｒ5）、 ｉｉｉ） −ＯＣ1-6アルキル、又は ｉｖ） −ＣＯ2Ｒ5 である。） ｃ） 置換されないか又は ｉ） −ＯＨ ｉｉ） −Ｎ（Ｒ4Ｒ5） ｉｉｉ） −ＯＣ1-6アルキル又は ｉｖ） −ＣＯ2Ｒ5で置換された−ＣＯ−Ｃ1-6アルキ
ル ｄ） −ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ10であるか又は ｅ） Ｒ7とＲ8はこれらが結合している窒素原子と一緒
になってＮ、Ｓ（Ｏ)n又はＯから選択されるヘテロ原子
を更に含むことができる置換されないか又は酸素又はヒ
ドロキシで置換された５又は６員の飽和複素環例えばピ
ロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピロリジノン、ピ
ペリジノン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンを表
わす。 Ｒ9 はａ） 水素又は ｂ） 置換されないか又は−ＣＯＯＲ5で置換されたＣ
1-6アルキルである。 ｎは０、１又は２である。但し構造Ｉに於て、Ｘ又はＹ
がヘテロ原子である場合、２つのうちの他方は炭素原子
である。 Ｍは１） −Ｈ、 ２） −ＯＨ、 ３） −Ｏ（Ｃ1-6アルキル） ４） −ＣＮ、 ５） −ＮＨＳＯ2Ｃ1-6アルキル、 ６） −ＣＯＯＨ、 ７） −ＣＯＯＣ1-6アルキル、 ８） −ＣＯＮＲ12Ｒ13（Ｒ12及びＲ13は独立して ａ） 水素、 ｂ） Ｃ1-6アルキルであるか又は ｃ） Ｒ12とＲ13はこれらが結合している窒素原子と一
緒になってＮ、Ｓ（Ｏ)n又はＯから選択されるヘテロ原
子を更に含むことができる５又は６員の飽和複素環例え
ばピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン又
はＮ−メチルピペラジンを表わす） ９） −ＮＲ12Ｒ13、 １０） ハロ １１） Ｃ5-8シクロアルカン １２） Ｃ5-8シクロアルケン又は １３）
【化３０】 （Ｓは１〜３であり、Ｒ3 基は同じか又は異なってよ
い）である。Ｒは−（ＣＲ4Ｒ5)m−Ｑ−（ＣＲ4Ｒ5)q−
（Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りである。ｍ及びｑは独
立して０〜５である。Ｑは価標−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯ
Ｈ、Ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ)n−である。但し、Ｑが−Ｏ
−、Ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ)n−である場合ｍは０又は１
以外であり、更にＱが−Ｏ−、Ｎ−Ｒ５又は−Ｓ（Ｏ）
ｎ−でありＭがヘテロ原子により結合した官能基である
場合、ｑは０又は１以外であり、またｍ及びｑが共に０
であり、Ｑが価標である場合にはＭは−Ｈ以外であ
る。）である。Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は独立して １） 水素 ２） 置換されないか又は ａ） −ＮＲ4Ｒ5（Ｒ4及びＲ5は上で定義した通りであ
る） ｂ） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＣ1-6アルキル ｃ） −ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル） ｄ） −ＣＯＮＲ12Ｒ13（Ｒ12及びＲ13は上で定義した
通りである） ｅ） −ＣＯ（Ｃ1-6アルキル） ｆ） −ＯＨ ｇ） −Ｏ（Ｃ1-6アルキル） ｈ） −Ｏ（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキル） ｉ） −Ｓ（Ｏ)n（Ｃ1-6アルキル） ｊ） イミダゾール ｋ） ２−イミダゾリジノン ｌ） ２−ピロリジノン ｍ） −ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲ5）＝Ｎ−ＣＨ又は ｎ） −ＮＨ−Ｃ（ＳＲ5）＝Ｎ−ＣＮで置換されたＣ
1-6アルキル ３） −ＯＨ、 ４） 置換されないか又はＣ1-3アルコキシで置換され
たＣ1-3アルコキシ ５） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ２（Ｃ1-6アルキル）、 ６） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ２（ＣＨ2)gＣＯ2Ｈ、 ７） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ２（ＣＨ2)gＣＯ2Ｃ1-6アルキ
ル、 ８） −ＮＯ2、 ９） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＣ1-6アルキル、 １０） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 １１） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 １２） −ＮＲ4Ｒ5、 １３） ハロ、 １４） −ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、 １５） −ＣＯＮＲ12Ｒ13、 １６） −ＣＮ、 １７） −ＣＯ2Ｒ5、 １８） −Ｃ（Ｒ5）＝Ｎ−ＯＲ9 １９） 置換されないか又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、ハロ又はヒドロキシで置換されたベンゾイル、 ２０） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、 ２１） 置換されないか又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、ヒドロキシ又はハロで置換された−Ｎ（Ｒ5）
ＣＯＯ−フェニル、 ２２） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ4Ｒ5 、 ２３） −Ｓ（Ｏ)nＣ1-6アルキル、 ２４） −Ｓ（Ｏ)n−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 ２５） −ＣＦ3、 ２６） 置換されないか又はＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アル
コキシ、ハロ又はヒドロキシで置換されたフェニル、 ２７） イミダゾリル、 ２８） −ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、 ２９） −Ｎ［Ｓ（Ｏ）２Ｃ1-6アルキル］［（ＣＨ2)p
ＣＮ］（ｐは２〜５である）、 ３０） −Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（ＮＲ4Ｒ5）＝Ｎ−ＣＮ、 ３１） −Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（ＳＲ5）＝Ｎ−ＣＮであるか
又は これらが結合しているＡｒ1 と一緒になった隣接炭素上
のＲ1とＲ2は
【化３１】 を表わす。Ｂは５〜８員環である。Ａｒ2 は単環又は縮
合環の炭素環又は４個までのヘテロ原子を含む複素環系
例えば １） ベンゼン、 ２） ピリジン、 ３） ベンゾフラン、 ４） キノリン、 ５） ベンゾフラザン、 ６） ベンゾフラザン−Ｎ−オキシド、 ７） ベンズイミダゾール、 ８） インドール、 ９） インドリン、 １０） ベンゾチアフラザン、 １１） ベイゾチアフラザン−Ｎ−オキシド、 １２） １，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジ
アゾール、 １３） １，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジ
アゾール−２，２−ジオキシド、 １４） １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−オン、 １５） ２，１−ベンズイソキサゾール、 １６） キノキサリン、 １７） １，２−ベンズイソキサゾール、 １８） インダン、 １９） テトラリン ２０） ベンゾシクロヘプタン ２１） ベンゾジオキサン、 ２２） １，３−ベンゾジオキソール、 ２３） イミダゾール、 ２４） ナフタレン、 ２５） ベンゾシクロブタン、 ２６） チオフェン、 ２７） チアゾール、 ２８） フタルイミド、 ２９） ピリミジン、 ３０） イミダゾリジン−２−オン、 ３１） フラン、 ３２） ピリジン−Ｎ−オキシド、 ３３） ピリドン、 ３４） インドリン−２−オン、 ３５） テトラゾロピリジン、 ３６） ２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ３７） ベンゾモルホリン、 ３８） イソキノリン、 ３９） ピリミジンジオン、 ４０） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）ピリミジンジオ
ン、 ４０） ベンゾチオフェン、 ４１） ピラジン及び ４２） ピリダジンから選択される単又は二環系であ
る。 但し、Ａｒ1 がベンゾであり、Ｒ1及びＲ2が水素、ヒド
ロキシアルキル又はアルコキシである場合、Ｍは置換さ
れないフェニル又は水素以外である。〕
【０００８】新規化合物の好適な実施態様としてはＡｒ
１がベンゾ又はチエノ、特にニトロ又はメタンスルホン
アミドのような電子求引基で置換されたベンゾである。 特にＲ１及びＲ２は独立して ａ） −ＮＯ２、 ｂ） −ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル）、 ｃ） −ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル） ｄ） −ＮＨＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４ ｅ） −ＳＯ２−Ｃ６Ｈ４−Ｒ４ 、 ｆ） 水素から選択されるか又はＲ１とＲ２はこれらが
結合しているＡｒ１基と一緒になって
【化３２】 を表わすのが好適である。
【０００９】またスピロサイクルＢはスピロ−ピペリジ
ンであることが好適であり、特に窒素原子が３′又は
４′位にあり、更に４′位にあることが好適である。
【００１０】またＲは価標又は置換されないか又はヒド
ロキシで置換されたＣ１〜８アルキルであり、 Ｍはａ） −ＯＨ、 ｂ） −ＣＮ又は ｃ） −（Ａｒ２）−（Ｒ３）ｓ、 ｛Ａｒ２はｉ） ベンゼン、 ｉｉ） ピリジン、 ｉｉｉ） ベンゾフラザン、 ｉｖ） テトラリン、 ｖ） チオフェン、 ｖｉ） フラン又は ｖｉｉ） ２，３−ジヒドロベンゾフランである。 Ｓは１又は２であり、Ｒ３は ｉ） 水素、 ｉｉ） 置換されないか又は Ａ） −ＯＨ又は Ｂ） −ＮＲ４Ｒ５（Ｒ４及びＲ５は水素又はＣ１〜６
アルキルである）で置換されたＣ１〜６アルキル、 ｉｉｉ） −ＯＨ、 ｉｖ） 置換されないか又はＣ１〜３アルコキシで置換
されたＣ１〜３アルコキシ ｖ） −Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２（Ｃ１〜６アルキル） ｖｉ） −ＮＯ２ ｖｉｉ） −Ｎ（Ｒ５）ＣＯＣ１〜６アルキル ｖｉｉｉ） −Ｎ（Ｒ５）ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル） ｉｘ） ハロ ｘ） −ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル ｘｉ） −ＣＯＮＲ４Ｒ５ ｘｉｉ） −ＣＮ＝Ｎ−ＯＲ４ ｘｉｉｉ） −ＣＮ又は ｘｉｖ） −Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜６アルキル（ｎは０〜２
である）である。｝であることが好適である。
【００１１】−Ｒ−Ｍは置換されないか又はヒドロキシ
又はシアノで置換されたｎ−ヘキシルであるか又はＭは
Ａｒ２Ｒ３（Ａｒ２Ｒ３はフェニル、４−フルオロフェ
ニル、４−シアノフェニル、ベンゾフラザニル、２−又
は４−ピリジル、４−メトキシフェニル、４−クロロフ
ェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、４−スル
ファモイルフェニル、４−メタンスルホンアミドフェニ
ル、シアノテトラリン又は２−メチル−６−ピリジル、
特にベンゾフラザニル、フェニル、４−フルオロフェニ
ル、テトラリン−２−イル、６−シアノ−テトラリン−
２−イル又は４−シアノフェニルである）であることが
更に好適である。
【００１２】Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環状部分とし
ては好適な構造は次の通りである。
【化３３】 （ＷはＣ＝Ｏ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、Ｃ＝ＮＯＲ９又はＣ
ＨＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、
Ｒ９及びｎは上で定義した通りである）
【００１３】
【００１４】Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環状部分は
【化３５】 であることがまた更に好適である。
【００１５】Ｘ、Ｙ及びＺを包含している環状部分は
【化３６】 であることが最適である。
【００１６】好適な化合物としては３，４−ジヒドロ−
１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホニル−ス
ピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−
シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−
２−イル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
−オール；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イ
ル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン；１−
［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボニトリル）−６−イル］−７′，８′−ジヒドロ−
８′−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′
Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール〕；１
−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボニトリル）−６−イル］−２′，３′，７′，
８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ
［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−
ｆ］ベンズイミダゾール〕；３，４−ジヒドロ−１′−
［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル］−６−メ
タンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン］−４−オール；３，４−ジ
ヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンアミド−１′
−［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル］スピロ
［（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］
−４−オール；３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−
シアノフェニル）エチル］−６−メタンスルホンアミド
−３−メチル−スピロ［（２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン］−４−オン；６−メタンスルホ
ンアミド−１′−ヘキシル−４−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロ−スピロ［（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］；３，４−ジヒドロ−３−メチル−
６−メタンスルホンアミド−１′−［２−（ベンゾフラ
ザン−５−イル）エチル］スピロ［（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン；メタン
スルホンアミド．Ｎ−［１′−（６−シアノ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−３，４−
ジヒドロ−４−オキソスピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］−６−イル］−；シス又
はトランス−３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−ナ
フタレン）−２−イル］−６−メタンスルホンアミド−
スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン］−４−オン；４−アセタミド−３，４−ジヒド
ロ−１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホンア
ミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン］；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２
−イル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−
１ーベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オー
ル；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−
６−メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン］；１−［２−（４−シ
アノフェニル）エチル］−７′，８′−ジヒドロ−８′
−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−
ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール］；１−［２
−（４−シアノフェニル）エチル］−２′，３′，
７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−ス
ピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，
３−ｆ］ベンズイミダゾール；３，４−ジヒドロ−１′
−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−６−メタン
スルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン］−４−オン；３，４−ジヒドロ
−１′−ヘキシル−６−メタンスルホンアミド−スピロ
［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン］；３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタン
スルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−４−オン；１−ヘキシル−
２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−
ジオキソスピロ［ピペリジン−４，６′（１Ｈ）−ピラ
ノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール］；３，４−ジヒ
ドロ−１′−［２−（ベンゾフラン−５−イル）エチ
ル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オ
ン；３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン
−５−イル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−ス
ピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］；７′，８′−ジヒドロ−１−ヘキシル−８′−
オキソスピロ［ピペリジン−４，６′−（１Ｈ）−ピラ
ノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール］；３，４−ジヒ
ドロ−１′−（７−ヒドロキシヘプチル）−６−メタン
スルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン］−４−オン；３，４−ジヒド
ロ−１′−（６−ヒドロキシヘキシル）−６−メタンス
ルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン］−４−オン；又は３，４−ジヒ
ドロ−１′−ヘプチル−６−メタンスルホンアミド−ス
ピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−１′−［２−
（４−アセチルフェニル）エチル］−６−メタンスルホ
ンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−
１′−ヘキシル−６−メタンスルホニル−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４
−オン；１−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボニトリル）−６−イル］−７′，８′
−ジヒドロ−８′−ヒドロキシ−スピロ［ピペリジン−
４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミ
ダゾール］；１−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−
２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル］−２′，
３′，７′，８′−テトラヒドロ−８′−ヒドロキシ−
２′−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′
Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール］；１
−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレン
カルボニトリル）−６−イル］−７′，８′−ジヒドロ
−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
［２，３−ｆ］ベンズイミダゾール］；１−［（５，
６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニト
リル）−６−イル］−２′，３′，７′，８′−テトラ
ヒドロ−２′−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，６′
（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンズイミダゾー
ル］；４−アセタミド−３，４−ジヒド−１′−［（６
−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
−２−イル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］；シ
ス又はトランス−３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ
−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンスルホニル−
スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン］；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イ
ル］−６−メタンスルホンアミド−３−メチル−スピロ
［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン］−４−オン；３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２
−イル］−６−メタンスルホニル−３−メチル−スピロ
［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン］−４−オン；シス又はトラス−３，４−ジヒドロ−
１′−［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−１−ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メ
タンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン］；及びその医薬的に使用
し得る塩がある。
【００１７】“アルキル”とは、炭素数が指定されない
場合、Ｃ１〜６アルキルを意味し、３個以上の“アルキ
ル”は直鎖、分枝鎖及びシクロアルキルを含む。また新
規な化合物の無毒性の医薬的に使用し得る塩は本発明の
範囲内に包含される。酸付加塩は化合物の溶液を医薬的
に使用し得る無毒性の酸例えば塩酸、フマル酸、マレイ
ン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リン酸等と
混合して生成する。またＮ−オキシド及びＣ１〜６アル
キル第四級アンモニウム塩は本発明の範囲内に包含され
る。また新規な化合物のジアステレオマー及び鏡像異性
体及びその混合物は本発明の範囲内に包含される。特に
スピロ炭素とＢの窒素を結合する２つの架橋基が同一で
ない場合、例えばスピロ−３−ピペリジンに於てはキラ
リティーが導入され、そのラセミ化合物とその両対掌体
は本発明の範囲内に包含される。本明細書で用いられる
命名法は特定の化学物質を明らかに確認するものとす
る。しかしながら、個々の化合物を表わす方法は１種以
上あってもよい。例えば化合物
【化３７】 は、３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン
−５−イル）−エチル］−６−メタンスルホンアミド−
スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン］−４−オン塩酸塩と命名することができ、Ｎ−
［１′−［２−（５−ベンゾフラザニル）エチル］−
３，４−ジヒドロ−４−オキソ−スピロ［（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−６−イル］
メタンスルホンアミド、一塩酸塩と命名することもでき
る。両方の命名法が本明細書で用いられている。
【００１８】本発明の新規な方法は、次の反応図式によ
って例示することができる。
【化３８】 図式Ｉの方法は、メタノール又はエタノールのような水
性低級アルカノールにピペリジン１部とビニル化合物約
１〜２部を混合したものを酢酸ナトリウム又はカリウム
１〜２部の存在下で約２〜２０時間ほぼ還流温度で加熱
することによってビニル基をはさんでピペリジンを付加
することを包含している。
【００１９】反応図式ＩＩは、ピペリジンをわずかに過
剰量のフェナキルアルキル化剤でＮ−アルキル化するこ
とを包含している。例示される脱離基はブロモである
が、等価の脱離基はクロロ、メシル、トシル等である。
２種の試薬を適当な溶媒、好適には低級アルカノールの
ように試薬が可溶であるもの、例えばアセトニトリル、
メタノール、エタノールまたはプロパノール中約１５℃
からほぼ還流温度までの温度で酸捕集剤例えば重炭酸又
は炭酸ナトリウム又はカリウム、有機アミン又は適当な
イオン交換樹脂の存在下で約１０〜４０時間撹拌する。
【００２０】
【化３９】 反応図式ＩＩＩは、塩化アルカンスルホニルを用いて標
準方法によりスルホニル化する置換基の変法を示す。反
応図式ＩＶは、ジヒドロチオピラノンを複合金属水素化
物例えばメタノール中水素化ホウ素ナトリウム、ＴＨＦ
中水素化アルミニウムリチウム又はＴＨＦ中水素化ジイ
ソブチルアルミニウムでほぼ室温で還元する。
【００２１】
【化４０】 反応図式Ｖは脱水して３，４位が不飽和の化合物を生成
することを示し、これは希釈した強酸の影響下ＴＨＦの
ようなエーテル性溶液中ほぼ室温に於て約１０〜２０時
間で進行する。反応図式ＶＩはスルホキシドの製造方法
を示し、水溶液中メタ過ヨウ素酸ナトリウムでほぼ室温
に於て約２〜１０時間容易に進行する。
【００２２】
【化４１】 下約５〜３０℃で約２〜８時間スルホンに酸化すること
を示す。
【００２３】
【化４２】 反応図式ＶＩＩＩはオルト−ヒドロキシアセトフェノン
を１−アセチル−４−ピペリドンとピロリジンの存在下
メタノール中で溶媒の還流温度で又はこれに近い温度で
約１〜１４日間縮合してベノピラノンに置換基を持つ化
合物を製造する方法を示す。更に反応図式ＶＩＩＩは芳
香環に置換基を結合させることを示す。硝酸でニトロ化
し、ニトロ基を酢酸中水素とラネー−ニッケル触媒で
（又は標準方法で）接触還元するとアミンを得、これは
塩化アルカンスルホニルで標準方法によりスルホニル化
することができる。アセトアミドはメタノール中塩酸で
溶媒の還流温度で又はこれに近い温度で約２〜１０時間
処理することによって分解することができる。こうして
得られた４−ピペリジニルは反応図式Ｉ又はＩＩの方法
に使用することができる。
【００２４】
【化４３】 反応図式ＩＸに示される通り２−オキソインドリンは
（２−ブロモエチル）−Ｎ−カルボエトキシエタンアミ
ンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液として水素
化ナトリウムの存在下で引き続きアルキル化することが
できる。得られた１−エトキシカルボニル−ピペリジニ
ル化合物は、反応図式ＶＩＩＩの方法によって次に反応
図式Ｉ又はＩＩの方法によって反応させる。
【００２５】
【化４４】 また反応図式Ｘに示される通り、２−オキソインドリン
のカルボニルをテトラヒドロフラン中水素化アルミニウ
ムリチウムのような水素化物還元剤で処理して還元する
ことができる。次いで得られたピペリジニル化合物を反
応図式Ｉ又はＩＩの方法によって反応させる。
【００２６】
【化４５】 反応図式ＸＩはベンゾピラノン環のケトンのオキシムを
製造することを示す。ピリジンの存在下Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中でケトンをヒドロキシルアミン塩酸塩
又はメチルアミン塩酸塩で処理すると各々対応するヒド
ロキシルイミン、又はメトキシルイミンを得る。
【００２７】
【化４６】 反応図式ＸＩＩは適当にＮ−置換されたニペコチン酸エ
チルから出発するＮ−置換ジヒドロスピロベンゾピラン
−３，３′−ピペリジンの製造を示す。リチウムジイソ
プロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）
アミドのような非求核強塩基で処理してエノレートを生
成し次に２−フルオロベンジルハロゲン化物でアルキル
化する。このエステルを水素化アルミニウムリチウムの
ような水素化物還元剤で還元し、得られたアルコールを
水素化ナトリウムで処理して環化するとジヒドロスピロ
ベンゾピラン−３，３′−ピペリジンを得る。
【００２８】本発明の新規な化合物は、クラスＩＩＩの
抗不整脈剤に必要とされる薬理特性があり、即ちＶｍａ
ｘを著しく抑制せずに試験管内で心筋の活動電位を延長
し、麻酔したイヌではＱＴｃ間隔を延長する。更にＲ３
が水素を表わし、ＭがＡｒ２で、Ａｒ２がフェニルであ
るときＡｒ１はベンゾでありＲ１及びＲ２が独立して水
素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシである化合物
もクラスＩＩＩの抗不整脈剤に必要とされる薬理特性が
ある。更にその上、一般に、両化合物群の化合物は、比
較薬剤、ソタロールよりかなり強力である。これらの化
合物は心室及び心房（上室性）不整脈を含む全てのタイ
プの不整脈を治療及び予防するのに有効である。本発明
の化合物は、再発不整脈を制御し、心筋細動による突然
死を予防するのに特に有用である。これらの化合物はま
た障害のある心臓ポンプ機能を治療及び予防するのにも
有効である。不整脈を治療する本発明の新規な方法に於
て、これらの化合物又はその医薬的に使用し得る塩は１
日に体重１ｋｇ当り約０．０００１〜２０ｍｇ好ましく
は１日に体重１ｋｇ当り約０．００１〜１０ｍｇの量で
１回又は２〜４回に分けて投与する。これらの化合物は
単独の有効成分として又は他の抗不整脈剤又は他の心臓
脈管剤と併用して投与することができる。これらの化合
物又はその医薬的に使用し得る塩は、記載した投薬量で
経口、腹腔内、皮下、筋肉内、経皮、舌下又は静脈内で
投与される。これらは、好適には、静脈内又は経口的に
例えば当業界で認識された方法で調製される錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロッ
プ剤、ウェファー、チューインガム等の形で投与され
る。このような治療上有用な組成物又は製剤中の活性化
合物の量は適当な投薬量が得られるような量である。以
下の実施例は本発明を具体的に説明するために示され、
本発明の範囲又は精神を限定するものとして解釈される
べきではない。
【００２９】実施例１ ２′−ニトロ−１−［２−（２−ピリジル）エチル］ス
ピロ［ピペリジン−４，６′（６′Ｈ）−チエノ［２，
３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン ステップＡ：Ｎ−ベンゾイル−４−カルボキシメチル−
４−（２−チエノチオ）ピペリジンの製造 ＴＨＦ（４００ｍｌ）中２−メルカプトチオフェン２
１．２ｇ（１８２ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンゾイル−４−
（カルボキシメチリジル）ピペリジン４０ｇ（１６３ｍ
ｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン８．４ｇ（１１．６
ｍｌ、８３ｍｍｏｌ）で処理し、５時間加熱還流した。
反応混合物を濃縮乾固し、酢酸エチル及び０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌに分配した。次いで水相を酢酸エチルで抽出し、合
わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて、生成物５５
ｇ（９３％）を得た。ｍｐ＝１８５−１８７℃１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４（ｄ，１Ｈ）、７．３８
（ｓ，５Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，
１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，３Ｈ）、
２．６（ｓ，２Ｈ）、１．８（ｍ，４Ｈ）。
【００３０】ステップＢ：１−（ベンゾイル）スピロ
［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンの製造 ＣＨ２Ｃｌ２８００ｍｌ中Ｎ−ベンゾイル−４−（酢
酸）−４−（２−メルカプトチオフェン）４２ｇ（１１
０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１０℃においてジメチルホ
ルムアミド２ｍｌで、しかる後塩化オキサリル１６．６
ｇ（１２７ｍｍｏｌ）で処理した。次いで得られた溶液
をトリフルオロメタンスルホン酸５２．２ｇ（３４８ｍ
ｍｏｌ）で処理し、室温まで徐々に加温した。反応液は
均一になったが、これはＣＨ２Ｃｌ２７００ｍｌで希釈
して撹拌を容易にさせた。反応液を室温で３時間撹拌
し、しかる後Ｈ２Ｏ ２ｌに注いだ。層を分離し、水相
を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４
で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルか
ら結晶化させて、生成物３８．４ｇを得た。ｍｐ＝１４
５−１４７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｄ，１Ｈ）、
７．４０（ｓ，５Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、４．６
−４．４（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．６５（ｍ，１
Ｈ）、３．５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９−２．８
（ｍ，２Ｈ）、２．３−１．６（ｍ，４Ｈ）。
【００３１】ステップＣ：２′−ニトロ−１−（ベンゾ
イル）スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンの
製造 塩化メチレン１０ｍｌ中１−ベンゾイルスピロ［ピペリ
ジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピ
ラン］−４′（５′Ｈ）−オン１ｇ（３ｍｍｏｌ）の溶
液を０℃において無水酢酸６１２ｍｇで、しかる後硝酸
３８０ｍｇ（ｓｐｇ＝１．５）で処理した。反応液を室
温で９時間撹拌し、しかる後Ｈ２Ｏ １５０ｍｌに注い
だ。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル
／ヘキサン）に付し、生成物７６０ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ）、
７．５−７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．３−４．１５
（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．
３８−３．１５（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｓ，２Ｈ）、
２．２−１．８（ｍ，４Ｈ）。
【００３２】ステップＤ：２′−ニトロスピロ［ピペリ
ジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオ
ピラン］−４′（５′Ｈ）−オン塩酸塩の製造 メタノール２５ｍｌ中２′−ニトロ−１−（ベンゾイ
ル）スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン
１．１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を６Ｎ ＨＣｌ２
５ｍｌで処理し、３日間加熱還流した。反応液を環境温
度まで冷却し、固体物を集め、減圧乾燥して、生成物６
８０ｍｇ（７３％）を得た。ｍｐ＝２６２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．２９−９．０（ｍ，
２Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、３．２０−３．００
（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．８５（ｍ，４Ｈ）、２．
１２−１．９１（ｍ，４Ｈ）。
【００３３】ステップＥ：２′−ニトロ−１−［２−
（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，
６′−（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−
４′（５′Ｈ）−オンの製造 １：１メタノール／水１０ｍｌ中２′−ニトロスピロ
［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オンジヒドロピラ
ン６６０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジ
ン４３０ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム三
水和物５５７ｍｇ（４．１ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還
流下で加熱した。反応液を室温まで冷却し、固体物を分
離した。固体物を集め、メタノールに溶解し、過剰エタ
ノールＨＣｌで処理した。ジヒドロクロリドを分離し、
集め、減圧下で一夜乾燥して、生成物４８２ｍｇを得
た。ｍｐ＝１８９−１９２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｔ，１Ｈ）、
８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７
５（ａｐｐｔ，１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，６Ｈ）、
３．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｂｒｓ，２
Ｈ）、２．４−２．３（ｍ，４Ｈ）。
【００３４】実施例２ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン］−４′（５′Ｈ）−オン二塩酸塩 ステップＡ：スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−
オン塩酸塩の製造 エタノール１５０ｍｌ中１−ベンゾイルスピロ［ピペリ
ジン−４，６′（６Ｈ）チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン］−４′（５′Ｈ）−オン１４ｇ（４０．９９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６Ｎ ＨＣｌ５０ｍｌで処理し、２日間還
流下で加熱した。反応液を室温まで冷却し、固体物を濾
取した。固体物を減圧下で一夜乾燥して、生成物９．０
３ｇを得た。ｍｐ＝２８０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．４−９．０（ｍ，２
Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８
（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，
２Ｈ）、３．１０−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９６
（ｓ，２Ｈ）、２．１７−２．００（ｍ，４Ｈ）。 元素分析（Ｃ１１Ｈ１３ＮＯＳ２・ＨＣｌ ・ Ｈ
２Ｏ）：
【００３５】ステップＢ：１−［２−（２−ピリジル）
エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン
二塩酸塩の製造 実質的に実施例１のステップＥで記載されるような操作
を用い、但し実施例２のステップＡの生成物から出発し
て、ｍｐ＝２１３−２１５℃の表題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．５（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、８．７７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０
（ａｐｐｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ａｐｐｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１
Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，６
Ｈ）、３．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒｓ，
２Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，４Ｈ）。
【００３６】実施例３ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラ
ン］−４′（５Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシド ステップＡ：１−ベンゾイルスピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−
４′（５Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドの製造 ＴＨＦ５０ｍｌ中１−ベンゾイルスピロ［ピペリジン−
４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］
−４′（５Ｈ）−オン４ｇ（１１．７ｍｍｏｌ）の溶液 １７．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温まで徐々に加
温した。室温で４時間後反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３
２００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた
有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃
縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー（１：１
酢酸エチル／ヘキサン）により生成物２．２ｇを得た。
ｍｐ＝１７０−１７２℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．
４１（ｍ，５Ｈ）、４．４５−４．２（ｍ，１Ｈ）、
４．１０−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．６−３．３５
（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．
２０（ｍ，２Ｈ）、２．０−１．６５（ｍ，２Ｈ）。
【００３７】ステップＢ：スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４
（５′Ｈ）−オン−７′，７′−ジオキシドの製造 実質的に実施例１のステップＤで記載されるような操作
を用い、但し本実施例のステップＡの生成物から出発し
て、ｍｐ１１０℃の標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９．４（ｍ，１Ｈ）、９．
０（ｍ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．５５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．６
（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．４−３．０
（ｍ，４Ｈ）、２．４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０
９−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【００３８】ステップＣ：１−［２−（２−ピリジル）
エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエ
ノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン
−７′，７′−ジオキシドの製造 実質的に実施例１のステップＥで記載されるような操作
を用い、但し本実施例のステップＢの生成物から出発し
て、ｍｐ１４８−１５０℃の標題化合物を得る。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｍ，１Ｈ）、
７．６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１
（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．０５−２．
８０（ｍ，６Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）、
１．９０−１．７８（ｍ，２Ｈ）。
【００３９】実施例４ ２′−ニトロ−１−［２−（６−メチル−２−ピリジ
ル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−
チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−
オン二塩酸塩 実質的に実施例１のステップＥで記載されるような操作
を用い、但し２−ビニルピリジンの代わりに２−メチル
−６−ビニルピリジンから出発して、ｍｐ＝１１５−１
１７℃の標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．９（ｂｒｓ，１
Ｈ）、８．３０（ｍ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、
７．７０（ｍ，１Ｈ）、３．７−３．４（ｍ，６Ｈ）、
３．４−３．２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、
２．４−２．３（ｍ，４Ｈ）。
【００４０】実施例５ １−［２−（６−メチル−２−ピリジル）エチル］スピ
ロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−４′（５′Ｈ）−オン二塩酸塩 実質的に実施例２のステップＢで記載されるような操作
を用い、但し２−ビニルピリジンの代わりに２−メチル
−６−ビニルピリジンを用いて、ｍｐ２１９−２２２℃
の標題化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．６（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、８．３（ｍ，１Ｈ）、７．７（ｍ，２Ｈ）、７．
５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ，１Ｈ）、３．６−３．４（ｍ，６Ｈ）、３．４−
３．２（ｍ，２Ｈ）、３．０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．
７０（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．２（ｍ，４Ｈ）。
【００４１】実施例６ ２′−メタンスルホンアミド−１−［２−（６−メチル
−２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−
４′（５′Ｈ）−オン 濃ＨＣｌ ２０ｍｌ中２′−ニトロ−１−［２−（６−
メチル−２−ピリジン）エチル］スピロ［ピペリジン−
４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン−
４′−オン１．０２ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を
スズ粉末７６０ｍｇ（６．４ｍｍｏｌ）で処理し、スチ
ーム浴上で１５分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希
釈し、ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨ及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液でｐＨ約９に調整した。次いで水相を酢酸エチル
で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、過
剰のトリエチルアミン及びメタンスルホニルクロリドを
加えた。約１時間後反応液を飽和炭酸水素塩に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル層をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、クロマトグラフ
ィー（５％ ＣＨ３ ＯＨ／ＣＨＣｌ３後にビススルホン
アミド３８０ｍｇを得た。この物質をメタノールに溶解
し、１Ｎ ＮａＯＨ １ｍｌで処理し、減圧下で濃縮
し、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩化メチレンに分配し
た。各層を分離し、水相を塩化メチレンで繰返し抽出し
た。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減
圧下で濃縮した。残渣のシリカゲルクロマトグラフィー
（５％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３）により生成物２２０
ｍｇを得、これをＨＣｌ／エタノール／メタノールから
結晶化して、二塩酸塩１６５ｍｇを得た。 ｍ．ｐ．２０４−２０６℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．４（ｂｒ ｓ，１
Ｈ）、１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．２５（ｍ，１
Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、
３．８５−３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．６−３．４
（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、３．０２−２．
９（ｍ，２Ｈ）、２．７（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．
１９（ｍ，４Ｈ）。
【００４２】実施例７ ４′−ヒドロキシ−１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］ エタノール２５ｍｌ中１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン−４′（５′Ｈ）−オン］
１．６ｇ（４．６ｍｍｏｌ）の溶液を室温において過剰
の水素化ホウ素ナトリウムで処理した。１時間撹拌後反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌに注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その物質を酢
酸エチルから結晶化して、生成物７４５ｍｇを得た。ｍ
ｐ１５４−１５５℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ｍ，１Ｈ）、
７．６（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．００（ｍ，４
Ｈ）、４．９（ｍ，１Ｈ）、３．０４−２．９５（ｍ，
２Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．６−
１．７５（ｍ，８Ｈ）。
【００４３】実施例８ ４′−ヒドロキシ−１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］−（５′Ｈ），７′，７′
−ジオキシド塩酸塩 実質的に実施例７で記載されるような操作を用い、但し
実施例３のステップＣによる４′−オキソ−７′，７′
−ジオキシドから出発して、ｍｐ２７５℃の標題化合物
を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１．４−１１．２（ｍ，
１Ｈ）、８．７８（ｍ，１Ｈ）、８．３５（ｍ，１
Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５
（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、
７．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７
０−３．２（ｍ，８Ｈ）、２．８５−２．７（ｍ，１
Ｈ）、２．６０−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．２５−
２．００（ｍ，２Ｈ）。
【００４４】実施例９ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］ ＴＨＦ５ｍｌ中４′（５′Ｈ）−ヒドロキシ−１−［２
−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′
（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］６００ｍ
ｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｎ ＨＣｌ １ｍｌ
で処理し、室温で１５時間撹拌し、しかる後一夜かけて
穏やかに加熱した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸
水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シ
リカゲルクロマトグラフィーにより３％ ＣＨ３ＯＨ／
ＣＨＣｌ３で溶出させ、遊離塩基として生成物８８ｍｇ
を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５（ａｐｐｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１９
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、
７．０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝
５Ｈｚ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１
Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０
（ｍ，２Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．７−２．５５
（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）。 その物質を二塩酸塩としてエタノールから結晶化させ
た。ｍｐ１９８−２００℃
【００４５】実施例１０ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（５′Ｈ，６′Ｈ）−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］二塩酸塩 ＴＨＦ中１０ｍｌ中１−［２−（２−ピリジル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］４′（５′Ｈ）−オン８０
０ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の溶液を室温において１０
Ｍ ＢＨ３・ＤＭＳ（１０ｍｍｏｌ）１ｍｌで処理し、
１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、６Ｎ
ＨＣｌ２ｍｌで慎重に処理し、２時間再加熱還流し
た。次いで反応液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ １００ｍ
ｌに注いだ。次いでｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ及び飽和炭酸
水素ナトリウムで９に調整した。これを酢酸エチルで抽
出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾
過し、減圧下で濃縮した。塩酸塩をエタノール中で生成
させ、エタノール／エーテルから再結晶化して、生成物
２４１ｍｇを得た。ｍｐ２００−２０２℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ１１．６−１１．４
５（ｍ，１Ｈ）、８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．３５
（ｍ，１Ｈ）、７．９（ａｐｐｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ）、３．
７−３．４（ｍ，８Ｈ）、３．４−３．１（ｍ，２
Ｈ）、２．８（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．０（ｍ，４
Ｈ）。
【００４６】実施例１１ １−［２−（２−ピリジル）エチル］スピロ［ピペリジ
ン−４，６′（５′Ｈ，６′Ｈ）−チエノ［２，３−
ｂ］チオピラン］−７′−オキシド メタノール（３５ｍｌ）中１−［２−（２−ピリジル）
エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′（５′Ｈ，６′
Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］７００ｍｇ
（２．１１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２Ｏ ３５ｍｌ中メタ
過ヨウ素酸ナトリウム７００ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）
で処理した。反応液を５時間撹拌し、しかる後水に注
ぎ、酢酸エチル及び塩化メチレンで抽出した。有機層を
合わせ、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥
し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、３％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３
で溶出させ、遊離塩基として生成物４９５ｍｇを得た。
二塩酸塩をエタノール中で生成させ、イソプロパノール
／酢酸エチルから再結晶化して、生成物１７５ｍｇを得
た。ｍｐ１５０℃（分解）１ Ｈ ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ１１．４（ｍ，１
Ｈ）、８．７８（ａｐｐｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、８．
３５（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ）、７．８５（ａｐｐｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．
７５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１
Ｈ）、３．８−３．２（ｍ，１０Ｈｚ）、３．０５−
２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．２０（ｍ，２
Ｈ）、２．２０−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【００４７】実施例１２ １−（ｐ−ニトロベンジル）スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５′Ｈ）−オン塩酸塩 メタノール（２０ｍｌ）中スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５′Ｈ）−オン］１ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）、ｐ−ニ
トロベンジルブロミド７８０ｍｇ（３．６２ｍｍｏｌ）
及び炭酸水素ナトリウム０．５ｇの懸濁液を室温で２４
時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ １００ｍｌに注
ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾
燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。塩酸塩をエタノール
中で生成させ、Ｃ２Ｈ５ＯＨ／ＣＨ３ＯＨから結晶化し
て、ｍｐ２３８℃の生成物を得た。
【００４８】実質的に実施例１２で記載されるような操
作を用い、但しそこで用いられるｐ−ニトロベンジルブ
ロミドの代わりに適切なアルキル又はアリールブロミド
を用いて、表１で記載されるＮ−置換スピロピペリジン
類を得た。
【表１ａ】
【表１ｂ】
【００４９】実施例２５ １−［２−（４−アミノフェニル）エチル］スピロ［ピ
ペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チ
オピラン］−４′（５′Ｈ）−オン二塩酸塩ヘミ水和物 酢酸１５ｍｌ及びＨ２Ｏ ２０ｍｌ中１−［２−（ｐ−
ニトロフェニル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−
４′（５′Ｈ）−オン１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の溶
液を２０％ＨＣｌ中１５％ＴｉＣｌ３の溶液１５ｍｌで
処理した。暗紫色反応混合物を室温で４５分間撹拌し、
水２００ｍｌに注いだ。ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨ及び飽和
炭酸水素ナトリウムで９に調整した。水性混合物を酢酸
エチルで数回抽出した。合わせた有機相を無水ＭｇＳＯ
４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して９５５ｍｇを得
た。少量を過剰のエタノールＨＣｌで処理し、塩酸塩を
エタノールから結晶化させて、生成物５５ｍｇを得た。
ｍｐ２４０℃。
【００５０】実施例２５の操作及び適切な出発物質を用
いて、実施例２６及び２７の化合物を製造する。
【００５１】実施例２６ １−（ｍ−アミノベンジル）スピロ［ピペリジン−４，
６′（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−
４′（５′Ｈ）−オン ｍ．ｐ．１２８−１２９℃。
【００５２】実施例２７ １−（４−アミノフェニル）スピロ［ピペリジン−４，
６′−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５′
Ｈ）−オン ｍ．ｐ．１６３−１６４℃。
【００５３】実施例２８ １−［２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチ
ル］スピロ［ピペリジン−４，６′（６Ｈ）−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］−４（５′Ｈ）−オン 塩化メチレン１０ｍｌ中１−［２−（４−アミノフェニ
ル）エチル］スピロ［ピペリジン−４，６′−チエノ
［２，３−ｂ］チオピラン］−４′（５Ｈ）−オン８５
０ｍｇ（２．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温においてピリ
ジン５００μｌ及びメタンスルホニルクロリド２２０ｍ
ｌ（２．８５ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で
０．５時間撹拌し、しかる後飽和炭酸水素ナトリウム溶
液２００ｍｌに注いだ。水性混合物を酢酸エチルで数回
抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧
下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、３％ ＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて、６
９０ｍｇを得た。遊離塩基をＣＨ３ＯＨから結晶化し、
生成物６０５ｍｇを得た。ｍｐ１７３−１７４℃。
【００５４】実施例２８で記載された操作に従い、適切
な出発物質を用いて、実施例２９及び３０の生成物を得
た。
【００５５】実施例２９１−［（４−メタンスルホンア
ミドフェニル）メチル］スピロ［ピペリジン−４，６′
（６Ｈ）−チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］−４′
（５′Ｈ）−オン塩酸塩 ｍ．ｐ．２７０℃
【００５６】実施例３０ １−（４−メタンスルホンアミドフェニル）スピロ［ピ
ペリジン−４，６′チエノ［２，３−ｂ］チオピラン］
−４′（５′Ｈ）−オン ｍ．ｐ．１５８−１５９℃
【００５７】実施例３１ １，３−ジヒドロ−１−オキソ−１′−［２−（２−ピ
リジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］ ステップＡ：１−ベンゾイル−４−（フェニルメチル）
−４−ピペリジンカルボン酸エチルの製造 乾燥テトラヒドロフラン６０ｍｌ中１−ベンゾイル−４
−ピペリジンカルボン酸エチル〔Ｇ．Ｒ．クレモ及び
Ｅ．ホガース、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサエテ
ィ、第４１巻、１９４１年（Ｇ．Ｒ．Ｃｌｅｍｏ ａｎ
ｄ Ｅ．Ｈｏｇｇａｒｔｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，
４１、（１９４１）〕７．８４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）
の溶液にアルゴン下−７８℃でテトラヒドロフラン中ビ
ス（トリメチルシリル）アミドリチウム３３．０ｍｌ
（３３．０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られ
た溶液を３０分間撹拌した。この溶液に乾燥テトラヒド
ロフラン１０ｍｌ中ベンジルブロミド５．６４ｇ（３
３．０ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下し、得られた溶液
を一夜撹拌して、−７８℃から室温まで加温させた。反
応を飽和塩化アンモニウム溶液２０ｍｌで停止させ、酢
酸エチル２×１００ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を
水及び塩水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去
して、油状物を得た。油状物をヘキサン２５ｍｌ下−１
５℃で撹拌し、ヘキサンをデカントし、油状物を減圧乾
燥し、粘稠油状物として粗生成物１２．５ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（ｔ，３
Ｈ）、１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、
２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８
５（ｄ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．６５
（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｑ，２Ｈ）、４．６５（ｍ，
１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，３
Ｈ）、７．３８（ｍ，５Ｈ）。
【００５８】ステップＢ：１−ベンゾイル−４−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジンカルボン酸の製造 粗製１−ベンゾイル−４−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジンカルボン酸エチル１０．７ｇ（２６ｍｍｏｌ）
にジメチルスルホキシド１３０ｍｌ中カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド１４．６ｇ（１３０ｍｍｏｌ）の溶液を加
えた。得られた紫色溶液を２時間撹拌して、暗橙色溶液
を得た。溶液を急速撹拌氷水５００ｍｌに注ぎ、濃塩酸
１２ｍｌで酸性化した。得られた白色沈澱物を濾取し、
冷水３×２０ｍｌで洗浄し、しかる後エーテル２００ｍ
ｌに溶解した。エーテル溶液を水３×２０ｍｌ及び塩水
で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、淡黄色泡状物
を得た。生成物をエーテルから再結晶化して、生成物
６．６３ｇ（７５％）を得た。ｍ．ｐ．１８３−１８９
℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４０（ｍ，１
Ｈ）、１．６０（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、
２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｄ，１Ｈ）、２．９
０（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６７
（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、７．０９（ｍ，
２Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．３８（ｍ，５
Ｈ）。
【００５９】ステップＣ：１′−ベンゾイル−１，３−
ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］の製造 濃硫酸６１ｍｌ中１−ベンゾイル−４−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジンカルボン酸６．１４ｇ（１９．０
ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間撹拌し、深赤色溶液
を得た。溶液を氷浴冷却しながら慎重にＨ２Ｏ ３００
ｍｌで希釈し、酢酸エチル３×３００ｍｌで抽出した。
抽出液を水及び塩水２５ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を
減圧除去して、白色泡状物を得た。泡状物をエーテル下
で撹拌し、濾取して、生成物３．６１ｇ（６２％）を得
た。ｍ．ｐ．１４９−１５４℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｍ，２
Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、
３．２５（ｄのｄのｄ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，１
Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，７Ｈ）、
７．６３（ｄのｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）。
【００６０】ステップＤ：１，３−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］の
製造 エタノール９０ｍｌ及び６Ｎ塩酸３０ｍｌ中１′−ベン
ゾイル−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−
インデン−２，４′−ピペリジン］３．６６ｇ（１２．
０ｍｍｏｌ）の溶液を４２時間還流下で加熱した。６Ｎ
塩酸１０ｍｌを追加し、溶液を６時間還流下で加熱し
た。冷却された溶液を減圧下で濃縮してエタノールを除
去し、得られた水溶液を酢酸エチル２×２０ｍｌで洗浄
した。水層を１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、酢
酸エチル３×７５ｍｌで抽出した。抽出液を水及び塩水
２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、油状物
として生成物１．８７ｇ（７７％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（ｄのｄ，２
Ｈ）、１．６２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）、１．８８
（ｄのｄのｄ，２Ｈ）、２．８１（ｄのｄのｄ，２
Ｈ）、３．１０（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、
７．３８（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．６
０（ｔ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）。
【００６１】ステップＥ：１，３−ジヒドロ−１−オキ
ソ−１−［２−（２−ピリジル）−１−エチル］スピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］の製造 メタノール１０ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソス
ピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］１．０
１ｇ（５ｍｍｏｌ）及び２−ビニルピリジン１．５８ｇ
（１５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した。
溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより５：９５メタノール／クロロホルム
で溶出させて精製した。得られた物質を５：１エーテル
／ヘキサンから結晶化させて、生成物０．８０ｇ（５２
％）を得た。ｍｐ７１−７２．５℃。
【００６２】実施例３２ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１′−［２−（２
−ピリジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］ エタノール２ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソ−
１′−［２−（２−ピリジル）−１−エチル］スピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．３０６
ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホウ素ナトリウム
０．０３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をア
ルゴン下で３０分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム
０．０３５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を追加し、混合物を１
時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液１０ｍ
ｌで停止させ、水３ｍｌで希釈し、塩化メチレン３×２
０ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水５ｍｌ
で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、ゴム状物として
粗生成物０．３２ｇを得た。これをシリカゲルスラッシ
ュクロマトグラフィーにより５：９５メタノール：クロ
ロホルムで溶出させて精製した。得られた物質をエーテ
ルから結晶化させて、生成物０．２１５ｇ（６９％）を
得た。ｍｐ１０８−１１３℃。
【００６３】実施例３３ １，３−ジヒドロ−１−オキソ−１′−［２−（４−ニ
トロフェニル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン
−２，４′−ピペリジン］ エタノール３ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．６０
ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、４−ニトロフェネチルブロミド
０．７１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム
０．２８ｇ（３．３ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流下
で加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣酢酸エチル２０ｍ
ｌ及び希炭酸水素塩溶液５ｍｌに分配した。層を分離
し、水層を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。合わせた抽
出液を水及び塩水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
除去し、ゴム状物として粗生成物１．０８ｇを得た。こ
れをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによりメ
タノール：クロロホルム（２：９８）で溶出させて精製
した。得られた物質を１：１０塩化メチレン：エーテル
から結晶化させて、生成物０．６１ｇ（５８％）を得
た。ｍｐ１８７−１８８℃。
【００６４】実施例３４ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１′−［２−（４
−ニトロフェニル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−イン
デン−２，４′−ピペリジン］ エタノール４ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソ−
１′−［２−（４−ニトロフェニル）−エチル］スピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．２１ｇ
（０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液にアルゴン下で水素化ホ
ウ素ナトリウム０．０８０ｇ（２．４ｍｍｏｌ）を３０
分間隔で４等分して加えた。最後の添加後ジメチルホル
ムアミド３ｍｌを加え、混合物を３０分間撹拌した。反
応を飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌで停止させ、水３
ｍｌで希釈した。エタノールを減圧除去し、水性混合物
を塩化メチレン２×１５ｍｌで抽出した。合わせた抽出
液を塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生
成物を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーによりメタノール：クロロホルム（１０：９０）
で溶出させて精製した。得られた物質を塩化メチレン：
エーテル（１：１０）から結晶化させ、生成物０．０５
３ｇ（２５％）を得た。ｍｐ１３４−１３７℃。
【００６５】実施例３５ １，３−ジヒドロ−１′−［２−（４−メタンスルホン
アミド）フェニル］−１−エチル］−１−オキソスピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］ エタノール４ｍｌ中１，３−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．６０
ｇ（３．０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．２８ｇ
（３．３ｍｍｏｌ）及び２−［（４−メタンスルホンア
ミド）フェニル］エチルメタンスルホネート０．９１ｇ
（３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間還流下で加熱
した。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル２５ｍｌ及
び希炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌで分配した。層を
分離し、水層をクロロホルム２×２５ｍｌで抽出した。
合わせた抽出液を水及び塩水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、
溶媒を減圧除去し、ゴム状物として粗生成物１．００ｇ
（８３％）を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーによりメタノール：クロロホルム（５：９
５）で溶出させて精製し、ゴム状物として生成物０．３
９ｇ（２８％）を得た。エタノール１ｍｌ中生成物０．
１７ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール中６Ｎ ＨＣｌ ０．０７ｍｌ（０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。
得られた白色沈澱物を濾取して、塩酸塩０．１２ｇ（６
６％）を得た。ｍｐ２４６−２４９℃。
【００６６】実施例３６ １，３−ジヒドロ−６−ニトロ−１−オキソ−１′−
［２−（２−ピリジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−
インデン−２，４′−ピペリジン］ ステップＡ：１′−アセチル−１，３−ジヒドロ−６−
ニトロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′
−ピペリジン］の製造 ステップ１ ０℃に冷却された塩化メチレン１５ｍｌ中
１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン
−２，４′−ピペリジン］１．１３ｇ（５．６ｍｍｏ
ｌ）の溶液に無水酢酸１．２３ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌し、溶媒を減圧除去
して、粗製の１′−アセチルスピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オンを得た。ステップ２ ０℃に冷却された濃硫酸１７ｍｌ中粗アセ
チル誘導体の溶液に９０％硝酸０．６０ｇを加えた。溶
液を０℃で１時間、室温で２時間撹拌し、しかる後氷水
１００ｍｌに注いだ。混合物を塩化メチレン３×７５ｍ
ｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水２０ｍｌで
洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、泡状物として粗生
成物１．５４ｇ（９６％）を得た。これを酢酸エチルか
ら再結晶化して、生成物１．１４ｇ（７１％）を得た。
ｍ．ｐ．１７６−１７９℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．４７（ｍ，１
Ｈ）、２．９２（ｍ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、
３．１０（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．９
２（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１
（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，
１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）。
【００６７】ステップＢ：１，３−ジヒドロ−６−ニト
ロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピ
ペリジン］塩酸塩の製造 エタノール６ｍｌ中１′−アセチル−１，３−ジヒドロ
−１−オキソ−６−ニトロスピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］０．２１６ｇ（０．７５ｍｍｏ
ｌ）及び３Ｎ塩酸２ｍｌ（６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時
間還流下で加熱した。３Ｎ塩酸０．２ｍｌ（０．６ｍｍ
ｏｌ）を追加し、溶液を４時間還流下で加熱し、しかる
後室温まで冷却して、白色沈澱物を得た。沈澱物を濾取
し、エタノールで洗浄し、乾燥して、生成物０．１５８
ｇ（７４％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６０（ｄ，２
Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｍ，２Ｈ）、
３．３（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、８．３５
（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄのｄ，１Ｈ）、８．９（ｂ
ｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）。
【００６８】ステップＣ：１，３−ジヒドロ−６−ニト
ロ−１−オキソ−１′−［２−（２−ピリジル）−１−
エチル〕スピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジ
ン］の製造 １：１メタノール：水１．５ｍｌ中１，３−ジヒドロ−
６−ニトロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］塩酸塩０．１５０ｇ（０．５３ｍｍ
ｏｌ）、２−ビニルピリジン０．１１６ｇ（１．１ｍｍ
ｏｌ）及び酢酸ナトリウム０．０９０ｇ（１．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を８時間還流下で加熱した。エタノールを減
圧除去した。水性残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液３
ｍｌで希釈し、酢酸エチル２×１０ｍｌで抽出した。合
わせた抽出液を塩水３ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減
圧除去して、粗生成物０．１９５ｇを得た。これを酢酸
エチルから再結晶化させて、生成物０．１２３ｇ（６６
％）を得た。ｍｐ１４２−１４４℃。
【００６９】実施例３７ １，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１−オ
キソ−１′−［２−（２−ピリジル）−１−エチル］ス
ピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］ ステップＡ：１′−アセチル−１，３−ジヒドロ−６−
メタンスルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ−イン
デン−２，４′−ピペリジン］の製造 ステップ１ 酢酸４ｍｌ中１′−アセチル−１，３−ジ
ヒドロ−６−ニトロ−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデ
ン−２，４′−ピペリジン］０．２９ｇ（１．０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に２０〜３０％水性塩酸中１５％塩化チタン
（ＩＩＩ）溶液３．７５ｍｌ（４．３ｍｍｏｌ）を２時
間かけて少しずつ滴下した。反応混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液及び１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基
性化し（ｐＨ１０）、水５０ｍｌで希釈し、酢酸エチル
３×５０ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水
２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗製
の１′−アセチル−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−１
−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジ
ン］０．２９ｇを得た。ステップ２ 塩化メチレン４ｍｌ中粗製１′−アセチル
−６−アミノ−１，３−ジヒドロ−１−オキソスピロ
［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．２９ｇ
の溶液にピリジン０．１６ｇ（２．０ｍｍｏｌ）及びメ
タンスルホニルクロリド０．１５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）
を加えた。溶液を１時間撹拌し、塩化メチレン１０ｍｌ
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌで反応停
止させた。層を分離し、水層を塩化メチレン１０ｍｌで
抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水３ｍｌで洗浄
し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物０．３５ｇ
を得た。これを１：２０塩化メチレン：エーテルから結
晶化し、ゴム状固体物として生成物０．３０ｇ（８９
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（ｍ，２
Ｈ）、１．８０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、
３．０４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｍ，３Ｈ）、３．３
１（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５０
（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，
２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ）。
【００７０】ステップＢ：１，３−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン
−２，４′−ピペリジン］の製造 エタノール２７ｍｌ及び３Ｎ塩酸３０ｍｌ中粗製１′−
アセチル−１，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミ
ド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピ
ペリジン］−１（３Ｈ）−オン１．２９ｇ（３．３ｍｍ
ｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した。３Ｎ塩酸
１．５ｍｌを追加し、溶液を４時間還流下で加熱した。
冷却された溶液を減圧濃縮してエタノールを除去し、得
られた水溶液を酢酸エチル２×１０ｍｌで洗浄した。水
層を１０Ｎ及び１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し、し
かる後減圧下で蒸発乾固した。固体残渣を１：９９メタ
ノール：塩化メチレン３×５０ｍｌで抽出した。抽出液
を濾過し、溶媒を減圧除去し、泡状物として粗生成物
０．５０ｇを得た。これを塩化メチレン下で撹拌して固
形物を得、これを濾取して、生成物０．４７ｇ（４８
％）を得た。ｍ．ｐ．２３６−２３８℃。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２５（ｄ，２
Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６６（ｄのｄ，２
Ｈ）、２．９５（ｍ，４Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、
４．４−５．４（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、７．４２
（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）。
【００７１】ステップＣ：１，３−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソ−１′−［２−（２−ピ
リジル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，
４′−ピペリジン］の製造 メタノール２．６ｍｌ中１，３−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−
２，４′−ピペリジン］０．３８ｇ（１．３ｍｍｏ
ｌ）、２−ビニルピリジン０．４１ｇ（３．９ｍｍｏ
ｌ）及び酢酸０．０７４ｍｌ（０．０７８ｇ、１．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で加熱した。溶媒を減
圧除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーによりメタノ−ル：クロロホルム（５：９５）で溶
出させて精製した。得られた物質を１：２０塩化メチレ
ン：エーテルから結晶化させ、生成物０．３７ｇ（７１
％）を得た。ｍｐ２０９−２１２℃
【００７２】実施例３８ １，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−６−メタンスルホ
ンアミド−１′−［２−（２−ピリジル）−１−エチ
ル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］ エタノール１ｍｌ中１，３−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミド−１−オキソ−１′−［２−（２−ピリジ
ル）−１−エチル］スピロ［２Ｈ−インデン−２，４′
−ピペリジン］０．１２０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）の溶
液にアルゴン下で水素化ホウ素ナトリウム０．０１０ｇ
（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間隔で水素化ホ
ウ素ナトリウムを０．０１０ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、
０．００５ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）及び０．００５ｇ
（０．１５ｍｍｏｌ）ずつ加えた。反応混合物を３０分
間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液３ｍｌで反応停止
させ、水１ｍｌで希釈し、塩化メチレン３×１０ｍｌで
抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水３ｍｌで洗浄
し、乾燥し、溶媒を減圧除去し、油状物として粗生成物
０．１１５ｇ（９６％）を得た。これを１：２０塩化メ
チレン：エーテルから結晶化させ、生成物０．０９６ｇ
（８０％）を得た。ｍ．ｐ．１７８−１８２℃。
【００７３】実施例３９ １，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
［２−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−１
−エチル］−オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′
−ピペリジン］ ステップ１ エタノール１．５ｍｌ中１，３−ジヒドロ
−６−メタンスルホンアミド−１−オキソスピロ［２Ｈ
−インデン−２，４′−ピペリジン］０．２０６ｇ
（０．７０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．０７１
ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）及び４−ニトロフェネチルブロ
ミド０．１７３ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の混合物の反応
を実施例３３の操作により行い、固体泡状物として１，
３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１−［２−
（４−ニトロフェニル）−１−エチル］−１−オキソス
ピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジン］０．１
４５ｇ（４７％）を得た。ｍｐ７３−７７℃。ステップ２ 実施例３７のステップＡの操作に従い酢酸
１．２ｍｌ中上記ニトロ化合物を２０〜３０％水性塩酸
中１５％塩化チタン（ＩＩＩ）溶液１．２９ｍｌ（１．
５ｍｍｏｌ）で還元し、しかる後水層を蒸発させ、固体
残渣を２：９８メタノール：クロロホルムで抽出し、粗
製の１−［２−（４−アミノフェニル）−１−エチル］
−１，３−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１−
オキソスピロ［２Ｈ−インデン−２，４′−ピペリジ
ン］０．２７ｇを得た。ステップ３ 塩化メチレン２ｍｌ中におけるメタンスル
ホニルクロリド０．０４６ｇ（０．４０ｍｍｏｌ）及び
ピリジン０．０４８ｍｌ（０．０４７ｇ、０．６０ｍｍ
ｏｌ）での上記粗アミノ化合物０．２７ｇ（約０．３２
ｍｍｏｌ）の反応を実施例３７ステップＡのステップ２
の操作により行い、ゴム状物として生成物０．０４３ｇ
（２７％）を得た。エタノール０．５ｍｌ中生成物０．
０４３ｇ（０．０８７ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール中
５．９Ｎ塩化水素０．０１５ｍｌ（０．０８９ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、溶媒を減圧除
去した。残渣を４：１イソプロパノール：エーテルから
結晶化させ、塩酸塩０．０２７ｇ（５９％）を得た。ｍ
ｐ１７４−１８０℃。
【００７４】実施例４０ ３，４−ジヒドロ−１−オキソ−１′−［２−（２−ピ
リジル）−エチル］スピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），
４−ピペリジン］ ステップＡ：３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナ
フタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カ
ルボン酸エチルの製造 アルゴン下で５０℃に加熱された乾燥ジメチルホルムア
ミド２０ｍｌ中１−テトラロン２．９２ｇ（２０．０ｍ
ｍｏｌ）及びビス−（２−ブロモエチル）カルバミン酸
エチル〔Ｓ．ヒュブヒツ及びＧ．Ｊ．ホールナート、シ
ンセティック・コミュニケーションズ、第１１巻、第１
７頁、１９８１年（Ｓ．Ｈｕｙｂｕｃｈｔｓ ａｎｄ
Ｇ．Ｊ．Ｈｏｏｒｎａｅｒｔ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１１、１７（１９８１））９．０ｇ（３０．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に鉱油中６０％水素化ナトリウム分散物
２．００ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混
合物を５０℃で１４時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。
残渣をエーテル５０ｍｌに溶解し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液５ｍｌで反応停止させ、水１０ｍｌで希釈し、層
を分離した。水層をエーテル２×５０ｍｌで抽出した。
合わせた抽出液を水及び塩水２×１５ｍｌで洗浄し、乾
燥し、溶媒を減圧除去し、油状物として粗生成物７．７
７ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにより酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０）で溶
出させて精製し、油状物として生成物１．４７ｇ（２６
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ，３
Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、
２．０６（ｔ，２Ｈ）、３．０１（ｔ，３Ｈ）、３．５
９（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｑ，２Ｈ）、７．２４
（ｔ，１Ｈ）、７．３１（ｔ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，
１Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）。
【００７５】ステップＢ：３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソスピロ［ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジ
ン］の製造 エタノール３２ｍｌ及び５０％水酸化カリウム溶液１６
ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ［ナフタレ
ン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン］−１′−カルボン
酸エチル１．８４ｇ（６．４ｍｍｏｌ）の溶液を１８時
間還流下で加熱した。溶液を減圧濃縮してエタノールを
除去し、水性残渣をエーテル３×４０ｍｌで抽出した。
合わせた有機抽出液を３Ｎ塩酸２×４０ｍｌで抽出し
た。合わせた水性抽出液を１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩
基性化し、エーテル３×７５ｍｌで抽出した。合わせた
有機抽出液を水及び塩水２０ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶
媒を減圧除去し、油状物として生成物１．０７ｇ（７８
％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｍ，２
Ｈ）、１．８１（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ）、１．９６
（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，
２Ｈ）、３．００（ｍ，４Ｈ）、７．２２（ｄ，１
Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、
８．０１（ｄ，１Ｈ）。
【００７６】ステップＣ：３，４−ジヒドロ−１−オキ
ソ−１′−〔２−（２−ピリジル）−１−エチル〕スピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕の製
造 メタノール３ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕０．
３２ｇ（１．５ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン０．４
７ｇ（４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸０．０８６ｍｌ（０．
０９０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間還流下で
加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した。得られた物質を酢酸エチ
ル４０ｍｌに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液、水及び塩水５ｍｌで洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧
除去し、油状物として生成物０．３５ｇ（７３％）を得
た。エタノール２ｍｌ中生成物０．３５ｇ（１．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液にエタノール中６Ｎ塩化水素０．３７ｍｌ
（２．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をエーテル１ｍｌで
希釈して沈殿物を得、これを濾取して二塩酸塩０．３４
ｇ（７９％）を得た。ｍ．ｐ．１８２−１８４℃．
【００７７】実施例４１ ３，４−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−１′−〔２−（２
−ピリジル）−１−エチル〕スピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），４′−ピペリジン〕 エタノール１ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソ−
１′−〔２−（２−ピリジル）−１−エチル〕スピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕二塩酸
塩０．０９８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ホ
ウ素ナトリウム０．０２６ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加
えた。３０分間隔で水素化ホウ素ナトリウムを０．００
９ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）及び０．００９ｇ（０．２５
ｍｍｏｌ）ずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、
飽和塩化アンモニウム溶液３ｍｌで反応停止させ、水１
ｍｌで希釈し、塩化メチレン３×１０ｍｌで抽出した。
合わせた抽出液を水及び塩水３ｍｌで洗浄し、乾燥し、
溶媒を減圧除去し、油状物として粗生成物０．０７５ｇ
（９３％）を得た。これをシリカゲルフラッシュクロマ
トグラフィーにより１０：９０メタノール：クロロホル
ムで溶出させて精製し、油状物として生成物０．０５５
ｇ（６８％）を得た。エタノール０．５ｍｌ中生成物
０．０５１ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール
中５．９Ｎ塩化水素０．０５４ｍｌ（０．３２ｍｍｏ
ｌ）を加えた。溶液をエーテル１ｍｌで希釈して沈殿物
を得、これを濾取して二塩酸塩０．０５６ｇ（８９％）
を得た。ｍ．ｐ．１９８−１９９℃．
【００７８】実施例４２ ３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１−オ
キソ−１′−〔２−（２−ピリジル）−１−エチル〕ス
ピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕 ステップＡ：１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−
ニトロ−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
４′−ピペリジン〕の製造 標題化合物を実施例３６のステップＡの操作により塩化
メチレン１０ｍｌ中３，４−ジヒドロ−１−オキソスピ
ロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕０．
８２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸０．７６ｍｌ
（０．８２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）から製造して、粗製
１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕を得
た。これを硫酸１１．５ｍｌ中９０％硝酸０．３５ｇ
（４．１ｍｍｏｌ）でニトロ化し、酢酸エチル結晶化後
に生成物０．５４ｇ（４７％）を得た。ｍ．ｐ．１６２
−１６６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５５
（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｓ，
３Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２
Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），
３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），７．４
４（ｄ，１Ｈ），８．３１（ｄのｄ，１Ｈ），８．８５
（ｄ，１Ｈ）．
【００７９】ステップＢ：１′−アセチル−３，４−ジ
ヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１−オキソスピロ
〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕の製造 実施例３７ステップＡのステップ１の操作を用いて、酢
酸８ｍｌ中１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−ニ
トロ−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），
４′−ピペリジン〕０．５７ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を２
０〜３０％水性塩酸中１５％塩化チタン（ＩＩＩ）溶液
８．３ｍｌ（９．６ｍｍｏｌ）で少しずつ処理し、粗製
の１′−アセチル−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１
−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペ
リジン〕０．４８ｇ（９２％）を得た。ステップ２にお
いて、塩化メチレン７ｍｌ中粗アミノ化合物０．４８ｇ
（１．８ｍｍｏｌ）、ピリジン０．２８ｍｌ（０．２８
ｇ，３．５ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド
０．２５ｇ（２．２ｍｍｏｌ）からゴム状物として生成
物０．５５ｇ（９０％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５２（ｍ，２
Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｍ，４Ｈ），
２．１２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０
３（Ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８
（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，
１Ｈ），７．３５（ｂｒｏａｄ Ｓ，１Ｈ，−ＮＨ），
７．５３（ｄのｄ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ）．
【００８０】ステップＣ：３，４−ジヒドロ−７−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），４′−ピペリジン〕塩酸塩の製造 エタノール１５ｍｌ及び３Ｎ塩酸５ｍｌ中１′−アセチ
ル−３４−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１−
オキソスピロ〔ナフタレン−２（１Ｈ），４′−ピペリ
ジン〕０．５３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間
還流下で加熱した。３Ｎ塩酸１０ｍｌを追加し、溶液を
５時間還流下で加熱し、しかる後室温まで冷却した。溶
媒を減圧除去し、残渣をエタノール３ｍｌ下で撹拌して
固体物を得、これを濾取し、乾燥して、生成物０．３５
ｇ（６７％）を得た。 ｍｐ ２７７−２７９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６）：δ１．７０（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２
Ｈ），２．０６（ｔ，２Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），
２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），７．３
７（ｄ，１Ｈ），７．４１（ｄのｄ，１Ｈ），７．７３
（ｄ，１Ｈ），８．７５−８．９５（ｍ，２Ｈ），９．
９１（ｓ，１Ｈ，ＣＨ３ＳＯ ２ＮＨ−）．
【００８１】ステップＤ：３，４−ジメチル−７−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソ−１′−〔２−（２−ピ
リジル）−１−エチル〕スピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），４′−ピペリジン〕の製造 標題化合物を実施例３６のステップＣの操作により１：
１メタノール：水２ｍｌ中で３，４−ジヒドロ−７−メ
タンスルホンアミド−１−オキソスピロ〔ナフタレン−
２（１Ｈ），４′−ピペリジン〕塩酸塩０．２０７ｇ
（０．６０ｍｍｏｌ）、２−ビニルピリジン０．１２６
ｇ（１．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム０．０９８ｇ
（１．２ｍｍｏｌ）から製造して、粗生成物０．２５３
ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーにより５：９５メタノール：クロロホルム（アンモ
ニアで活性化）で溶出させて精製し、油状物として生成
物０．２０６ｇ（８３％）を得た。エタノール０．５ｍ
ｌ中生成物０．２０６ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に
エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．１８０ｍｌ（１．０
５ｍｍｏｌ）を加えて、沈殿物を得た。混合物をエーテ
ル２ｍｌで希釈し、沈殿物を濾取し、乾燥して、塩酸塩
０．１６９（７０％）を得た。ｍｐ１９６−１９７℃
【００８２】実施例４３ ３，４−ジヒドロ−７−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−〔４−（メタンスルホンアミド）フェニル〕−１
−エチル〕−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２（１
Ｈ），４′−ピペリジン〕 アセトニトリル１０ｍｌ中３，４−ジヒドロ−７−メタ
ンスルホンアミド−１−オキソスピロ〔ナフタレン−２
（１Ｈ），４′−ピペリジン〕塩酸塩０．１３８ｇ
（０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム０．１６８
ｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化リチウム０．０２７ｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）及び２−〔４′−（メタンスルホ
ンアミド）フェニル〕エチルメタンスルホネート０．１
２９ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を６時間還流下で
加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣
を希炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌ及び塩化メチレン１
０ｍｌに分配した。層を分離し、水層を塩化メチレン１
０ｍｌで抽出した。合わせた抽出液を水及び塩水１ｍｌ
で洗浄し、乾燥し、溶媒を減圧除去して、粗生成物０．
２４ｇを得た。これをシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーによりメタノール：クロロホルム（５：９５）
（アンモニアで飽和）で溶出させて精製し、泡状物とし
て生成物０．１７５ｇ（８７％）を得た。エタノール１
ｍｌ中生成物０．１７５ｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）の溶
液にエタノール中５．９Ｎ塩化水素０．０６４ｍｌ
（０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた沈殿物を濾取
して、塩酸塩０．１２９ｇ（６９％）を得た。ｍｐ２５
８−２６０℃
【００８３】実施例４４ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾフラン−２，４′−ピペリジン〕 １：１メタノール／水２０ｍｌ中２，３−ジヒドロスピ
ロ〔ベンゾフラン−２，４′−ピペリジン〕０．５ｇ
（２．２ｍｍｏｌ）及び２−ビニルピリジン４６５ｍｇ
（４．４ｍｍｏｌ）の溶液を酢酸ナトリウム５９８ｍｇ
（４．４ｍｍｏｌ）で処理し、１１時間加熱還流した。
次いで反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し
た。塩酸塩をエタノール中で製造させ、エタノール／エ
ーテルから再結晶して４６０ｍｇを得た。ｍｐ２００−
２０２℃
【００８４】実施例４５ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾフラン−２，
４′−ピペリジン〕 エタノール１０ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
フラン−２，４′−ピペリジン〕５００ｍｇ（２．２１
ｍｍｏｌ）の溶液を炭酸水素ナトリウム１８５ｍｇ及び
４−メタンスルホンアミドフェネチルメシレート６５０
ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）で処理し、２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、一夜貯蔵した。次いで反
応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。塩酸塩をエタノール中
過剰のエタノールＨＣｌで生成させた。固体物を集め、
エタノールから再結晶化して４２０ｍｇを得た。ｍｐ＝
２６９−２７１℃
【００８５】実施例４６ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン
−２，４′−ピペリジン〕 ステップＡ：１′−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−
メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン−２，４′
−ピペリジン〕の製造 酢酸２０ｍｌ及び水２０ｍｌ中１′−アセチル−２，３
−ジヒドロ−５−ニトロスピロ〔ベンゾフラン−２，
４′−ピペリジン〕２．３ｇ（８．３ｍｍｏｌ）の溶液
を室温において２０〜３０％ＨＣｌ中１５％ＴｉＣｌ３
３５ｍｌで処理した。反応液を環境温度で１．５時間撹
拌した。反応混合物を水５００ｍｌに注ぎ、ｐＨを２Ｎ
ＮａＯＨ及び飽和ＮａＨＣＯ３で約９に調整し、混合
物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣１．５２ｇ
を得た。この物質を塩化メチレン１５ｍｌに溶解し、ピ
リジン１ｍｌ及びメタンスルニルクロリド０．５７０ｍ
ｌ（７．４ｍｍｏｌ）で処理した。１０分間後反応液を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５０ｍｌに注ぎ、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、２．５％メタノール／クロロホルムで溶出さ
せて、生成物１．２ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｂｒｓ，１
Ｈ）．７．００（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ） ６．
８４（ｂｒｓ，１Ｈ）．６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１
Ｈ） ４．２（ｍ，１Ｈ），３．６（ｍ，２Ｈ），３．
３（ｍ，１Ｈ），３．０（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，
３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９
（ｍ，２Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）．
【００８６】ステップＢ：２，３−ジヒドロ−５−（メ
タンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，４′
−ピペリジン〕の製造 エタノール１５ｍｌ中１′−アセチル−２，３−ジヒド
ロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン−
２，４′−ピペリジン〕１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の
溶液を６Ｎ ＨＣｌ１５ｍｌで処理し、６時間加熱還流
した。反応液を水（５０ｍｌ）に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ
及び飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。水性混合物を
酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮し、中間体２，３−ジヒドロ−５−（メタ
ンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，４′−
ピリジン〕５９８ｍｇを得て、その２９５ｍｇ（１．０
４ｍｍｏｌ）を１：１メタノール／水２０ｍｌに溶解
し、２−ビニルピリジン０．５ｍｌで処理した。反応液
を６時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０
０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
粗製物質を酢酸エチルから結晶化して１２２ｍｇを得
た。ｍｐ＝１７１−１７４℃
【００８７】実施例４７ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロスピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕 ステップＡ：１′−ベンジル−２，３−ジヒドロスピロ
〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕の製造 エーテル２００ｍｌ中ｏ−フルオロベンジルクロリド１
９．１７ｇ（１３２ｍｍｏｌ）及びＭｇ屑３．３２ｇ
（１３ｍｍｏｌ）から得られるグリニヤール試薬をＴＨ
Ｆ２００ｍｌ中室温においてＮ−ベンジル−３−ピペリ
ドン２５ｇ（１３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室
温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ １ｌに注ぎ、エーテル及び
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をジメ
チルホルムアミド２００ｍｌに溶解し、６０％水素化ナ
トリウム１０ｇで処理し、１１０℃に１時間加熱した。
反応液を室温まで冷却し、水１ｌに注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。次いで合わせた有機相を１Ｎ ＨＣｌで数回
洗浄し、しかる後ｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して、生成物１３．５ｇを得た。少量
サンプルの塩酸塩をエタノール中で生成させ、酢酸エチ
ル／塩化メチレンから再結晶化し、ｍｐ＝２０７−２０
９℃の生成物を得た。
【００８８】ステップＢ：２，３−ジヒドロスピロ〔ベ
ンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕の製造 ジクロロエタン１００ｍｌ中１′−ベンジル−２，３−
ジヒドロスピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジ
ン〕１３ｇ（４６ｍｍｏｌ）の溶液を室温において０．
５時間１−クロロエチルクロロホルメート７．３１ｇ
（５．２ｍｌ，５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物
を濃縮し、残渣をＣＨ３ＯＨに溶解し、０．５時間加熱
還流した。メタノールを減圧下で蒸発させ、残渣を酢酸
エチル及び１Ｎ ＨＣｌに分配した。酢酸エチル層を捨
て、水相をｐＨ９に塩基性化し、酢酸エチルで再抽出し
た。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮して、生成物８．２ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：７．２−７．０５
（ｍ，２Ｈ） ６．８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），６．
７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３０５−２９５（ｍ，
４Ｈ），２．８２−２．７（ｍ，２Ｈ），２．０８−
１．５（ｍ，４Ｈ）．
【００８９】ステップＣ：１′−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕−２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾフラン
−２，３′−ピペリジン〕二塩酸塩の製造 メタノール２０ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ〔ベンゾ
フラン−２，３′−ピペリジン〕５００ｍｇ（２．６４
ｍｍｏｌ）及び２−ビニルピリジン（１ｇ）の溶液を３
滴の酢酸で処理し、１６時間加熱還流した。次いで反応
液を冷却し、飽和酸素水素ナトリウム５０ｍｌに注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィーにより３％メタノール／クロロホルムで溶出させ
て４２０ｍｇを得た。塩酸塩をエタノール中過剰のエタ
ノールＨＣｌで製造し、イソプロパノールから結晶化さ
せ、生成物２００ｍｇを得た。ｍ．ｐ．１８７−１８９
℃．
【００９０】実施例４８ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−２，３−ジヒ
ドロ−５−（メタンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフ
ラン−２，３′−ピペリジン〕二塩酸塩 ステップＡ：１′−アセチル−２，３−ジヒドロ−５−
ニトロスピロ〔ベンゾフラン２，３′−ピペリジン〕の
製造 塩化メチレン１００ｍｌ中２，３−ジヒドロスピロ〔ベ
ンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕７．２ｇ（３８ｍ
ｍｏｌ）の溶液を室温において無水酢酸４．２７ｇ
（３．９５ｍｌ，４１．８ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン３．８４ｇ（５．２９ｍｌ，３８ｍｍｏｌ）で処理
した。反応液を室温で１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナト
リウム４００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮して、粗アセトアミド８．３ｇを得た。この物質を
酢酸１００ｍｌに溶解し、硝酸５ｍｌ（ｄ＝１．４９）
で処理した。反応液を５０℃に０．５時間しかる後８０
℃に５分間穏やかに加熱した。反応液を室温まで冷却
し、水１ｌに注ぎ、ｐＨを１Ｎ ＮａＯＨ及び飽和炭酸
水素ナトリウムで９に調整した。水性混合物を酢酸エチ
ルで数回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、溶出液として２０％ヘ
キサン／酢酸エチルを用い、生成物５．７ｇを得た。ｍ
ｐ＝１６５−１６７℃
【００９１】ステップＢ：１′−アセチル−２，３−ジ
ヒドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラ
ン−２，３′−ピペリジン〕の製造 実施例４６のステップＡで記載された場合と同様の方法
で製造し、ｍｐ＝２０１−２０３℃の生成物を得た。
【００９２】ステップＣ：２，３−ジヒドロ−５−（メ
タンスルホンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，３′
−ピペリジン〕塩酸塩の製造 エタノール１００ｍｌ中１′−アセチル−２，３−ジヒ
ドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン
−２，３′−ピペリジン〕３．６ｇ（１１．０９ｍｍｏ
ｌ）の溶液を６Ｎ塩酸５０ｍｌで処理し、１８時間加熱
還流した。反応液を濃縮乾固し、残渣をエタノールから
結晶化させ、生成物２．７７ｇを得た。 ｍｐ＝２４３−２４４℃．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ
９．６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．４（ｓ，１Ｈ），７．
１１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０（ｄｄ，Ｊ
＝１．６，８．５Ｈｚ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５−２．８（ｍ，６Ｈ），２．８８
（ｓ，３Ｈ），２．０−１．３０（ｍ，４Ｈ）．
【００９３】ステップＤ：１′−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕−２，３−ジヒドロ−５−（メタンスルホ
ンアミド）スピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジ
ン〕二塩酸塩の製造 エタノール２０ｍｌ中２，３−ジヒドロ−５−メタンス
ルホンアミドスピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリ
ジン〕塩酸塩４００ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を
２−ビニルピリジン約１ｇで処理し、２時間加熱還流し
た。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィーにより３％ ＣＨ３ＯＨ／クロロホルムで溶出さ
せ、遊離塩基として生成物４１０ｍｇを得た。その物質
をエタノールに溶解し、過剰のエタノールＨＣｌで処理
して、塩酸塩を生成させ、これをエタノールから結晶化
して、生成物３６０ｍｇを得た。
【００９４】実施例４９ １′−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２，３
−ジヒドロ−５−メタンスルホンアミド）スピロ〔ベン
ゾフラン−２，３′−ピペリジン〕シュウ酸 ２，３−ジヒドロ−５−メタンスルホンアミドスピロ
〔ベンゾフラン−２，３′−ピリジン〕１ｇ（３．１ｍ
ｍｏｌ）、ｎ−ニトロフェネチルブロミド７９０ｍｇ
（３．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム５８８ｍ
ｇ（７ｍｍｏｌ）の溶液を一夜加熱還流した。反応液を
還流温度まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍ
ｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、遊離塩基として
生成物４４０ｍｇを得た。少量のサンプルをシュウ酸で
処理し、エタノールから結晶化して、生成物８９ｍｇを
得た。ｍｐ＝１４７−１５１℃．元素分析（Ｃ２１Ｈ
２４Ｎ３Ｏ５Ｓ・Ｃ２Ｈ２Ｏ４・３／４Ｈ２Ｏ・１／４
（Ｃ２Ｈ６Ｏ））： 計算値：Ｎ，７．６８； Ｃ，５１．６３； Ｈ，５．
３４． 実測値：Ｎ，７．７５； Ｃ，５１．５１； Ｈ，５．
１３．
【００９５】実施例５０ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−５−（メタンスルホンアミ
ド）スピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕シ
ュウ酸 酢酸１０ｍｌ中１′−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
チル〕−２，３−ジヒドロ−５−メタンスルホンアミド
スピロ〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕０．９
２ｇの溶液から実施例４８のステップＢで記載された場
合と同様の操作により本生成物に変換した。その生成物
をシュウ酸塩として単離し、生成物１９８ｍｇを得た。
ｍｐ＝１４１−１５０℃．
【００９６】実施例５１ １′−〔２−（４−ニトロフェノキシ）エチル〕−２，
３−ジヒドロ−５−（メタンスルホンアミド）スピロ
〔ベンゾフラン−２，３′−ピペリジン〕シュウ酸 この生成物は実施例４９で記載された場合と同様の方法
で製造したが、但しｐ−ニトロフェノキシエチルブロミ
ドをｐ−ニトロフェネチルブロミドの代わりに用いて、
ｍｐ＝１２９−１３５℃の生成物を得た。
【００９７】実施例５２ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩 ステップＡ：３，４−ジヒドロスピロ−１′−ベンジル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４
−オンの製造 メタノール２００ｍｌ中ｏ−ヒドロキシアセトフェノン
５ｇ（３６ｍｍｏｌ）及びＮ−ベンジル−３−ピペリド
ン８．２ｇ（３６ｍｍｏｌ）の溶液をピロリジン５．２
４ｇ（７２ｍｍｏｌ）で処理し、４時間加熱還流した。
反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮し、酢酸エチル及び
飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。酢酸エチル溶液１
をＮＨＣｌで洗浄し、しかる後ｐＨ９に塩基性化し、酢
酸エチルで再抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーに付し２０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出させて、生成物８．１ｇを得た。少量を過剰のエ
タノールＨＣｌで処理し、ＣＨ３ＯＨ／Ｃ２Ｈ５ＯＨか
ら結晶化して、ｍｐ＝２５５−２５８℃の生成物を得
た。 上記ステップＡと同様の方法により、但しｏ−ヒドロキ
シアセトフェノンの代わりに５−アセトアミド−２−ヒ
ドロキシアセトフェノンを用いて、６−アセトアミド−
３，４−ジヒドロスピロ−１′−ベンジル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オンを得
た。ｍｐ＝２６２−２６５℃
【００９８】ステップＢ：３，４−ジヒドロスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジ
ン〕−４−オンの製造 ジクロロエタン２００ｍｌ中３，４−ジヒドロスピロ−
１′−ベンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３′−
ピペリジン２０．３ｇ（６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温に
おいてα−クロロエチルクロロホルメート７．４ｍｌ
（１０．３８ｇ，７２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を
０．５時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧濃縮し
た。残渣をメタノール２００ｍｌに溶解し、０．５時間
加熱還流した。次いで反応液を室温まで冷却て、１／４
容量まで濃縮した。固体物を集めて、生成物１４．１ｇ
を得た。ｍｐ＝２７３−２７４℃
【００９９】ステップＣ：１′−〔２−（２−ピリジ
ル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オン塩
酸塩の製造 メタノール１５ｍｌ中３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オン塩酸塩５
２０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を２−ビニルピリ
ジン２３７ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、４８時
間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム５０ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、
減圧濃縮した。塩酸塩をエタノール中過剰のエタノール
ＨＣｌで製造した。固体物を集めて生成物１８８ｍｇを
得た。ｍｐ１９５−１９８℃
【０１００】実施例５３ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エ
チル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンシュウ酸 エタノール２０ｍｌ中３，４−ジヒドロスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４
−オン５６０ｍｇ（２５８ｍｍｏｌ）の溶液を２−（４
−メタンスルホンアミドフェニル）エチルメシレート８
８０ｍｇ（３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム０．５
ｇで処理し、４８時間加熱還流した。残渣を室温まで冷
却し、飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をシュウ酸１当量で処
理し、塩をアセトンから再結晶化して、ｍｐ２０４−２
１０℃の生成物を得た。
【０１０１】実施例５４ １′−〔２−（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）
エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンシュウ
酸ヘミ水和物 前記実施例５３と同様の方法で製造したが、但し２−
（４−メタンスルホンアミドフェノキシ）エチルブロミ
ドを２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル
メシレートの代わりに用いた。生成物はｍｐ＝１７５℃
を有した。
【０１０２】実施例５５ ６−メタンスルホンアミド−１′−〔２−（２−ピリジ
ニル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オン
塩酸塩 ステップＡ：６−メタンスルホンアミド−１′−ベンジ
ル−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンの製造 エタノール２００ｍｌ中６−アセトアミド−３，４−ジ
ヒドロスピロ−１′−ベンジル−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２，３′−ピペリジン−４−オン１２．２ｇ（３
３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を６Ｎ ＨＣｌ８０ｍｌで処
理し、５時間加熱還流し、しかる後室温で一夜撹拌し
た。反応液を１／４容量まで濃縮し、しかる後水３００
ｍｌに注いだ。ｐＨを２Ｎ ＮａＯＨ及び飽和炭酸水素
ナトリウムで９に調整し、酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮した。粗製物質１０．２ｇをピリジン１００ｍｌに
溶解し、メタンスルホニルクロリド２．７ｍｌ（３．９
９ｇ、３４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で３時
間撹拌し、１／４容量以下に蒸発させ、酢酸エチル及び
飽和炭酸水素ナトリウムの混合物に注いだ。層を分離
し、水相を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し３％メタノ
ール／クロロホルムで溶出させて生成物１２．２ｇを
得、これを酢酸エチルから結晶化させて９．２ｇを得
た。ｍｐ＝１５０℃
【０１０３】ステップＢ：６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，３′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩の製造 ジクロロエタン２５０ｍｌ中６−メタンスルホンアミド
−１′−ベンジル−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４−オ
ン７ｇ（１７．４７ｍｍｏｌ）の溶液をジイソプロピル
エチルアミン５．６ｇ（４３．７ｍｍｏｌ）及び１−ク
ロロエチルクロロホルメート６．２４ｇ（４３．７ｍｍ
ｏｌ）で処理した。反応液を室温で２４時間撹拌し、し
かる後飽和炭酸水素ナトリウム５００ｍｌに注ぎ、酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチル層を希酸で洗浄して、過
剰のジイソプロピルエチルアミンを除去した。次いで酢
酸エチル溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。粗製物質をＣＨ３ＯＨ２５０ｍｌに溶解し、２４
時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、固体
物を濾取して、生成物４．１ｇを得た。ｍｐ＝２９０℃
【０１０４】ステップＣ：６−メタンスルホンアミド−
１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−３，４−ジヒ
ドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩水和物の製造 前記実施例５２のステップＣで記載されるような操作に
従い６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロスピ
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−
４−オンから出発して製造した。ｍｐ＝２０５−２１０
℃
【０１０５】実施例５６ ６−アセトアミド−３，４−ジヒドロスピロ−１′−
〔２−（６−メチルピリジル）エチル〕スピロ〔２Ｈ〕
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン二塩酸塩 ＣＨ３ＯＨ ２０ｍｌ中６−アセトアミド−３，４−ジ
ヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン１．３ｇ（４．７ｍｍｏｌ）
の溶液を２−ビニル−６−メチルピリジン５６０ｍｇ
（４．７ｍｍｏｌ）及び酢酸５滴で処理し、３６時間加
熱還流した。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ
３１００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチ
ル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮
した。遊離塩基をエタノールに溶解し、エタノールＨＣ
ｌで処理した。二塩酸塩を分離し、濾取して、生成物６
１０ｍｇを得た。ｍｐ＝２１４−２２７℃．
【０１０６】実施例５７ １′−〔２−（２−ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミドイ
ンドリン−３，４′−ピペリジン二塩酸塩（Ｌ−６９
２，１８４） スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミドインド
リン−３，４′ピペリジン〕０．２ｇ（０．０００７１
６ｍｍｏｌ）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザ
ン０．３２５ｇ（０．００１４３ｍｏｌ）、ヨウ化カリ
ウム０．１１９ｇ（０．０００７１６ｍｏｌ）、炭酸水
素ナトリウム０．２４１ｇ（０．００２８６ｍｏｌ）及
び無水エタノール１５ｍｌの混合物を２４時間撹拌かつ
還流した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより溶出液として
クロロホルム中５％メタノールを用いて精製した。精製
された生成物をその塩酸塩に変換した。この塩をメタノ
ール／イソプロピルアルコールから再結晶化して標題化
合物を得た。ｍｐ２４１−２５０℃（分解）
【０１０７】実施例５８ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
〔２−〔２−（６−メチル）ピリジル〕エチル〕スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン メタノール２０ｍｌ中６−アセトアミド−３，４−ジヒ
ドロ−１′−〔２−〔２−（６−メチル）ピリジル〕エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン１．３ｇの溶液を６Ｎ ＨＣ
ｌ１０ｍｌで処理し、４時間加熱還流した。反応液を室
温まで冷却し、濃縮乾固し、酢酸エチル及び飽和炭酸水
素ナトリウムに分配した。酢酸エチル層を硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をピリジン
１０ｍｌに溶解し、メタンスルホニルクロリド４６０ｍ
ｇ（４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で５時間撹
拌し、１／２容量まで濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム
溶液に注いだ。混合物を酢酸エチルで数回抽出した。酢
酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧
濃縮した。遊離塩基を酢酸エチルから結晶化して、生成
物２０６ｍｇを得た。ｍｐ＝１７６−１７８℃。
【０１０８】実施例５９ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン この化合物を実施例５８の場合と同様の方法で製造し、
塩酸塩として単離して、生成物２４０ｍｇを得た。ｍｐ
＝２８５−２８８℃。
【０１０９】実施例６０ １，４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−メタンスルホン
アミドフェニル）エチル〕−７−メタンスルホンアミド
スピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペ
リジン〕塩酸塩 ステップＡ：１，４−ジエチル−１′−メチル−７−ニ
トロスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン−１−オン〕の製造 １，４−ジヒドロ−１′−メチルスピロ〔２−ベンゾピ
ラン−３，４′−ピペリジン−１−オン〕塩酸塩（４．
０５ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）を撹拌しながら、０℃に冷
却された濃Ｈ２ＳＯ４３０ｍｌに懸濁させた。硝酸
（０．９５ｍｌ，ｄ＝１．４９）を５分間かけて滴下
し、混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物
を氷（２００ｇ）に注ぎ、ｐＨを４０％水性ＮａＯＨで
１０に調整したが、その際温度を外部冷却しながら２０
℃以下に保った。ＣＨ２Ｃｌ２抽出、有機相の乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）及び濃縮乾固より淡桃色固体物として生成
物３．７０ｇ（収率８８％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：１．８２（ｍ，２
Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；
２．５２（ｄｔ，２Ｈ）；２．６２（ｄｔ，２Ｈ），
３．１３（ｓ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；８．４
０（ｄｄ，１Ｈ）；８．９４（ｄ，１Ｈ）．
【０１１０】ステップＢ：１，４−ジヒドロ−１′−メ
チル−７−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２
−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン−１−オン〕の
製造 １，４−ジヒドロ−１′−メチル−７−ニトロスピロ
〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン
−１−オン〕９．００ｇ（３２．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ
（１７５ｍｌ）に溶解し、撹拌したが、その際ＳｎＣｌ
２・２Ｈ２Ｏ ３６ｇ（１６０ｍｍｏｌ）を一度に加え
た。混合物を６５℃に３時間加熱し、しかる後飽和水性
ＮａＨＣＯ３４００ｍｌに注いだ。これをＣＨＣｌ３５
×４００ｍｌで抽出し、有機層を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥
し、固体物に濃縮して、定量的回収量の粗アニリノラク
トンを得た。この物質を０℃に冷却されたピリジン１０
０ｍｌに再溶解し、メタンスルホニルクロリド４．２ｍ
ｌで処理した。２５℃で１５時間撹拌後、混合物をＣＨ
Ｃｌ３１ｌで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３５０ｍｌで
洗浄した。有機相を（Ｎａ２ＳＯ４）乾燥し、油状残渣
まで濃縮し、これをＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌに再溶解し
た。生成物を２５℃で放置させて結晶化し、単離及び減
圧乾燥後白色固体物９．０ｇ（８５％）を得たが、これ
は１Ｈ ＮＭＲによるＣＨ２Ｃｌ２ １／２モルを含有
していた。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ：１．７９（ｍ，２
Ｈ）；１．９８（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｓ，３Ｈ）；
２．４５−２．７５（ｍ，４Ｈ）；３．００（ｓ，２
Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；
７．５６（ｄｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，１Ｈ）．
【０１１１】ステップＣ：１，４−ジヒドロ−１′−メ
チル−７−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２
−ベンゾピラン−３，４′−ピペリジン〕の製造 ＴＨＦ（１５ｍｌ）中１，４−ジヒドロ−１′−メチル
−７−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベ
ンゾピラン−３，４′−ピペリジン−１−オン〕１．５
ｇの溶液に窒素下０℃でＴＨＦ５．５５ｍｌ中１．０Ｍ
水素アルミニウムリチウムを加えた。反応液を０℃で終
了するまで撹拌し、しかる後飽和塩水の添加で反応停止
させた。メタノール５０ｍｌを加え、反応液をＮａ２Ｓ
Ｏ４ケークで濾過した。Ｎａ２ＳＯ４ケークをメタノー
ル３００ｍｌで洗浄し、濾液を固体物に濃縮した。固体
物を８５％Ｈ３ＰＯ４に溶解し、１００℃に３０分間加
熱した。反応を氷／水１００ｍｌで停止させ、クロロホ
ルム２００ｍｌを加えた。ｐＨを４０％ＮａＯＨで８．
７に調整し、クロロホルム層を分離した。水層をクロロ
ホルム２５０ｍｌで洗浄し、有機相を合わせ、Ｎａ２Ｓ
Ｏ４で乾燥し、濃縮乾固した（１．３ｇ）。酢酸エチル
／ヘキサンから結晶化させて生成物０．９ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．
０８（ｄ，１Ｈ），７．０（ｄ，１Ｈ），６．９２
（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），３．０（ｓ，３
Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），
２．４（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ） １．８
（ｍ，２Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）．
【０１１２】ステップＤ：１，４−ジヒドロ−７−メタ
ンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン
−３，４′−ピペリジン〕塩酸塩の製造 ジクロロエタン中１，４−ジヒドロ−１′−メチル−７
−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾ
ピラン−３，４′−ピペリジン〕０．５７５ｇ及びＮ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−１，８−ナフタレンジ
アミン（プロトンスポンジ）０．６ｇの溶液に窒素下０
℃で１−クロロエチルクロロホルメート０．６１３ｍｌ
を加えた。混合物を２時間還流下で撹拌し、冷却し、シ
リカゲル（２０ｇ）で濾過し、生成物を酢酸エチルで溶
出させた。溶出液を濃縮し、残渣をメタノール２０ｍｌ
に溶解し、１８時間還流した。反応液を泡状物まで濃縮
し、エタノール／ヘキサンから結晶化して、生成物０．
５４８ｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＮＳＯ）：δ８．７
（Ｂｒｏａｄ Ｓ，１Ｈ） ８．６（Ｂｒｏａｄ Ｓ，
１Ｈ） ７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１
Ｈ），６．９（ｓ，１Ｈ），４．７（ｓ，２Ｈ），３．
１（ｍ，４Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，
２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，２Ｈ）．
【０１１３】ステップＥ：１，４−ジヒドロ−１′−
〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕
−７−メタンスルホンアミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベ
ンゾピラン−３，４′−ピペリジン〕塩酸塩の製造 ＣＨ３ＣＮ中１，４−ジヒドロ−７−メタンスルホンア
ミドスピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４′−
ピペリジン〕塩酸塩０．０８０ｇ、２−〔４−（メタン
スルホンアミド）フェニル〕エチルメタンスルホネート
０．１０６ｇ、ＫＩ０．０２０ｇ及び炭酸水素ナトリウ
ム０．０６１ｇの混合物を２４時間還流した。反応液を
濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し塩化メチ
レン／メタノール（９５：５）を用いて、濃縮後白色泡
状物０．１３０ｇを得た。泡状物をエタノールに溶解
し、エタノール／ＨＣｌ溶液を加えた。得られたスラリ
ーをヘキサンで希釈し、濾過し、生成物０．１３０ｇを
得た。ｍｐ＝１６０−１６３℃
【０１１４】実質的に実施例６０のステップＥで記載さ
れたような操作を用い、但しそこで用いられた２−〔４
−（メタンスルホンアミド）フェニル〕エチルメタンス
ルホネートの代わりに適切な求電子剤を用いて、第２表
で記載されたスピロピペリジン類を製造した。
【表２ａ】
【表２ｂ】
【０１１５】表２Ａの化合物は実施例９２のステップＢ
で記載された方法により適切なメシレート又はブロミド
を用いて１，４−ジヒドロスピロ〔（３Ｈ）−２−ベン
ゾピラン−３，４′−ピペリジン〕塩酸塩から製造し
た。
【表２Ａ】
【０１１６】実施例６７ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩 工程Ａ ３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩
の製造 方法１ ２−アセチルフェノール（５ｇ，０．０３７ミリモ
ル）、１−ベンゾイル−４−ピペリドン（７．５ｇ，
０．０３７ミリモル）、ピロリジン（２．６ｇ，０．０
３７モル）とＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）を８時間加熱還流
した。室温に一晩冷却した後固形物を濾過して１′−ベ
ンゾイル−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン８．
２ｇを得た。母液を濃縮乾固し残留物をエーテルで摩砕
して更に１．７ｇ（全収率８３％）を得た。エタノール
（５０ｍｌ）と６ＮＨＣｌ（５０ｍｌ）中ベンゾイル化
合物（３．２ｇ，０．０１モル）の溶液を加熱還流し
た。１８時間後、反応液を濃縮乾固し、残留物をエーテ
ルで洗浄した（３回）。残留物をエタノールで結晶化し
て標記化合物２．４ｇ（９２％）を得た。ｍ．ｐ．２３
８〜２４０℃（エタノール）
【０１１７】方法２ １−ベンゾイル−４−ピペリドンの代わりに１−メチル
−４−ピペリドンに置き換えたほかは方法１で記載した
方法を用いて収率８２％の対応する１′−メチル化合物
を得た。ｍｐ＞３００℃（エタノール） ベンゼン（３０ｍｌ）中１′−メチル化合物（１．４５
ｇ、０．０６３モル）の溶液をベンゼン（３０ｍｌ）中
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）中の５ＭＣＮＢｒの溶液に滴
下した。この溶液を室温で一晩撹拌して次に濃縮乾固し
た。残留物を酢酸（６６ｍｌ）１２ＮＨＣｌ（８ｍｌ）
とＨ２Ｏ（３５ｍｌ）で処理した。この溶液を４時間加
熱還流した。室温で撹拌した後、反応液を濃縮乾固し、
残留物をエタノールから結晶化して標記化合物１．６ｇ
（７５％）を得た。
【０１１８】工程Ｂ：３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩の製
造 エタノール（１０ｍｌ）と２−ビニルピリジン（０．３
９ｇ，０．００３７ミリモル）中工程Ａで得た生成物
（０．４ｇ，０．００１８モル）の溶液を加熱還流し
た。１８時間後、この反応液を濃縮乾固し、残留物をシ
リカゲル（スチルカラム、５０ｍｍ）によりクロマトグ
ラフィー処理した。生成物を２％水性ＮＨ３を含む２０
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離した。生成物をＣＨ３
ＣＮから塩酸塩として結晶化して標記化合物０．３７ｇ
（５１％）を得た。ｍｐ２２９〜２３０℃
【０１１９】実施例６８ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−ｐ−ニトロフェニル）
エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩半水和物 Ｎ２下、エタノール（２５ｍｌ）中実施例６７、工程Ａ
の生成物（０．９１ｇ，０．００４２モル）、４−ニト
ロフェネチルブロミド（１．２ｇ，０．００５モル）、
ＮａＨＣＯ３（１．３ｇ，０．０１５モル）の混合液を
加熱還流した。１日後、４−ニトロフェニルエチルブロ
ミド（１．２ｇ）とＮａＨＣＯ３（１．３ｇ）を加え、
この混合液を更に２４時間加熱還流した。次いでこの反
応液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル（スチルカラ
ム、５０ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理した。生
成物を１０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離し生成物を
塩酸塩として結晶化して標記化合物０．４５ｇ（２５
％）を得た。ｍｐ２５０−２５１℃（ＣＨ３ＣＮ）
【０１２０】実施例６９ ３，４−ジヒドロ−１′−（４−ピリジル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン塩酸塩 エタノール（４０ｍｌ）中実施例６７，工程Ａで得た生
成物（１．０ｇ，０．００４６モル）、４−ブロモピリ
ジン（１．９ｇ，０．００９２モル）、ＮａＨＣＯ
３（２．３ｇ，０．０２７モル）の混合液を加熱還流し
た。２４時間後、Ｋ２ＣＯ３（３．７ｇ，０．００２７
モル）を加え、この反応液を加熱還流した。２４時間後
ＤＭＦ（２５ｍｌ）を加え、エタノールを煮沸して蒸発
させ更に４−ブロモピリジン（０．５ｇ）を追加した。
２４時間還流した後、反応液をＨ２Ｏに注ぎ入れ水相を
酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を乾燥、濾過濃
縮乾固した。残留物をシリカゲル（スチルカラム、５０
ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理し、生成物を１０
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離した。生成物をエタノ
ールから塩酸塩として結晶化して生成物０．４ｇ（２７
％）を得た。ｍｐ２５１〜２５３℃
【０１２１】実施例７０ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン二塩酸
塩１水和物 方法１ 工程Ａ ６−アセタミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オンの製造 ４−アセタミド−２−アセチルフェノール（１３ｇ，
０．０６７モル）、ＣＨ３ＯＨ（９０ｍｌ）、ピペリジ
ン−４−オン・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ（１１ｇ，０．０７２モ
ル）とピロリジン（１０．２ｇ，０．１４モル）を加熱
還流した。２０時間後ピペリジン−４−オン・ＨＣｌ・
Ｈ２Ｏ（１．５ｇ，０．０１モル）とピロリジン（１．
７ｇ，０．０２４モル）を加え、この反応液を加熱還流
した。１８時間後、反応液を濃縮乾固し、残留物をシリ
カゲルと乾燥充填した。この乾燥充填物をスチルカラム
（１００ｍｍ）に加え、残留物を１％ＮＨ３水を含む１
０％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離してフェノール出発
物質３．５ｇ次いで標記化合物１１．８ｇ（６４％）を
得た。
【０１２２】工程Ｂ：６−アセタミド−３，４−ジヒド
ロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン塩酸塩 工程Ａで得た生成物（７．０ｇ，０．０２６モル）、Ｃ
Ｈ３ＯＨ（１５０ｍｌ）、２−ビニルピリジン（８．４
ｍｌ，８．２ｇ，０．０７８モル）と酢酸（１０滴）の
溶液を加熱還流した。２４時間後反応混合液を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３に注ぎ入れ、この混合液を酢酸エチルで抽出し
た（４回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した
（量的収量）。ＨＣｌ塩をエタノールから結晶化して分
析用試料を調製した。ｍｐ２２８〜２３０°（分解）
【０１２３】工程Ｃ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（２−ピリジル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕−４−オン・二塩酸塩１水和物の製造 エタノール（１５０ｍｌ）中工程Ｂで得た生成物（９．
７ｇ，０．０２５モル）と６ＮＨＣｌ（１５０ｍｌ）の
溶液を１９時間加熱還流した。次いでこの反応液を濃縮
乾固し、残留物をエタノールトルエンで洗浄（２回）し
て脱アセチル化生成物８．０ｇ（７１％）を得た。残留
物をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍｌ）、ピリジン（４０ｍ
ｌ）と塩化メタンスルホニル（２ｍｌ、２．９６ｇ，
０．０２６モル）で処理した。室温で一晩撹拌した後、
反応混合液を２．５ＮＮａＯＨで洗浄し（３回）、塩基
性層をｐＨ８．５に調整し酢酸エチルで抽出した（５
回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固して残留物
６．１ｇを得、二塩酸塩として結晶化して標記化合物を
得た。
【０１２４】方法２ 工程Ａ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−８−ニ
トロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン−４−オン及び１′−ベンゾイル−３，４
−ジヒドロ−６−ニトロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリデン〕−４−オンの製造 Ｎ２下、ＨＮＯ３（１５ｍｌ、密度１．４９，２２．３
ｇ，０．３５モル）を酢酸無水物（１２０ｍｌ）中実施
例６７，方法１の工程Ａで得た１′−ベンゾイル生成物
（１２．６ｇ，０．０３９モル）の冷却溶液に滴下し
た。添加後、この溶液を室温で撹拌した。３時間後反応
液を飽和Ｎａ２ＣＯ３と氷に注ぎ入れ、この混合液を酢
酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾
過、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（スチルカラ
ム、１００ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理して８
−ニトロ生成物１．２ｇ（８．２％）次いで５０％酢酸
エチル−ヘキサンで６−ニトロ生成物６．４ｇ（４４
％）を得た。
【０１２５】工程Ｂ ６−アミノ−１′−ベンゾイル−
３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製造 エタノール（２００ｍｌ）中工程Ａを得た６−ニトロ化
合物（３．２ｇ，０．００８７モル）の懸濁液と酢酸
（５０ｍｌ）を茶匙１のラネーニッケルと５ｐｓｉに於
て水素化した。理論量のＨ２を吸収させた後、混合液を
Ｎ２下スーパーセルパッドにより濾過し、溶液を濃縮乾
固した。残留物をＮａＨＣＯ３とＣＨＣｌ３に分配し
（３回）、有機抽出液を乾燥濾過濃縮乾固して標記化合
物２．８ｇ（９５％）を得た。
【０１２６】工程Ｃ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒ
ドロ−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
の製造 Ｎ２下塩化メタンスルホニル（０．７ｍｌ，１ｇ，０．
００９モル）を室温に於てＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍｌ）中
工程Ｂで得た生成物（２．６ｇ，０．００７７モル）と
ピリジン（２ｍｌ）の溶液に滴下した。１８時間後反応
液を希薄酸に注ぎ入れ、この混合液を酢酸エチルで抽出
した（５回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固し
た。この混合物をＣＨ３ＯＨ−Ｃ２Ｈ５ＯＨから結晶化
して生成物２．２ｇ（６９％）を得た。
【０１２７】工程Ｄ ３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製造 エタノール中工程Ｃで得た生成物（２．６ｇ，０．００
６３モル）の溶液と６ＮＨＣｌ（４０ｍｌ）を加熱還流
した。１８時間後溶液を濃縮乾固した。残留物をＣＨ３
ＯＨ−Ｃ２Ｈ５ＯＨから結晶化して生成物１．８ｇ（８
２％）を得た。ｍｐ２８５〜２８７℃
【０１２８】工程Ｅ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（２−ピリジル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕−４−オン二塩酸塩・１水和物の製造 Ｎ２下、工程Ｄで得た生成物（０．５ｇ，０．００１４
モル）、２−ビニルピリジン（０．３６ｇ，０．００３
４モル）、酢酸ナトリウム３水和物（０．４５ｇ，０．
００３３モル）と１：１のＣＨ３ＯＨ：Ｈ２Ｏ（５．４
ｍｌ）を１０時間加熱還流した。次いで反応液を１０％
ＮａＯＨと酢酸エチルに分配し、有機層を捨てた。次い
で水層をｐＨ８．５に調整し、酢酸エチルで抽出した
（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、濃縮乾固した。残
留物をＣＨ３ＯＨから塩酸塩として結晶化して生成物
０．４ｇ（５５％）を得た。ｍｐ２１４〜２１５℃
【０１２９】方法３ 工程Ａ ３，４−ジヒドロ−１′−メチル−６−ニトロ
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オンの製造 硫酸（５５ｍｌ）を０℃に冷却し３，４−ジヒドロ−
１′−メチル−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン（１１．５６ｇ，０．０
５モル）を２０分にわたって加えながら撹拌した。ゴム
状物が若干分離した。硫酸（５ｍｌ）中９０％硝酸
（２．５ｍｌ，０．０５２５モル）の溶液を０℃で２時
間、次に室温で１時間撹拌した。溶液は生じたがニトロ
化は完結しなかった。９０％硝酸（０．３ｍｌ，０．０
０７モル）を加え、撹拌を室温で１１／２時間続けた。
反応溶液を氷、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの混合液
（２１０ｇ）に注ぎ入れた。この混合液を濾過し、酢酸
エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で
抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液を飽和ＮａＣｌで
洗浄、乾燥、濾過、真空中で濃縮して生成物１０．６ｇ
（７７％）を得た。
【０１３０】工程Ｂ ３，４−ジヒドロ−６−アミノ−
１′−メチルスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製造 ３，４−ジヒドロ−１′−メチル−６−ニトロ−スピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（１１．２ｇ，０．０４モル）を酢酸（２００
ｍｌ）に溶解し、パルシェーカーで“ラブスプーン”ヘ
ラ２はいのラネーニッケル触媒を用いて水素化した。理
論量の水素を４時間吸収させた。反応混合液を窒素下で
濾過し酢酸を真空中で除去した。残留油状物を３ＮＨＣ
ｌ（１５０ｍｌ）に溶解し、酢酸エチルで洗浄し、固体
の重炭酸ナトリウムで中和した。生成物を酢酸エチルで
抽出し（１００ｍｌずつで３回）、飽和ＮａＣｌで洗浄
し、乾燥、濾過、真空中で濃縮して生成物７．４ｇ（７
５％）を得た。
【０１３１】工程Ｃ ３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−１′−メチル−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの製
造 ３，４−ジヒドロ−６−アミノ−１′−メチル−スピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン（５．６ｇ，０．００２７モル）を塩化メチレ
ン（５０ｍｌ）とピリジン（１６ｍｌ）中で窒素雰囲気
下室温に於て塩化メタンスルホニル（２．７ｍｌ，０．
０３５モル）を数分にわたって滴下しながら撹拌した。
ゴム状物が若干分離したのでピリジン（２５ｍｌ）を追
加した。この混合液を室温で１６時間撹拌した。塩化メ
チレンとピリジンを真空中で除去し、残留物を飽和Ｎａ
ＨＣＯ３（１５０ｍｌ）と塩化メチレン（１５０ｍｌ）
に溶解した。塩化メチレン層を分離し、水相を塩化メチ
レンで再び抽出した。合わせた抽出液を重炭酸ナトリウ
ムで洗浄し、乾燥、濾過、真空中で濃縮した。残留混合
物を１５％メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲ
ル（５００ｇ）によりクロマトグラフィー処理して生成
物３．６７ｇ（５０％）を得た。
【０１３２】工程Ｄ ３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−１′−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
メチルスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕−４−オン（３２４ｍｇ，０．００１モル）
を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、１−
クロロエチルクロロホーメート（０．３ｍｌ，０．００
３モル）を室温で加え次にトリエチルアミン（０．３７
ｍｌ，０．００３モル）を加えた。この混合液を油浴中
７０℃で１時間撹拌した。更にトリエチルアミン（０．
１３ｍｌ，０．００１モル）を加え、７０℃で撹拌を１
時間続けた。反応混合液を真空中で濃縮乾固した。残留
物をクロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、冷３ＮＨＣｌ
で洗浄し、次に水洗し、乾燥、濾過、真空中で黄色油状
物に濃縮した。この油状物をメタノール（１５ｍｌ）中
で一晩還流した。このメタノールを真空中で除去した。
残留油状物をエタノール（５ｍｌ）中でこね、分離した
固形物をエーテル（１０ｍｌ）で希釈し、次に濾過して
生成物２４６ｍｇ（７１％）を得た。
【０１３３】工程Ｅ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（２−ピリジル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド
−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン二塩酸塩１水和物の製造 本実施例の方法２，工程Ｅで記載した通り製造した。
【０１３４】実施例７１ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチ
ル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン塩酸塩半水和物 工程Ａ メチル−１−ベンゾイル−４−ピペリジニリデ
ンアセテートの製造 Ｎ２下、トルエン（１００ｍｌ）中１−ベンゾイル−４
−ピペリドン（１０．２ｇ、０．０５モル）、メチル
（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（２５
ｇ，０．０７４モル）の混合液を７時間加熱還流した。
室温で一晩撹拌した後固形物を濾別してトリフェニルホ
スフィンオキシド１３．９ｇ（１００％）を得た。母液
を濃縮乾固し、残留物を酢酸（４２ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（６
ｍｌ）と１２ＮＨＣｌ（６ｍｌ）で処理した。この混合
液を８０〜８５℃で１５時間撹拌しながら加熱した。次
いで反応液を濃縮乾固し残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３と酢
酸エチルに分配した。更に水層を酢酸エチルで抽出し
（１回）６ ＮＨＣｌでｐＨ３に中和し、酢酸エチルで
抽出した（４回）。有機層を乾燥、濾過、濃縮乾固して
標記化合物７．２ｇ（５９％）を得た。
【０１３５】工程Ｂ ３−フェニルチオ−１′−ベンゾ
イルスピロ〔３，４′−ピペリジン〕プロピオン酸の製
造 Ｎ２下、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中工程Ａで得た生成物
（１０ｇ，０．０４１モル）、チオフェノール（９．０
ｇ，０．０８２モル）と（Ｃ２Ｈ５）３Ｎ（４．１ｇ，
０．０４１モル）の溶液を加熱還流した。１８時間後、
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１モル、３
ｍｌ）を加えた。更に２４時間還流した後反応液を濃縮
乾固した。残留物を５％ＮａＯＨで処理し、この水溶液
を（Ｃ２Ｈ５）２Ｏで抽出し（２回）、酸性にし、酸酸
エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、濾過、
濃縮乾固した。残留物をエーテルで摩砕し濾過して生成
物１３．７ｇ（９６％）を得た。
【０１３６】工程Ｃ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒ
ドロ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オンの製造 Ｎ２下、工程Ｂで得た生成物（４．０ｇ，０．０１１モ
ル）と濃Ｈ２ＳＯ４（４０ｍｌ）の混合液を室温で撹拌
した。１８時間後、この反応液を氷に注ぎ、この水溶液
を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機抽出液を乾燥、
濾過，濃縮乾固した。残留物にエーテルを加え固形物を
濾別して生成物２．６ｇ（８４％）を得た。
【０１３７】工程Ｄ ３，４−ジヒドロ−スピロ〔２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン・塩酸塩の製造 エタノール（５０ｍｌ）中工程Ｃで得た生成物（３．２
ｇ，０．００９５モル）の溶液と６ＮＨＣｌ（５０ｍ
ｌ）を加熱還流した。１８時間後、反応液を濃縮乾固
し、残留物をエタノールから結晶化して生成物２．９ｇ
（９２％）を得た。
【０１３８】工程Ｅ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン・塩酸塩
・半水和物の製造 Ｎ２下無水エタノール（２０ｍｌ）中工程Ｄで得た生成
物（０．５４ｇ，０．００２モル）、２−ビニルピリジ
ン（０．６２ｇ，０．００５９モル）、ＮａＨＣＯ
３（０．６ｇ，０．００７１モル）の混合液を加熱還流
した。２４時間後、酢酸（４滴）を加え還流を続けた。
２４時間後Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）と２−ビニルピリジン
（２ｍｌ）を加えた。更に７２時間還流した後、反応液
を濃縮乾固した。残留物をシリカゲル（スチルカラム５
０ｍｍ）によりクロマトグラフィー処理し、生成物を５
％ＣＨ３ＯＨ−ＣＨＣｌ３で溶離した。化合物をエタノ
ールから塩酸塩として結晶化して生成物０．６２ｇ（８
０％）を得た。
【０１３９】実施例７２ １′−〔２−２−ピリジルエチル〕スピロ〔１，３−ベ
ンゾジチオール−２，４′−ピペリジン〕二塩酸塩 ＣＨ２Ｃｌ２１５ｍｌ中１，２−ジメルカプトベンゼン
５００ｍｇ（３．５２ミリモル）と１−（２−２′−ピ
リジルエチル）−４−ピペリドン７２５ｍｇを２５℃に
於て無水ＨＣｌガスを導入しながら撹拌した。Ｎａ２Ｓ
Ｏ４（２０ｇ）を加え、撹拌を２４時間続けた。全体を
Ｈ２Ｏで希釈し、ＮａＯＨ（２０％水溶液）で塩基性に
し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機分を乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、濾過、濃縮し、シリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２中５
％メタノール）によりフラッシュクロマトグラフィー処
理して遊離塩基４２０ｍｇを得た。これを二塩酸塩に変
換した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３２（ｔ，４
Ｈ）；２．６３（ｍ，４Ｈ）２．８０（ｍ，４Ｈ）；
２．９０（ｍ，２Ｈ）；７．００（ｍ，２Ｈ）；７．１
２（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，２Ｈ）；７．６０（ｄ
ｔ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄ，１Ｈ）
【０１４０】実施例７３ ５−ニトロ−１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−
スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４−ピペリジ
ン二塩酸塩 工程Ａ １′−ベンゾイル−スピロ〔１，３−ベンゾジ
チオール−２，４′−ピペリジンの製造 １，２−ジメルカプトベンゼン５００ｍｇ（３．５２ミ
リモル）とＮ−ベンゾイル−４−ピペリドン６１０ｍｇ
（３．００ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2中で無水ＨＣｌガス
を導入しながら撹拌した。Ｎａ2ＳＯ4（２ｇ）を加え、
混合液を１５時間撹拌した。混合液をＣＨ2Ｃｌ2 で希
釈し、Ｈ2Ｏ及び１０％ＮａＯＨで洗浄した。有機分を
乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）固形物に濃縮した（収量７４０ｍ
ｇ）。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：２．３０（ｂｍ，４
Ｈ）；３．５−４．０（ｂｄ，４Ｈ）；７．０４（ｍ，
２Ｈ）；７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．４０（ｍ，５Ｈ）
【０１４１】工程Ｂ ５−ニトロ−１′−ベンゾイル−
スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピペリ
ジンの製造 ０℃に冷却した酢酸５０ｍｌ中実施例７３，工程Ａで得
たスピロジチオールケタール７．００ｇ（２１．４ミリ
モル）を酢酸１０ｍｌに溶解したＨＮＯ３（ｄ＝１．４
９）１．３５ｍｌで滴下処理した。この反応液を２５℃
に温め、１５時間撹拌し、次に氷水に注ぎ入れた。水相
をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し抽出液をＨ２Ｏ、５％ＮａＨＣ
Ｏ３及び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ／酢酸エチ
ル）処理した。溶離が速い方の成分をニトロ化生成物と
して確認した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：２．３３（ｂｍ，４
Ｈ）；３．５０−４．００（ｂｍ，４Ｈ）；７．３１
（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，５Ｈ），７．９１（ｄ
ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）溶離が遅い方の生成
物をモノスルホキシド１−オキサ−１′−ベンゾイル−
スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピペリ
ジン〕として確認した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ＝２．１０（ｂｍ，３
Ｈ）；２．４５（ｂｍ，１Ｈ）；３．５５（ｂｍ，３
Ｈ）；４．３０（ｂｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄｔ，１
Ｈ）；７．４３（ｍ，６Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；
７．８５（ｄ，１Ｈ）．
【０１４２】工程Ｃ ５−ニトロ−スピロ〔１，３−ベ
ンゾジチオール−２，４′−ピペリジン〕の製造 エタノール４６ｍｌ中工程Ｂで得たニトロジチオアセタ
ール１．２０ｇを４０％水性ＮａＯＨ１８ｍｌで処理し
７０℃で８時間加熱した。この溶液を水で希釈し、ＣＨ
２Ｃｌ２で抽出した。有機分を合わせ水、飽和水性炭酸
ナトリウム、食塩水で洗浄し、油状物に濃縮した。この
油状物をＣＨ２Ｃｌ２中１０％ＣＨ３ＯＨで溶離するシ
リカゲルにより濾過して生成物を黄色固形物質として得
た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：２．３８（ｔ，４
Ｈ）；２．９８（ｔ，４Ｈ）７．２８（ｄ，１Ｈ）；
７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，１Ｈ）．
【０１４３】工程Ｄ ５−ニトロ−１′−〔２−２−ピ
リジルエチル〕−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−
２，４′−ピペリジン〕二塩酸塩の製造 工程Ｃで得たニトロフェニルジチオアセタール５０ｍｇ
と２−ビニルピリジン０．７５ｍｌを７０℃に於て、酢
酸ナトリウム１０８ｍｇを含むメタノール１．５ｍｌと
Ｈ２Ｏ０．５ｍｌ中で１８時間撹拌した。この反応混合
液を油状残留物に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカゲル５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）処理して
生成物２０ｍｇをその遊離塩基として得た。これをイソ
プロパノール中２Ｍ ＨＣｌで二塩酸塩に変換した。酢
酸エチルで摩砕した後濾過により塩を半水和物として得
た。 遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５
（ｍ，４Ｈ） ２．６５（ｍ，４Ｈ）；２．８０（ｍ，
２Ｈ）；３．００（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｄｄ，１
Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，１Ｈ）；
７．６１（ｄｔ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，１Ｈ）；
８．０３（ｄ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，１Ｈ）．
【０１４４】実施例７４ １−オキサ−１′−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル）−スピロ（１，３−ベンゾジチオール−２，４′−
ピペリジン）塩酸塩 工程Ａ １−オキサ−スピロ〔１，３−ベンゾジチオー
ル−２，４′−ピペリジン〕の製造 実施例７２，工程Ｂで得たスルホキシドをエタノール性
水酸化ナトリウムで実施例７３，工程Ｃに於てニトロフ
ェニルジチオアセタールについて記載した同様の方法で
処理して置換されないピペリジン生成物を得た。１ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８５（ｍ，１Ｈ）；
２．００（ｍ，１Ｈ）２．２０（ｍ，１Ｈ）；２．４０
（ｍ，１Ｈ）；２．９０−３．３０（ｍ，４Ｈ）７．２
７（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．８４
（ｄ，１Ｈ）．
【０１４５】工程Ｂ １−オキサ−１′−（２−（４−
ニトロフェニル）エチル）−スピロ（１，３−ベンゾジ
チオール−２，４′−ピペリジン）塩酸塩の製造 ＮａＨＣＯ３５８０ｍｇを含むエタノール３ｍｌ中実施
例７４，工程Ａで得たジチオアセタールモノスルホキシ
ド２２０ｍｇと２−（４−ニトロフェニル）エチルブロ
ミド４９０ｍｇを撹拌し、７５℃で２０時間加熱した。
この反応液をＣＨ２Ｃｌ２及びＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２
Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機分を１ＮＨＣｌ（水性）
で抽出した。水性酸抽出液をエーテルで２回洗浄し次に
１０％ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性にした。水層を酢酸
エチルで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色油状物に
濃縮し酢酸エチルに溶解した。塩酸塩をイソプロパノー
ル２ ＮＨＣｌで生成した。濃縮し、エタノールから再
結晶した後生成物を固形物質として得た。 遊離塩基の１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９０
（ｍ，１Ｈ） ２．１０（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｍ，
１Ｈ）；２．５０−２．８０（ｍ，５Ｈ）；２．８０−
３．００（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｔ，２Ｈ） ７．２
８（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，２Ｈ）；７．４２
（Ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｄ，２Ｈ）；８．１６
（ｄ，２Ｈ）．
【０１４６】実施例７５ ５−ニトロ−１′−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル−スピロ（１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピ
ペリジン ＤＭＦ１ｍｌ中実施例７３，工程Ｃで得たジチオアセタ
ール２６７ｍｇ（１．０ミリモル）を２−（４−ニトロ
フェニル）エチルブロミド３４５ｍｇ（１．５ミリモ
ル）とジイソプロピルエチルアミン０．５２ｍｌで処理
して６０℃で８時間加熱した。この混合液を２５℃に冷
却し、エーテルと１Ｎ水性ＨＣｌに溶解した。水層をエ
ーテルで洗浄し、次に２０％ＮａＯＨでｐＨ１０．０に
塩基性にした。酢酸エチルで抽出し、有機抽出液を乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗黄色固形物質３７０ｍ
ｇを得た。エタノールから結晶化して分析用試料を得
た。ｍｐ１５０〜１５２℃
【０１４７】実施例７６ ５−メタンスルホンアミド−１′−（２−（４−メタン
スルホンアミドフェニル）エチル−スピロ〔１，３−ベ
ンゾジチオール−２，４′−ピペリジン〕塩酸塩 工程Ａ ５−アミノ−１′−（２−（４−アミノフェニ
ル）エチル−スピロ（１，３−ベンゾジチオール−２，
４′−ピペリジンの製造 実施例７５で得た化合物を酢酸４．５ｍｌに２５℃で溶
解し、水性ＨＣｌ（１５ｍｌ）中１５％ＴｉＣｌ３で２
時間にわたって滴下処理した。この混合液をＣＨ２Ｃｌ
２とＨ２Ｏで希釈し、２０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０に
調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有
機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）、油伏物に濃縮し、エーテルから結晶化して薄黄色
の固形物質３００ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ：２．３５（ｍ，４
Ｈ）；２．７０（ｍ，８Ｈ）；３．５８（ｂｓ，４
Ｈ）；６．３８（ｄｄ，１Ｈ），６．５８（ｄ，１
Ｈ）；６．６３（ｄ，２Ｈ） ６．９５（ｄ，１Ｈ）；
６．９９（ｄ，２Ｈ）
【０１４８】工程Ｂ ５−メタンスルホンアミド−１′
−（２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル
−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，４′−ピペ
リジン〕塩酸塩の製造 工程Ａで得たビス−アニリン１００ｍｇをＣＨ２Ｃｌ２
１ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却し、ジイソプロピルエ
チルアミン（０．２９ｍｌ）次に塩化メタンスルホニル
０．１１ｍｌで処理した。この反応液を２時間撹拌し、
０℃に温めた。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽
和水性Ｎａ２ＣＯ３と食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、泡状物に濃縮した。この泡状物をメタノールと
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に再溶解し、２５℃に於て５％水性
ＮａＯＨを加えながら（０．５ｍｌ）撹拌した。この混
合液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物に濃縮した。こ
の泡状物を酢酸エチル／メタノールに溶解し、イソプロ
パノール中２Ｍ ＨＣｌを加えて塩酸塩のオフホワイト
沈殿を得た。収量６６ｍｇ１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ：２．５８（ｍ，２
Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；
３．１５（ｍ，４Ｈ）；３．４０（ｍ，４Ｈ）；３．６
０（ｍ，２Ｈ） ６．９８（ｍ，１Ｈ）；７．２３
（ｍ，６Ｈ）；９．７０（ｓ，１Ｈ）；９．８０（ｄ，
１Ｈ）；１０．７０（ｍ，１Ｈ）．
【０１４９】実施例７７ ５−メタンスルホンアミド−１′−（２−（２−ピリジ
ル）エチル−スピロ〔１，３−ベンゾジチオール−２，
４′−ピペリジン〕二塩酸塩 実施例７３，工程Ｄで得たニトロフェニルジチオアセタ
ール（１６３ｍｇ）をエタノール８ｍｌに溶解し、２５
℃に於てＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ１．６ｇで処理した。こ
の混合液を７０℃で２時間加熱し飽和水性Ｎａ２ＣＯ３
に注ぎ入れＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機分をＨ２Ｏで
洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）泡状物に濃縮して粗アニ
リン化合物１２０ｍｇを得た。粗アニリンをピリジン２
ｍｌに溶解し、２５℃に於て塩化メタンスルホニル０．
０５ｍｌで処理した。１２時間撹拌した後、混合液をＣ
Ｈ２Ｃｌ２で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物に濃縮した。この泡状物をイ
ソプロパノール中２Ｍ ＨＣｌを用いてエタノールから
二塩酸塩に変換した。収量９０ｍｇ１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ ２．６０（ｍ，４
Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ） ３．４０（ｍ，６Ｈ）；
３．６０（ｍ，２Ｈ）；６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．
１８（ｄ，１Ｈ） ７．３４（ｄ，１Ｈ）；７．５５
（ｂｔ，１Ｈ）；７．６１（ｂｄ，１Ｈ）；８．０８
（ｂｔ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，１Ｈ）；９．８０
（ｓ，１Ｈ）．
【０１５０】実施例７８ １′−（２−（２−ピリジル）エチル）−スピロ〔４Ｈ
−１，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリジン）二
塩酸塩 ＣＨ２Ｃｌ２２．０ｍｌ中２−メルカプトベンジルメル
カプタン（１１０ｍｇ，０．７０ミリモル）をＮ−〔２
−（２′−ピリジル）エチル〕−４−ピペリドン塩酸塩
（１６３ｍｇ，０．６３ミリモル）と無水塩酸をガス導
入管により導入しながら撹拌した。ＨＣｌで飽和した
後、無水ＭｇＳＯ４（０．５０ｇ）を加え撹拌を１５時
間続けた。粗混合液を水で希釈し、水性１０％ＮａＯＨ
でｐＨ１０に塩基性にした。この混合液をＣＨ２Ｃｌ２
で抽出し、抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗
油状物を得、酢酸エチルに溶解した。イソプロパノール
中無水ＨＣｌ（２Ｎ）を加えて二塩酸塩を得、濾過によ
り集め、ＣＨ３ＯＨ／酢酸エチルで再結晶化した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ：２．３４（ｍ，４
Ｈ）；３．２０−３．７０（ｍ，８Ｈ） ３．９７
（ｓ，２Ｈ）；７．１５−７．７０（ｍ，４Ｈ）；７．
７０（ｍ，２Ｈ）；８．１８（ｍ，１Ｈ）；８．７０
（ｄ，１Ｈ）；１１．３５（ｂｓ，１Ｈ）；
【０１５１】実施例７９ １−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）スピロ−
（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリジ
ン 工程Ａ スピロ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン−
２，４′−ピペリジンの製造 ＣＨ２Ｃｌ２１００ｍｌ中２−メルカプトベンジルメル
カプタン２．８６ｇ（０．０１８モル）に４−Ｎ−ベン
ゾイルピペリドン３．７２ｇを加えた。無水ＨＣｌガス
を導入し、反応液を２５℃で１５時間撹拌した。ＭｇＳ
Ｏ４（無水、３．００ｇ）を導入し、この反応液を８時
間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、濾過し、Ｈ２
Ｏ、５％ＮａＯＨ（水溶液）及びＨ２Ｏで洗浄した。有
機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）油状物に濃縮した（１．８
５ｇ）。粗油状物をエタノール２０ｍｌと４０％水性Ｎ
ａＯＨ７．２ｍｌに溶解し、７０℃で１５時間加熱し、
次に濃縮してエタノールを除去した。残りの水相をＣＨ
２Ｃｌ２で抽出して生成物を得た。油状物質として生成
物の収量１．０８ｇ。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９８（ｍ，４
Ｈ）；２．９０（ｍ，２Ｈ）３．０４（ｍ，２Ｈ）；
３．８２（ｓ，２Ｈ）；７．１８−７．２８（ｍ，３
Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）
【０１５２】工程Ｂ １−（２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル）スピロ−（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイ
ン）−２，４′−ピペリジンの製造 メタノール１ｍｌ中工程Ａで得たジチオケタール１１１
ｍｇ（０．４７ミリモル）に重炭酸ナトリウム１５７ｍ
ｇと２−（４−ニトロフェニル）エチルブロミド１１８
ｍｇ（０．５４ミリモル）を加えた。この反応液を６時
間還流し、次に減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、２．５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃ
ｌ２）処理して濃縮及び酢酸エチル／ヘキサンから結晶
化した後、生成物１２０ｍｇを遊離塩基として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０６（ｍ，４
Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）２．７０（ｍ，４Ｈ）；
２．８９（ｄｄ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；７．
２５（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；８．１４
（ｍ，２Ｈ）．
【０１５３】実施例８０ １−（２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチ
ル−スピロ（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン）−２，
４′−ピペリジン）塩酸塩 実施例７９，工程Ｂで得たニトロフェニルピペリジン
（７５ｍｇ）を５０％水性酢酸に溶解し、２０〜３０％
水性ＨＣｌ中１５％ＴｉＣｌ３で反応液がＴＬＣで完結
するまで滴下処理した。混合液を水で希釈し、ＣＨ２Ｃ
ｌ２で抽出し、水相を４０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０に
塩基性にしＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。塩基からの有機抽
出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して粗アニリン４０
ｍｇを得た。生成物をＣＨ２Ｃｌ２１ｍｌに溶解し、−
１０℃に冷却し、トリエチルアミン０．０７０ｍｌで処
理した。塩化メタンスルホニルを加え（０．０３ｍ
ｌ）、混合液を０℃以下で１時間維持した。水（１ｍ
ｌ）、４０％水性ＮａＯＨ（１０滴）とメタノール（１
０ｍｌ）を加え、この反応液を２５℃に上げ、次いで濃
縮してメタノールとＣＨ２Ｃｌ２を除去した。ｐＨ〜
６．０に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機分を油
状物に濃縮しエタノール／酢酸エチル（１／１）に溶解
し、イソプロパノール中無水２Ｍ ＨＣｌで処理した。
溶媒を濃縮し、酢酸エチルで摩砕して固形の塩酸塩５０
ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ：２．３０（ｍ，４
Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｍ，２Ｈ）；
３．３５（ｍ，６Ｈ）；３．９５（ｓ，１Ｈ）；４．０
５（ｓ，１Ｈ）；７．１５−７．５０（ｍ，８Ｈ）；
９．７２（ｓ，１Ｈ）．
【０１５４】実施例８１ ６−ニトロ−１′−（２−（２−ピリジル）エチル）−
スピロ〔４Ｈ−３，１−ベンゾキサチイン−２，４′−
ピペリジン ２−メルカプト−５−ニトロベンジルアルコール（１５
０ｍｇ，０．８１ミリモル）とＮ−〔２−（２′−ピリ
ジルエチル〕−４−ピペリドン２０８ｍｇ（０．８０ｍ
ｍ）をＣＨＣｌ３５ｍｌに溶解した。ＨＣｌガスを吹き
込み溶液を飽和し、混合液を２５℃で２日間撹拌し、次
いで水で希釈し、４０％水性ＮａＯＨでｐＨ１０．０に
調整した。ＣＨＣｌ３で抽出し、有機相（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）を乾燥して濃縮し酢酸エチルから再結晶した後橙
色固形物質７５ｍｇを得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．１５（ｍ，４
Ｈ）；２．７０（ｍ，４Ｈ）；２．８３（ｄｄ，２
Ｈ）；３．０１（ｄｄ，２Ｈ）；４．９５（ｓ，２
Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，２
Ｈ）；７．６２（ｄｔ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１
Ｈ）；８．０３（ｄｄ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，１
Ｈ）．
【０１５５】実施例８２ １′−（２−（４−ニトロフェニル）エチル）−スピロ
〔３Ｈ−４−オキソ−１，３−ベンゾキサジン−２，
４′−ピペリジン ＣＨＣｌ３１３ｍｌ中サリチルアミド（２５０ｍｇ，
１．８２ミリモル）と１−（２−〔４−ニトロフェニ
ル〕エチル−４−ピペリドン（２３８ｍｇ，０．９６ミ
リモル）をｐ−トルエン−スルホン酸１水和物４００ｍ
ｇを加えながら撹拌した。この混合液を無水ＭｇＳＯ４
を含むソックスレー装置により１２時間還流して生成し
たＨ２Ｏを除去した。この混合液を濃縮乾固し、１０％
水性ＮａＯＨと酢酸エチルで溶解した。水相を分離し、
酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分を食塩水で洗浄
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、黄色固形物に濃縮して２８
０ｍｇを得、イソプロパノール中２ ＮＨＣｌで塩酸塩
に変換した。固形物を酢酸エチル／エーテルで摩砕し、
真空中で乾燥した。１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，ｄ６）δ：２．２５（ｍ，４
Ｈ）；３．１０−３．６０（ｍ，８Ｈ）；７．１０
（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，
３Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，２
Ｈ）；９．０４（ｓ，１Ｈ）；１０．５２（ｂｓ，１
Ｈ）．
【０１５６】実施例８３ ６−メタンスルホンアミド−１′−〔（２−ベンゾフラ
ザン−５−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジ
ン〕−４−オン アセトニトリル１０ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−ベンゾピラン−２，
３′−ピペリジン−４−オン塩酸塩５００ｍｇの溶液を
５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザン４００ｍｇ
（１．７ミリモル）、ヨウ化リチウム１９０ｍｇ（１．
４４ミリモル）と重炭酸ナトリウム２５０ｍｇ（３ミリ
モル）で処理した。この混合液を４８時間加熱還流し、
室温に冷却し、Ｈ２Ｏ５０ｍｌに注ぎ入れた。この混合
液をｐＨ１に酸性にし、酢酸エチル５０ｍｌずつで２回
抽出し、酢酸エチルは捨てた。水相をｐＨ８〜９に塩基
性にし酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濾過真空中で濃縮した。粗物質を５％メタ
ノール／クロロホルムで溶離するシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理して生成物１８８ｍｇを得た。この
物質をエタノールに溶解し過剰のエタノール性ＨＣｌで
処理した。固形物を集め、真空中で乾燥してｍｐ２５５
〜２５７℃を持つ生成物１０８ｍｇを得た。
【０１５７】実施例８４ ６−メタンスルホンアミド−１′−（２−（４−メタン
スルホンアミドフェニル）エチル−３，４−ジヒドロス
ピロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペ
リジン〕−４−オンシュウ酸塩 ４−メタンスルホンアミドフェニルエチルメシレートを
用いたほかは実質的に実施例８３で記載した方法に従い
標記化合物を製造した。
【０１５８】実施例８５ １′−（２−（４−メタンスルホンアミドフェニルオキ
シ）エチル）−２，３−ジヒドロ−５−メタンスルホン
アミドスピロ（ベンゾフラン−２，３′−ピペリジンシ
ュウ酸塩 アセトニトリル２０ｍｌ中２，３−ジヒドロ−５−メタ
ンスルホンアミド−スピロ（ベンゾフラン−２，３′−
ピペリジン塩酸塩３００ｍｇの溶液を２−（４−メタン
スルホンアミドフェノキシ）エチルブロミド３０４ｍｇ
（１．０３５ミリモル）、重炭酸ナトリウム１７０ｍｇ
（２ミリモル）とヨウ化リチウム１３４ｍｇ（１ミリモ
ル）で処理した。この混合液を２４時間加熱還流した。
反応液を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ５０ｍｌに注ぎ入れ
た。水相を酢酸エチルで１回抽出し、ｐＨ９に塩基性に
し酢酸エチルで繰り返し抽出した。有機分を合わせ硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過、真空中で濃縮して２２０
ｍｇを得た。粗物質をアセトンに溶解し、シュウ酸５０
ｍｇで処理した。固形物を集め、ｍｐ１２５〜１３０℃
を持つ生成物１６８ｍｇを得た。
【０１５９】実施例８６ １−（ベンゾフラザン−５−メチル）スピロ〔ピペリジ
ン−４，６′−（６Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラ
ン−４′（５′Ｈ）−オン〕 工程Ａ ５−メタンスルホニルオキシメチルベンゾフラ
ザンの製造 ５−ベンゾフラザンメタノール（０．６ｇ，４ミリモ
ル）とトリエチルアミン（０．８４ミリモル，０．６１
ｇ，６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解
し、−２０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（０．
３７ｍｌ，０．５５ｇ，４．８ミリモル）を滴下し混合
液を−２０℃で２０分間撹拌し、ジクロロメタン（３０
ｍｌ）で希釈し、水洗（３０ｍｌ）乾燥（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、減圧下で蒸発させてベンゾフラザンを白色固形
物質として得た（０．９１ｇ，９９％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（１Ｈ，ｄ，
ｊ９．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．４６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），５．３５（２Ｈ，ｓ），３．
１４（３Ｈ ｓ）．
【０１６０】工程Ｂ １−（ベンゾフラザン−５−メチ
ル）−スピロ〔ピペリジン−４，６′−（６Ｈ）チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′（５′Ｈ）オンの製造 ５−（メタンスルホニルオキシメチル）ベンゾフラザン
（１３７ｍｇ，０．６ミリモル）とジイソプロピルエチ
ルアミン（０．５２ｍｌ，０．３９ｇ，３ミリモル）を
ＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、スピロ（ピペリジン−４，
６′−（６Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン）−
４′−（５′Ｈ）−オン塩酸塩（２４８ｍｇ，０．９ミ
リモル）を加えた。この混合液を室温で２時間撹拌し、
次に溶媒を減圧下で蒸発させた。水性重炭酸ナトリウム
（飽和、１０ｍｌ）を加え、この混合液をジクロロメタ
ンで抽出した（１０ｍｌずつで３回）。合わせた有機分
を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させて黄色油
状物を得た。この油状物を酢酸エチル１４０％ヘキサン
で溶離するシリカゲルによるフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製してオフホワイトの固形物質を得た
（１９２ｍｇ，８６％）。この化合物を酢酸エチル／ヘ
キサンから結晶化してチオピラノンを得た。ｍｐ１４２
〜１４３℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．８１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．５
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ５．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．４Ｈ
ｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｓ），
２．７０，２．５４，２．１０，１．９０（各々２Ｈ，
ｍ）．
【０１６１】実施例８７ １−（ベンゾフラザン−５−メチル）スピロ〔４Ｈ−
１，３−ベンゾジチイン−２，４′−ピペリジン） ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中５−（メタンスルホニルオキシ
メチル）ベンゾフラザン（９１ｍｇ，０．４ミリモル）
をＤＭＦ（１ｍｌ）中実施例７９，工程Ａの通り製造し
たスピロ（４Ｈ−１，３−ベンゾジチイン−２，４′−
ピペリジン）（１４２ｍｇ，０．６ミリモル）の撹拌溶
液に滴下した。この混合液を室温で１時間撹拌し、次に
溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をヘキサン／４０％
ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルによるフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、生成物を酢酸エチル／
ヘキサンから結晶化してベンゾジチインを微小結晶とし
て得た（６４ｍｇ，４３％）。ｍ．ｐ．８２〜８３℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．４
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．３８−７．２１
（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．５９（２
Ｈ，ｓ），２．７３−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．５７
−２．５０（２Ｈ，ｍ），及び２．１０−２．０４（４
Ｈ，ｍ）．
【０１６２】実施例８８ ３，４−ジヒドロ−１′−（ベンゾフラザン−５−メチ
ル）スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン 同様の方法で、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中５−（メタンス
ルホニルオキシメチル）ベンゾフラザン（９１ｍｇ，
０．４ミリモル）、３．４−ジヒドロスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（１３０ｍｇ，０．６ミリモル）とジイソプロピルエチ
ルアミン（０．３５ｍｌ，０．２６ｇ，２ミリモル）
は、ＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンで溶離するシリカゲル
によるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、
ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化した後、ベンゾピラノ
ンを棒状物として得た（７０ｍｇ，５０％）。ｍ．ｐ．
１２６〜１２７℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．８６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ９．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５（２
Ｈ，ｍ），７．０（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，
ｓ），２．７４（２Ｈ，ｓ），２．６（４Ｈ，ｍ），
２．１（２Ｈ，ｍ）１．８（２Ｈ，ｍ）．
【０１６３】実施例８９ ３，４−ジヒドロ−１′−（ベンゾフラザン−５−イ
ル）エチル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン 工程Ａ ５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフロキサ
ンの製造 ４−（２−アセトキシエチル）−２−ニトロアセトアニ
リド（４．１６ｇ，１５．６ミリモル）をメタノール
（２５ｍｌ）に溶解しメタノール性水酸化カリウム（２
０％２５ｍｌ）を滴下した。この混合液を室温で４０分
間撹拌し、次いで氷に冷却した。水性次亜塩素酸ナトリ
ウム（約５％，５０ｍｌ）を激しく撹拌しながら３０分
にわたって滴下した。水（５０ｍｌ）を加え、混合液を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機分を乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ４）し、減圧下で蒸発させてベンゾフロキサン
を黄色油状物質として得た（２．７６ｇ，９８％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．６−６．１（３
Ｈ，ｂｒ ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ），２．９１（２Ｈ，ｔ），Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．
１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【０１６４】工程Ｂ ５−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンゾフラザンの製造 ５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフロキサン（２．
２３ｇ，１２．４ミリモル）をメタノール（２５ｍｌ）
に溶解し、トリメチルホスファイト（４．３８ｍｌ，
４．６０ｇ，３７．１ミリモル）を加えた。この混合液
を３時間加熱還流し、冷却、溶媒を減圧下で蒸発させ
た。残留物をＥｔ２Ｏで溶離するシリカゲルによりフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製してベンゾフラ
ザンを黄色油状物質として得た（１．５２ｇ，７５
％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．７８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｓ）７．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．３Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），１．９（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
【０１６５】工程Ｃ ５−〔２−（メタンスルホニルオ
キシ）エチル〕ベンゾフラザンの製造 ５−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾフラザン（１．４
８ｇ，９ミリモル）をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶
解し、トリエチルアミン（１．８８ｍｌ，１．３７ｇ，
１３．５ミリモル）を加えた。この混合液を−３０℃に
冷却し、塩化メタンスルホニル（０．８４ｍｌ，１．２
４ｇ，１０．８ミリモル）を５分にわたって加えた。こ
の混合液を−３０℃で１５分間撹拌し、ジクロロメタン
（１００ｍｌ）を加えた。この混合液を水洗（１００ｍ
ｌ）、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させてベン
ゾフラザンを黄色固形物質として得た（２．１０ｇ，９
６％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．８３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．３
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．５３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ） ３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ）．
【０１６６】工程Ｄ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕スピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの
製造 ＤＭＦ（１ｍｌ）中５−〔２−（メタンスルホニルオキ
シ）エチル〕ベンゾフラザン（１６９ｍｇ，０．７ミリ
モル）をＤＭＦ（１ｍｌ）中３．４−ジヒドロスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（２６６ｍｇ，１．０５ミリモル）とジ
イソプロピルエチルアミン（０．６１ｍｌ，０．４５
ｇ，３．５ミリモル）の撹拌混合液に加えた。この混合
液を室温で２８時間次に５０℃で１時間撹拌した。溶媒
を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ
／ＮＨ３（水性）（９６：４：０．４）で溶離するシリ
カゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製した。適当な画分を合わせ、濃縮乾固し残留物を酢酸
エチル／ヘキサンから再結晶してベンゾピラノンを薄黄
色の微小結晶として得た（２０ｍｇ，８％）。ｍ．ｐ．
１１７〜１１９℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ７．８６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ８．２，２．７Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊｔ ７．８，Ｊｄ １．７Ｈｚ），
７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．３，１．２Ｈｚ），７．
０（２Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ７．５Ｈ
ｚ），２．７３（６Ｈ，ｍ），２．５４（２Ｈ，ｍ）
２．０９（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ）．
【０１６７】実施例９０ １−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕スピ
ロ〔（５′Ｈ）ピペリジン−４，−６′−（６Ｈ）チエ
ノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′（５′Ｈ）−オン〕
ヒドロクロリド ＤＭＦ（８ｍｌ）中、スピロ（ピペリジン−４，６′−
（６Ｈ）チエノ〔２，３−ｂ〕チオピラン−４′（５′
Ｈ）−オン〕（２３０ｍｇ，０．８２ミリモル）、５−
〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕ベンゾフラ
ザン（１００ｍｇ，０．４１ミリモル）及び炭酸水素ナ
トリウム（７２ｍｇ，０．８６ミリモル）を８０℃で一
晩撹拌した。溶媒を減圧下蒸発させ残渣をジクロロメタ
ンに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、
減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／７５％ヘキサ
ンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、エタノール性ＨＣｌで処理
し、ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶化させ、オフホワ
イト固体としてヒドロクロリド（１７ｍｇ，１０％）を
得た。ｍ．ｐ．２５５〜２５７℃
【０１６８】実施例９１ １′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕−
２，３−ジヒドロスピロ（ベンゾフラン−２，４′−ピ
ペリジン）ヒドロクロリド エタノール（４ｍｌ）中、２，３−ジヒドロスピロ（ベ
ンゾフラン−２，４′−ピペリジン）ヒドロクロリド
（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）、５−〔２−メタンス
ルホニルオキシ）エチル〕ベンゾフラザン（５０ｍｇ，
０．２２ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（４０ｍ
ｇ，０．４８ミリモル）を一晩還流下撹拌した。溶媒を
減圧下蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水
で洗浄し，乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発さ
せた。残渣をＥｔＯＡｃ／４０％ヘキサンで溶出するシ
リカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーに
より精製し、エタノール性ＨＣｌで処理し、ＥｔＯＡｃ
とともに粉砕し、オフホワイト固体としてのヒドロクロ
リド（１４ｍｇ，１７％）を得た。ｍ．ｐ．２５５〜２
５７℃．
【０１６９】実施例９２ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５
−オキシ）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンヒドロクロリド 段階Ａ，５−（２−ブロモエトキシ）ベンゾフラザンの
製造 水酸化ナトリウム（４０ｍｇ，１ミリモル）をエタノー
ル（２ｍｌ）中５−ヒドロキシベンゾフラザン（１３６
ｍｇ，１ミリモル）溶液に加え、混合物を、室温で３０
分撹拌した。１，２−ジブロモエタン（０．２６ｍｌ，
０．５６ｇ，３ミリモル）を加え、混合物を、還流下２
０時間加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。水
性炭酸水素ナトリウム（飽和，１０ｍｌ）を加え、混合
物をジクロロメタンで抽出（３×１０ｍｌ）した。合体
させた有機分画を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で
蒸発させた。残渣を、ヘキサン／１０％ＥｔＯＡｃで溶
出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、淡黄色油状物としてのベンゾフラ
ザン（９９ｍｇ，４１％）を得た。１ Ｈ （ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．
６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，２．０Ｈ
ｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ） ４．３９
（２Ｈ，ｔ Ｊ ６．０Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ６．０Ｈｚ）．
【０１７０】段階Ｂ，３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（ベンゾフラザン−５−オキシ）エチル〕−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロ
リドの製造 アセトニトリル（４ｍｌ）中、５−（２−ブロモエトキ
シ）ベンゾフラザン（８７ｍｇ，０．３６ミリモル）、
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンヒドロクロリド（１２５ｍｇ，０．３６
ミリモル）、炭酸水素ナトリウム（９１ｍｇ，１．０８
ミリモル）及びヨウ化カリウム（３０ｍｇ，０．１８ミ
リモル）を、還流下２４時間加熱し、冷却し、水性炭酸
水素ナトリウム（飽和、１０ｍｌ）を加えた。混合物を
ジクロロメタンで抽出し（３×１０ｍｌ）、合体した有
機分画を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ
た。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（９７：
３：０．３）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色あわ状物を
得、これをＥｔＯＡｃ（２ｍｌ）溶解した。エタノール
性ＨＣｌ（Ｃａ．１Ｍ，２ｍｌ）を加え、混合物を２時
間撹拌し、固体を集め、真空下乾燥させ、白色固体とし
てのヒドロクロリド（１１４ｍｇ，６２％）を得た。
ｍ．ｐ．＞２５０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １１．２−１０．８
（１Ｈ，ｂｒｍ），９．６８（１Ｈ，ｂｒ，ｓ），８．
０−７．１（６Ｈ，ｍ），４．６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），
３．６−３．２（６Ｈ，ｍ） ２．９２（３Ｈ，ｓ），
２．８４（２Ｈ ｓ），２．１（４Ｈ，ｍ）
【０１７１】実施例９３ １−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕スピロ〔ピ
ペリジン−４，２′−（１′，２′，３′，４′−テト
ラヒドロキナゾリン）〕−４′−オンヒドロクロリド トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中、２−アミノベンズア
ミド（２７２ｍｇ、２ミリモル）及び１−〔２−（４−
ニトロフェニル）エチル〕−４−ピペリドン（０．５１
ｇ，２．０５ミリモル）を還流下８時間加熱し、冷却
し、溶媒を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン（３０
ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（２Ｍ，３０ｍｌ）を加
え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し（２
×３０ｍｌ）、合体させた有機分画を乾燥させ（Ｎａ２
ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（Ａｑ）（９５：５：０．５）で溶
出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、淡黄色固体を得、これをＴＨＦ
（５０ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（Ｃａ．１
Ｍ，１０ｍｌ）で処理した。溶媒を減圧下乾燥させ、固
体をエタノールとともに粉砕し、淡黄色固体としてのヒ
ドロクロリド（０．４３ｇ，５３％）を得た。ｍ．ｐ．
２８５〜２９０℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．９５ １０．３
５（それぞれ０．５Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３６（１Ｈ
ｂｒ ｓ），８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６Ｈｚ），
７．６２（１Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．６
Ｈｚ）７．２８（１．５Ｈ ｍ），７．０８（０．５
Ｈ，ｂｒ ｓ） ６．９６，６．７８（それぞれ０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｍ），３．
６−３．２（８Ｈ，ｍ），２．１（４Ｈ，ｍ）．
【０１７２】実施例９４ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５
−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンヒドロクロリド 段階Ａ，５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンの製
造 塩化メチレン（１０ｍｌ）中、５−（２−ヒドロキシエ
チル）ベンゾフラザン（１．０ｇ，６．１ナノモル）及
び四臭化炭素（２．６ｇ，７．９ナノモル）を０℃へ冷
却した。塩化メチレン（１０ｍｌ）中トリフェニルホス
フィン（１．９ｇ，７．３ナノモル）の溶液を滴下し、
反応物を５分間撹拌した。溶媒の乾燥及びフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル−ヘキサ
ン、５／９５）により、５−（２ブロモエチル）ベンゾ
フラザン（１．２ｇ，８６％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．３２（ｔ，２
Ｈ），３．６９（ｔ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），
７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ）．
【０１７３】段階Ｂ，３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリ
ドの製造 エタノール（１３．２ｍｌ）中、５−（２−ブロモエチ
ル）ベンゾフラザン（０．３９ｇ，１．７２ミリモ
ル）、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オンヒドロクロリド（０．２４ｇ，０．６
９ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（０．２１ｇ，
２．５５ミリモル）の懸濁液を、還流温度で２４時間加
熱した。溶媒の蒸発及びクロマトグラフィー（シリカゲ
ル，クロロホルム−メタノール−水酸化アンモニウム、
９７／３／０．３）により、油状物を得た。ヒドロクロ
リドへの転化により、ヒドロクロリド（０．１４ｇ，４
１％）を得た。ｍ．ｐ．＞２５０℃
【０１７４】実施例９４，段階Ｂに記載の方法を実質上
用い、それにおいて使用された３，４−ジヒドロ−６−
メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンに代えて、表
３に示す出発材料を用い、同じく表３に記載するＮ−置
換スピロ−ピペリジンを生成する。
【表３】
【０１７５】実施例９８ ３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−（４−ニ
トロベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）中、４−ニトロベン
ジルブロミド（０．７３ｇ，３．４ミリモル），３，４
−ジヒドロ−６−アセトアミドスピロ〔（２Ｈ）−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（０．９
４ｇ，３．４ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミ
ン（０．６１ｍｌ，３．５ミリモル）を室温で３時間撹
拌した。反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮した。残
渣を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶
液、水及びブラインで洗浄した。乾燥及び溶媒の蒸発に
より、油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー（シ
リカゲル，メタノールクロロホルム２／９８）により
３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−（４−ニ
トロベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン（０．８３ｇ，５９
％）を得、ヒドロクロリドへの転化により７５ｍｇを得
た。ｍ．ｐ．＞２５０℃
【０１７６】実施例９９ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
（４−メタンスルホンアミドベンジル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン 段階Ａ，３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−１′−
（４−アミノベンジル） スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕の製造 酢酸（６．４ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−６−アセト
アミド−１′−（４−ニトロベンジル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（０．５８ｇ，１．４ミリモル）の溶液へ、塩化
チタン（ＩＩＩ）（２０〜３０％重量塩酸７ｍｌ中１５
％重量）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌
し、０℃へ冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム及び２０％
水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。酢酸エチルでの
抽出、乾燥及び溶媒の蒸発により、油状物（０．４２
ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル，クロロ
ホルム−メタノール水酸化アンモニウム９５／２／０．
５）により、３，４−ジヒドロ−６−アセトアミド−
１′−（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１
３６ｍｇ，２６％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）ｄ１．７１（ｍ，２Ｈ），
２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．４
２（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），２．６９
（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），６．６６（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ），７．１０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．６３（（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．
９３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）．
【０１７７】段階Ｂ，３，４−ジヒドロ−６−アミノ−
１′−（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンの
製造 メタノール（１３．６ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−６
−アセトアミド−１′−（４−アミノベンジル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕（１３６ｍｇ，０．３６ミリモル）及び塩酸（６Ｎ
溶液，１３．６ｍｌ）を還流温度で１時間加熱した。反
応混合物を０℃へ冷却し、２０％水酸化ナトリウム溶液
で塩基性化した。塩化メチレンでの抽出乾燥及び溶媒の
蒸発により、３，４−ジヒドロ−６−アミノ−１′−
（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン−４−オン（１０７ｍ
ｇ，８８％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ｄ１．７３（ｍ，２
Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），
２．６０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．４
２（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｂｓ，２Ｈ），３．６３
（ｂｓ，２Ｈ，） ６．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ
＝８．３Ｈｚ），７．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ）．
【０１７８】段階Ｃ，３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−１′−（４−メタンスルホンアミドベン
ジル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕−４−オンの製造 ピリジン（３ｍｌ）中、３，４−ジヒドロ−６−アミノ
−１′−（４−アミノベンジル）スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（１０７ｍｇ，０．３２ミリモル）及びメタンスルホニ
ルクロリド（７８ｍｌ，１．０ミリモル）の溶液を室温
で３時間撹拌した。溶媒の蒸発によりあわ状物を得、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，クロロホル
ム−メタノール−水酸化アンモニウム９６／４／０．
４）及び、エタノールとともに粉砕することにより、
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
（４−メタンスルホンアミドベンジル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−
オン（３２ｍｇ，２０％）を得た。ｍ．ｐ．２０９〜２
１０℃．１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ） δ １．７０（ｍ，２
Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｔ，２Ｈ），
２．５５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．９
４（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．４６
（ｓ，２Ｈ，） ７．０６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２
７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４３（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），９．６３（ｓ，１
Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ）
【０１７９】実施例１００ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
（５−メタンスルホンアミドベンゾフリル）−２−メチ
ル−４−オキソスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕 段階Ａ，６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（５−ニトロベンゾフリル−２−メチル）−４−オキソ
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン− ２，４′
−ピペリジンの製造 アセトニトリル７５ｍｌ中、１．１２ｇ（３．６ミリモ
ル）６−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕、０．８３ｇ（６．０ミリモル）炭酸カリウ
ム、０．６１ｇ（４．１ミリモル）ヨウ化ナトリウム及
び１．０５ｇ（４．１ミリモル）２−ブロモエチル−５
−ニトロ−ベンゾフラン（ヨーロッパ特許出願第８８３
００９６２．３号，５−２−８８）の混合物を、還流下
で７時間加熱した。溶媒を真空下除去し、残渣を、７５
ｍｌ塩化メチレンと、１５ｍｌ希炭酸水素ナトリウム溶
液の間に分配した。層を分離し、水層を７５ｍｌ塩化メ
チレンで抽出した。合体した抽出物を１５ｍｌ水及びブ
ラインで洗浄し、乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２が真空下除去
され、粗生成物２．０８ｇを得た。この化合物をメタノ
ール：クロロホルム（２．５：９７．５）で溶出するシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製し、固体あわ伏の生成物１．１２ｇ（６９％）を得
た。ｍ．ｐ．９９〜１０４℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ １．８１（ｍ，２
Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），
２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．７
２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），６．７５
（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，１ＨＯ，７．２１（ｓ，
１Ｈ−ＮＨ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．６３（ｄ，
１Ｈ），７．９２（ｄのｄ，１Ｈ），８．２０（ｄの
ｄ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ）．
【０１８０】段階Ｂ，６−アセトアミド−１′−（５−
アミノベンゾフリル−２−メチル）−ジヒドロ−４−オ
キソスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジンの製造 酢酸１０ｍｌ中段階Ａからの化合物１．０８ｇ（２．４
ミリモル）溶液へ、２０〜３０％水性塩酸中１５％塩化
チタン（ＩＩＩ）溶液７．７ｍｌ（８．８ミリモル）
を、１時間にわたって分割して滴下した。反応混合物を
水３００ｍｌで希釈された飽和炭酸水素ナトリウム溶液
及び１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性（ｐＨ１０）
にし、酢酸エチルで抽出（３×３００ｍｌ）した。合体
した抽出物を、６０ｍｌの水及びブラインで洗浄し、乾
燥させ、溶媒を真空下で除去し、生成物０．９９ｇ（９
８％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（重水素クロロホルム）：δ １．６５
（広幅 ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），１．８０（ｍ，２Ｈ），
２．０４（ｄ，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．５
１（ｍ，２Ｈ） ２．６８（ｓ，２Ｈ），２．７０
（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），６．４４（ｓ，
１Ｈ），６．６４（ｄのｄ １Ｈ），６．８０（ｄ，１
Ｈ），６．９７（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），
７．６２（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄのｄ，１Ｈ）．
【０１８１】段階Ｃ，６−アミノ−１′−（５−アミノ
ベンゾフリル−２−メチル）−３，４−ジヒドロ−４−
オキソスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４
′−ピペリジン〕トリヒドロクロリドの製造 ３０ｍｌエタノール中段階Ｂからの化合物１．０１ｇ
（２．４ミリモル）及び３Ｎ塩酸１０ｍｌ（３０ミリモ
ル）の溶液を還流下６時間加熱した。溶液を冷却し、溶
媒を真空下除去した。残渣をエタノール２０ｍｌ下で撹
拌し固体を得、これをロ過及び乾燥して、生成物０．９
０ｇ（７７％）を得た。ｍ．ｐ．２７７〜２７９℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．１８（ｍ，
４Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，６
Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），
７．１８（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．４
０（ｄのｄ，１Ｈ），７．５８（ｄのｄ，１Ｈ），７．
６７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．７７
（ｓ，１Ｈ），１０．４（広幅ｓ，３Ｈ）．
【０１８２】段階Ｄ，３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−１′−（５−メタンスルホンアミドベン
ゾフリル−２−メチル−４−オキソスピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジンの製
造 ピリジン２ｍｌ中、段階Ｃからの化合物０．２４ｇ
（０．５０ミリモル）及びトリエチルアミン０．２１ｍ
ｌ（１．５ミリモル）の溶液へ、メタンスルホニルクロ
リド０．０８１ｍｌ（１．０５ミリモル）を加えた。得
られた赤色混合物を５時間撹拌した。溶媒を真空下除去
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌと酢酸エ
チル１５ｍｌの間に分配した。層を分離し、水層を酢酸
エチルで抽出（２×１５ｍｌ）した。合体した抽出物を
３ｍｌ水及びブラインで洗浄し、乾燥させ、溶媒を真空
下除去し０．２８ｇ（９７％）の粗生成物を得た。これ
を５：９５メタノール：クロロホルム（アンモニアで飽
和された）で溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製し、あわ状生成物０．１６７
ｇ（６３％）を得た。３ｍｌエタノール中この生成物
０．１６７ｇ（０．３１３ミリモル）の溶液へエタノー
ル中５．９Ｎ塩化水素０．０５８ｍｌ（０．３４ミリモ
ル）を加えた。混合物を１時間撹拌し，得られた黄色沈
殿をロ過し、ヒドロクロリド塩０．１１４ｇ（６４％）
を得た。ｍ．ｐ．１９９〜２０２℃
【０１８３】実施例１０１ １，４−ジヒドロ−１′−〔（６−メタンスルホンアミ
ドキノリン−２−イル）メチル〕−７−メタンスルホン
アミド−スピロ−〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，
４′−ピペリジン〕ジヒドロクロリド １０ｍｌアセトニトリル中、１，４−ジヒドロ−７−メ
タンスルホンアミド−スピロ−〔（３Ｈ）−２−ベンゾ
ピラン−３，４−ピペリジン〕ヒドロクロリド１００ｍ
ｇ（０．３ミリモル）及び２−クロロメチル−６−メタ
ンスルホンアミドキノリン１２２ｍｇ（０．４５ミリモ
ル）の溶液へ、炭酸水素ナトリウム７６ｍｇ（０．９０
ミリモル）を加えた。混合物を窒素下還流のもとで１９
時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮乾燥させた。
残渣を水量の水で処理し、粗生成物をロ過した。この粗
生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、５％メタノ
ール−クロロホルム）にかけた。遊離塩基を、エタノー
ル性塩化水素溶液の添加及びエタノール−メタノール−
エーテルからの再結晶によりジヒドロクロリドへ転化さ
せ、標題化合物（８０ｍｇ，４４．２％）を得た。ｍ．
ｐ．２０７℃
【０１８４】実施例１０１に記載された方法を実質的に
用い、これにおいて使用された２−ベンゾピランスピロ
ピペリジンに代えて、表４に記載のスピロピペリジンを
使用して表４に挙げられたキノリニルメチルスピロピペ
リジンを生成した。
【表４】
【０１８５】実施例８３に記載された方法を実質的に用
い、これにおいて使用された３，４−ジヒドロ−６−メ
タンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，３′−ピペリジン〕−４−オンに代えて、３，
４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（実施例７０，方法２，段階Ｄ参照）を用い、及
び５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンに代えて適
当な求電子試薬（残基が、メタンスルホニル、ブロモ又
はクロロである。）を用いることにより、表５〜表１０
の以下の化合物を製造した。
【０１８６】
【表５】 注：（ａ）ｐ−メチルスルホニルフェネチルアルコール
はジー．エム．ベネット及びエム．エム．ハフェツ，ジ
ェー．ケム．ソク．（Ｇ．Ｍ．Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ
Ｍ．Ｍ．Ｈａｆｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）１９
４１，６５２の方法により製造され、このアルコールの
メシレートは、実施例８９，段階Ｃに記載された方法に
より製造された。 （ｂ）実施例７０，方法２，段階Ｂに記載の方法によ
り、対応するニトロ化合物から製造された （ｃ）塩化アセチルでの処理により、対応するアミノ化
合物から製造された （ｄ）エチルクロロホルメートでの処理により本質的
に、対応するアミノ化合物から製造された。 （ｆ）実施例３６９に記載の方法により、本質的に、対
応するシアノ化合物から製造された。
【０１８７】
【表６】
【０１８８】
【表７】 注：（ａ）ｐ−メチルチオ−及びｐ−メチルスルホニル
フェネチルアルコールはジー．エム．ベネット及びエ
ム．エム．ハフェツ，ジェー．ケム．ソク．，１９４
１，６５２の方法により製造され、このアルコールのメ
シレートは、実施例８９，段階Ｃに記載された方法によ
り製造された。 （ｂ）２．０当量のジイソブチルアルミナムヒドリドを
用いて、アルデヒドへのニトリルの還元、次いでメトキ
シルアミンヒドロクロリドとの反応によりｏ−メチルオ
キシイミノエチルを得、次いで、実施例８９，段階Ｃに
記載のごとくメシレートへの転化により、ｐ−シアノフ
ェネチルアルコールから製造された。
【０１８９】
【表８】
【０１９０】
【表９ａ】
【表９ｂ】
【表９ｃ】
【表９ｄ】
【表９ｅ】
【表９ｆ】
【表９ｇ】
【０１９１】
【表１０】
【０１９２】実施例２２０ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン−３−メチルヒドロクロリドの製造 段階Ａ： ＣＨ３ＯＨ（１５０ｍｌ）中２−ヒドロキシプ
ロピオフェノン（１５ｇ，０．１モル）、１−アセチル
−４−ピペリドン（１４．２ｇ，０．１ｍｏｌ）及び、
ピロリジン（７．１ｇ，０．１モル）を、還流下６時間
加熱した。室温への冷却の後、反応物を濃縮乾燥させ
た。残渣を、スティルカラム（９０ｍｍ）を用いるシリ
カゲル上でのクロマトグラフィーにかけ、混合物を、３
０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出し、出発材料を収量
９．５ｇ得、次いで、６０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンでの
溶出で、１′−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−３−
メチル−スピロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オンを収量１０ｇ（３７％）
得た。
【０１９３】段階Ｂ：濃Ｈ２ＳＯ４（１８ｍｏｌ）溶液
へ、段階Ａの生成物（５ｇ，０．０１８モル）を室温で
撹拌しながら加えた。０．５時間後、混合物を−１０℃
へ冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４１．８ｍｌ中硝酸（０．９ｍ
ｌ，１．２ｇ，０．０１９モル）を、シリンジを介して
加えた。０〜４℃で０．５時間の撹拌の後、混合物をＥ
ｔＯＡｃ中ＮａＨＣＯ３（７６ｇ）へ注意深く加えた。
分離後、水層をさらにＥｔＯＡｃで抽出（２×）した。
合体した有機層を乾燥させ、ロ過し、濃縮乾燥させて、
１′−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−３−メチル−
６−ニトロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンを収量５．８ｇ（８
８％）得た。
【０１９４】段階Ｃ：Ｎ２下、Ｒａ−Ｎｉ（Ｈ２Ｏ中２
スクープ）を、ＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中段階Ｂの生成物
（５．１ｇ，０．０１６モル）へ加え、１２ｐｓｉの下
パーシェーカー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）において水
素化された。８時間後、理論量のＨ２を吸収させ、反応
物を次いで、Ｎ２下スーパーセルを介してロ過し、ロ液
を濃縮乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２７５ｍｌ）
及びピペリジン（１３．６ｍｌ，１３．２ｇ，０．１７
モル）に溶解し、次いで、メタンスルホニルクロリド
（２．２ｇ，０．０１７モル）を室温で加えた。１５時
間後、反応物をＨ２Ｏ、冷１．５ ＮＨＣｌ、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、ロ過し、濃縮乾燥させ、
１′−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−３−メチル−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンを収量
５．２ｇ（８９％）得た。
【０１９５】段階Ｄ：ＣＨ３ＯＨ（８０ｍｌ）及び６
ＮＨＣｌ（８０ｍｌ）中段階Ｃの生成物（５．２ｇ，
０．０１４モル）を還流下加熱した。７時間後、反応物
を濃縮乾燥し、残渣をＥｔＯＨ（４×）、次いでトルエ
ンでフラッシングし、標題化合物を収量５．０ｇ（９８
％）得た。
【０１９６】実施例８３に記載された方法を実質的に用
い、これに使用された３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，３′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリドに代
えて６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン−３−メチルヒドロクロリドを用い、
及び５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンに代え
て、適切な求電子試薬を用いることにより、以下の表１
１の化合物を製造した。
【表１１】
【０１９７】実施例２２５Ｒ４ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３−メ
チル−１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン 実施例５２，段階Ｃに記載の方法とは相似する方法によ
り、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３
−メチル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリドから、標題化
合物を製造した。
【０１９８】実施例２２５Ａ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３−メ
チル−１′−ヘキシル−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン−４−オン 実施例８３記載の方法と同様の方法により、３，４−ジ
ヒドロ−６−メタンスルホンアミド−３−メチル−スピ
ロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−４−オンヒドロクロリド及び臭化ヘキシルから、標題
化合物を製造した。ｍ．ｐ．２６１〜２６４℃
【０１９９】実施例２２６ ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
ミド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド 実施例８３記載の方法と相似の方法により、３，４−ジ
ヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン−４−オンヒドロクロリド（実施例２２０）及び５−
（２−ブロモエチル）ベンゾフラザンから、標題化合物
を製造した。ｍ．ｐ．２４０〜２４３℃
【０２００】実施例２２７ ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
ミド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン−４−オールヘミヒドレート ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
ミド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン−４−オンを実施例４２９記載の方法と相似
の方法によりナトリウムボロヒドレートで還元し、ジア
ステレオマーの混合物として、標題化合物を得た。
【０２０１】実施例２２８ １−（ヒドロキシメチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール
−１−イル）ベンゼン ＴＨＦ（２５ｍｌ）中４−（１Ｈ−イミダゾール−１−
イル）安息香酸メチルエステル（米国特許第４，８０
４，６６２号に記載されたように製造された。）（１．
５ｇ）の混合物へ−１５℃で、１ＭＬＡＨ／ＴＨＦ溶液
（１０．４ｍｌ）を加えた。混合物を１／２時間撹拌
し、室温まで温めた。反応物を水（０．５ｍｌ）を加え
て、水冷し、次いで、メタノール（５０ｍｌ）で希釈し
ロ過した。ロ液を濃縮し、１−（ヒドロキシメチル）−
４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−ベンゼンを収
量１．２ｇ（９８％）得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ４．
７５（ｓ，３Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２５
（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），
７．４８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．７５（ｓ，
１Ｈ）．
【０２０２】実施例２２９ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−メチルスルフィニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン メタノール１５ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−３，
４−ジヒドロ−１′−（２−メチルチオエチル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（０．３０ｇ，０．７８ミリモル）の溶
液を、水１５ｍｌ中過ヨウ素酸ナトリウム溶液（０．１
７ｇ，０．７８ミリモル）を滴下処理した。。溶液を２
５℃で３時間撹拌し、次いで、水２５ｍｌへ注ぎ、総量
１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ
（ＭｇＳＯ４）、ロ過し、真空下濃縮して淡黄色あわ状
物としての生成物を得た。これを無水エタノール３０ｍ
ｌに溶解し、過剰の４．８Ｎエタノール性ＨＣｌで処理
した。得られた固体を集め、真空下１００℃で４時間乾
燥させ、生成物０．０８３ｇ（２４％）を得た。ｍ．
ｐ．１８１〜１８３℃
【０２０３】実施例２３０ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−メタンスルホニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン メタノール１５ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−３，
４−ジヒドロ−１′−（２−メチルチオエチル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（０．３３５ｇ，０．８７１ミリモル）
の溶液を、水１５ｍｌ中オ た混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和
水性ＮａＨＣＯ３５０ｍｌに注ぎ、全量１００ｍｌの酢
酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、ロ過し、真空下濃縮して淡黄色油状物を得た。
これは、薄層分析により混合物であることが示された。
この混合物を、溶離剤として塩化メチレン中５％メタノ
ールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにか
けた。純粋な油状物を無水エタノール２０ｍｌに溶解
し、過剰の４．８Ｎエタノール性ＨＣｌで処理した。固
体が集められ、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下１０
０℃で４時間乾燥させ、生成物０．１７６ｇ（４４．６
％）を得た。ｍ．ｐ．２５０〜２５１℃
【０２０４】実施例２３１ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
ヒドロクロリド ２−アセチル−フェノールに代えて、５−メトキシ−２
−ヒドロキシアセトフェノンを用いること以外、実施例
６７，段階Ａ記載の方法に従って標題化合物を製造し
た。ｍ．ｐ．２３５〜２３７℃
【０２０５】実施例２３２ ６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−
メタンスルホンアミドフェニル）エチル）スピロ〔（２
Ｈ）−２−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−
オン アセトニトリル３０ｍｌ中、３，４−ジヒドロ−５−メ
トキシ−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド（１ｇ，３．５
２ミリモル）及び２−〔４−（メタンスルホンアミド）
フェニル）−エチルメタンスルホネート（１．５ｇ，
５．１ミリモル）及び炭酸水素ナトリウム（過剰）及び
ＬｉＩ（６８０ｍｇ，５．１ミリモル）の混合物を還流
下８時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、飽和炭酸水
素ナトリウム２００ｍｌに注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロ過し、
真空下濃縮した。残渣を、溶離剤として、２％〜５％Ｍ
ｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフィーにかけ、１．２ｇを得た。固体をエタノール
に溶解し、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理した。固体
を集め、真空下乾燥させ、生成物０．９００ｇを得た。
ｍ．ｐ．２５５℃
【０２０６】実施例２３２に記載の方法を実質的に用
い、これに使用された２−〔４−（メタンスルホンアミ
ド）フェニル〕エチルメタンスルホネートに代えて、適
切な求電子試薬を用いて、表１２の化合物を生成した。
【表１２ａ】
【表１２ｂ】
【表１２ｃ】 注：（ａ）実施例３６９記載の方法により、本質的に対
応するシアノ化合物から製造された （ｂ）ｐ−メチルチオ及びｐ−メチルスルホニルフェネ
チルアルコールがジー．エム．ベネット及び、エム．エ
ム．ハフェツ，ジェー．ケム．ソク．，１９４１，６５
２の方法により製造され、これらのアルコールのメシレ
ートが、実施例８９，段階Ｃに記載の方法により製造さ
れた。
【０２０７】実施例２５４ ６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピロ（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン−４−オンヒド
ロクロリド 実施例５２、段階５２に記載の方法と相似の方法を用
い、それにおいて使用されるオルトキドロキシアセトフ
ェノンに代えて、５−メトキシ−２−ヒドロキシアセト
フェノンを用いることにより、６−メトキシ−３，４−
ジヒドロ−スピロ（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
３′−ピペリジン−４−オンヒドロクロリドを得た。
ｍ．ｐ．２７６〜２７８℃（分解）
【０２０８】実施例５３記載の方法を実質的に用い、そ
れにおいて使用される３，４−ジヒドロ−スピロ（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン〕−４
−オンに代えて６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−スピ
ロ（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，３′−ピペリジン
−４−オンを用い及び２−（４−メタンスルホンアミド
フェニル）エチルメシレートに代えて、適当な求電子試
薬を用いることにより、以下の表に記載されるスピロピ
ペリジンを得た。
【表１３】
【０２０９】出発材料として、６−メタンスルホンアミ
ド−３，４−ジヒドロスピロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，３′−ピペリジン−４−オン及び、適切なビニル
ピリジンを用いること以外、実施例５２、段階Ｃに記載
の方法を実質的に用いて、以下の化合物を得た。
【表１４】
【０２１０】実施例８３に記載の方法を実質的に用い、
それにおいて使用される５−（２−ブロモエチル）ベン
ゾフラザンに代えて、適切な求電子試薬を用いることに
より、以下の化合物を生成した。
【表１５】
【０２１１】実施例２６４ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−アミノフェニル）エチル）−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン 実施例２５に記載のものと相似の方法により、６−メタ
ンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−（２−
（４−ニトロフェニル）エチル）−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
から標題化合物を製造した。ｍ．ｐ．２７１℃（分解）
【０２１２】実施例２８記載の方法を実質的に用い、そ
れにおいて使用された１−（２−（４−アミノフェニ
ル）エチル）スピロ（ピペリジン−４，６′−チエノ
〔２，３−ｂ〕チオピラン）−４′５（Ｈ）−オンに代
えて、６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−
１′−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン、及び適切なアルキル又はアリールスル
ホニルクロリドを用いて、以下の化合物を生成した。
【表１６】
【０２１３】実施例２７０ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−アセトアミドフェニル）エチル）−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン 塩化メチレン２５ｍｌ中、６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−アミノフェニ
ル）エチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン（０．５０ｇ，１．
２ミリモル）及びピリジン（０．０９ｍｌ，１．２ミリ
モル）の懸濁液を、氷浴にて冷却し、塩化アセチル
（０．０９ｍｌ，１．２ミリモル）を滴下処理した。混
合物を０℃で２時間撹拌し、次いでロ過した。褐色固体
を塩化メチレンで洗浄し、風乾した。固体は、薄層分析
により混合物であることが見い出され、溶離剤として塩
化メチレン中１０％メタノールを用いる、シリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけた。純粋な油状物を無水
エタノール２０ｍｌに溶解し、過剰の４．８Ｎエタノー
ル性ＨＣｌで処理した。溶液を１０ｍｌまで濃縮した。
得られたアイボリー色固体を集め、ジエチルエーテルで
洗浄し、真空下１００℃で３時間乾燥させ、生成物０．
１０ｇ（１８％）を得た。ｍ．ｐ．２９４℃（分解）
【０２１４】実施例２７１ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）エ
チル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン（Ａ）及び６−メタンス
ルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−
（メチルスルフィニルメチル）フェニル）エチル）−ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン（Ｂ） １０ｍｌメタノール中、６−メタンスルホンアミド−
３，４−ジヒドロ−１′−（２−（４−（メチルチオメ
チル）フェニル）エチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（４５
０ｍｇ，０．８８ミリモル） 理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで、１００
ｍｌ飽和炭酸水素ナトリウムへ注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、ロ過し、真空下で濃縮した。残渣を２％ＭｅＯＨ／
ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフ
ィーにかけ、（Ａ）遊離塩基２１８．８ｍｇ，（Ｂ）遊
離塩基１７０ｍｇの順に溶離した。それぞれをエタノー
ルに溶解し、過剰のエタノール性ＨＣｌで処理した。固
体を集め、真空下乾燥させて、（Ａ）・ＨＣｌ・０．３
Ｈ２Ｏ１８０ｍｇ，ｍ．ｐ．２８５℃を得た。 サンプル（Ｂ）を同様に処理し、（Ｂ）・ＨＣｌ・０．
３５Ｈ２Ｏ１４０ｍｇ，ｍ．ｐ．２７４℃を得た。
【０２１５】実施例２７２ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−（４−ピリジル）−エチル）スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン １５ｍｌメタノール及び１５ｍｌ水中、６−メタンスル
ホンアミド−３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（９
２０ｍｇ，２．６５ミリモル）及び４−ビニル−ピリジ
ン（１ｇ）の溶液を、ＮａＯＡｃ（２００ｍｇ）で処理
し、還流下１６時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、
１ＮＮａＯＨ〜１００ｍｌへ注いだ。混合物を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸抽出物を除き、水相のｐＨを〜８〜
９とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ロ過し、真空下で濃縮した。生成物
を酢酸エチルから結晶化させ、ｍ．ｐ．２０２〜２０４
℃の物質４７０ｍｇを得た。
【０２１６】メタンスルホニルクロリドに代えて適切な
アルキル又はアリールスルホニルクロリドを用いる以
外、実施例５８記載の方法を用いて、以下の化合物を得
た。
【表１７】
【０２１７】実施例２７６ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
〔２−（２−クロロピリド−５−イル）エチル〕−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン 実施例９２，段階Ｂに記載の方法と相似の方法により、
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンヒドロクロリド及び２−クロロ−５−ク
ロロエチルピリジンヒドロクロリドから標題化合物を製
造した。（この反応に用いられた２−クロロ−５−クロ
ロエチルピリジンヒドロクロリドは、ボラン−テトラヒ
ドロフラン複合体で６−クロロピリド−３−イル酢酸
（エル．エー．カールソン，アクタファーム．スエシカ
（Ｌ．Ａ．Ｃａｒｌｓｏｎ，Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍ．Ｓ
ｕｅｃｉｃａ）．９，４１１（１９７２））を処理し、
次いで、塩化チオニルとの反応により得られた。）ｍ．
ｐ．２１３〜２１５℃
【０２１８】実施例２７７ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′
〔２−（２−クロロ−１−オキソピリド−５−イル）エ
チル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例２７６の生成物のＮ−酸化物を、クロロホルム１
２０ｍｌ中６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒド
ロ−１′−〔２−（２−クロロ−ピリド−５−イル）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（０．１７０ｇ，０．０００
３７８モル）をｍ−クロロ過安息香酸０．２７６ｇ
（０．０００８モル）で室温で一晩処理することにより
製造した。水酸化カルシウム（０．１２ｇ，０．００１
６モル）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、ロ過
し、真空下濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２：メタノール：濃Ｎ
Ｈ４ＯＨ（９０：１０：２）を用いるシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィーにより、標題化合物を得
た。ｍ．ｐ．１７０〜１７１℃
【０２１９】実施例２７８ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１′−
（２−〔２−（１Ｈ）−ピリドン−１−イル〕エチル）
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オンヒドロクロリド ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンヒドロクロリド０．７５２ｇ，炭酸水素
ナトリウム（Ｓ）０．９１２ｇ，１−（β−クロロエチ
ル）−２−（１Ｈ）−ピリドンヒドロクロリド０．４６
３ｇ（イー．ウイルソン及びエム．ティシュラー，ジェ
ー．アム．ケム．ソク．（Ｅ．Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ
Ｍ．Ｔｉｓｈｌｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），７３，３６３５（１９５１）），ヨウ化カリウ
ムの小結晶及び乾燥アセトニトリル２５ｍｌの混合物を
撹拌し、一晩還流した。溶媒を真空下除去し、残渣を酢
酸エチルと水の間に分配した。有機相を分離し、水で追
加的に５回洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４），ロ過し、蒸発させ、残留油状物を、ヒドロクロ
リド塩に転化した。メタノールからの再結晶により、標
題化合物を得た。ｍ．ｐ．２５８〜２６０℃（分解）
【０２２０】６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒ
ドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（実施例７０，方法２，段階
Ｄ）又は、６−メトキシ−３，４−ジヒドロスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンの溶液を、エタノール中２−（テトラゾ
ロ〔１，５−ａ〕ピリド−６−イル）オキシラン（米国
特許第４，３５８，４５５号）当モル量とともに還流下
１．５時間加熱し、表１８の化合物を製造した。反応混
合物を蒸発させ、残渣を初め酢酸エチルの最少量から結
晶化させ、エタノールから再結晶化させて、所望のテト
ラゾロピリジンを得た。（米国特許第４，３５８，４５
５、実施例４，段階Ｄに本質的に記載されたごとく）。
【表１８】
【０２２１】１２ＮＨＣｌ ６０ｍｌ中、表１８の対応
する化合物３５．４ミリモル及び塩化スズジヒドレート
２４ｇ（１０６ミリモル）の溶液を、還流下２時間加熱
することにより表１９の化合物を製造した。反応物を蒸
発乾燥させ、残渣をメタノール１５０ｍｌに懸濁し、濃
ＮＨ４ＯＨで塩基化した。沈殿した塩をロ過により除去
し、ロ液中の生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：濃
ＮＨ４ＯＨ（１５：５：４）の混合物で溶出するシリカ
ゲル６００ｇ上でのクロマトグラフィーにより、溶出液
の蒸発までに、所望のアミノピリジン化合物を得た。
（米国特許第４，３５８，４５５号，実施例，段階Ｅに
本質的に記載されたごとく）
【表１９】
【０２２２】２−アミノ−５−メチルピリジンの２−ヒ
ドロキシ−５−メチルピリジンへの転化のために、ジェ
ー．オルグ．ケム．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），２
６，１２２（１９６１）に記載の方法により本質的に表
１９の対応する化合物から、表２０の化合物を製造し
た。
【表２０】
【０２２３】実施例２８５１′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔１−メ
チル−２−オキソ−インドリン−３，４′−ピペリジン
ジヒドロクロリド水和物 スピロ〔１−メチル−２−オキソ−インドリン−３，
４′−ピペリジン（Ｕ．Ｓ．４，２３３，３０７に従っ
て製造）０．１０８ｇ（０．０００５モル）、２−ビニ
ルピリジン０．２１ｇ（０．００２モル）、酢酸ナトリ
ウム３水和物０．０６８ｇ（０．０００５モル）、エタ
ノール２ｍｌ及び氷酢酸３滴の混合物を１８時間還流し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。
炭酸水素ナトリウム溶液での洗浄後、塩化メチレン相を
乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し蒸発させた。残渣
を、ＣＨ２Ｃｌ２中４％ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲル
上でのクロマトグラフィーにより精製した。均一遊離塩
基を、そのヒドロクロリド塩へ転化し、標題化合物を得
た。ｍ．ｐ．１９３〜１９５℃
【０２２４】実施例２８６ １′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチル〕ス
ピロ〔１−メチル−２−オキソ−インドリン−３，４′
−ピペリジン ヒドロクロリド・０．４ Ｈ２Ｏ スピロ〔１−メチル−２−オキソ−インドリン−３，
４′−ピペリジン（米国特許第４，２３３，３０７号に
記載のごとく製造された。）０．１０８ｇ（０．０００
５モル）、５−（２−ブロモエチル）ベンゾフラザン
０．３３８ｇ（０．００１５モル）、ヨウ化カリウム
０．０８３ｇ（０．０００５モル）、炭酸水素ナトリウ
ム０．１６８ｇ（０．００２モル）及びエタノール１０
ｍｌの混合物を２４時間還流した。冷却後、混合物を濃
縮乾燥し、残渣をクロロホルムに再溶解した。混合物を
ロ過し、ロ液を真空下濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２
中２％ＣＨ３ＯＨを用いるシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーにより精製した。クロマトグラフィーの後に得
られた均一遊離塩基を、エタノール性ＨＣｌを用いて、
ヒドロクロリド塩へ転化させ、標題化合物を得た。ｍ．
ｐ．＞２７５℃
【０２２５】実施例２８７ １′−〔２−（２−ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕スピロ〔５−メタンスルホンアミドイソベンゾフラ
ン−１（３Ｈ），４′−ピペリジン〕ヒドロクロリド １′−メチル−スピロ〔イソベンゾフラン−１（３
Ｈ），４′−ピペリジン〕−３−オンをダブリュー．イ
ー．パーム等，ジェー．オルグ．ケム．（Ｗ．Ｅ．Ｐａ
ｒｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），
４１（１５），２６２８（１９７６）の方法により製造
された。この化合物を実施例６０、段階Ａの方法により
ニトロ化し、対応するニトロ化合物を得、これを実施例
７０，方法２，段階Ｂの方法により還元した。メタンス
ルホンアミド誘導体を、実施例７０，方法２，段階Ｃの
方法を用いて製造した。この化合物及び実施例６０，段
階Ｃ及びＤに記載の方法を用いて、スピロ〔５−メタン
スルホンアミドイソベンゾフラン−１（３Ｈ）、４′−
ピペリジン〕ヒドロクロリドを生成した。実施例９４，
段階Ｂに記載の方法を実質的に用い、それにおいて使用
された３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オンに代えて、スピロ〔５−メタンスルホ
ンアミドイソベンゾフラン−１（３Ｈ），４′−ピペリ
ジン〕ヒドロクロリドを用いて、標題化合物を生成し
た。ｍ．ｐ．２７２〜２７４℃（分解）
【０２２６】実施例２８８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−（２−〔２−
ベンズイミダゾロン−１−イル〕−エチル）スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン ヒドロクロリド 段階１：１−イソプロペニルベンズイミダゾロン（ジェ
ー．ダボル，ジェー．ケム．ソク（Ｊ．Ｄａｖｏｌ，
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．），１９６０，３０８）を、Ｄ
ＭＦ中水素化ナトリウムを用いて、１，２−ジブロモエ
タンでアルキル化した。生成物をクロマトグラフィーに
より精製し、シクロヘキサンから結晶化し、１−イソプ
ロペニル−３−（２−ブロモエチル）ベンズイミダゾロ
ンを得た。
【０２２７】段階２：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ
−１′−（２−（２−メタンスルホンアミドフェニル）
エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オンの製造のために記載され
た方法を用い、それにおいて使用された２−〔４−メタ
ンスルホンアミドフェニル〕エチルメタンスルホネート
に代えて、１−イソプロペニル−３−（２−ブロモエチ
ル）ベンズイミダゾロンを用いて、標題化合物のイソプ
ロペニル誘導体を生成する。イソプロペニル保護基を、
室温で、濃塩酸とともに化合物のエタノール性溶液を撹
拌することにより除去した。標題化合物を反応混合物か
ら結晶化し、エタノールからの再結晶により精製した。
ｍ．ｐ．２６７〜２６９℃（分解）
【０２２８】実施例２８９ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
Ｎ−シアノ−Ｎ′−ベンジル−Ｓ−メチルチオ尿素）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン ヒドロクロリド 段階Ａ：４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジルアミン
の製造 濃塩酸１０ｍｌを含むエタノール５０ｍｌ中ｐ−シアノ
フェネチルアルコール０．７４ｇ（０．００５モル）の
溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ ０．１ｇを用いて３０ｐｓｉで
７２時間水素化した。触媒をロ過により除去し、溶媒を
減圧下除去した。
【０２２９】段階Ｂ：Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ベンジル〕−Ｓ− メチルイ
ソチオ尿素の製造 水素化反応から得られた残渣（０．８８ｇ，０．００７
モル）を、アセトニトリル２０ｍｌに溶解し、炭酸水素
ナトリウム０．４ｇ（０．００４７モル）及びジメチル
シアノ−ジチオイミドカーボネート０．６８７（０．０
０４７モル）を加えた。混合物を一晩還流した。冷却
後、白色固体をロ過により除去し、乾燥させ、Ｎ−シア
ノ−Ｎ′−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕
−Ｓ−メチルイソチオ尿素０．９３ｇを得た。ｍ．ｐ．
１６４〜１６５℃
【０２３０】段階Ｃ：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１′−〔２−（４−Ｎ−シアノ−Ｎ′−ベンジル−Ｓ
−メチルチオ尿素）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン ヒ
ドロクロリ ドの製造 Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベ
ンジル〕−Ｓ−メチルイソチオ尿素（０．４７ｇ，０．
００１８９モル）及びトリエチルアミン（０．４８ｇ，
０．００４７モル）をジクロロメタンに溶解した。メタ
ンスルホニルクロリド（０．４３ｇ，０．００３７８モ
ル）を加え、混合物を還流下一晩撹拌した。冷却した反
応混合物を塩化メチレンで希釈し、炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、ロ過し、蒸発させた。残渣へ炭酸水素ナトリウ
ム０．４ｇ（０．００４７５モル）及び３，４−ジヒド
ロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド
０．４２６ｇ（０．００１５モル）及びアセトニトリル
２０ｍｌを加えた。混合物を還流下６０時間加熱した。
冷却した混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出し
た。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ロ過し、溶媒を
減圧下除去した。残渣を、クロロホルム中５％メタノー
ルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。精製された生成物を、ヒ
ドロクロリド塩へ転化した。メタノールからの再結晶に
より、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．２６３〜２６４℃
【０２３１】実施例２９０ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（４−
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−グアニジノベンジ
ル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン ヒドロクロリド 段階Ａ：Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−〔４−（２
−ヒドロキシエチル）ベ ンジル〕グアニジンの
製造 メタノール５０ｍｌ中Ｎ−シアノ−Ｎ′−〔４−（２−
ヒドロキシエチル）ベンジル〕−Ｓ−メチルイソチオ尿
素０．４２ｇ（０．００１６８モル）及びメチルアミン
１０ｇの溶液を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、標題化合物を得た。
【０２３２】段階Ｂ：３，４−ジヒドロ−６−メトキシ
−１′−〔２−（４−Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″
−グアニジノベンジル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−オン ヒド
ロクロリド の製造 ピリジン１０ｍｌ中Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−
〔４−（２−ヒドロキシエチル）ベンジル〕グアニジン
の溶液へ、メタンスルホニルクロリド０．２５ｇ（０．
００２１８モル）を加え、混合物を、室温で５時間撹拌
した。溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレンに溶解
し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相
を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロ過し、蒸発させ
た。残渣へ、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン ヒドロクロリド０．４２６ｇ（０．０
０１５モル）、炭酸水素ナトリウム０．３１５ｇ（０．
００３７５モル）及びアセトニトリル２５ｍｌを加え
た。混合物を還流下で２４時間加熱した。溶媒を蒸発さ
せた後、残渣を塩化メチレンで抽出した。有機相を水で
洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発乾燥
させた。残渣を塩化メチレン中５％メタノールで溶出す
るシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。精製した生成物を、ヒドロクロリド
塩へ転化させた。イソプロピルアルコール／メタノール
からの再結晶により、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．約２
０４℃（分解）
【０２３３】実施例２９１ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔１−メ
チル−２−オキソ−５−メタンスルホンアミドインドリ
ン−３，４′−ピペリジン ジヒドロクロリド 段階Ａ：１′−エトキシカルボニル−スピロ〔１−メチ
ル−２−オキソインドリ ン−３，４′−ピペリ
ジンの製造 ＤＭＦ１０ｍｌ中２−ブロモ−Ｎ−（２−ブロモエチ
ル）−Ｎ−カルボエトキシエタンアミン（エス．ハイブ
レクツ及びジー．ジェー．ホーナルト，シン．コム．
（Ｓ．Ｈｕｙｂｒｅｃｈｔｓ ａｎｄ Ｇ．Ｊ．Ｈｏｏ
ｒｎａｅｒｔ，Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．），１１（１），１
７−２３（１９８１））９．０９ｇ（０．０３モル）、
１−メチル−２−オキソインドリン２．９４ｇ（０．０
２モル）の混合物を、油浴において５０℃で加温した。
水素化ナトリウム（２．０ｇ，６０％，０．０５モル）
を少量づつ加え、添加が完了した後、混合物を５０℃で
１２時間加熱した。ＤＭＦを減圧下除去した。残渣をヘ
キサンとともに粉砕した。残渣を結晶化し、ロ過し、洗
浄して、１′−エトキシカルボニル−スピロ〔１−メチ
ル−２−オキソインドリン−３，４′−ピペリジン２．
７ｇを得た。
【０２３４】段階Ｂ：スピロ〔１−メチル−２−オキソ
−５−メタンスルホンアミドインドリ ン−３，
４′−ピペリジン ヒドロクロリドの製造 塩化メチレン１．５ｍｌ及び無水酢酸０．１４２ｍｌ中
段階Ａの生成物０．１４４ｇ（０．０００５モル）の溶
液を、９０％発煙硝酸０．１０５ｇ（０．００１５モ
ル）で０℃で処理した。添加が完了した時点で、溶液を
室温で３時間撹拌した。次いで、溶液を冷却し、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液を、混合物が塩基性になるまで加
えた。混合物を塩化メチレンで抽出した。乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）後、混合物をロ過し、溶媒を蒸発させた。残渣
を、１０ｐｓｉで一晩、ラネーニッケル触媒のもとでエ
タノール中で水素化した。混合物をロ過し、エタノール
を減圧下除去した。残渣を塩化メチレン２５ｍｌ及びト
リエチルアミン０．８４ｇ（０．００８３モル）の混合
物に溶解し、次いでメタンスルホニルクロリド０．７０
ｇ（０．００６９モル）で処理した。混合物を、室温で
一晩撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液
で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ロ過し、蒸発させ
た。粗生成物を、塩化メチレン中３％メタノールを用い
るシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し
た。精製された生成物を６Ｎ塩酸とともに３．５時間還
流した。溶媒の蒸発により、スピロ〔１−メチル−２−
オキソ−５−メタンスルホンアミドインドリン−３，
４′−ピペリジンヒドロクロリドを得た。
【０２３５】段階Ｃ：１′−〔２−（２−ピリジル）エ
チル〕−スピロ〔１−メチル−２−オキソ−５−メタン
スルホンアミドインドリン−３，４′−ピペリジン
ジヒドロクロリドの製造 段階Ｂからの材料０．１６ｇ（０．０００５２４モ
ル）、ビニルピリジン０．２２ｇ（０．００２１モ
ル）、酢酸ナトリウム３水和物０．１４３ｇ（０．００
１０５モル）及び水性エタノール（１：１）６ｍｌの混
合物を、１２時間還流した。溶媒を減圧下除去し、残渣
を塩化メチレンに溶解し、炭酸水素ナトリウムで洗浄し
た。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発
させた。残渣をクロロホルム中５％メタノールを用いる
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製した。
精製された生成物を、エタノール性塩化水素を用いて、
ヒドロクロリド塩へ転化させ、エタノールから再結晶さ
せた。ｍ．ｐ．２１４℃
【０２３６】実施例２９２ １′−〔２−（２−ピリジル）エチル〕スピロ〔１−メ
チル−５−メタンスルホンアミドインドリン−３，４′
−ピペリジン トリヒドロクロリド 段階Ａ：スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミ
ドインドリン−３，４′ −ピペリジンの製造 乾燥テトラヒドロフラン３０ｍｌ中スピロ〔１−メチル
−２−オキソ−５−メタンスルホンアミドインドリン−
３，４′−ピペリジン〕０．５０ｇ（０．００１６１６
モル）の溶液へ、ＴＨＦ中リチウムアルミニウムヒドリ
ドの１．０Ｍ溶液４ｍｌ（０．０４モル）を滴下した。
混合物を、５時間、撹拌及び還流した。飽和塩化アンモ
ニウム溶液を、冷却された反応混合物へ、透明になるま
で滴下し、無色有機相が得られ、半固体無機相が、フラ
スコの底部に沈積した。ＴＨＦ相をデカンテーション
し、無機相をクロロホルムで洗浄した。合体した有機相
を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発させて、
スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミドインド
リン−３，４′−ピペリジン０．３６ｇを得た。
【０２３７】段階Ｂ：１′−〔２−（２−ピリジル）エ
チル〕スピロ〔１−メチル−５−メタンスルホンアミド
インドリン−３，４′−ピペリジン トリヒドロクロ
リドの製造 段階Ａからのスピロ〔１−メチル−５−メタンスルホン
アミドインドリン−３，４′−ピペリジン０．１５ｇ
（０．０００５３７モル）、２−ビニルピリジン０．２
２ｇ（０．００２１５モル）、酢酸ナトリウム３水和物
０．０７３ｇ（０．０００５３７モル）及び水性アセト
ン（１：１）６ｍｌの混合物を還流下１２時間撹拌し、
加熱した。２−ビニルピリジン０．０６ｇ（０．０００
５３７モル）を追加して加え、溶液を５時間還流した。
溶媒を減圧下除去し、残渣を塩化メチレンに溶解し、水
で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロ過し、蒸発さ
せた。残渣を、溶離剤としてクロロホルム中５％メタノ
ールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによ
り精製した。精製された生成物を、イソプロピルアルコ
ール中でヒドロクロリド塩に転化した。ｍ．ｐ．１８３
〜１８９℃
【０２３８】実施例２９３ ３，４−シヒドロ−６−メトキシ−１′−〔１，３−ジ
メチルピリミジン−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン−
６−イル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン アセトニトリル中、３，４−ジヒドロ−６−メトキシス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オンヒドロクロリド（０．５６８ｇ，２ミ
リモル）、６−クロロ−１，３−ジメチルピリミジン−
２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（０．３４９ｇ，２ミ
リモル）及び炭酸水素ナトリウム（０．４２ｇ，５ミリ
モル）の溶液を、還流下４２時間加熱した。冷却後、反
応混合物を、真空下濃縮乾燥させた。残渣をクロロホル
ムと水の間に分配した。クロロホルム溶液を水で２回、
飽和ブライン溶液で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空下で濃縮乾燥させた。固体残渣を、
メタノール／エタノールから再結晶化させ、標題化合物
（０．４７ｇ，６１％収量）を得た。ｍ．ｐ．２０２〜
２０３℃
【０２３９】実施例２９４ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）
−ジオン−６−イル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例２９３の方法論に従って、標題化合物を製造し
た。ｍ．ｐ．２５９．５〜２６２℃
【０２４０】実施例２９５ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（１，
３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン−６−イル）エチルメルカプト〕スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン アセトニトリル（１５ｍｌ）中、６−クロロ−１，３−
ジメチルウラシル（０．８７ｇ，５ミリモル）、２−メ
ルカプトエタノール（０．３９ｇ，５ミリモル）及び炭
酸水素ナトリウム（０．６３ｇ，７．５ミリモル）の溶
液を、還流下２４時間加熱した。冷却後、反応混合物
を、真空下濃縮乾燥した。残渣をクロロホルムと水の間
に分配した。合体したクロロホルム溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、ロ過し、濃縮乾燥させた。残渣をエ
ーテルとともに粉砕し、ロ過した。塩化メチレン（３０
ｍｌ）中、残渣（０．８３ｇ，３．８ミリモル）、トリ
エチルアミン（０．５８ｇ，５．７ミリモル）及びメタ
ンスルホニルクロリド（０．４８ｇ，４．２ミリモル）
の溶液を、氷浴で３時間撹拌した。得られた反応物を水
及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空下で濃縮乾燥させた。残渣をエーテルとともに粉砕
し、固体メシレートをロ過した。アセトニトリル（１５
ｍｌ）中、メシレート（０．４４ｇ，１．５ミリモ
ル）、３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（０．４２５ｇ，１．５ミリモル）及び炭酸水素
ナトリウム（０．３１５ｇ，３．７５ミリモル）の溶液
を、還流下２３時間加熱した。冷却後、反応混合物を、
真空下濃縮乾燥させた。残渣をクロロホルムと水の間で
分配した。クロロホルム溶液を水、ブラインで洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下濃縮乾燥させた。
残渣を温エタノール／メタノールとともに粉砕し、ロ過
し、標題化合物を得た。ｍ．ｐ．１９１〜１９３．５℃
（０．３１ｇ，４６．４％）
【０２４１】実施例２９６ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−（１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）ジオン−６−イル）エチルメルカプト〕スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン 実施例２９５の方法論を利用して、標題化合物を製造し
た。ｍ．ｐ．１９８〜２０１℃
【０２４２】実施例 ２９７ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−（１，３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，
３Ｈ）−ジオン−６−イル）エチルアミノ〕スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン １，３−ジメチル−６−〔２−（メチルスルホニルオキ
シ）エチルアミノ〕−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジ
ンジオン（欧州特許公開０，３６９，６２７号記載の方
法により製造）（０．４ｇ，２ｍｍｏｌ）をピリジン
（２ｍｌ）中に懸濁して、０℃に冷却し、メタンスルホ
ニルクロリド（０．２８６ｇ，２．５ｍｍｏｌ）を５℃
以下で加えた。反応混合物を氷浴中で３時間攪拌し真空
で乾燥した。残留物をクロロホルムと飽和炭酸水素ナト
リウムに分配した。クロロホルム層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濾過し、濃縮してメシレートを得た。アセトニ
トリル（３０ｍｌ）中メシレート（０．２６ｇ，０．９
４ｍｍｏｌ），３，４−ジヒドロ−６−スルファミドス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン（０．３４７ｇ，１ｍｍｏｌ）および
重炭酸ナトリウム（０．２５ｇ，２．５ｍｍｏｌ）の溶
液を２時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を真空中
で濃縮し乾燥した。残留物をクロロホルムとメタノール
中で攪拌し、固形物を濾過して除去した。この固形物を
熱エタノールで加熱した。冷却後、濾過して標記化合物
を得た。 分析：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ５Ｏ６Ｓとして 計算値：Ｃ，５３．７６；Ｈ，５．９５；Ｎ，１４．２５ 実測値：Ｃ，５３．５０；Ｈ，５．９４；Ｎ，１４．１３
【０２４３】実施例 ２９８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−１′−〔２−（１，
３−ジメチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオ
ン−６−イル）エチルアミノ〕スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン アセトニトリル中３，４−ジヒドロ−６−メトキシスピ
ロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン（０．２８４ｇ，１ｍｍｏｌ）および
炭酸水素ナトリウム（０．４２ｇ，５ｍｍｏｌ）の懸濁
液を１時間加熱還流して、２−クロロエチルアミンヒド
ロクロリド（０．１１６ｇ，１ｍｍｏｌ）を加えた。該
溶液を１７時間還流し、６−クロロ−１，３−ジメチル
ウラシル（０．１７５ｇ，１ｍｍｏｌ）および炭酸水素
ナトリウム（０．１６ｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。還流
を２８時間続けた。冷却後、反応混合物を真空中で濃縮
し乾燥した。残留物をクロロホルムと水に分配した。ク
ロロホルム溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。得られた残留物を５％メタノール／クロロホルムで
溶離する加圧カラム（シリカゲル）でクロマトグラフを
行ない、標記化合物を得た（４５ｍｇ，１０．５％収
率）。ｍ．ｐ．２３５〜２３８℃ 分析：Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ５として 計算値：Ｃ，６１．６７；Ｈ，６．５９；Ｎ，１３．０８ 実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．６９；Ｎ，１２．６８
【０２４４】実施例 ２９９ １′−〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−（１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンおよびジヒドロクロリド───────
─────────────────────────
─── ステップ１：２Ｎ塩酸３０ｍｌ中１−（８−〔２−（４
−アセトアミド−３−ニトロフェニル）エチル〕−１，
４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４，５〕デカンの懸濁
液を１．５時間加熱還流した。冷却した混合物を飽和炭
酸ナトリウム溶液および１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基
性化し（ｐＨ９〜１０），水１００ｍｌで希釈し、塩化
メチレンで抽出した（３×１５０ｍｌ）。抽出物を５０
ｍｌの水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
て濾過した。濾液を真空中で濃縮し、油状物として１−
〔２−（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル〕−
４−ピペリドン３．９５ｇ（１００％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ ７．９８（ｄ，１
Ｈ），７．２５（ｄのｄ，１Ｈ），６．７７（ｄ，１
Ｈ），６．０１（ブロードｓ，２Ｈ），２．８２（ｔ，
４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２
Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ）．
【０２４５】ステップ２：メタノール３０ｍｌ中５−メ
タンスルホンアミド−２−ヒドロキシ−アセトフェノン
３．４４ｇ（１５．０ｍｍｏｌ），ピロリジン０．５３
ｇ（７．５ｍｍｏｌ）および１−〔２−（４−アミノ−
３−ニトロフェニル）エチル〕ピペリジン−４−オン
３．９５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）を３０時間加熱還流し
た。溶媒を真空除去し、残留物を酢酸エチル５０ｍｌお
よび１Ｎ塩酸２５ｍｌに分配した。層を分離し、酢酸エ
チル層を１Ｎ塩酸（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせ
た水性抽出物を１０Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ１０に塩
基性化した後、塩化メチレン（３×１７５ｍｌ）で抽出
した。抽出物を５０ｍｌの水とブラインで洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥して濾過した。濾液を真空中で濃縮し
て得た残留物を、２．５：９７．５のメタノール：アン
モニアで飽和したクロロホルムで溶離するシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、１′−〔２−
（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル〕−３，４
−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン３．７２ｇ（５２％）をオレンジ色固形物として
得た。ｍ．ｐ．６９〜７８℃１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，１
Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄのｄ，１
Ｈ），７．２４（ｄのｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１
Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ），５．９９（ブロードｓ，
２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．７３（ｓ，２
Ｈ），２．７２（ｍ．４Ｈ），２．６２（ｍ．２Ｈ），
２．５０（ｔ，２Ｈ），２．０８（ｄ，２Ｈ），１．７
８（ｍ．２Ｈ）．
【０２４６】ステップ３：酢酸３０ｍｌ中１′−〔２−
（４−アミノ−３−ニトロフェニル）エチル〕−３，４
−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−（１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−
４−オン３．５６ｇ（７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２０
〜３０％塩酸中塩化チタン（ＩＩＩ）（１５％）２２．
７ｍｌ（２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を５０分かけて滴下
した。該溶液を２０分間攪拌し、飽和炭酸ナトリウム溶
液および１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性化し（ｐＨ９
〜１０）、水２００ｍｌで希釈し塩化メチレン（３×３
００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５０ｍｌの水
およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過
した。濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。これを
塩化メチレン：エーテル（１：２）から再結晶して、
１′−〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン２．１６ｇ（６５％）を黄色固形物とし
て得た。ｍ．ｐ．１０９〜１１２℃
【０２４７】ステップ４：エタノール５ｍｌ中１′−
〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４
−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン０．２２２ｇ（０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、エ
タノール中５．９Ｎ塩化水素０．２７ｍｌ（１．６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。生成した沈殿物を濾過して除去し、真
空乾燥して、溶媒和として水０．６５を含む１′−〔２
−（３，４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
０．２２６ｇ（８７％）を白色固形物として得た。ｍ．
ｐ．２５５〜２５６℃ 分析：Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｏ４・ＨＣｌ・０．６５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，４９．９３；Ｈ，５．９６；Ｎ，１０．５９ 実測値：Ｃ，４９．９１；Ｈ，５．８６；Ｎ，１０．４８
【０２４８】実施例 ３００ １′−〔２−（３，４−ビス（メタンスルホンアミド）
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン）〕−４−オン ヒドロクロリド
─────────────────────────
────────── 塩化メチレン８ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノ
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．２２２ｇ（０．
５０ｍｍｏｌ）およびピリジン０．１６ｇ（２．０ｍｍ
ｏｌ）に、メタンスルホニルクロリド０．１２０ｇ
（１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時
間攪拌した後、塩化メチレン１０ｍｌで希釈した。混合
物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌ、水３ｍｌお
よびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し
た。濾液を真空中で濃縮してガム状物を得た。これを
５：９５のメタノール：アンモニアで飽和したクロロホ
ルムで溶解するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して遊離塩基０．１２５ｇを得た。エタノール
１０ｍｌ中遊離塩基０．１２ｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の
溶液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．０３７ｍｌ
（０．２２ｍｍｏｌ）を加えて白色沈殿物を得た。沈殿
物を濾過して除去し、真空中で乾燥して溶媒和としてエ
タノール０．２０および水０．７５を含むヒドロクロリ
ド０．０７４ｇ（２４％）を灰色がかった白色固形物と
して得た。ｍ．ｐ．１７８〜１８１℃ 分析：Ｃ２４Ｈ３２Ｎ４Ｏ８Ｓ３・ＨＣｌ・０．２０Ｃ
２Ｈ５ＯＨ・０．７５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，４４．４１；Ｈ，５．４５；Ｎ，８．４９ 実測値：Ｃ，４４．４１；Ｈ，５．３５；Ｎ，８．４９
【０２４９】実施例 ３０１ １′−〔２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）
エチル）−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミ
ドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン）〕−４−オン ジヒドロクロリド─────
─────────────────────────
───── エタノール１ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノフ
ェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１ーベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン０．３６ｇ（０．８０ｍ
ｍｏｌ）およびトリエチルオルトホルマート１ｍｌ（６
ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。溶媒を真空中
で蒸発させ残留物を得た。これを５：９５のメタノー
ル：アンモニアで飽和したクロロホルムで溶離するシリ
カゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離
塩基０．３８ｇを泡状物として得た。エタノール４ｍｌ
中遊離塩基の溶液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素
０．２７ｍｌ（１．６ｍｍｏｌ）を加えてガム状沈殿物
を得た。混合物をエタノール１０ｍｌで希釈して２時間
攪拌し、沈殿物を濾過して除去し真空中で乾燥して、溶
媒和としてエタノール０．３５および水１．３５を含む
標記化合物０．３１７ｇ（７５％）を淡黄色固形物とし
て得た。ｍ．ｐ．２２１〜２２５℃ 分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．３５Ｃ
２Ｈ５ＯＨ・１．３５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５０．１２；Ｈ，５．８２；Ｎ，９．８７ 実測値：Ｃ，５０．０８；Ｈ，６．００；Ｎ，９．９６
【０２５０】実施例 ３０２ １′−〔２−（２，２−ジオキソ−１Ｈ，３Ｈ−２，
１，３−ベンゾチアジアゾリン−５−イル）エチル〕−
３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン ヒドロクロリド──────────
──────────────────────── 還流ダイグライム０．７ｍｌに、ダイグライム１．４ｍ
ｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノフェニル）エチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕−４−オン０．３１ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）およ
びスルファミド０．０６７ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）の溶
液を１０分間にわたって滴下した。混合物を４時間加熱
還流し、ダイグライムを減圧蒸留して除去し、固定残留
物が残った。残留物をエタノール５ｍｌ下に置き、該混
合物を１０分間加熱還流し、４０℃に冷却し、固形物を
濾過して除去した。固形物を熱メタノールで抽出し（４
×２５ｍｌ），濾過した。濾液を真空中で濃縮して、不
純物を含む遊離塩基０．０４２ｇを得た。エタノール５
ｍｌ中遊離塩基の懸濁液に、エタノール中５．９Ｎ塩化
水素０．０１５ｍｌ（０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。
固形物を徐々に溶解した。溶液を真空中で１ｍｌに濃縮
し、エーテル２ｍｌで希釈して沈殿物を得た。沈殿物を
濾過して除去し、エタノールから再結晶して、溶媒和と
して水０．３０を含む標記化合物０．０１２ｇ（３％）
を黄褐色固形物として得た。ｍ．ｐ．２７０〜２７５℃ 分析：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ２・ＨＣｌ・０．３０Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，４８．１７；Ｈ，５．０７；Ｎ，１０．２０ 実測値：Ｃ，４８．１４；Ｈ，５．３６；Ｎ，１０．０２
【０２５１】実施例 ３０３ １′−〔２−（２，１−３−ベンゾチアジアゾール−５
−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン ヒドロクロリド───
─────────────────────────
─────── 塩化メチレン５ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノ
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペラジン〕−４−オン０．２６７ｇ（０．
６０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．３０ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化チオニル０．０８
３ｇ（０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を９
０分間攪拌し、塩化チオニル０．０８３ｇ（０．７０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。溶液を９０分間攪拌し、塩化メチレ
ン５０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム１５ｍｌ
で洗浄した。水性層を塩化メチレン２５ｍｌで抽出し
た。合わせた有機層を１５ｍｌの水とブラインで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を真空中
で濃縮して得られた残留物を、５：９５のメタノール：
アンモニアで飽和したクロロホルムで溶離するシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。得られた
固形物を酢酸エチルから再結晶して遊離塩基０．１８０
ｇを得た。エタノール５ｍｌ中遊離塩基の懸濁液に、エ
タノール中５．９Ｎ塩化水素０．０６４ｍｌ（０．３８
ｍｍｏｌ）を加えて、黄色沈殿物を得た。沈殿物を濾過
して除去し、真空中で乾燥して標記化合物０．１７１ｇ
（５６％）を黄色固形物として得た。ｍ．ｐ．２５９〜
２６０℃ 分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ２・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，５１．９１；Ｈ，４．９５；Ｎ，１１．０１ 実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，４．８６；Ｎ，１０．９５
【０２５２】実施例 ３０４ １′−〔２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−
ベンゾイミダゾール−５−イル）エチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
ヒドロクロリド テトラヒドロフラン４．５ｍｌ中１′−〔２−（３，４
−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６
−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．２６６
ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラ
ン２．５ｍｌ中カルボニルジイミダゾール０．１２６ｇ
（０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を
２時間攪拌し、生成した沈殿物を濾過して除き、遊離塩
基０．１８１ｇを得た。エタノール４ｍｌ中遊離塩基
０．１７６ｇ（０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノ
ール中５．９Ｎ塩化水素０．０４６ｍｌ（０．３８ｍｍ
ｏｌ）を加えた。固形物を溶解し、生成した沈殿物を濾
過して除去し、真空中で乾燥して、溶媒和としてエタノ
ール０．１０および水０．３５を含む標記化合物０．１
７３ｇ（５８％）を白色固形物として得た。ｍ．ｐ．２
７０〜２７２℃ 分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ４Ｏ５Ｓ・ＨＣｌ・０．１０Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．３５Ｈ２ Ｏとして 計算値：Ｃ，５３．８０；Ｈ，５．５１；Ｎ，１０．８２ 実測値：Ｃ，５３．７５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１０．８４
【０２５３】実施例 ３０５ １′−〔２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンジヒドロクロリドお
よび１′〔２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾー
ル−６−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン メタノール１．５ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミ
ノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４オン遊離塩基０．２０４ｇ
（０．４５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミ
ン０．０９３ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）の混合物に、ジメ
チルスルファート０．０６９ｇ（０．５２ｍｍｏｌ）を
加えた。混合物を２時間加熱還流し、ジメチルスルファ
ート０．０７８ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加え、該溶液
を一晩加熱還流した。溶液を真空中で濃縮し、残留物を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌおよびクロロホルム
２０ｍｌに分配した。層を分離し、水性層をクロロホル
ム（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を５ｍ
ｌの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し濾過した。濾液を真空中で濃縮して得た残留物を、
５：９５のメタノール：アンモニアで飽和したクロロホ
ルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製してガム状物を得た。これを前記溶離剤を使用
した分取薄層クロマトグラフィーでさらに精製して遊離
塩基０．０１８ｇを得た。エタノール０．２ｍｌ中遊離
塩基の溶液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．０１
３６ｍｌ（０．０８０ｍｍｏｌ）を加えてガム状沈殿物
を得た。混合物をエーテル２ｍｌで希釈し２時間攪拌し
て微細な黄色固形物を得た。固形物を濾過して除去し、
真空中で乾燥して、溶媒和としてエタノール０．２０お
よび水１．００を含む標記化合物０．０１４ｇ（６％）
をうすいオレンジ色固形物として得た。ｍ．ｐ．２２０
〜２３２℃ 分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．２０Ｃ
２Ｈ５ＯＨ・１．００Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．８８；Ｎ，９．８５ 実測値：Ｃ，５１．６１；Ｈ，５．８６；Ｎ，９．８４
【０２５４】実施例 ３０６ １′−〔２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
−５−イル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタン
スルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン ジヒドロクロリド エタノール１ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノフ
ェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン０．３５５ｇ（０．８０
ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトアセテート１ｍｌ
（６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間加熱還流した。溶液を真
空中で濃縮し、得られた残留物をクロロホルム５ｍｌ中
に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物０．３３４ｇ
（１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間
攪拌した。溶液を真空中で濃縮して得られた残留物を、
５：９５のメタノール：アンモニアで飽和したクロロホ
ルムで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーで精製して遊離塩基０．２２６ｇを泡状物として得
た。エタノール２ｍｌ中遊離塩基０．２０２ｇ（０．４
３ｍｍｏｌ）の溶液にエタノール中５．９Ｎ塩化水素
０．１５２ｍｌ（０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ
た溶液を３０分間攪拌し、エーテル５ｍｌで希釈し、３
時間攪拌して白色沈殿物を得た。沈殿物を濾過して除去
し、真空中で乾燥して溶媒和としてエタノール０．２０
を含む標記化合物０．１８１ｇ（４７％）を白色固形物
として得た。ｍ．ｐ．２２４〜２２７℃ 分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ・２ＨＣｌ・０．２０Ｃ２Ｈ５ＯＨとして 計算値：Ｃ，５３．２１；Ｈ，５．７１；Ｎ，１０．１２ 実測値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１０．１６
【０２５５】実施例 ３０７ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−１′−
〔２−（６−キノオキソリニル）エチル〕スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４−ピペリジン〕−４−
オン ヒドロクロリド ７０℃に加熱した水を１．３ｍｌ中１′−〔２−（３，
４−ジアミノフェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−
６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．３５
６ｇ（０．８０ｍｍｏｌ）に、水１ｍｌ中亜硫酸水素ナ
トリウムグリオキサール付加化合物一水和物（アルドリ
ッチケミカル（株））０．２５０ｇ（０．８８ｍｍｏ
ｌ）および亜硫酸水素ナトリウム０．０８３ｇ（０．８
０ｍｍｏｌ）の熱溶液を加えた。混合物を７０℃で２時
間攪拌し、室温に冷却し、水５ｍｌで希釈し、クロロホ
ルム（３×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を５ｍｌの水
とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し
た。濾液を真空中で濃縮して得た残留物を、５：９５の
メタノール：アンモニアで飽和したクロロホルムで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して遊離塩基
０．１７４ｇを得た。エタノール２ｍｌ中遊離塩基の溶
液に、エタノール中５．９Ｎ塩化水素０．１２７ｍｌ
（０．７５ｍｍｏｌ）を加えて沈殿物を得た。該沈殿物
を濾過して除去し、真空中で乾燥して溶媒和として水
０．４０を含む標記化合物０．１３３ｇ（３３％）を白
色固形物として得た。ｍ．ｐ．２６２〜２６４℃ 分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．４０Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．４９；Ｎ，１０．９８ 実測値：Ｃ，５６．５１；Ｈ，５．５３；Ｎ，１１．１９
【０２５６】実施例 ３０８ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（２，３−ジヒドロキ
シ−６−キノオキソリニル）エチル〕−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン ヒドロクロリド ４Ｎ塩酸１．５ｍｌ中１′−〔２−（３，４−ジアミノ
フェニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−６−メタンス
ルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン０．３１ｇ（０．７
０ｍｍｏｌ）およびシュウ酸二水和物０．０８３ｇ
（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流して沈殿
物を得た。混合物を水１ｍｌで希釈し、３０分間加熱還
流し、室温まで冷却した。沈殿物を濾過して除き、水で
洗浄し、真空中で乾燥して、溶媒和として水０．７５を
含む標記化合物０．３０８ｇ（８２％）を白色固形物と
して得た。ｍ．ｐ．２８３〜２８５℃ 分析：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ４Ｏ６Ｓ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５２．５５；Ｈ，５．２４；Ｎ，１０．２１ 実測値：Ｃ，５２．６０；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．３９
【０２５７】実施例 ３０９ １′−〔２−（２−（５−シアノピリジル））エチル〕
−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン モノヒドロクロリド ステップ１：３７％水性ホルムアルデヒド溶液１３．２
ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）中５−シアノ−２−ピコリン
（フェアフィールドケミカル）４．１３ｇ（３５．０ｍ
ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム０．２８ｇ（７．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、一昼夜シールドプレッシャーチュー
ブ内で１６０℃に加熱した。冷却した混合物を飽和炭酸
ナトリウム溶液６ｍｌで塩基性化し、塩化メチレン（３
×６０ｍｌ）で抽出した。抽出物をブライン１０ｍｌで
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を真空中
で乾燥して得られた残留物を、２：９８のメタノール：
クロロホルムで溶離するフラッシュクロマトグラフィー
で部分的に精製して固形物０．２１ｇを得た。固形物を
エーテル：ヘキサン（１：２）から再結晶して、５−シ
アノ−２−（２−ヒドロキシエチル）−ピリジン０．１
５０ｇ（３％）を得た。ｍ．ｐ．９２〜９３℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３： δ８．８１（ｄ，１Ｈ），
７．８９（ｄのｄ，１Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），
４．０６（ｔ，２Ｈ），３．２２（ブロード ｓ，１
Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ）．
【０２５８】ステップ２：トルエン１０ｍｌ中５−シア
ノ−２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン０．１６３
ｇ（１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸水
和物０．０２９ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を、ディーン−
スターク トラップ（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａ
ｐ）を備えたフラスコ中で５時間加熱還流した。冷却し
た混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液５ｍｌで中和
し、エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出した。抽出物をブ
ライン３ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過し
た。濾液を濃縮して得た油状物を、１：３の酢酸エチ
ル：ヘキサンで溶離するシリカゲルフラッシュクロマト
グラフィーで精製して５−シアノ−２−ビニルピリジン
０．０５２ｇ（３６％）を得た。ｍ．ｐ．２９〜３０℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３： δ８．８３（ｄ，１Ｈ），
７．９２（ｄのｄ，１Ｈ），７．４２（ｄのｄ，１
Ｈ），６．８４（ｄのｄ，１Ｈ），６．４０（ｄ，の
ｄ，１Ｈ），５．７０（ｄのｄ，１Ｈ）
【０２５９】ステップ３：実施例７０，方法２，ステッ
プＥに記載した方法と同様にして、１：１のメタノー
ル：水中３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オンヒドロクロリド（０．１２１ｇ，
０．３５ｍｍｏｌ），５−シアノ−２−ビニルピリジン
（０．０４６ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリ
ウム三水和物（０．０９５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の溶
液を１３時間加熱還流した。ヒドロクロリドとしてのエ
タノールからの精製および結晶化により、標記化合物
０．０６７ｇ（４０％）を白色固形物として得た。ｍ．
ｐ．２０３〜２０４℃ 分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．０５ Ｃ２Ｈ５ＯＨ・０．３０ Ｈ２Ｏとして 計算値：Ｃ，５４．７６；Ｈ，５．３９；Ｎ，１１．５６ 実測値：Ｃ，５４．７２；Ｈ，５．１０；Ｎ，１１．５１
【０２６０】実施例 ３１０ １′−〔２−（６−ベンゾチアゾリル）エチル〕−３，
４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン ヒドロクロリド──────────────
────────────────────── ステップ１：６５℃まで加熱したジメチルホルムアミド
６０ｍｌ中亜硝酸ｔ−ブチル（６．６０ｇ，６４．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホルムアミド１４０ｍｌ中
２−アミノ−６−ベンゾチアゾール酢酸（Ｉｎｄｉａｎ
Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１６ Ｂ，６０５（１９７８））
（８．９５ｇ，４３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混
合物を６５℃で１５分間攪拌し、室温まで冷却し、６Ｎ
塩酸６００ｍｌで希釈し、１：９９のメタノール：クロ
ロホルム（３×６００ｍｌ）で抽出した。抽出物を３０
ｍｌの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥し濾過した。濾液を濃縮して得た粗生成物を、１：
２：９７の酢酸：メタノール：クロロホルムで溶離する
フラッシュクロマトグラフィーで精製して物質１．１ｇ
を得た。これをエーテル２０ｍｌ下で攪拌し、得られた
固形物を濾過して除去し、６−ベンゾチアゾール酢酸
０．４２ｇ（５％）を得た。ｍ．ｐ．１４７〜１４９℃１ ＨＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６：δ９．３５（ｓ，１
Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），
３．７５（ｓ，２Ｈ）
【０２６１】ステップ２：氷浴中で冷却した乾燥テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ中６−ベンゾチアゾール酢酸
（０．３９ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍボ
ラン／テトラヒドロフラン４．０ｍｌ（４．０ｍｍｏ
ｌ）を加え、溶液を冷却しながら２時間攪拌した。反応
を、１：１のテトラヒドロフラン：水４ｍｌ、水２ｍｌ
および飽和ナトリウムカリウムタルタラート５ｍｌで終
了させた。混合物を真空中で部分的に濃縮し、水性残留
物を塩化メチレン（３×１５ｍｌ）で抽出した。抽出物
を飽和炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌおよびブラインで
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮
して得た残留物を、１：９９のメタノール：クロロホル
ムで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで部分的に
精製してガム状物０．１８ｇを得た。テトラヒドロフラ
ン５ｍｌおよび６Ｎ塩酸３ｍｌ中ガム状物の溶液を、６
０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液で中和し、塩化メチレン（３×２０ｍｌ）で
抽出した。抽出物を真空中で濃縮して得た残留物を、再
びクロマトグラフィーにかけ、６−ベンゾチアゾリルエ
タノール０．１００ｇ（２８％）を油状物として得た。１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ８．８５（ｓ，１Ｈ），
７．９６（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３
０（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｔ，２Ｈ），２．９４
（ｔ，２Ｈ），２．１（ブロード Ｓ，１Ｈ）
【０２６２】ステップ３：氷浴中で冷却した塩化メチレ
ン２ｍｌ中６−ベンゾチアゾリルエタノール（０．０９
９ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン
（０．１２１ｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メ
チレン０．５ｍｌ中メタンスルホニルクロリド（０．０
８６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物
を１時間攪拌し、塩化メチレン１０ｍｌで希釈し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液３ｍｌで洗浄した。水性層を塩
化メチレン５ｍｌで抽出し、合わせて抽出物を２ｍｌの
水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾
過した。濾液を真空中で濃縮して得た粗生成物を、１：
１の酢酸エチル：ヘキサンで溶離するシリカゲルフラシ
ッュクロマトグラフィーで精製して、６−ベンゾチアゾ
リルエチルメタンスルホナート０．１１８ｇ（８３％）
を油状物として得た。１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ８．９９（ｓ，１Ｈ），
８．１０（ｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．４
０（ｄｄ，１Ｈ），４．４９（ｔ，２Ｈ），３．２２
（ｔ，２Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）
【０２６３】ステップ４：実施例９２，ステップＢに記
載した方法と同様にして、３，４−ジヒドロ−６−メタ
ンスルホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オンヒドロクロリド
（０．１４６ｇ，０．４２ｍｍｏｌ），炭酸水素ナトリ
ウム（０．１４３ｇ，１．７０ｍｍｏｌ），６−ベンゾ
チアゾリルエチルメタンスルホナート（０．１０８ｇ，
０．４２ｍｍｏｌ），ヨウ化カリウム（０．０７０ｇ、
０．４２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍｌ）の
混合物を、６．５時間加熱還流した。ヒドロクロリドと
してのエタノールからの精製および結晶化により、標記
化合物０．１０２ｇ（４８％）を白色固形物として得
た。ｍ．ｐ．２１４〜２１５℃ 分析：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２・ＨＣｌ・０．２５Ｈ
２Ｏとして 計算値：Ｃ，５３．８９；Ｈ，５．２１；Ｎ，８．２０ 実測値：Ｃ，５３．９４；Ｈ，５．０６；Ｎ，８．２１
【０２６４】実施例 ３１１ ５′−（置換メチル）−２′−ヒドロキシ−アセトフェ
ノンの製造：５′−〔（ジメチルアミノ）メチル〕−
２′−ヒドロキシアセトフェノン 参照：Ａ．Ｗａｒｓｈａｗｓｋｙ，Ｒ．Ｋａｌｉｒ，
Ａ．Ｐａｔｃｈｏｒｎｉｋ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，
７３３，２５１（１９７８）
【０２６５】２−ヒドロキシ−５−（メチルチオメチ
ル）アセトフェノン ジメチルホルムアミド９０ｍｌ中５′−（クロロメチ
ル）−２′−ヒドロキシアセトフェノン（Ａｃｔａ Ｐ
ｈａｒｍ．Ｓｕｅｃ．，１５，１３（１９７８）の方法
により製造）の溶液に、ナトリウム チオメトキシド
（２．３１ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
１時間攪拌し、残りのメチルメルカプタンを酸化して紫
色が維持されるまで固体ヨウ素を少しずつ加えた。混合
物を飽和塩化アンモニウム溶液１００ｍｌおよび３Ｎ塩
酸２ｍｌで希釈し、エーテル（３×３００ｍｌ）で抽出
した。抽出物を水（２×６０ｍｌ）およびブラインで洗
浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。濾液を乾燥後、
真空中で濃縮して生成物５．８９ｇ（１００％）を油状
物として得た。１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ１２．２０（ｓ，１Ｈ），
７．６６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，１Ｈ），６．
９５（ｄ，１Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．６５
（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）
【０２６６】２′−ヒドロキシ−５′−（メチルスルフ
ィニルメチル）アセトフェノン 氷浴中で冷却したＭｅＯＨ７０ｍｌ中２′−ヒドロキシ
−５′−（メチルチオメチル）アセトフェノン（２．２
０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水１１５ｍｌ中メ
タ過ヨウ素酸ナトリウム（２．４９ｇ，１２．１ｍｍｏ
ｌ）の溶液を加えた。得られた濁った混合物を冷却しな
がら２時間攪拌し、真空中で部分的に濃縮してメタノー
ルを除いた。残った水性混合物をクロロホルム（３×１
２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を５０ｍｌの水およびブ
ラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾
液を真空中で濃縮して得られた粗生成物をｎ−ブチルク
ロ リドから再結晶して、生成物１．３９ｇ（６０％）をう
すい黄色固形物として得た。ｍ．ｐ．９５〜９７℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ１２．３０（ｓ，１Ｈ），
７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），７．
０２（ｄ，１Ｈ） ３．９２（ｄｄ，２Ｈ），２．６６
（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）
【０２６７】２′−ヒドロキシ−５′−（メチルスルホ
ニルメチル）アセトフェノン────────────
─────────────────────── 氷浴中で冷却したメタノール８８ｍｌ中２′−ヒドロキ
シ−５′−（メチルチオメチル）アセトフェノン（２．
２０ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水８８ｍｌ中オ
キソン（市販のカリウム ペルオキシモ）スルファート
混合物、アルドリッチケミカル（株））（２０．２８
ｇ，３３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を冷却
しながら２時間攪拌した後、真空中で部分的に濃縮し
た。前述の実施例と同じ方法で生成物を単離し、ｎ−ブ
チルクロリドから再結晶した後、生成物１．７０ｇ（６
８％）を白色固形物として得た。ｍ．ｐ．１４２〜１４
４℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ １２．３５（ｓ，１
Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１
Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），
２．８２（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）
【０２６８】２′−ヒドロキシ−５′−（メタンスルホ
ンアミドメチル）アセトフェノン ＤＭＳＯ２５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分
散液，１．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を、アルゴン下
ＤＭＳＯ１０ｍｌ中メタンスルホンアミド（３．８０
ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。得られた混
合物を３０分間攪拌し、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中５′−（ク
ロロメチル）−２′−ヒドロキシ−アセトフェノン
（３．６９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得
られた混合物を３時間攪拌し、氷水１５０ｍｌ中に注
ぎ、３Ｎ塩酸１４ｍｌで酸性化し、該混合物を塩化メチ
レン（３×２００ｍｍｏｌ）で抽出した。抽出物を水
（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し濾過した。濾液を真空中で濃縮して得られた油
状物を、３：９７のメタノール：クロロホルムで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで部分的に精製してガ
ム状物を得た。ガム状物を水２５ｍｌ下で攪拌して残り
のＤＭＳＯを除去し、水性上澄み液をデカントし、残留
物を真空中で乾燥した。得られた物質を酢酸エチルから
結晶化し、Ｎ，Ｎ−ビス〔（３−アセチル−４−ヒドロ
キシフェニル）メチル〕メタンスルホンアミドとして同
定された副生物０．６７ｇを除去した。母液を真空中で
濃縮して得た残留物を、再度クロマトグラフィーにかけ
て固形物を得た。固形物をｎ−ブチルクロリドから再結
晶して、生成物０．６０ｇ（１２％）を白色固形物とし
て得た。ｍ．ｐ．８５〜８６．５℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ １２．３８（ｓ，１
Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，１
Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），４．６０（ブロードｔ，
１Ｈ ＮＨ），４．２９（ｄ，２Ｈ），２．９２（ｓ，
３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）
【０２６９】２′−ヒドロキシ−５′−〔（Ｎ−メチル
−Ｎ−アセチル）アミノメチル〕−アセトフェノン アルゴン下、ＤＭＳＯ２５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱
油中６０％分散液，１．６０ｇ，４０．０ｍｍｏｌの混
合物に、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中Ｎ−メチルアセトアミド
（２．９２ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。
得られた混合物を３０分間攪拌し、ＤＭＳＯ１０ｍｌ中
５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（３．６９ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え
た。得られた混合物を３時間攪拌し、氷水１５０ｍｌ中
に注ぎ、３Ｎ塩酸１４ｍｌで酸性化し、該混合物を塩化
メチレン（３×２００ｍｌ）で抽出した。抽出物を水
（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥し濾過した。濾液を真空中で濾過して得られた油
状物を、３：９７のメタノール：クロロホルムで溶離す
るフラッシュクロマトグラフィーで部分的に精製して油
状物を得た。油状物を水２５ｍｌ下で攪拌して、残りの
ＤＭＳＯを除去し、水性上澄み液をデカントし、得られ
たガム状物を真空中で乾燥した。ガム状物をエーテル５
０ｍｌ下で攪拌し濾過した。濾液を真空中で濃縮して得
た残留物を、３：９７の酢酸エチル：ヘキサンで溶離す
るクロマトグラフィーに再びかけ、生成物０．９３ｇ
（２１％）を油状物として得、これを放置して結晶化さ
せた。ｍ．ｐ．６０〜６５℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：主な回転異性体：δ １２．
２２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．３８
（ｄｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．５２
（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．６４（ｓ，
３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）；少量の回転異性体：δ
１２．２５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），
７．３１（ｄｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），４．
４９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．６４
（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
【０２７０】１−〔（３−アセチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル〕イミダゾール ５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），炭酸水素ナト
リウム（１．６８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）およびジメチ
ルホルムアミド２０ｍｌの混合物に、イミダゾール
（０．７５ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
４時間攪拌し、真空中で濃縮した。残留物をエタノール
５０ｍｌ下で攪拌し濾過し、濾液を真空中で濃縮して残
留物を得た。残留物をクロロホルム３０ｍｌ下で攪拌
し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して粗生成物を得た。
粗生成物を５：９５のメタノール：クロロホルムで溶離
するフラッシュクロマトグラフィーで精製して固形物を
得た。固形物をｎ−ブチルクロリドから再結晶して、生
成物０．７１ｇ（３３％）を黄色結晶固形物として得
た。ｍ．ｐ．１０６〜１０７℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ １２．３（ブロードｓ，
１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１
Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１
Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），
５．１７（ｓ，２Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ）
【０２７１】２′−ヒドロキシ−５′−（メトキシメチ
ル）アセトフェノン 参照：Ｐ．Ｂｒｉｅｔ，Ｊ．Ｊ．Ｂｅｒｔｈｅｌｏｎ，
Ｊ．Ｃ．Ｄｅｐｉｎ，Ｅ．Ｂｏｓｃｈｅｔｔｉ，Ｇｅ
ｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，５４９，７４５（１９７６）
【０２７２】２′−ヒドロキシ−５′−（ヒドロキシメ
チル）アセトフェノン 参照：Ｓ．Ｊ．Ｂｕｃｋｍａｎ，Ｊ．Ｄ．Ｐｅｒａ，
Ｇ．Ｄ．Ｍｅｒｃｅｒ，Ｇｅｒ．Ｏｆｆｅｎ．２，０５
１，９２１（１９７１）（以下の反応中副生物として得
られた）
【０２７３】２′−ヒドロキシ−５′−（〔２−（メト
キシ）エトキシ〕メチル）アセトフェノン ５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシ−アセトフ
ェノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），炭酸カリウ
ム（１．３８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ），２−メトキシエ
タノール（０．９１ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）およびクロ
ロホルム１０ｍｌを２４時間攪拌し、濾過し、濾液を真
空中で濃縮して残留物を得た。残留物を３０：７０の酢
酸エチル：ヘキサンで溶離するフラシュクロマトグラフ
ィーで精製して生成物０．４０ｇ（１８％）を油状物と
して得た。１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），
７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．
９６（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．６３
（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，
３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）さらに、５０：５０の酢
酸エチル：ヘキサンで溶離して２′−ヒドロキシ−５′
−（ヒドロキシメチル）アセトフェノン０．４１ｇ（２
５％）を油状物として得た。
【０２７４】２−〔（３−アセチル−４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル〕−２−ピロリジノン アルゴン下氷浴中で冷却した乾燥ジメチルホルムアミド
１５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、
０．８０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチル
ホルムアミド５ｍｌ中２−ピロリジノン（１．７０ｇ，
２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。氷浴を取り除
き、混合物を３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド５
ｍｌ中５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセ
トフェノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を
滴下した。混合物を４時間攪拌し、氷水７５ｍｌ中に注
ぎ入れ、３Ｎ塩酸７ｍｌで酸性化し、塩化メチレン（３
×７５ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（２５ｍｌ）およ
びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した。
濾液を真空中で濃縮して得た粗生成物を、２：９８のメ
タノール：クロロホルムで溶離するシリカゲルフラシュ
クロマトグラフィーで精製して、生成物１．９２ｇ（８
２％）を粘性油状物として得た。１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ １２．２２（ｓ，１
Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，１
Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），
３．２８（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．４
５（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ）
【０２７５】１−〔（３−アセチル−４−ヒドロキシフ
ェニル〕−２−イミダゾリドン アルゴン下氷浴中で冷却した乾燥ジメチルホルムアミド
１５ｍｌ中水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液，
０．８０ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチル
ホルムアミド５ｍｌ中２−イミダゾリドン（１．７２
ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。氷浴を取り
除き、混合物を３０分間攪拌し、ジメチルホルムアミド
５ｍｌ中５′−クロロメチル−２′−ヒドロキシアセト
フェノン（１．８５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を滴
下した。混合物を４時間攪拌し、前記実施例と同様にし
て生成物を単離して固形物を得た。固形物をｎ−ブチル
クロリド２０ｍｌ下で攪拌し濾過して除去し、真空中で
乾燥して生成物１．０１ｇ（４３％）を白色固形物とし
て得た。ｍ．ｐ．１３１〜１３３℃１ ＨＮＭＲ ＣＤＣｌ３：δ １２．２２（ｓ，１
Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１
Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），４．６２（ブロードｓ，
１Ｈ，ＮＨ），４．３２（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｍ，
２Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）
【０２７６】５−メタンスルホンアミド−２−ヒドロキ
シ−アセトフェノンを、実施例３１１の適当に置換され
た２′−ヒドロキシ−アセトフェノンに代える以外は、
実施例３３９、ステップ８記載と同じ操作手順により、
表２１に記載したスピロピペリジンを製造した。
【表２１ａ】
【表２１ｂ】
【表２１ｃ】
【表２１ｄ】
【０２７７】実施例 ３３５ ３，４−ジヒドロ−６−（メチルアミノメチル）−１′
−（２−フェニルエチル）スピロ〔２Ｈ−（１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン）〕−４−オン・二塩酸
塩 ３，４−ジヒドロ−６−〔Ｎ−アセチル（メチルアミノ
メチル〕−１′−（２−フェニルエチル）スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（０．２２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸
（０．６７ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）及び２．０ｍｌのエ
タノールの溶液を１８時間加熱還流した。更に、６Ｎ塩
酸（０．２０ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その溶液
を４時間加熱還流した後、真空で濃縮した。残渣を５ｍ
ｌのエタノールに入れた後、真空で濃縮して固体を得
た。その固体を２ｍｌのエタノール中で１時間攪拌し、
濾過し、真空で乾燥して、０．１４３ｇの標記化合物の
０．５０水和物を融点２４７〜２４８℃の白色固体とし
て得た。 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２・２ＨＣｌ・０．５０Ｈ２Ｏとして） 計算値 Ｃ：６１．８８，Ｈ：７．００；Ｎ：６．２８ 測定値 Ｃ：６１．８６，Ｈ：６．８４；Ｎ：６．２１
【０２７８】実施例 ３３６ ３，４−ジヒドロ−６−〔（Ｎ−メチル）メタンスルフ
ォンアミドメチル〕−１′−（２−フェニルエチル）ス
ピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン・塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−６−（メチルアミノメチル）−１′
−（２−フェニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン・塩酸塩
（０．１６２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミ
ン（０．０７６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びピリジン
（２ｍｌ）の溶液にメタンスルフォニルクロライド
（０．０６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、１８時間
攪拌した。混合液を真空で濃縮し、残渣を５ｍｌの希重
炭酸ナトリウムと１５ｍｌの塩化メチレンの間に分配し
た。層を分取し、水層を塩化メチレン（２ｘ１５ｍｌ）
で抽出した。抽出液を併せて塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し粗製品
を得た。この粗製品をシリカゲル・フラシュクロマトグ
ラフィーを使用し、メタノール／クロロホルム（５：９
５）で溶離して精製し、０．１００ｇの油状遊離塩基を
得た。１ｍｌのエタノール中の上記遊離塩基の溶液に、
５．９Ｎ塩化水素エタノール液０．０４２ｍｌ（０．２
５ｍｍｏｌ）を加え沈殿を得た。沈殿を濾別し、真空中
で乾燥し０．０７８ｇ（４４％）の標記化合物の０．２
０水和物・０．１０エタノール溶媒和物を非白色固体と
して得た。融点２５１〜２５３℃。元素分析（Ｃ２４Ｈ
３０Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．２０Ｈ２Ｏ・０．１０
Ｃ２Ｈ５ＯＨとして） 計算値 Ｃ：５９．９５，Ｈ：６．６２；Ｎ：５．７５ 測定値 Ｃ：５９．６５，Ｈ：６．４５；Ｎ：５．６５。
【０２７９】実施例 ３３７ Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−１′−（２−フェニ
ルエチル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−イル〕メタンス
ルフォンアミド・塩酸塩 工程 １ ： （３−アセチル−４−ヒドロキシ）フェニ
ルメチルスルフォン酸ナトリウム ５′−（クロロメチル）−２′−ヒドロキシアセトフェ
ノン（１．８５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と亜硫酸ナトリ
ウム（１．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍ
ｌ）に溶かし、沸点で３時間加熱した。冷却した溶液を
エーテル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄、真空で濃縮して固体
を得た。この固体を真空で乾燥して２．８７ｇの塩化ナ
トリウムと水を含む粗製品を得た。１ＨＮＭＲ （ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）：δ １１．７３（ｓ，１Ｈ），７．７７
（ｄ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．６１（ｓ，
３Ｈ）．
【０２８０】工程 ２： １′−アセチル−３，４−ジ
ヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン−４−オン〕−６−イルメタンスルフ
ォン酸 （３−アセチル−４−ヒドロキシ）フェニルメタンスル
フォン酸ナトリウム（２．５７ｇ、９ｍｍｏｌ）とピロ
リジン（０．６４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のメタノール
（１８ｍｌ）溶液を１５分間６０℃に加熱した。Ｎ−ア
セチル−４−ピペリドン（１．２７ｇ、９．０ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（９ｍｌ）溶液を加え、混合物を６０
℃で４時間攪拌した。この混合物を真空で濃縮し残渣を
得た。この残渣を水（１０ｍｌ）に溶かし、３Ｎ塩酸で
酸性とし、真空で濃縮し、塩化メチレン（３ｘ５０ｍ
ｌ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾
過し、そして濾液を濃縮して泡状物を得た。泡状物を水
（２５ｍｌ）に溶かし、２０％苛性ソーダ液でｐＨ１０
とし、溶液をエーテル（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄して残存
しているピロリジンを除去した。水溶液を３Ｎ塩酸で酸
性とし、真空で濃縮して固体を得た。この固体を熱アセ
トニトリル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出して不溶の固体製品
（１．２１ｇ、３８％）を得た。融点２３３〜２３５
℃。１ ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ７．６４（ｄ，１
Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１
Ｈ），４．２１（ｄ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），
３．６５（ｄ，１Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），２．９
７（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，２Ｈ），２．００
（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，
１Ｈ），１．５６（ｍ，１Ｈ）．
【０２８１】工程 ３： Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒ
ドロ−１′−アセチルスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン−６−イル〕
メタンスルフォンアミド （１′−アセチル−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−４−
オン〕−６−イル）メタンスルフォン酸（１．２０ｇ、
２．９ｍｍｏｌ）とジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）
の塩化メチレン（２０ｍｌ）溶液に塩化チオニル（０．
２６ｍｌ、０．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。混
合物を３時間攪拌し、真空で濃縮して塩化スルフォニル
を得た。氷浴で冷却したこの塩化スルフォニルの塩化メ
チレン（２０ｍｌ）溶液に５ｍｌの塩化メチレンに溶解
したメチルアミン（０．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の冷
溶液を加えた。この混合物を冷却しながら３時間攪拌
し、塩化メチレン（６０ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１
０ｍｌ）、水（５ｍｌ）、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、ガム状
物を得た。このものをシリカゲル・フラッシュクロマト
グラフィーを使用し、メタノール／クロロホルム（３：
９７）で溶離して精製し、０．３６ｇ（３４％）の泡状
の製品を得た。１ ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）：δ ７．８３（ｄ，１
Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１
Ｈ），４．４２（ｂｒｏａｄｓ，１Ｈ，−ＮＨ），４．
３９（ｄ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．６５
（ｄ，１Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，
１Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ），２．７３（ｓ，２
Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｍ，２Ｈ），
１．６４（ｍ，２Ｈ）．
【０２８２】工程 ４： Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒ
ドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン）−６−イル〕メタンスルフ
ォンアミド Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−アセチルスピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン）−６−イル〕メタンスルフォンアミド
（０．３４８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、６Ｎ塩酸（１．
２５ｍｌ、７．５ｍｍｏｌ）及び３．７５ｍｌのエタノ
ールの溶液を１８時間加熱還流した。溶液を真空で濃縮
し、残渣にエタノール（１０ｍｌ）を加え、真空で再濃
縮し、エタノール／トルエン（１：１）（１０ｍｌ）を
加え真空で再濃縮し、四塩化炭素（１０ｍｌ）を加え、
再濃縮し、真空で乾燥して潮解性の泡状物を得た。この
泡状物をエーテル（１０ｍｌ）中で１時間攪拌し、濾別
し、真空で乾燥して白色結晶として塩酸塩を得た。融点
１４０〜１６５℃。１ ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．１（ｂｒｏ
ａｄ ｓ，１Ｈ），８．９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），
７．７７（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，１Ｈ），７．
１５（ｄ，１Ｈ），６．９４（ｑ，１Ｈ，−ＮＨ ＳＯ
２），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．０２
（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．５８（ｄ，
３Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，２
Ｈ）．
【０２８３】工程 ５： Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒ
ドロ−１′−（２−フェニルエチル）スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン）−６−イル〕メタンスルフォンアミド・塩酸塩──
─────────────────────────
─── Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン）
−６−イル〕メタンスルフォンアミド・塩酸塩（０．１
４４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム
（０．１３４ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、（２−ブロモエ
チル）ベンゼン（０．１１３ｍｌ、０．１４８ｇ、０．
８０ｍｍｏｌ）、ヨードカリ（０．０６６ｇ、０．４０
ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（５ｍｌ）の混合物を４
時間加熱還流した。この混合物を真空で濃縮し、残渣を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）と水（２ｍ
ｌ）で希釈し、塩化メチレン（３ｘ１５ｍｌ）で抽出し
た。抽出液を水（３ｍｌ）及び塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真空で濃縮し残渣
を得た。この残渣をフラシュクロマトグラフィーで精製
し、０．１０１ｇの遊離塩基を得た。エタノール（３ｍ
ｌ）中の上記遊離塩基の懸濁液に５．９Ｎ塩化水素エタ
ノール液（０．０４６ｍｌ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え
沈殿を得た。沈殿を濾別し、真空中で乾燥し標記化合物
（０．０８５ｇ、４５％）を灰白色固体として得た。融
点１４２〜１４５℃。 元素分析（Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌ・０．６５Ｈ２Ｏとして） 計算値 Ｃ：５７．９４，Ｈ：６．４１；Ｎ：５．８８ 測定値 Ｃ：５８．００，Ｈ：６．６８；Ｎ：５．８５
【０２８４】実施例 ３３８ Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−
シアノフェニル）エチル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−
メタンスルフォンアミド・塩酸塩 Ｎ−メチル〔（３，４−ジヒドロ−１′−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン−６−イル−メタンスルフォンアミド・塩酸塩
（０．１４４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリ
ウム（０．１３４ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、メタンスル
フォン酸２−（４−シアノフェニル）エチルエステル
（０．１８０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ヨードカリ
（０．０６６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリ
ル（５ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。実施例３
３７〔Ｐ２７〕と同様の方法で、精製及びエタノールか
ら再結晶して標記化合物（０．０６５ｇ、３３％）をオ
レンジ固体として得た。融点１４６〜１５８℃。 元素分析（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ４・ＨＣｌ・０．２５ Ｃ２Ｈ５ＯＨとして） 計算値 Ｃ：５８．６７，Ｈ：５．９３；Ｎ：８．３８ 測定値 Ｃ：５８．９６，Ｈ：５．６４；Ｎ：８．２９。
【０２８５】実施例 ３３９ Ｎ−〔（１′−〔２−（５−ベンゾフラザニル）エチ
ル〕−３，４−ジヒドロスピロ〔２Ｈ−〔１−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン）−６−イ
ル〕メタンスルフォンアミド・一塩酸塩工程 １ ： ５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノ
ン・塩酸塩の製造─────────────────
────────── ３００ｍｌのエタノール及び１００ｍｌの６Ｎ ＨＣｌ
に溶解した５−アセトアミド−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン（１９．０３ｇ、９８．５ｍｍｏｌ）（Ｃ．Ｔ．
Ｃｈａｎｇ，Ｆ．Ｃ．Ｃｈｅｎ，Ｋ．Ｋ．Ｈｓｕ，Ｔ．
Ｕｅｎｇ，ａｎｄ Ｍ．Ｈｕｎｇ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．３４１４（１９６１）記載の方法により製造）を８
時間加熱還流した。溶液を真空で濃縮し、残渣をエタノ
ールで処理し、真空で乾燥して１８．３ｇ（９９％）の
５−アミノ−２−ヒドロキシアセトフェノン塩酸塩を固
体として得た。
【０２８６】工程 ２： ５−メタンスルフォンアミド
−２−ヒドロキシアセトフェノンの製造 ２００ｍｌの塩化メチレンに懸濁し０℃に冷却した１
８．３９ｇ（９８ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−ヒドロ
キシアセトフェノン・塩酸塩を１９．４ｍｌ（２４０ｍ
ｍｏｌ）のピリジンで処理した。７．７４ｍｌ（１００
ｍｍｏｌ）のメタンスルフォニルクロライドを滴下して
加えた。混合液を更に０℃で３０分間攪拌し、１時間か
けて室温とした。混合液を２００ｍｌの塩化メチレンで
希釈し、５０ｍｌの１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層の
濃縮及び塩化メチレンでの摩砕によって固体を得た。こ
の固体を塩化メチレンから再結晶して、１５．４５ｇ
（６９％）の５−メタンスルフォンアミド−２−ヒドロ
キシアセトフェノンを白色固体として得た。融点１２１
〜１２２℃。
【０２８７】工程 ３： Ｎ−（２−（４−アミノフェ
ニル）エチル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−
〔４．５〕−デカン製造 ５０ｍｌのアセトニトリル中の１，４−ジオキサ−８−
アザスピロ−〔４．５〕−デカン（１８．６２ｇ、１３
０ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で攪拌し、無水炭酸カ
リウム（２７．６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理した。
混合液を０℃に冷却し、２−（４−ニトロフェニル）エ
チルブロマイド（２３．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一
度に加えた。１０分後、氷浴を除き、反応液を室温で１
４時間攪拌した。反応液を２２０ｍｌの酢酸エチル及び
２００ｍｌの水で希釈し、水層を除去し、有機層を水
（３ｘ１００ｍｌ）及び塩水（２ｘ５０ｍｌ）で洗浄し
た。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮し
て２８．６０ｇ（９８％）のＮ−（２−（４−ニトロフ
ェニル）エチル−４−ジオキサ−８−アザスピロ−
〔４，５〕−デカンを黄色固体として得た。１７０ｍｌ
のテトラヒドロフランと５５０ｍｌの無水エタノールに
溶解した粗製のＮ−（２−（４−ニトロフェニル）エチ
ル−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４，５〕−
デカン（２８．６ｇ）を水素（５５ｐｓｉｇ）雰囲気下
４．０ｇのラネーニッケルで４８時間震盪処理した。セ
ライトを通して濾過し、真空で濃縮して２５．７０ｇの
Ｎ−（２−（４−アミノフェニル）エチル）−１，４−
ジオキサ−８−アザスピロ−〔４，５〕−デカン（ｍｐ
９６．５−９９℃）を非白色固体として得た〔２−
（４−ニトロフェニル）エチルブロマイドから９８
％〕。
【０２８８】工程 ４： Ｎ−（２−（４−アセトアミ
ノ−３−ニトロフェニル）エチル−１，４−ジオキサ−
８−アザスピロ−〔４．５〕−デカン・アセテートの製
造 −５℃に冷却したＮ−（２−（４−アミノフェニル）エ
チル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４，
５〕−デカンの塩化メチレン（４００ｍｌ）の攪拌溶液
をアルゴン雰囲気下で、無水酢酸（５８．８ｍｌ、６２
２ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応液を室温まで放
置し１８時間攪拌した。更に、２９．５ｍｌ（３１２ｍ
ｍｏｌ）の無水酢酸を加え、−５℃に冷却し、硝酸（ｄ
＝１．４９、２２．０ｍｌ、４６８ｍｍｏｌ）の塩化メ
チレン溶液（１：１容量比）を滴下した。反応液を室温
に上げ、４時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、１０
０ｍｌの飽和塩水を加えた。分離した水層を塩化メチレ
ンで抽出した。有機層を併せて乾燥した（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）。濃縮し、トルエン（３ｘ２００ｍｌ）でフラッ
シュした。濃縮中に結晶化した粗製品を濾過し、酢酸エ
チル（５００ｍｌ）で摩砕して５６．７ｇ（８９％）の
Ｎ−（２−（４−アセトアミノ−３−ニトロフェニル）
エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４．
５〕−デカン酢酸塩を得た。ＴＬＣ Ｒｆ＝０．８０
（シリカゲル、アンモニア飽和した塩化メチレン中５％
メタノール）
【０２８９】工程 ５： ８−〔２−（ベンゾフロキサ
ン−５−イル）−エチル〕−１，４−ジオキサ−８−ア
ザスピロ−〔４．５〕−デカンの製造 メタノール６０ｍｌ中の４．０９ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）のＮ−（２−（４−アセトアミノ−３−ニトロフェ
ニル）エチル）−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−
〔４．５〕−デカン・酢酸塩の懸濁液を攪拌しながら、
０℃で２０ｍｌのメタノル中８６％苛性カリ（５．２２
ｇ、８０ｍｍｏｌ）を５分間に滴下して処理した。温度
を２５℃とし、２時間攪拌した。固体のヨードフェニル
ジアセテート（３．８６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、３
０分間攪拌した。更にヨードフェニルジアセテート
（０．３２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌
を続けた。混合物を真空で濃縮し、１５０ｍｌの酢酸エ
チルと７５ｍｌの水に分配した。分離した水層を酢酸エ
チルで再抽出（２ｘ１００ｍｌ）した。有機層を併せて
水（２５ｍｌ）、飽和塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）し、そしてオレンジ固体を得るまで濃縮した。固体
をヘキサンで摩砕し、真空で乾燥して２．７８ｇ（９１
％）の８−〔２−ベンゾフロキサン−５−イル）−エチ
ル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４．５〕
−デカン（ｍｐ１１７−１１９℃）を得た。
【０２９０】工程 ６： ８−〔２−（ベンゾフラザン
−５−イル）−エチル〕−１，４−ジオキサ−８−アザ
スピロ−〔４．５〕−デカンの製造 ８−〔２−（ベンゾフロキサン−５−イル）−エチル〕
−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ−〔４．５〕−デ
カン（２４．０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）のエタノール
（２４０ｍｌ）溶液をトリエチルホスファイト（２７．
５ｍｌ、１５７ｍｍｏｌ）で処理し、２．５時間還流加
熱した。濃縮し、ヘキサン（２ｘ２００ｍｌ）でフラッ
シュし、４００ｍｌのヘキサンで希釈し、濾過して１
９．３ｇ（８２％）の８−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）−エチル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ
−〔４．５〕−デカンを得た。母液をシリカゲルクロマ
トグラフィー（塩化メチレン中２％メタノール）に掛け
て第２得分（２．２５ｇ、１３％）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．７５（ｂｔ，４Ｈ），２．６５（ｂｔ，４Ｈ），
２．７０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，４Ｈ），７．３０
（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），
７．７５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９１】工程 ７： １−〔２−（ベンゾフラザン
−５−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−オンの製造 ８−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）−エチル〕−
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕−デカン
（２０．０ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）の１Ｎ ＨＣｌ（２
００ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）の溶液を１．５時間還流加
熱した。冷却した溶液を４０％苛性ソーダでｐＨ８．５
に調節し、酢酸エチルで抽出した（２５０ｍｌその後１
００ｍｌ）。抽出液を併せて、１Ｎ ＨＣｌで２回洗浄
した（併せて２００ｍｌ）。酸性層を１時間加熱還流
し、冷却した。アルカリ性とし、酢酸エチル中に抽出
し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮し、ヘキサンで磨砕
し、１４．９ｇ（８８％）１−〔２−（ベンゾフラザン
−５−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−オンを固体
として得た。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝３．０ｍｉｎ，９０：１
０（水中０．１％Ｈ３ＰＯ４：アセトニトリル）ｆｌｏ
ｗ＝２．０ｍｌ／ｍｉｎ，Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ ｍｉ
ｃｒｏ ｂｏｎｄａｐａｋ２５ ｃｍｌ．
【０２９２】工程 ８： Ｎ−〔１′−〔２−（５−ベ
ンゾフラザニル）−エチル〕−３，４−ジヒドロスピロ
〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン−
４−オン）−６−イル〕−メタンスルフォンアミドの製
造 ５−メタンスルフォンアミド−２−ヒドロキシアセトフ
ェノン（５．５８ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）とピロリジン
（２．０５ｍｍｏｌ、２４．３ｍｍｏｌ）のメタノール
（３０ｍｌ）溶液を６０℃に温め、１−〔２−ベンゾフ
ラザン−５−イル）−エチル〕−ピペリジン−４−オン
（６．０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を
６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却し、真空で濃縮して
油状物を得た。残渣をクロマトグラフし、酢酸エチル、
ついで酢酸エチル中３％メタノールで溶離した。適度に
濃縮し、酢酸イソプロピルから再結晶して、８．２ｇ
（７４％）のＮ−〔１′−〔２−（５−ベンゾフラザニ
ル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ
〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕
−６−イル〕メタンスルフォンアミドを得た。このもの
は遊離塩基を９０℃で希塩酸（２当量のＨＣｌ、１．５
Ｌ中１０ｇ）に溶かし、冷却し、沈殿を濾過し、真空中
で乾燥して、その塩酸塩（ｍｐ２８５−２８７℃）に転
換する。
【０２９３】実施例 ３４０ ３，４−ジヒドロ−１′−〔２−フェニルエチル−６−
シアノ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン・塩酸塩・１／２Ｈ２Ｏ・１／
３エタノール───────────────────
───────────────── ５−シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノン（８０６ｍ
ｇ、５ｍｍｏｌ）（Ｎ．Ｇ．Ｐ．Ｅｌｌｉｓ．Ｄ．Ｓｈ
ｏｗ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＩ，７７９
−７８３（１９７２）記載の方法により製造）とピロリ
ジン（０．４２ｍｌ、５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍ
ｌ）溶液を６０℃に暖め、１−〔フェニルエチル〕ピペ
リジン−４−オン（１．１０２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）で処
理した。反応液を６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却
し、真空で濃縮して油状物を得た。残渣をシリカゲル・
クロマトグラフし、酢酸エチルで溶離して、５００ｍｇ
を得た。その２５０ｍｇの塩基をエタノール中０℃で塩
酸塩に転換し、濾過、乾燥後、２７０ｍｇ（ＨＣｌ・１
／２Ｈ２Ｏ・１／３Ｃ２Ｈ５ＯＨ、ｍｐ２５３−２５５
℃、分解）を得た。
【０２９４】実施例 ３４１ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノスルフォニル−１’−〔２−フェニル
エチル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ
・一塩酸塩 工程 １ ： ３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼン
スルフォニルクロライドの製造 ３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸
（３．０ｇ）（Ｔ．Ｐｆｌｉｅｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，
Ａｃｔａ Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈｕｎｇ．９
８（２）２３１−２４０（１９７８）記載の方法により
製造）のテトラメチレンスルフォン（６ｍｌ）とアセト
ニトリル（６ｍｌ）の混合液をトリエチルアミン（１．
９４ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（０．３２ｍ
ｌ）でアルゴン雰囲気下で処理した。３０分間攪拌し
て、ＰＯＣｌ３を２５℃以下に保ちながら滴下した。２
４時間攪拌し、１０℃に冷却し、水（１５ｍｌ）で反応
を停止した。混合物を６０℃に温め、１時間攪拌した。
生成した沈殿を濾過し、乾燥して２．３４ｇ（７２％）
の３−アセチル−４−ヒドロキシベンゼンスルフォニル
クロライドを得た。１ Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
２．８０（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，
１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），
８．４（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），１２．７５（ｓ，１
Ｈ）．
【０２９５】工程 ２： Ｎ−メチル−３−アセチル−
４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸アミドの製造 ０℃に冷却したモノメチルアミンのアセトニトリル飽和
溶液を３−アセチル− ４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォニルクロライドで処
理した。混合液を５分間攪拌し、真空で濃縮して油状物
を得た。これを酢酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で処理し
た。有機部を分離し、濃縮し、シリカゲルで濾過（酢酸
エチルで溶離）し、濃縮後Ｎ−メチル−３−アセチル−
４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸アミドを得た。１ Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．
７０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），４．４（ｂ
ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），
７．９５（ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０
（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２９６】工程 ３： スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４，−ピペリジン〕−６−アミノスルフォニ
ル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ
−Ｎ−メチル−４−オキソ・一塩酸塩 実施例３３９の工程８のＮ−〔１’−〔２−（５−ベン
ゾフラザニル）エチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソスピロ〔２Ｈ−〔１−ベンゾピラン−２，４’−ピペ
リジン〕−６−イル〕メタンスルフォンアミド−塩酸塩
と同様な手順で、５−メタンスルフォンアミド−２−ヒ
ドロキシアセトフェノンの代わりにＮ−メチル−３−ア
セチル−４−ヒドロキシ−ベンゼンスルフォン酸アミド
を、及び１−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル−エチ
ル〕−ピペリジン−４−オンの代わりに１−フェネチル
−ピペリジン−４−オンを使用して、スピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノ
スルフォニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４
−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・一塩酸塩・０．
３Ｈ２Ｏ（ｍｐ２３２−２３３℃、分解）を得た。
【０２９７】実施例 ３４２ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノスルフォニル−１’−〔２−フェニル
エチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩 工程 １ ： ３−アセチル−４−ヒドロキシ−ベンゼン
スルフォン酸アミドの製造 表記化合物はＮ−メチル−３−アセチル−４−ヒドロキ
シ−ベンゼンスルフォン酸アミドの製造と同様にして得
られた、ただしモノメチルアミンの代わりにアンモニア
を使用した。
【０２９８】工程 ２： スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノスルフォニ
ル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ
−４−オキソ・一塩酸塩の製造 表記化合物はスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，
４’−ピペリジン〕−６−アミノスルフォニル−１’−
〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチ
ル−４−オキソ・一塩酸塩の製造と同様にして得られ
た。ただし５−メタンスルフォンアミド−２−ヒドロキ
シアセトフェノンの代わりに３−アセチル−４−ヒドロ
キシ−ベンゼンスルフォン酸アミドを使用して、スピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−
６−アミノスルフォニル−１’−〔２−フェニルエチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩（ｍｐ
２６５−２６６℃）を得た。
【０２９９】実施例３４０、３４１及び３４２記載の手
順を使用して、但し、適当な２−ヒドロキシ−５−置換
アセトフェノン及び適当な１−置換−４−ピペリジノン
を使用して、表２２の化合物を得た。
【表２２ａ】
【表２２ｂ】
【表２２ｃ】 ａ） ヒドロキシアセトフェノンはＧ．Ｐ．Ｅｌｌｉ
ｓ，Ｄ．Ｓｈａｗ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉ
ｎ Ｉ ７７９−７８３（１９７２）により製造。 ｂ） ヒドロキシアセトフェノンはＮ．Ｋ．Ｓａｎｇｗ
ａｎ，Ｂ．Ｓ．Ｄｈｉｎｄｓａ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．２５Ｂ ６７２−６７４（１９８６）により製造。 ｃ） ヒドロキシアセトフェノンはＫ．Ｂｕｒｄｅｓｋ
ａ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１１）９４０−９４２（１９
８２）により製造。
【０３００】実施例 ３６９ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩 ３，４一ジヒドロ−１’−〔２−フェニルエチル−シア
ノスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４−ピペリジ
ン〕−４−オン（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のテ
トラヒドロフラン（１０ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）
溶液を０℃で攪拌した。ＫＯＨ溶液（１Ｎ、６ｍｌ）と
過酸化水素（０．６ｍｌ）を滴下して加え、反応液を
２．５時間攪拌した。反応を１０％重亜硫酸ナトリウム
で停止し、製品を酢酸エチルで抽出した。有機層を１０
％炭酸ナトリウム、水及び塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２
ＳＯ４）し、濃縮しそしてクロマトグラフ（シリカゲ
ル、塩化メチレン中５％メタノールで溶離）に掛け、エ
タノール中で塩に転換してスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノカルボニル
−１’〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ−４
−オキソ・一塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。融点２６１
−２６３℃（分解）。
【０３０１】実施例 ３７０ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−カルボキシ−１’−〔２−フェニルエチル〕
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩 ３，４−
ジヒドロ−１’−〔２−フェニルエチル−６−シアノ−
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−４−オン（５００ｍｇ）と３０ｍｌの４Ｎ ＨＣ
ｌ液の混合物を１８時間加熱還流した。反応液をイソプ
ロピルアルコールで希釈し、濃縮した。このものを再び
イソプロピルアルコールで希釈し、０℃に冷却した。生
成した固体を濾過し、真空で乾燥した。０．５１ｇ（９
８％）のスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン２，４’−ピ
ペリジン〕−６−カルボキシ−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩・
０．３Ｈ２Ｏを得た。融点２６４−２６５℃（分解）。
【０３０２】実施例 ３７１ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
リル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩 ３，４−ジヒドロ−１’−〔２−フェニルエチル−６−
シアノ−スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−
ピペリジン〕−４−オン（０．３０ｇ、０．８７ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、Ｈ
Ｃｌガスで溶液が飽和されるまで処理した。室温になる
まで放置し、１８時間攪拌した。反応液を真空で濃縮し
油状物を得た。メタノール（３０ｍｌ）に溶かし、１，
２−ジアミノエタン（０．２６ｍｌ）で処理し、室温で
攪拌した。混合物を真空で濃縮しクロマトグラフ（シリ
カゲル、塩化メチレン／メタノール／水酸化アンモニウ
ム（９０：１０：２）で溶離）し、適宜の分画に濃縮後
酢酸エチル中でＨＣｌで塩酸塩に転換して１２０ｍｇの
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
リル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩・０．５Ｈ２Ｏを得た。
融点２６９−２７１℃。
【０３０３】実施例 ３７２ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔１Ｈ−イミダゾリル〕〕−１’−
〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ・二塩酸塩 スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−〔２−〔４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ
リル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩（０．２１８ｇ）の塩化
メチレン（５０ｍｌ）溶液をアルゴン雰囲気下でＢａＭ
ｎＯ４（２．２０ｇ）で処理し、その混合溶液を４８時
間沸点に加熱攪拌した。固形物を濾取し、メタノール
（１００ｍｌ）洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュ・
クロマトグラフ（シリカゲル・塩化メチレン／メタノー
ル／水酸化アンモニウム（９０：１０：２）で溶離）
し、適宜の分画に濃縮後酢酸エチル中でＨＣｌで塩酸塩
に転換して６５ｍｇのスピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２，４’−ピペリジン〕−６−〔２−〔１Ｈ−イミダ
ゾリル〕〕−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−
ジヒドロ−４−オキソ・二塩酸塩・０．２Ｈ２Ｏを得
た。融点２６２−２６４℃（分解）。
【０３０４】実施例 ３７３ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・
一塩酸塩 スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−カルボキシ−１’−〔２−フェニルエチル〕
−３，４−ジヒドロ−４−オキソ・一塩酸塩（１００ｍ
ｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を無水ジメチルフ
ォルムアミド（０．００５ｍｌ）とオキザリルクロリド
（０．０３３ｍｌ）で処理した。室温で１８時間攪拌
し、濃縮して油状物を得た。この油状物を塩化メチレン
に溶解し、０℃で塩化メチレン中のモノメチルアミン
（７６ｍｇ）に攪拌しながら加えた。５分後、混合溶液
を濃縮し、塩化メチレンに溶解し、水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た。塩酸塩を
形成し、エタノールから再結晶して１０２ｍｇのスピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−
６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエチル〕
−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・一塩酸
塩・０．３Ｈ２Ｏを得た。融点２４６−２４８℃。
【０３０５】実施例 ３７４ スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オ
キソ・一塩酸塩 スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−アミノカルボニル−１’−〔２−フェニルエ
チル〕−３，４−ジヒドロ−Ｎ−メチル−４−オキソ・
一塩酸塩の製造と同様な方法で、但しモノメチルアミン
の代わりにジメチルアミンを使用してスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−アミノ
カルボニル−１’−〔２−フェニルエチル〕−３，４−
ジヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ・一塩酸塩を
得た。融点２５９−２６１℃。
【０３０６】実施例 ３７５ トランス−（＋−）−Ｎ−〔（１’−（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ヒドロキシ−２−
ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−４−オ
ン−６−イル−メタンスルフォンアミド・一塩酸塩 工程 １ ： １，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−
１’−オキサ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
−ナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕−
デカンの製造 ６−シアノ−テトラリン−１−オン（１．７１２ｇ、１
０ｍｍｏｌ）（Ｎ．Ｌ．Ａｌｌｉｎｇｅｒ、Ｅ．Ｓ．Ｊ
ｏｎｅｓ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７ ７０−７６
（１９６２）記載に従って製造）の−１０℃に冷却した
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２５ｍｌ）溶液に
アルゴン雰囲気下でフェニルトリメチルアンモニウム・
トリブロマイド（３．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ
（２５ｍｍｏｌ）溶液を１時間に滴下して処理した。反
応を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液と飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液を加えて停止した。混合液を酢酸エチル（３ｘ
７５ｍｌ）で抽出した。有機部を水（３ｘ５０ｍｌ）及
び塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して
２．５０ｇのオレンジ固体（１００％）を得た。この粗
製物を２５ｍｌのジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）に
溶解し、−１５℃に冷却した２５ｍｌのＤＭＦに溶解し
た５．７３ｇ（４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサ−８
−アザスピロ〔４．５〕デカンの溶液に１５分間に添加
した。反応液を更に２時間攪拌し、この間温度は−５℃
に上昇した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈
し、水（３ｘ１５０ｍｌ）ついで１Ｎ ＨＣｌ（２ｘ４
０ｍｌ）で洗浄した。酸性液を併せて酢酸エチル（５０
ｍｌ）で洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３液で中和、酢酸エ
チル（３００ｍｌ）中への抽出、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
及び濃縮により、２．２ｇ（６７％）の１，４−ジオキ
サ−８−（６’−シアノ−１’−オキサ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロ−ナフト−２’−イル）−８
−アザスピロ〔４．５〕−デカンを得た。
【０３０７】工程 ２： トランス−１，４−ジオキサ
−８−（６′−シアノ−１’−ヒドロキシ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
−８−アザスピロ−〔４．５〕−デカンの製造 リチウム・アルミニウム・ハイドライド（１９．２ｍ
ｌ、ジグリム中０．５Ｍ）をアルゴン雰囲気下で−２０
℃に冷却し、２．０ｇの１，４−ジオキサ−８−（６’
−シアノ−１’−オキサ−１’，２’，３’，４’−テ
トラヒドロ−ナフト−２’−イル）−８−アザスピロ
〔４．５〕−デカン（６．４０ｍｍｏｌ）の５０ｍｌジ
グリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）溶液中に２５分間に滴下し
た。反応を酒石酸ナトリウムカリウム（２５ｍｌ）溶液
で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機部を水で洗浄
し、製品を１Ｎ ＨＣｌ中に抽出した。酸抽出物をエー
テル（１０ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３
液で中和した。製品を酢酸エチルで抽出し、抽出液を
水、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空で濃
縮して１．５１ｇの粗製物を得た。この粗製物をフラシ
ュ・クロマトグラフ（シリカゲル、ヘキサン中７５％酢
酸エチルで溶離）し、６００ｍｇのトランス−１，４−
ジオキサ−８−（６′−シアノ−１’−ヒドロキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２′−
イル）−８−アザスピロ〔４．５〕−デカンの純度９
９．６％品（ＨＰＬＣ）、３００ｍｇの純度９８％品及
び１００ｍｇの純度９０％品を得た。（少量成分はシス
立体異性体であった。）１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ
１．５５−１．９０（ｍ，５Ｈ），２．０４−２．１５
（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，
１Ｈ）；２．８０−３．０３（ｍ，４Ｈ）；８．４９
（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ）．
【０３０８】工程 ３： トランス−（＋−）−Ｎ−
〔（１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−３，４−ジ
ヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４’−ピペリジン〕−４−オン−６−イル−メタンスル
フォンアミド・一塩酸塩の製造 ６００ｍｇ（１．９１ｍｍｏｌ）のトランス−１，４−
ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’−ヒドロキシ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−
イル）−８−アザスピロ〔４．５〕−デカンの２５ｍｌ
の１Ｎ ＨＣｌ溶液を１００℃に１．５時間加熱し、そ
して室温に冷却した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３液で中
和し、塩化メチレン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。有機
部を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）及び真空濃縮により５２０ｍ
ｇ（１００％）のトランス−Ｎ−（６’−シアノ−１’
ヒドロキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−２’−イル）−４−ピペリジノンを得た。このも
のを１０ｍｌのエタノールに懸濁し、６０℃に温め、ア
ルゴン雰囲気下で攪拌した。別のフラスコで、５−スル
フォンアミド−２−ヒドロキシアセトフェノン（０．８
７６ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（０．３１
９ｍｌ、３．８２ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍ
ｌ）溶液を６０℃に１０分間温めた。この溶液をトラン
ス−Ｎ−（６′−シアノ−１’−ヒドロキシ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２′−イル）
−４−ピペリジノンに移し、最終溶液を６０℃で１０分
間攪拌した。真空濃縮、及びクロマトグラフ（シリカゲ
ル、塩化メチレン中１％メタノール乃至塩化メチレン中
２．５％メタノールで溶離）し、適宜の分画に濃縮後、
エタノールから再結晶し、トランス−（＋−）−Ｎ−
〔（１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）−３，４−ジ
ヒドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４’−ピペリジン〕−４−オン−６−イル−メタンスル
フォンアミドの遊離塩基（４５０ｍｇ）を淡黄色固体と
して得た。このものを１０％のメタノールを含むエタノ
ールに懸濁し、イソプロパノール中１．３Ｎ ＨＣｌで
処理し、濃縮及びエタノール摩砕して塩酸塩を得た。真
空中で乾燥して４７０ｍｇのトランス−（＋−）−Ｎ−
〔（１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）３，４−ジヒ
ドロ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４’
−ピペリジン〕−４−オン−６−イルーメタンスルフォ
ンアミド・一塩酸塩（融点１９３−１９６℃）を得た。
この物はＮＭＲによりエタノールの０．３当量及び微量
分析により水の０．３５当量を含んでいる。
【０３０９】実質的に実施例３７５の手順で表２３に示
す化合物が得られた。
【表２３】
【０３１０】実施例 ３７９ トランス（＋−）−メタンスルホンアミド，Ｎ−〔３，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１’−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−２−ナフタレニル）ス
ピロ−〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル−，モノヒドロクロリド 工程１： トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−
ヒドロキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナ
フト−３’−イル）−８−アザスピロ〔４・５〕デカン
の製造 塩化メチレン２０ｍｌ中１，４−ジヒドロナフタレン
（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を飽和水性重
炭酸ナトリウム（８ｍｌ）およびメタ−クロロ過安息香
酸（８０％純度の１．７２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理し
た。室温で２０時間後、混合物を塩化メチレン（２００
ｍｌ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウム、水および
塩水で洗浄した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
油状物に濃縮し、そしてエタノール（１５ｍｌ）に溶解
した。１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン（０．９９ｍｌ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、そして
混合物を２０時間還流した。溶媒を真空下で除去し、残
渣をエーテルと水で分配した。これを１Ｎ ＨＣｌで抽
出し、そして水性層をエーテル（５０ｍｌで３回）で洗
浄した。水性層を４０％ＮａＯＨで塩基性化し、次にエ
ーテルで抽出した（５０ｍｌで４回）。有機部分を乾燥
し（Ｎａ２ＳＯ４）、エーテルから結晶化したゴム状固
体物に濃縮し、トランス−１，４−ジオキサ−８−
（２’−ヒドロキシ−１’，２’，３’，４’−テトラ
ヒドロナフト−３’−イル）−８−アザスピロ〔４．
５〕デカンを白色固体物として０．９５ｇ（４３％）を
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）：δ １．
８１（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．７５−
２．９０（ｍ，６Ｈ）；３．３１（ｄｄ，１Ｈ）；３．
８５（ｍ，１Ｈ）；３．９８（ｓ，４Ｈ）；４．３７
（ｓ，１Ｈ）；７．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０３１１】工程２と工程３は、メタンスルホンアミ
ド，Ｎ−〔１’−〔２−（５−ベンゾフラザニル）エチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−
〔１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イ
ル〕−，モノヒドロクロリドの製造工程７および８の方
法において、トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’
−ヒドロキシ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロ
ナフト−３’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカ
ンを置き換えて行い、トランス（＋−）−メタンスルホ
ンアミド，Ｎ−〔３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１’
−（１，２，３，４−テトラヒドロ−３−ヒドロキシ−
２−ナフタレニル）スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２，４’−ピペリジン〕−６−イル−，モノヒドロクロ
リドが４０％収率で得られ、融点は２７６〜２７７℃
（分解）であった。
【０３１２】実施例 ３８０ トランス（±）−メタンスルホンアミド，Ｎ−〔３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−１’−〔１，２，３，４−テ
トラヒドロ−３−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフ
タレニル〕スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’
−ピペリジン〕−６−イル−，モノヒドロクロリド 工程１： トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−
（２”−メトキシエトキシ）−１’，２’，３’，４’
−テトラヒドロナフト−３’−イル）−８−アザスピロ
〔４，５〕デカンの製造 ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）中トランス−１，
４−ジオキサ−８−（２’−ヒドロキシ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフト−３’−イル）−８−
アザスピロ〔４，５〕デカン（２８９．４ｍｇ、１．０
ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（油中で５０％重
量、２２５ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間
攪拌した。これを２−ブロモエチルメチルエーテル
（０．４８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２
０時間攪拌した。これを水で反応停止させ、エーテル
（５０ｍｌで３回）で抽出した。生成物を水性１Ｎ Ｈ
Ｃｌに抽出し、次に塩基性化した後、水性層をエーテル
に抽出した。有機部分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮
し、トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’−
（２’’−メトキシ−エトキシ）−１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフト−３’−イル）−８−アザス
ピロ〔４，５〕デカンを油状物（２６０ｍｇ、９０％）
として得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．
７４（ｔ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，４Ｈ）；２．８０−
３．２０（ｍ，５Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）；３．５
８（ｍ，１Ｈ）；３．６５−３．９０（ｍ，３Ｈ）；
３．９７（ｓ，４Ｈ）；７．１０（ｍ，４Ｈ）．
【０３１３】工程２と工程３は、メタンスルホンアミ
ド，Ｎ−〔１’−〔２−（５−ベンゾフラザニル）エチ
ル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−
〔１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イ
ル〕−，モノヒドロクロリドの製造工程７および８の方
法において、トランス−１，４−ジオキサ−８−（２’
−（２’’−メトキシエトキシ）−１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフト−３’−イル）−８−アザス
ピロ〔４，５〕デカンを置き換えて行い、トランス（＋
−）−メタンスルホンアミド，Ｎ−〔３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１’−〔１，２，３，４−テトラヒドロ
−３−（２−メトキシエトキシ）−２−ナフタレニル〕
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル−，モノヒドロクロリドを得、融点は２
５４〜２５６℃（分解）であった。
【０３１４】実施例 ３８１ メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−
３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕−，モ
ノヒドロクロリドおよびそのエナンチオマーへの分離 工程１： ６−シアノ−２−テトラルオンの製造 アルゴン入口、デジタル温度計および磁気攪拌棒を備え
た炎乾燥１リットル丸底フラスコに６８％ＮａＣＮ／ア
ルミニウム混合物（２１．２２ｇ、４３３ｍｍｏｌ）
（ＮａＣＮとアルミニウムを一緒にすり鉢中で砕き、ダ
ルトン（Ｄａｌｔｏｎ）らのＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、
４４、（２４）、第４４４３頁、１９７９年）およびテ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
（１０．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）を入れた。フラスコ
を真空によりアルゴン で３回パージし、脱ガス化トル
エン（４００ｍｌ）中６−ブロモ−２−テトラルオン
（１９．４６ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。
混合物を８０℃に加熱し、その温度で６４時間攪拌し
た。ＨＰＬＣによる分析は８９％の変換率（ＨＰＬＣ条
件、カラムはウオターズ Ｃ１８ ボンダパック（Ｗａ
ｔｅｒｓ Ｃ１８ Ｂｏｎｄａｐａｋ）、溶離剤は８
０：２０（Ｈ２Ｏ中０．１％Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ３Ｃ
Ｎ）、流速は２ｍｌ／分、波長は２２０ｎｍ、Ｒｔは、
ブロモテトラルオンで９．６５分、シアノテトラルオン
で３．４６分）を示した。反応液を冷却し、混合物をシ
リカゲル（ヘキサン中６０％酢酸エチル溶離）により濾
過した。適当な画分を濃縮して６−シアノ−２−テトラ
ルオン（ＨＰＬＣで９８．７％）を９．４ｇ（６８％）
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ２．
５６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．１２（ｔ，Ｊ＝７
Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）．
【０３１５】工程２： １，４−ジオキサ−８−（６’
−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
ト−２’−イル）−８−アサスピロ〔４，５〕デカン
ヒドロクロリド アルゴン入口およびデアン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔ
ａｒｋ）装置を取り付けた５００ｍｌ丸底フラスコにト
ルエン（１５０ｍｌ）中６−シアノ−２−テトラルオン
（８．４ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。パラ
−トルエンスルホン酸（０．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）およ
び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
（７．９０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合物
を加熱し、還流し、そして水を除去した（４．５時
間）。混合物を冷却し、真空中油状物に濃縮した。油状
物を無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解し、
アルゴン下０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを導入し
（１０℃以下）、固体沈殿物を形成した。混合物を回転
式蒸発装置で約５０ｍｌに濃縮した。無水テトラヒドロ
フラン（２５０ｍｌ）を加え、混合物を攪拌し、０℃に
冷却した。水素化シアノホウ素ナトリウム（４．２ｇ、
６３ｍｍｏｌ）を２つに分けて加えた。反応液を室温ま
で徐々に加温し、１６時間攪拌した。これを１Ｎ水性水
酸化ナトリウム（１６０ｍｌ）で反応停止し、０．５時
間攪拌した（ｐＨ＝１３．５）。層を分離し、水性層を
ジエチルエーテル（２００ｍｌで２回）で洗浄した。合
わせた有機層を合わせ、回転式蒸発装置で塩化メチレン
（２００ｍｌ）に溶解した油状物に濃縮した。これを飽
和水性ＮａＣｌで洗浄し、次に１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍ
ｌ）と共に１５分間攪拌した。層を分離し、水性層を塩
化メチレン（１００ｍｌで２回）抽出した。合わせた塩
化メチレン抽出液を回転式蒸発装置で濃縮し、酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）を蒸留中加え、結晶化を行った。生じ
たスラリーを０℃３時間冷却し、１，４−ジオキサ−８
−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒ
ドロ−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
ヒドロクロリドを濾過により集めた（８．７０ｇ、５
３％）。第２の収集物を母液の濃縮およびジエチルエー
テル（３．６ｇ、２２％）の希釈により得た。合わせた
固体物はＨＰＬＣにより９８％純度であった。
【０３１６】工程３： １，４−ジオキサ−８−（６’
−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
ト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンの
分割 煮沸絶対エタノール５００ｍｌ中ラセミ化合物１，４−
ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，２’，３’，
４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）−８−アザス
ピロ〔４．５〕デカン５．００ｇ（０．０１６８ｍｏ
ｌ）の溶液にジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸６．４７
ｇ（０．０１６７６ｍｏｌ）を加えた。溶液を煮沸によ
り４５０ｍｌに濃縮し、室温で一夜中放置した。このよ
うに結晶化した生成物を濾過により除去し、エタノール
で洗浄し、４．４５ｇの塩Ａを得た。濾液と洗液を合わ
せ、蒸発し、Ｂを得た。固体Ａを絶対エタノールから３
回結晶化し、〔α〕５８９＝＋１０６．１°（ｃ＝１．
１５１、ピリジン）を有する塩を２．８２ｇ得た。この
塩を重炭酸ナトリウム溶液を使用して、遊離塩基に変換
し、酢酸エチルに抽出した。酢酸エチル相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、標記化合物
の（＋）−エナンチオマー：融点１２４〜１２６℃；
〔α〕５８９＝＋５５．４°（ｃ＝１．６０５、ＣＨＣ
ｌ３）を１．１５ｇ得た。固体Ｂを上記記載のように遊
離塩基に変換し、２．８４ｇの材料を得た。この固体
（０．００９３８ｍｏｌ）を煮沸エタノール２７５ｍｌ
に溶解し、ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物
３．７９４ｇ（０．００９３８ｍｏｌ）で処理した。冷
却により結晶化した塩を濾過により集め、エタノールで
洗浄し、〔α〕５８９＝−１０２．６°（ｃ＝１．１３
１、ピリジン）を有する材料を４．４７ｇ得た。さの材
料をエタノールから再結晶化し、〔α〕５８９＝−１０
６．１°（ｃ＝０．９８５、ピリジン）を有する塩を
３．７１ｇ得、更にエタノールから再結晶化し、本質的
に回転に変化のない〔α〕５８９＝−１０５．９°（ｃ
＝１．４７２、ピリジン）を有する塩を３．２４ｇ得
た。この塩を上記記載のように遊離塩基に変換し、標記
化合物の（−）−エナンチオマー：融点１２４〜１２６
℃；〔α〕５８９＝−５４．５°（ｃ＝１．９５４、Ｃ
ＨＣｌ３）を１．３４ｇ得た。
【０３１７】工程４： Ｎ−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
ピペリジン−４−オンの製造 １，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，２’，
３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）−８−
アザスピロ〔４．５〕デカン ヒドロクロリド（１０．
０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の溶液またはその分割した遊
離塩基を１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）に溶解した。これを
攪拌し、アルゴン雰囲気下１．５時間１００℃に加熱し
た。溶液を氷浴中２５℃に冷却し、塩化メチレン（２０
０ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌し、飽和水性炭酸ナト
リウムでｐＨ９．０に塩基性化した。有機層を分離し、
水層を塩化メチレン（５０ｍｌで２回）抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、泡状物に濃
縮し、７．５ｇ（９９％）のＮ−（６’−シアノ−
１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−
イル）ピペリジン−４−オン（ＨＰＬＣで９８％、ＨＰ
ＬＣの条件、カラムはウオターズＣ１８ ボンダパック
（Ｗａｔｅｒｓ Ｃ１８ Ｂｏｎｄａｐａｋ）、溶離剤
は８５：１５（Ｈ２Ｏ中０．１％Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ３Ｃ
Ｎ）、流速は２ｍｌ／分、波長は２２０ｎｍ、Ｒｔは、
ケタールで６．２０分、ケトンで２．１分）を得た。
【０３１８】工程５： メタンスルホンアミド，Ｎ−
〔１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル〕−，モノヒドロクロリドの製造 メタノール（３０ｍｌ）中ピロリジン（２．０５ｍｌ、
２４．３ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−５−メタン
スルホンアミド アセトフェノン（５．５８ｇ、２４．
３ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１０分間攪拌した。Ｎ−
（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフト−２’−イル）ピペリジン−４−オン（３．０
９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を６０
℃で１．５時間攪拌した。反応液を真空中油状物に濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー処理し（シリカゲ
ル、酢酸エチル）、合わせた適当な画分中生成物を得、
３５０ｍｌに濃縮し、イソプロピルアルコール中１．３
Ｎ ＨＣｌで処理した。沈殿物を２時間攪拌し、濾過
し、真空中（６０℃、０．１ｔｏｒｒ）で乾燥し、３．
９１ｇ（６４％）のメタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’
−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−
６−イル〕−，モノヒドロクロリド、融点２５０〜２５
２℃を得た。
【０３１９】（＋）１，４−ジオキサ−８−（６’−シ
アノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンから出
発して、メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕
−，モノヒドロクロリドの（＋）エナンチオマーを得
た。〔α〕Ｄ＝＋４０．７°（ｃ＝０．１７ＭｅＯ
Ｈ）、融点２６２〜２６４℃（分解）。
【０３２０】（−）１，４−ジオキサ−８−（６’−シ
アノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンから出
発して、メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シ
アノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕
−，モノヒドロクロリドの（−）エナンチオマーを得
た。〔α〕Ｄ＝−４１．３６°（ｃ＝０．１７ＭｅＯ
Ｈ）、融点２６３〜２６５℃（分解）。
【０３２１】実施例 ３８２ （＋）メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’−（６−シア
ノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニ
ル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ〔２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−６−イル〕
−，モノヒドロクロリド〔別法〕 工程１： ６−ブロモ−２−テトラルオンの製造 アルゴン雰囲気下、３リットル一首丸底フラスコに４−
ブロモ−フェニル酢酸（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏ
ｌ）、塩化メチレン（１．５リットル）およびジメチル
ホルムアミド（０．５ｍｌ）を入れた。この磁気的に攪
拌した溶液を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１５６ｍ
ｌ、１．７４ｍｏｌ）で滴下処理した。反応液を室温に
し、１６時間攪拌した。反応液を回転式蒸発装置で約１
リットルの容積に濃縮した。アルゴン下分離乾燥のガス
入り口チューブ、オーバーヘッド攪拌器およびデジタル
温度計を備えた５リットル三首丸底フラスコに塩化メチ
レン（１．５リットル）とＡｌＣｌ３（３１２．０ｇ、
２．３４ｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を０℃に冷却
し、上記酸塩化物の溶液をカニューレでゆっくり加えな
がら攪拌した。添加を終えたとき、１５℃の内部温度を
維持しながら、激しく攪拌した懸濁液にエチレンガスを
１〜２時間導入した。ＨＰＬＣによる終了に基づいて、
反応液を室温に加温し、０．５時間攪拌した。混合物を
０℃に再冷却し、注意して水（１．５リットル）でゆっ
くり反応停止させた。層を分離し、水性層を塩化メチレ
ン５００ｍｌで洗浄した。有機部分を２Ｎ水性ＨＣｌ
（８００ｍｌで２回）、塩水（４００ｍｌ）および飽和
水性ＮａＨＣＯ３（８００ｍｌで２回）で洗浄した。各
水性抽出物を上記からの同じ５００ｍｌ塩化メチレン抽
出物で洗浄した。塩化メチレン抽出物を合わせ、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、約５００ｍｌの容積に濃縮
した。次に、これを５０℃に加温した５．０リットルの
ヘキサンに加えた。塩化メチレンを蒸留し、熱い溶液を
不溶性茶色タールを残して静かに注いだ。この溶液を２
５℃に冷却し、一夜中冷凍庫に放置した。沈殿物を集
め、ヘキサン（２００ｍｌ）で洗浄し、真空中で乾燥
し、化合物２２９．０ｇを淡黄色固体物（８８％）とし
て得た。
【０３２２】工程２： （±）１，４−ジオキサ−８−
（６’−プロモ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カンの製造 アルゴン入口およびデーク−スターク（Ｄｅａｋ−Ｓｔ
ａｒｋ）装置を取り付けた３リットル丸底フラスコにト
ルエン（２．０リットル）中６−ブロモ−２−テトラル
オン（１００．０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）の溶液を入れ
た。パラ−トルエンスルホン酸（０．５０ｇ）および
１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デカン
（８１．５ｇ、４８９ｍｍｏｌ）を加え、攪拌混合物を
加熱し、還流し、そして水を除去した（４．５時間）。
混合物を冷却し、真空中油状物に濃縮した。油状物を無
水テトラヒドロフラン（１．５リットル）に溶解し、ア
ルゴン下０℃に冷却した。乾燥ＨＣｌガスを導入し（５
℃以下）、固体沈殿物を形成した。水素化シアノホウ素
ナトリウム（３６．３ｇ、５７８ｍｍｏｌ）を４つに分
けて加えた。反応液を室温まで徐々に加温し、１６時間
攪拌した。これを水１Ｎ水性水酸化ナトリウム（５００
ｍｌ）で反応停止し、０．５時間攪拌した（ｐＨ＝１
３．５）。混合物を回転式蒸発装置で濃縮し、ＴＨＦを
除去し、１Ｎ ＮａＯＨ（１．１リッ卜ル）およびジエ
チルエーテル（１．５リットル）で希釈した。この混合
物を１５分間攪拌し、層を分離し、水性層をジエチルエ
ーテル（２００ｍｌで２回）で洗浄した。有機層を合わ
せ、水（５００ｍｌで２回）、飽和水性ＮａＣｌ（２５
０ｍｌで２回）、次に１Ｎ ＨＣｌ（１リットルで１
回、５００ｍｌで２回）で洗浄した。酸抽出物を合わ
せ、塩化メチレン（１リットル）と一緒に攪拌し、４０
％水性ＮａＯＨ（ｐＨ＝１０）で塩基性化した。層を分
離し、水層を塩化メチレン（５００ｍｌ）で抽出した。
塩化メチレン抽出物を合わせ、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、油状物に濃縮した。油状物をトルエン（４００
ｍｌで２回）で洗い流し、真空中乾燥し、標記化合物を
ＨＰＬＣにより９８％以上純度の固体として放置して
得、精製せずに次の工程に使用した。記：過剰量のＨＣ
ｌガス（ｐＨ＝３〜４、ウェットｐＨ紙上のＴＨＦ懸濁
液）は生ずる遊離アミンを決定する。別のＨＣｌを水素
化シアノホウ素の導入中に加えてもよい。ｐＨを適切に
調整できない操作時には、収量は５０％に減少し、残り
はエーテル層から分離したボラン錯体である。このボラ
ン錯体を、４０％水性ＮａＯＮ／エチレングリコール
（１：１）中１００℃での加熱により、定量的に遊離ア
ミノに転化できる。
【０３２３】工程３（ａ）： フェニル シアネートの
製造 標記化合物を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、
６１、３５（１９８３年）に記載された操作の修正によ
り製造した。５００ｍｌ圧力均一滴下濾斗、機械攪拌機
および温度計を備えた三首２リットル丸底フラスコに水
を入れ、氷−塩浴中で冷却した。シアノゲン ブロミド
（１８９．１ｇ、１．７８ｍｏｌ）を加え、混合物を５
分間攪拌した。四塩化炭素（５３５ｍｌ）中フェノール
（１６０．０ｇ、１．７ｍｏｌ）を一度に加えた。トリ
エチルアミン（２３６．９ｍｌ、１７２．０ｇ、１．７
ｍｏｌ）を反応温度が５℃を越えないような速度で滴下
しながら（総添加時間＝４５分）、混合物を激しく攪拌
した。混合物を更に１５分間攪拌し、次に２リットル分
離濾斗に移した。有機層を分離し、水性層を四塩化炭素
（９０ｍｌで２回）で抽出した。合わせた有機層を水
（９０ｍｌで３回）で洗浄し、次に五酸化リン（１０
ｇ）と一緒に１５分間攪拌することにより乾燥した。混
合物を濾過し、溶媒を減圧下（水アスピレータ）２０℃
で蒸発し、黄色油状物を得た。ポリリン酸エステル（ワ
イ カナオカ（Ｙ．Ｋａｎａｏｋａ）らＣｈｅｍ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｂｕｌｌ．第１３巻、第１０６５〜１０７２
頁、１９６５年）（０．２ｍｌ）を加え、混合物を減圧
下１５ｃｍヴィグレックス（ｖｉｇｒｅｕｘ）カラムに
より蒸留し、フェニル シアネート（１６５．８ｇ、８
２％）を無色油状物として得、融点は７９〜８２℃（１
６ｍｍＨｇ）であった。生成物を窒素下−１０℃（冷
凍）で保管した。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．
４９−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
【０３２４】工程３（ｂ）： （±）１，４−ジオキサ
−８−（６’−シアノ−１’，２’，３
’，４’−テトラヒドロナフト−２−イル）−８−ア
ザスピロ 〔４．５〕デカンの製造 窒素下１リットル丸底フラスコ中（±）１，４−ジオキ
サ−８−（６’−ブロモ−１’，２’，３’，４’−テ
トラヒドロナフト−２−イル）−８−アザスピロ〔４．
５〕デカン（７０．４ｇ、０．２ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ
（６００ｍｌ、Ｎａ／ベンゾフェノンから蒸留）に溶解
し、−７５℃に冷却した。デジタル温度計を備えた２リ
ットル丸底フラスコ中窒素下無水ＴＨＦ（４００ｍｌ）
中に溶解したフェニル シアネート（２６．０６ｍｌ、
２８．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）を−７５℃に冷却した。
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１３７．５
ｍｌ、０．２２ｍｍｏｌ）をブロミド溶液に５分間にわ
たって加えた。更にｎ−ブチルリチウム（１２．５ｍ
ｌ、０．０２ｍｍｏｌ）をフェニル シアネート溶液に
加えた。５分間後、リチウム化ブロミド溶液を５分間に
わたってカニューレでフェニル シアネート溶液に加え
た（反応温度は−３５℃に上昇する）。混合物を攪拌
し、−７５℃に３０分間冷却し、次に、冷却浴を除き、
ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（１Ｍ、２００ｍｌ）を激しく攪拌しな
がら加えた。混合物を室温に加温し、ＨＣｌ−Ｈ２Ｏ
（１Ｍ、１８００ｍｌ）で希釈し、エーテル（１０００
ｍｌで２回）で洗浄した。塩化メチレン（１０００ｍ
ｌ）を加え、混合物を攪拌し、水性水酸化ナトリウム
（１０Ｍ、１８０ｍｌ）の添加中、氷で冷却した。層を
分離し、水性層を塩化メチレン（５００ｍｌ）で抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を
減圧下で蒸発し、粗（±）１，４−ジオキサ−８−
（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カンを黄褐色の固体（５６．２ｇ）として得た。粗
（±）１，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２−イル）−
８−アザスピロ〔４．５〕デカンを３回に分けて（５
６．４ｇ、５６．２ｇ、２７．７ｇ、合計１４０．３
ｇ）、還流メチル−シクロヘキサン（各１０００ｍｌ）
に溶解し、機械攪拌機、温度計、還流凝縮器およびスト
ッパーを備えた５リットル四首フラスコに静かに注ぎ合
わせた。混合物を加熱し、還流し（澄んだ溶液を形
成）、次に攪拌しながら室温に冷却し、次に５℃に冷却
した。混合物を−１５℃で１５時間保管した。濾過によ
り固体を集め、冷メチルシクロヘキサン（１５０ｍｌで
２回）で洗浄し、室温で真空中乾燥し、スピロデカン淡
黄色固体（１２１．３ｇ）として得、融点１３６〜１３
８℃、純度９９．３％であった。
【０３２５】工程４： １，４−ジオキサ−８−（６’
−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフ
ト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカンの
分割 還流凝縮器、デシタル温度計およびオーバーヘッド攪拌
器を備えた１２リットル丸底フラスコに絶対エタノール
（１０．６リットル）および１，４−ジオキサ−８−
（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒド
ロナフト−２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン（１２０．０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を入れた。混合
物を６５℃に加温し、澄んだ溶液を得、９７％ジ−ｐ−
トルオイル−Ｌ−酒石酸一水和物（１６７．７ｇ、４０
２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた澄んだ溶液にこの塩を核
として供給し、一夜中攪拌しながら室温に冷却した。沈
殿物を濾過により集め、絶対エタノール（６００ｍｌ）
で洗浄した。この固体を真空中乾燥し、酢酸エチル
（２．０リットル）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３．０リ
ットル）の攪拌混合物中で遊離塩基に転化した。層を分
離し、水性層を酢酸エチル（５００ｍｌで２回）有機層
を合わせ、塩水（２００ｍｌで２回）で洗浄し、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、６９．４ｇの固体（収率５９％）に
濃縮した。固体遊離塩基（６９．４ｇ、２３３ｍｍｏ
ｌ）を絶対エタノール（４．２５リットル）に溶解し、
９７％ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（９２．６４
ｇ、２３３ｍｍｏｌ）を加えた。生じた澄んだ溶液にこ
の塩試料を核として供給し、一夜中室温で冷却した。形
成された沈殿物を集め、絶対エタノール（８００ｍｌ）
で洗浄し、真空中４０℃で乾燥し、１２２．５ｇ（４
４．５％）を得た。この＋Ｄ塩を還流で絶対エタノール
（８．０リットル）に完全に溶解し、１気圧で蒸留によ
り約７．０リットルの容積に濃縮した。この溶液に核を
供給し、一夜中室温で冷却した。固体を集め、絶対エタ
ノール（８００ｍｌ）で洗浄し、真空中乾燥し、１０
０．９ｇ（〔α〕Ｄ＝＋１０４．７°（ｃ＝１．０、ピ
リジン））（３６．７％）を得た。この塩を熱い絶対エ
タノール（８．３リットル）に溶解し、１気圧で３．１
リットルの総容積に濃縮し、核を供給し、一夜中室温で
冷却した。この固体を集め、絶対エタノール（９００ｍ
ｌ）で洗浄し、真空中で乾燥し、８９．７ｇ（〔α〕Ｄ
＝１０５．４°（ｃ＝１．０、ピリジン））（３２．６
％）を得た。２．９リットル容積に濃縮した７リットル
の熱い絶対エタノールから更に結晶化し、７４．３ｇ
（〔α〕Ｄ＝＋１０５．４°（ｃ＝１．０、ピリジ
ン））（３２．６％）を得た。２．９リットル容積に濃
縮した７リットルの熱い絶対エタノールから更に結晶化
し、７４．３ｇ（〔α〕Ｄ＝１０４．９°（ｃ＝１．
０、ピリジン））（２７％収率）を得た。飽和水性Ｎａ
ＨＣＯ３（２５０ｍｌ）と塩化メチレン（２５０ｍｌ）
との攪拌混合物を１，４−ジオキサ−８−（６’−シア
ノ−１’，２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−
２’−イル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン ジ−
ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩（１０．０ｇ、３３．５
ｍｍｏｌ）で処理することにより遊離塩基を得た。１５
分間後、層を分離し、水性層を塩化メチレン（１００ｍ
ｌ）で洗浄し、合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３
（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃
縮し、４．３０ｇ（９９％）の固体を得た。遊離塩基の
試料をキラルシフト試薬プロトンＮＭＲの分析により９
９．８％純度（＋）エナンチオマーであった。
【０３２６】工程５： Ｎ−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
ピペリジン−４−オンの製造 （＋）１，４−ジオキサ−８−（６’−シアノ−１’，
２’，３’，４’−テトラヒドロナフト−２’−イル）
−８−アザスピロ〔４．５〕デカン（１０．０ｇ、３
３．５ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）
に溶解した。これを攪拌し、アルゴン雰囲気下１．５時
間１００℃に加熱した。溶液を氷浴中２５℃に冷却し、
塩化メチレン（２００ｍｌ）を加えた。混合物を攪拌
し、飽和水性炭酸ナトリウムでｐＨ９．０に塩基性化し
た。有機層を分離し、水性層を塩化メチレン（５０ｍｌ
で２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、泡状物に濃縮し、７．５ｇ（９９％）の
Ｎ−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’−テトラ
ヒドロナフト−２’−イル）ピペリジン−４−オン（Ｈ
ＰＬＣにより９８％）を得た。
【０３２７】工程６： メタンスルホンアミド，Ｎ−
〔１’−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
スピロ〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジ
ン〕−６−イル〕−，モノヒドロクロリド メタノール（４８０ｍｌ）中ピロリジン（９．８ｍｌ、
１１７．７ｍｍｏｌ）と２−ヒドロキシ−５−メタンス
ルホンアミド−アセトフェノン（２６．９８ｇ、１１
７．７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０分間攪拌した。
（＋）−Ｎ−（６’−シアノ−１’，２’，３’，４’
−テトラヒドロナフト−２’−イル）−ピペリジン−４
−オン（２０．０ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）を一度に加
え、混合物を２５℃２４時間攪拌した。反応物を真空中
油状物に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー処理し
（シリカゲル、酢酸エチル）、合わせた適当な画分中の
生成物を得、泡状物に濃縮した。これをイソプロピルア
ルコール（５２５ｍｌ）から結晶化し、濾過により集
め、ＩＰＡ（５０ｍｌ）で洗浄し、真空中乾燥し、固体
（３０．８ｇ）を得た。これを酢酸エチル（１．５リッ
トル）に溶解し、ＩＰＡ（５５ｍｌ）中１．３Ｎ ＨＣ
ｌで処理した。沈殿物を２０時間攪拌し、濾過し、真空
中（６０℃、０．１ｔｏｒｒ）で乾燥し、３２．３ｇ
（８４％）の（＋）メタンスルホンアミド，Ｎ−〔１’
−（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ
〔２Ｈ−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕−
６−イル〕−を得、〔α〕Ｄ＝＋４０．７°（ｃ＝０．
１７、ＭｅＯＨ）であった。
【０３２８】実施例 ３８３ ６−メタンスルホンアミド−３，４−ジヒドロ−１’−
（１，２，３，４−テトラヒドロナフト−２−イル）ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４’−ピペリ
ジン〕−４−オン ５０ｍｌアセトン中２．１１２ｇ（０．００４７９ｍｏ
ｌ）ラセミ化合物６−メタンスルホンアミド−３，４−
ジヒドロ−１’−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
ト−２−イル）スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４’−ピペリジン〕−４−オンの暖かい溶液に２０
ｍｌアセトン中１．８５２ｇジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
酒石酸（０．００４７９ｍｏｌ）の溶液を加えた。４８
時間室温で放置後、硬い固体Ａが沈殿した。溶媒を静か
に注ぎ、固体をアセトンで４回洗浄した。元の注いだ溶
媒と洗浄液を合わせ、蒸発させＢを得た。固体Ａを絶対
メタノールから４回結晶化し、融点２０３〜２０４℃
（分解）および〔α〕５８９ ２５ Ｏ＝＋８５．８°
（ｃ＝０．９７５、ピリジン）を有する塩を０．６３６
ｇ得た。この塩を重炭酸ナトリウム溶液を使用して遊離
塩基形に変換し、アミンのヒドロクロリド塩を製造し、
イソプロピルアルコールから結晶化し、０．３０３ｇの
標記化合物の（＋）−エナンチオマーを得た。融点２８
３〜２８５℃（分解）、〔α〕５８９＝＋３６．９°
（ｃ＝０．４４９、ＤＭＦ）。 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ・ＨＣｌに対する分析計算値：
Ｃ，６０．４３；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．８７。 実測値：Ｃ，６０．０３；Ｈ，６．２５；Ｎ，５．６
１。 固体Ｂを飽和重炭酸溶液で処理し、酢酸エチルに抽出し
た。酢酸エチル相は硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、真空中で濃縮し、１．１１２ｇの材料を得た。この
固体（０．００２５２ｍｏｌ）を１０ｍｌの暖かいアセ
トンに溶解し、１５ｍｌアセトン中１．０１９ｇ（０．
００２５２ｍｏｌ）ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸の
溶液で処理した。一夜中放置後、このように形成された
沈殿物を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。メタ
ノールから２回結晶化し、融点２０３〜２０４℃（分
解）および〔α〕５８９＝＋８５．４°（ｃ＝０．８３
０、ピリジン）を有する塩を０．８０３ｇ得た。この塩
を重炭酸ナトリウム溶液を使用して遊離塩基形に変換
し、アミンのヒドロクロリド塩を製造し、イソプロピル
アルコールから結晶化し、０．１４６ｇの標記化合物の
（−）−エナンチオマーを得た。融点２８４〜２８６℃
（分解）、〔α〕５８９＝−３７．７°（ｃ＝０．７７
９、ＤＭＦ）。 Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ８・ＨＣｌに対する分析計算
値：Ｃ，６０．４３；Ｈ，６．１３；Ｎ，５．８７。 実測値：Ｃ，６０．２８；Ｈ，６．１７；Ｎ，５．７
５。
【０３２９】本質的に実施例３８１に記載された操作を
使用し、しかし、そこで使用した６−シアノ−２−テト
ラルオンを適当な２−テトラルオンに置き換えて、表２
４に記載されたスピロピペリジンを製造した。
【表２４ａ】
【表２４ｂ】
【０３３０】実施例 ３９４ １，４−ジヒドロ−１’−〔２−（４−メタンスルホン
アミドフェニル）−エチル〕−７−メタンスルホンアミ
ド−スピロ−〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，３’
−ピペリジン〕ヒドロクロリド・０．７Ｈ２Ｏ・０．３
５イソプロパノール 工程Ａ： １，４−ジヒドロ−１’−エチルスピロ〔２
−ベンゾピラン−３，３’−ピペリドン〕の製造 テトラヒドロフラン中Ｎ−メチルトルアミド（１２．０
ｇ）の溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキ
サン中１．６Ｍの１０３ｍｌ）で処理し、溶液を１時間
攪拌した。混合物を−７８℃に冷却し、Ｎ−エチル−３
−ピペリジノン（ＴＨＦ５０ｍｌ中１５．３４ｇ）の溶
液を加えた。０．５時間後、混合物を０℃に加温し、氷
（２００ｇ）中で冷却した。有機相を分離し、水相をク
ロロホルム（２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽
出物を５０％水性酢酸（５０ｍｌ）に溶解した泡状物
（２５．０ｇ）に濃縮し、濃厚硫酸（１５ｍｌ）で処理
した。混合物を１００℃で６時間攪拌し、氷で冷却し、
４０％水性ＮａＯＨでｐＨ８．５に塩基性化した。クロ
ロホルム（２５０ｍで３回）で抽出し、乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィー処理（シリカゲ
ル、塩化メチレン中５％メタノール）され油状物を得
た。適当な画分を濃縮し、１，４−ジヒドロ−１’−エ
チル−スピロ−〔２−ベンゾピラン−３，３’−ピペリ
ドン〕を油状物として（１７．２ｇ）を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．
９５（ｔ，３Ｈ）；１．５７（ｍ，４Ｈ）；２．３５
（ｍ，４Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；３．２（ｄｄ，
２Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．３８（ｔ，１
Ｈ），７．５４（ｄｔ，１Ｈ），８．１（ｄ，１Ｈ）．
【０３３１】工程Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦは、１，４−
ジヒドロ−１’−〔２−（４−メタンスルホンアミドフ
ェニル）エチル〕−７−タンスルホンアミド−スピロ−
〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジ
ン〕ヒドロクロリドの製造に関する実施例６０の工程
Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに類似した方法で、工程Ａの
１，４−ジヒドロ−１’−メチル−スピロ〔２−ベンゾ
ピラン−３，４’−ピペリドン〕を１，４−ジヒドロ−
１，−エチル−スピロ〔２−ベンゾピラン−３，３’−
ピペリドン〕に置き換えて行った。これにより、１，４
−ジヒドロ−１’−〔２−（４−メタンスルホンアミド
フェニル）エチル〕−７−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，３’−ピペリジ
ン〕ヒドロクロリド・０．７Ｈ２Ｏ・０．３５イソプロ
パノール、融点１６９〜１７１℃（分解）を得た。
【０３３２】本質的に実施例３９４に記載された操作を
使用し、しかし、そこで使用された２−〔４−（メタン
スルホンアミド）フェニル）エチルメタンスルホネート
を適当な親電子物質に置き換えて、表２５に記載された
スピロピペリジンを製造した。
【表２５ａ】
【表２５ｂ】
【０３３３】実施例 ４０１ １、４−ジヒドロ−１、１−ジメチル−１’−メチル−
７−メタンスルホンアミド）−スピロ（３Ｈ）−２−ベ
ンゾピラン−３，４’−ピペリジン） １，４−ジヒドロ−１’−メチル−７−メタンスルホン
アミド）−スピロ〔（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，
４’−ピペリジン−１−オン〕（実施例６０、工程Ｂ）
のＴＨＦ溶液（３．３ｍｍｏｌ、１０ｍｌ）を−７８℃
に冷却し、メチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液
（１０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液は２５℃まで加温
し、水１ｍｌを加えて反応を停止させた。反応混合液は
ロータリーエバポレーターで濃縮した後８５％Ｈ３ＰＯ
４（１０ｍｌ）に再溶解し１００℃１．５時間加熱し
た。混合物を氷の上に注ぎ４０％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ
を８．５に調整した。ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しＮａ２ＳＯ
４で乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得た後、シリカ
ゲルによるクロマトグラフィ（ヘキサン中５０％酢酸エ
チル）で精製した。標題化合物が８５％の収率で得ら
れ、塩酸塩に変換された。融点２０３−２０５℃。
【０３３４】１，４−ジヒドロ−１、１−ジメチル−
１’−メチル−７−メタンスルホンアミド）−スピロ
（３Ｈ）−２−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジンを
実施例６０の工程Ｄにおける１、４−ジヒドロ−１’−
メチル−７−メタンスルホンアミド−スピロ〔（３Ｈ）
−２−ベンゾピラン−３，４’−ピペリジン〕と同様に
処理することにより、中間体が得られ、この中間体を実
施例６０工程Ｅにおける２−〔４−（メタンスルホンア
ミド）フェニル〕エチルメタンスルホネートと同様に処
理することにより、適切な親電子物質の存在下で表２６
に記載されたスピロピペリジン類が得られる。
【表２６】
【０３３５】実施例 ４０４ ６−メチルスルホンアミド−１’−ヘキシル−４−ヒド
ロキシ−３，４’−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４’−ピペリジン〕 ６−メチルスルホンアミド−１’−ヘキシル−３，４’
−ジヒドロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４’−ピペリジン〕−４−オン（０．９１５ｇ、２．３
２ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの無水エタノールに溶解した液
を攪拌しながら０℃にまで冷却し、窒素雰囲気下でＮａ
ＢＨ４（０．８７８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を加えた。
反応液は２５℃で１８時間以上攪拌を続けた。透明な溶
液を真空下で濃縮し、残渣を全部で１２５ｍｌの酢酸エ
チルに溶解したのち、水５０ｍｌで洗浄、ついで２５ｍ
ｌの飽和食塩水で洗浄した。有機溶媒相をＭｇＳＯ４で
乾燥し濾過し、真空下で透明なオイルになるまで濃縮し
所望の生成物０．７１０ｇを得た（８８．３％収率）。
１当量の３．２２Ｍエタノール性塩酸を用いてエタノー
ル中で塩酸塩を生成させることにより屈折率の高い結晶
性固体を得た。融点２４９−２５０℃。
【０３３６】実施例 ４０５６、７−ジメトキシ−１’
−〔２−（４−ニトロフェニル）エチル〕−２−（４ −ニトロベンジル）−スピロ〔１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オ
ン ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オン塩酸
塩（０．３３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１ｇ）および
ｐ−ニトロベンジルブロミド（０．２５ｇ）をエタノー
ル中に混合して１８時間還流した。反応液は濃縮して、
シリカゲル（塩化メチレン／メタノール、９０：１０）
クロマトグラフィにより精製し、濃縮してイソプロパノ
ールから２塩酸塩として結晶化させて６０ｍｇを得た。
融点１７４−１７７℃。
【０３３７】実施例 ４０６ ６、７−ジメトキシ−スピロ〔１、２、３、４−テトラ
ヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オ
ン 二塩酸塩 ６、７−ジメトキシ−１’−メチル−スピロ〔１、２、
３、４−テトラヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリ
ジン〕−４−オン（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，
５８Ｆａｓｃ．１，Ｎｒ．８（１９７５））１ｇとＮ，
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１、８−ナフタレンジ
アミン（０．９ｇ）のジクロロエタン溶液に０℃、窒素
雰囲気下で１−クロロエチルクロロギ酸エステルを添加
した。反応液は冷却し、シリカゲルカラムを通過させ、
生成物は１０％酢酸エチルを含む塩化メチレンで溶出し
た。溶媒を留去したのちメタノールを加えて１時間還流
した。溶媒留去後泡状生成物をエタノール／エーテルか
ら結晶化させて０．６ｇの標題化合物を二塩酸塩として
得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ｍＨｚ，ＤＭＳＯ）δ：１１．
２（プロードｓ，２Ｈ），９．２（ブロードｓ，２
Ｈ），７．４（ｓ，１Ｈ），４．５（ｓ，２Ｈ），３．
９（ｓ，３Ｈ），３．８（ｓ，３Ｈ），３．６（ｍ，２
Ｈ），２．３（ｍ，４Ｈ）．
【０３３８】実施例 ４０７ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−メタンスルホ
ンアミドフェニル）エチル〕−２−（４−ニトロベンジ
ル）−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロイソキノ
リン−１、４’−ピペリジン〕−４−オン二塩酸塩 ６、７−ジメトキシ−１’−（４−ニトロフェネチル）
−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロキノリン−
１，４’−ピペリジン〕−４−オン（０．２ｇ）と、２
−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチルメタン
スルホネート（０．１８５ｇ）および炭酸ナトリウム
（０．２ｇ）の混合物を４時間還流した。反応液はオイ
ルにまで濃縮し、塩化メチレン／メタノールを溶出液と
したシリカゲルクロマトグラフィで濃縮し、塩化メチレ
ン／メタノールを溶出液としたシリカゲルクロマトグラ
フィを行なった。濃縮後、無水ＨＣｌで飽和させたイソ
プロピルアルコ−ルを加えることによりイソプロパノー
ル溶液から結晶化させて、６、７、ジメトキシ−１’−
〔２−（４−メタンスルホンアミドフェニル）エチル〕
−２−（４−ニトロベンジル）−スピロ〔１、２、３、
４−テトラヒドロイソキノリン−１、４’−ピペリジ
ン〕−４−オン二塩酸塩０．１３０ｇを得た。融点２４
０−２４２℃。実質的に実施例４０７の方法を用い、適
切なメシレートを用いることにより表２７記載のイソキ
ノリン類を製造することができた。
【表２７】
【０３３９】実施例 ４１０ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−２−（４−ニトロベンジル）−スピロ
〔１、２、３、４−テトラヒドロイソキノリン−１、
４’−ピペリジン〕−４−オン 二塩酸塩 ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−１、４’−ピペリジン〕−４−オンの溶
液にＮａＢＨ４（０．２８４ｇ）を２回に分けて加え
た。混合物を１０℃１５分間攪拌し、氷水の中に注いで
反応を停止させた。反応液は濃縮してメタノールを除き
塩化メチレンで抽出した（５０ｍｌｘ２）。塩化メチレ
ン抽出液は硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルにまで濃縮
した。オイルはイソプロピルアルコールに溶解しＨＣｌ
／イソプロピルアルコール溶液を加えた。生じたスラリ
ーを濾過し。イソプロピルアルコールで洗浄して乾燥
し、０．８０ｇの標題化合物を得た。融点（分解点）１
９４−１９６℃。
【０３４０】実施例 ４１１ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔３、４−ジヒドロイソキノリン
−３、４’−ピペリジン〕二塩酸塩 ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
キノリン−３、４’−ピペリジン〕−４−オール二塩酸
塩（０．４ｇ）を２０ｇのポリリン酸（２０ｇ）中に混
合したものを１００℃で６時間保った後、反応混合物を
４０℃まで冷却し氷水に注いで反応を停止させた。４０
％ＮａＯＨでｐＨを１０に調整した後ＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した（５０ｍｌｘ２）。塩化メチレン抽出液はＮａ２
ＳＯ４で乾燥し、濃縮してオイルを得た。このオイルを
シリカゲルで塩化メチレン／メタノール（９８：２）を
用いてクロマトグラフィを行ない、濃縮してオイルを得
た。このオイルはＨＣｌ／イソプロピルアルコール溶液
を加えることによりイソプロパノールから結晶化させ
た。生じたスラリーはジエチルエーテルで希釈し、濾過
して乾燥し、０．１７０ｇの標題化合物を得た。融点２
３７−２３０℃（分解）。
【０３４１】実施例 ４１２ ６、７−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔１、２、３、４−テトラヒドロ
イソキノリン−３、４’−ピペリジン〕二塩酸塩 ６、７、−ジメトキシ−１’−〔２−（４−ニトロフェ
ニル）エチル〕−スピロ〔３、４−ジヒドロイソキノリ
ン−３、４’−ピペリジン〕二塩酸塩１００ｍｇのメタ
ノール溶液（６ｍｌ）に０℃でＮａＢＨ４（２３．８ｍ
ｇ）を加えた。反応液は１５分間攪拌し、水性反応液は
塩化メチレン（５０ｍｌで２回）抽出し、塩化メチレン
層は硫酸ナトリウムで乾燥し、オイルにまで濃縮しエタ
ノールに再溶解した。ＨＣｌ／ジエチルエーテルを加え
るて固体を析出させ濾過して乾燥し、０．０８２ｇの標
題化合物を得た。融点２４７−２５０℃（分解）。
【０３４２】実施例 ４１３ Ｎ−ベンジル−２−メチル−スピロ−３、４−ジヒドロ
キノル−１−オン〔３，４〕−ピペリジン 硫酸５０ｍｌに、１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−
〔２−（メチルカルバモイル）ベンジル〕ピペリジン
（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２４ １９４−１９８（１
９８１）；Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０７ ２
３２３（１９８５））１１．５ｇをジクロロエタンに溶
解した液を０℃で徐々に加えた。反応液は４５℃で５時
間攪拌し、冷却後氷水に注いで反応を停止させた。ジエ
チルエーテル２００ｍｌを加えて４０％ＮａＯＨにより
ｐＨを１０に調整した。水層をジエチルエーテル（２０
０ｍｌ）で抽出し、その抽出液をオイルにまで濃縮し
た。このオイルをシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エ
チルで溶出）にかけ、溶出液を濃縮して４．５ｇの標題
化合物を得た。１ Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．０５
（ｄ，１Ｈ），７．３（ｍ，７Ｈ），７．１（ｄ，１
Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），
２．９（ｓ，２Ｈ），２．７（ｍ，２Ｈ），２．４５
（ｔのｄ，２Ｈ），１．８（Ｍ，４Ｈ）． Ｎ−ベンジル−２−メチルスピロ−３、４−ジヒドロキ
ノリン−１−オン−〔３，４〕−ピペリジンを実施例６
０の工程ＤおよびＥと同様に処理することにより下記の
表２８に記載の化合物を得た。
【表２８】
【０３４３】実施例 ４１６ ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド
塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−オル（０．８
ｇ）をアセトニトリル（１６ｍｌ）に溶解した液に−１
５℃、アルゴン雰囲気下で硫酸（０．６ｍｌ）を加え
た。反応液は−１５℃で３０分熟成させついで１時間か
けて２５℃まで温度を戻した。溶液を氷水５０ｍｌに注
いで反応を停止させアセトニトリルを留去し、１Ｎ Ｎ
ａＯＨを加えてｐＨを９．０に調整した。反応生成物は
塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して、エタノールから塩酸塩として結晶化して標題化合
物０．６５ｇを得た。融点＞３００℃（分解）。
【０３４４】実施例 ４１７ ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−エチルアミン
二塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−（１−ヘキシル）−６−メタ
ンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピ
ラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド
（０．２０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に０℃、アル
ゴン雰囲気下で１．０Ｍリチウムアルミニウムヒドリド
のＴＨＦ溶液（１．０ｍｌ）を加えた。反応液は５０℃
３時間加温し、氷水２０ｍｌを加えて反応を停止させ
た。反応液を塩化メチレン５０ｍｌで希釈し、濾過して
有機溶媒層をとり、塩水２０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、濃縮してオイルを得た。このオイルをシ
リカゲルクロマトグラフィ（塩化メチレン／メタノール
／水酸化アンモニウム ９０／１０／２）にかけ、濃縮
して１３０ｍｇの泡状物質を得た。この泡状物質はエタ
ノールから二塩酸塩として結晶化して標題化合物を得
た。融点２２０−２２２℃。
【０３４５】実施例 ４１８ ３、４−ジヒドロ−１’−〔（６−シアノ−１、２、
３、４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕−６−
メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２、４’−ピペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミ
ド 塩酸塩 標題化合物は、実施例４１６において３、４−ジヒドロ
−１’−（１−ヘキシル）−６−メタンスルホンアミド
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピ
ペリジン〕−４−Ｎ−アセトアミド 塩酸塩の調製に用
いたのと同様の方法により、実施例４１６における出発
物質のアルコールを実施例４７９で調製される適切なア
ルコールに替えることにより調製し、塩酸塩として標題
化合物を得た。融点３１７℃（分解）。
【０３４６】実施例 ４１９ ３、４−ジヒドロ−１’−（ベンゾフラン−５−メチ
ル）−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕−４−オン
塩酸塩 実施例８６の工程Ｂの方法に従い、３、４−ジヒドロ−
６−メタンスルホンアミド）−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン、２、４’−ピペリジン〕−４−オン塩酸
塩を５−（メタンスルホニルオキシメチル）ベンゾフラ
ンによりアルキル化し、塩酸塩を白色固体として得た。
融点＞２８５℃。
【０３４７】実施例 ４２０ アルコールの調製 （±）−１−アセチル−２、３−ジヒドロ−α−メチル
−１Ｈ−インドール−５−メタノール １−アセチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール
（１６．１ｇ，０．１ｍｏｌ）の１、２−ジクロロエタ
ン溶液（６０ｍｌ）を、アセチルクロリド（２１．３３
ｍｌ、２３．５５ｇ，０．３ｍｏｌ）と塩化アルミニウ
ム（４０．０ｇ，０．３ｍｏｌ）を含む１、２−ジクロ
ロエタン（４０ｍｌ）の還流液に滴下した。混合液は還
流下で２時間加熱し、冷却後砕氷（１ｋｇ）上に注い
だ。混合液はジクロロメタンで抽出（５００ｍｌｘ３）
し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。エタノール（４００ｍｌ）を加え、
混合物を氷浴中で冷却した。ボロヒドリドナトリウム
（７．５７ｇ，０．２ｍｏｌ）を加え、混合物を１時間
攪拌した。水（１００ｍｌ）を加え、減圧下でエタノー
ルを留去した。水５００ｍｌを加えたのちジクロロメタ
ン（５００ｍｌｘ３）で抽出して有機層を合わせ、硫酸
ナトリウムで乾燥し減圧下で溶媒を留去した。残渣は酢
酸エチルから結晶化し、目的のアルコール化合物をオフ
ホワイトの固体として得た（１８．４３ｇ，収率９０
％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．１
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，
ｂｒ ｑ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ ８．４ Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４
Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．９（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ）．
【０３４８】１−アセチル−２、３−ジヒドロ−５−エ
チニル−１Ｈ−インドール─────────────
─────────────────────── １−アセチル−２、３−ジヒドロ−α−メチル−１Ｈ−
インドール−５−メタノール（１０．２５ｇ，５０ｍｍ
ｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（１水和物、１９０ｍ
ｇ，１ｍｍｏｌ）をトルエン２５０ｍｌ中で還流下加熱
して共沸蒸留により水を除いた。混合物は冷却後酢酸エ
チル（１０００ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水
溶液（飽和、５００ｍｌ）と塩水（４００ｍｌ）で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣はシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
（酢酸エチルで溶出）で精製し、インドール化合物を白
色固体として得た（６．５５ｇ，収率７０％）。
【０３４９】１−アセチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ−
インドール−５−エタノール ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス（１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液２０ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）を氷浴下１−ア
セチル−２、３−ジヒドロ−５−エチニル−１Ｈ−イン
ドール（５．６１ｇ，３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１
５０ｍｌ）に滴下し、混合物は０℃で３０分攪拌し、つ
いで室温で１時間攪拌した。トリメチルアミン Ｎ−オ
キサイド２水和物（８．８８ｇ，８０ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を還流下で３時間加熱したのち、冷却して、
水４００ｍｌと塩酸水溶液（６Ｎ，１０ｍｌ）の中に注
ぎ込んだ。混合物をジクロロメタン（４００ｍｌｘ３）
で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリカゲルのフラッシ
ュクロマトグラフィ（酢酸エチルで溶出）で精製し、ア
ルコール化合物を白色固体として得た（３．４１ｇ，収
率５５％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），４．０
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．４ Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５ Ｈ
ｚ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
【０３５０】実施例 ４２１ メタンスルホネートの調製 以下のメタンスルホネートは対応するアルコールから実
施例８９、工程Ｃの方法により合成した。〔２−（メタ
ンスルホニルオキシ）エチル〕シクロヘキサン１Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．８ Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），及び１．８−
０．８（１３Ｈ，ｍ）．２−〔２−（メタンスルホニル
オキシ）エチル〕チオフェン１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ ７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈ
ｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．４ Ｈ
ｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ），４．
４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），３．２８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．９３（３Ｈ，ｓ）．３
−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕チオフェ
ン１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３１（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂ
ｒ ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．２
Ｈｚ），４．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），
３．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），２．８９
（３Ｈ，ｓ）．１−〔２−（メタンスルホニルオキシ）
エチル〕−２−イミダゾリジノン１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ ４．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．３６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ），３．５９−３．４５（６
Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ）．２−〔２−（メタン
スルホニルオキシ）エチル〕フラン１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３）：δ ７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈ
ｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．０，１．８ Ｈ
ｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ），４．
４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），３．１０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），２．９２（３Ｈ，ｓ）．
３−〔２−（メタンスルホニルオキシ）エチル〕フラン
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．３９（１Ｈ，
ｓ），７．３３（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），
４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ），２．９６
（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈ
ｚ）．２、３−ジヒドロ−５−〔２−（メタンスルホニ
ルオキシ）エチル〕ベンゾフラン１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）：δ ７．０６（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
８．１ Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈ
ｚ），４．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），３．
１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ），２．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ）．
１−アセチル−２、３−ジヒドロ−５−〔２−（メタン
スルホニルオキシ）エチル〕インドール１Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８
Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ ６．８ Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．５ Ｈｚ），３．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈ
ｚ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），２．
８８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．４−〔２−
（メタンスルホニルオキシ）エチル〕ベンゾニトリル１
Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．３ Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ），２．９２
（３Ｈ，ｓ）．
【０３５１】実施例 ４２２ １−メタンスルホニルオキシ−６−メチルヘプタン−６
−オール 塩化メチルマグネシウム（２．８Ｍ ＴＨＦ溶液、２１
ｍｌ，６０ｍｍｏｌ）を氷冷した２−オキセパノン（２
２ｍｌ，２．２８ｇ，２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２
０ｍｌ）に滴下した。混合物は１時間攪拌した後、水
（１００ｍｌ）を滴下して加えた。塩酸水溶液（３Ｎ）
を用いてｐＨを７に調整した後、混合物を酢酸エチル
（１００ｍｌｘ３）で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。そこへジ
クロロメタン（２０ｍｌ）とピリジン（３．２４ｍｌ，
３．１６ｇ，４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物は氷中で冷
却した。メタンスルホニルクロリド（１．５５ｍｌ，
２．２９ｇ，２０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を
室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍｌ）を
加えてから混合物は塩酸水溶液（２Ｍ，５０ｍｌ）と炭
酸水素ナトリウム水溶液（飽和、５０ｍｌ）で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去すると所
望のアルコールが薄い黄色のオイルとして得られた。
（４．３８ｇ，９８％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．２４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），３．０１（３Ｈ，ｓ），１．８
５−１．４０（９Ｈ，ｍ），１．２２（６Ｈ，ｓ）．
【０３５２】（＋／−）−１−メタンスルホニルオキシ
ヘプタン−６−オール （＋／−）−１−ヘプタン−１、６−ジオール（１．０
６ｇ，８ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．３６ｍｌ，
１．３３ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２
０ｍｌ）に溶解し、混合物を氷中で冷却した。メタンス
ルホニルクロリド（０．６５ｍｌ，０．９６ｇ，８．４
ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１８時間攪拌した。
ジクロロメタン（５０ｍｌ）を加え、水性ＨＣｌ（１
Ｍ，５０ｍｌ）と塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣はシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル／２
０％ヘキサンで溶出）で精製し、アルコール化合物をオ
イルとして得た（１．０１ｇ，収率６０％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ４．２４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ ６．６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．０
１（３Ｈ，ｓ），１．７７−１．２２（９Ｈ，ｍ），
１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ）．
【０３５３】実施例 ４２３ １−置換−４−ピペリジノン類の調製 以下の化合物は、８−〔２−（ニトロフェニル）エチ
ル〕−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カンの合成に用いた方法（実施例３３９〔Ｃ１〕，工程
３）に従い、適切なメタンスルホン酸類あるいはブロミ
ドにより１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕
デカンをアルキル化し、ついで１−〔２−（ベンゾフラ
ン−５−イル）エチル〕−４−ピペリジノンの合成法
（実施例３３９〔Ｃ１〕，工程７）によるケタール加水
分解を行なって合成された。１−〔２−（チオフェン−
２−イル）エチル〕−４−ピペリジノン１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．１５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．１ ３．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
４ Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈ
ｚ），２．８３（６Ｈ，ｍ），２．４９（４Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．１ Ｈｚ）．１−〔２−（チオフェン−３−イ
ル）エチル〕−４−ピペリジノン１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．２７（１Ｈ，
ｍ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ），２．９１−２．７２（８Ｈ，
ｍ），２．４８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ）．１−
〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジ
ノン１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２ Ｈｚ），２．９２−２．７１（８Ｈ，ｍ），２．４
７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ）．１−ｎ−ヘキシル
−４−ピペリジノン１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７４（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．４６（６Ｈ，ｍ），１．７
０−１．３１（８Ｈ，ｍ），０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６ Ｈｚ）．１−ｎ−ヘプチル−４−ピペリジノン１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ２．７５（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．４７（６Ｈ，ｍ），１．５
５−１．２６（１０Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７ Ｈｚ）．
【０３５４】８−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェ
ニル）エチル〕−１、４−ジオキサ−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン 塩化スルフリル（３．５３ｍｌ．５．９４ｇ，４４ｍ
ｍｏｌ）を４−アセチルベンソニトリルのクロロホルム
溶液（５．８１ｇ，４０ｍｍｏｌ）４０ｍｌに滴下して
加えた。混合物は２４時間攪拌し、クロロホルム４０ｍ
ｌで希釈した後、水４０ｍｌと炭酸水素ナトリウム水溶
液（飽和、４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル
（４０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．０６ｇ，
８０ｍｍｏｌ）と、１、４ジオキサ−８−アザスピロ
〔４．５〕デカン（５．１３ｍｌ，５．７３ｇ，４０ｍ
ｍｏｌ）を加えた。混合物は２．５時間攪拌しついで水
性ＨＣｌ（２Ｎ，１２０ｍｌ）を加えて酢酸エチルで洗
浄した（５０ｍｌ ｘ２）。水酸化ナトリウム水溶液
（２０％，８０ｍｌ）をくわえた後混合物を酢酸エチル
で抽出（１００ｍｌｘ３）した。有機層を合わせ硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／水性 ＮＨ３ ９８：２：０．２で溶出）で
精製し、スピロデカン化合物を黄色固体として得た
（３．２４ｇ，収率２８％）。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３ Ｈｚ），３．９６（４Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，
ｓ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ），１．
７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ）．
【０３５５】１−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェ
ニル）エチル〕−４−ピペリジノン ８−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェニル）エチ
ル〕−１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．５〕デ
カン（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ水溶液
（１Ｎ，１０ｍｌ）に溶解し、混合物を還流下で３０分
間加熱した。冷却した後水酸化ナトリウム水溶液（２０
％，５ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出（１０ｍｌ ｘ
３）した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去するとピペリジノンが黄色の固体と
して得られた（１５７ｍｇ，６２％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３ Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｓ），２．９３（４Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．１ Ｈｚ）．
【０３５６】（＋／−）１−〔２−ヒドロキシ−２−
（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジノン ナトリウムボロヒドリド（７６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を氷
冷した８−〔２−オキソ−２−（４−シアノフェニル）
エチル〕−１、４−ジオキサ−８−アザスピロ〔４．
５〕デカン（３００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のエタノ
ール溶液（５ｍｌ）に加えた。混合物を室温で１６時間
攪拌し、溶媒を減圧下で留去した。水（５ｍｌ）と炭酸
水素ナトリウム水溶液（飽和、１０ｍｌ）を加えてから
混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ ｘ３）で抽出し
た。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ，１０ｍｌ）を
加えて混合物を還流下で３０分間加熱した。冷却後、水
酸化ナトリウム水溶液（２０％，５ｍｌ）を加えて酢酸
エチル（１０ｍｌ ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ
て乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），溶媒を減圧下で留去してピ
ペリジノンを黄色のガムとして得た（１５３ｍｇ，６０
％）。１ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．６６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３ Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，
３．５ Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．０
６（２Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．７０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，３．５ Ｈｚ），２．５４
（５Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ）．
【０３５７】実施例 ４２４ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒドロ−
１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−６−メタンス
ルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、
４’−ピペリジン〕−４−オン 二塩酸塩 １’−〔２−（１−アセチル−２、３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−５−イル）エチル〕−６−メタンスルホ
ンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、４’
−ピペリジン〕−４−オン（１．９６ｇ，３．９ｍｍｏ
ｌ）をエタノール（４０ｍｌ）と水性ＨＣｌ（６Ｎ，４
０ｍｌ）に溶解し、還流下で２時間加熱した。水（１０
０ｍｌ）を加えて水酸化ナトリウム水溶液（２０％）で
ｐＨを８に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出
し、有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去して粗生成物ピラノンが褐色の固体（１．８
５ｇ）として得られた。サンプル（２００ｍｇ）をシリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３ ９６：４：０．４で溶出）で精
製し、得られた薄い黄色の泡状物質をエタノール（５ｍ
ｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．５ｍ
ｌ）で処理した。混合物は１時間攪拌し、冷却後沈殿物
を集め真空下で乾燥すると二塩酸塩が白色固体（１５７
ｍｇ，収率７０％）として得られた。融点２５０−２５
２℃
【０３５８】実施例 ４２５ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒドロ−
１−メタンスルホンアミド−１Ｈ−インドール−５−イ
ル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕−
４−オン 塩酸塩 メタンスルホニルクロリド（５５ｍｇ，０．４８ｍｍｏ
ｌ）を３，４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジヒ
ドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−６−メ
タンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン
−２、４’−ピペリジン〕−４−オン（粗生成物、純度
８４％、２１７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍ
ｌに懸濁した液に加えた。混合物を２２時間攪拌し、溶
媒を減圧下で留去し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽
和、２０ｍｌ）と水（５ｍｌ）を加えた後、混液をジク
ロロメタン（２５ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィ
（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３ ９６：４：
０．４で溶出）で精製し、得られた黄色のガラス状物質
をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ
（６Ｎ，０．５ｍｌ）で処理した。混合物は１時間攪拌
し、冷却後沈殿物を集め真空下で乾燥すると塩酸塩が白
色固体（９１ｍｇ，収率４０％）として得られた。融点
２８５℃
【０３５９】実施例 ４２６ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（１Ｈ−インドール−
５−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジン〕
−４−オン 塩酸塩 冷却した（−６０℃）オキザリルクロリド（０．２０ｍ
ｌ，０．２９ｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン
（５ｍｌ）溶液に、ＤＭＳＯ（０．３２ｍｌ，０．３６
ｇ，４．６ｍｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を滴
下して加え、反応液を攪拌しながら３分間−６０℃に保
った後、３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（２、３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）エチル〕−６−
メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラ
ン−２、４’−ピペリジン〕−４−オン（粗生成物、純
度８４％、１．０３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ
（５ｍｌ）溶液を加えた。反応混液は−６０℃で１０分
間攪拌した後、トリエチルアミン５ｍｌを加え、室温ま
で温度を戻した。混液を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽
和、１００ｍｌ）に注ぎ込み、混液をジクロロメタン
（１００ｍｌｘ３）で抽出した。有機層を合し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２
／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３ ９６：４：０．４で溶出）を
繰り返して精製し、得られた青色の泡状物質をエタノー
ル（５ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，
０．５ｍｌ）で処理した。混合物は１時間攪拌し、冷却
後沈殿物を集め熱エタノールで洗浄して真空下で乾燥す
ると塩酸塩が白色固体（２３２ｍｇ，収率２５％）とし
て得られた。融点２６０−２６２℃
【０３６０】実施例 ４２７ ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−４−（メ
トキシイミノ）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２、４’−ピペリジン〕塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４−ピペリジン〕
−４−オン（実施例９４、工程Ｂに記載したようにして
調製したもの、０．１３７ｇ，０．３ｍｍｏｌ）をＤＭ
Ｆ（２ｍｌ）に溶解し、ピリジン（１ｍｌ）とメトキシ
ルアミン塩酸塩（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え
た。混液は１７時間攪拌し、さらにメトキシルアミン塩
酸塩（１１２ｍｇ）を加えて５０℃で３時間攪拌した。
さらにメトキシルアミン塩酸塩（１００ｍｇ）を加えて
５０℃で３時間攪拌した。混液を冷却した後、減圧下で
溶媒を留去し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２
０ｍｌ）を加えてジクロロメタン（２０ｍｌ ｘ３）で
抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのフラッシュ
クロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ
３ ９６：４：０．４ついで９４：６：０．６で溶出）
で精製すると異性体のオキシムが無色のガム状物質とし
て得られた（早く溶出した画分：１００ｍｇ，６８％：
遅く溶出した画分：４６ｍｇ，３２％）。早く溶出した
画分を酢酸エチルに溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６
Ｎ，０．５ｍｌ）で処理した。沈殿物を集め真空下で乾
燥すると塩酸塩が白色固体（８３ｍｇ）として得られ
た。融点２４８−２５０℃
【０３６１】実施例 ４２８ ３、４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−４−
（ヒドロキシイミド）−１’−（２−フェニルエチル）
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピ
ペリジン〕 実施例４２７の方法に従い、３、４−ジヒドロ−６−メ
タンスルホンアミド−１’−（２−フェニルエチル）−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピペ
リジン〕−４−オンをヒドロキシルアミン塩酸塩で処理
してクロマトグラフィを行なうことによって所望のピペ
リジンが固体としてえられた。融点 ９５−９９℃
【０３６２】実施例 ４２９ （＋／−）−３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾ
フラン−５−イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミ
ド−スピロ〔（２Ｈ）−１ーベンゾピラン−２、４’−
ピペリジン〕−４−オール 塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジ
ン〕−４−オン（実施例９４、工程Ｂに従って調製、４
５．６ｇ，０．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）懸
濁液に攪拌しながらボロヒドリドナトリウム（７．５ｍ
ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混液は１６時間攪拌
し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、１０ｍｌ）中
に注ぎ込みジクロロメタン（１０ｍｌｘ３）で抽出し
た。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去し、薄い黄色のオイルを得た。残渣を酢酸エ
チル（２ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，
０．５ｍｌ）を加えた。混液を冷却した後生じた沈殿を
集め真空下で乾燥すると塩酸塩が白色固体として得られ
た（２３ｍｇ，６５％）。融点２４２−２４４℃。
【０３６３】実施例 ４３０ １’−〔２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル〕−６
−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２、４’−ピペリジン〕塩酸塩 ３、４−ジヒドロ−１’−〔２−（ベンゾフラン−５−
イル）エチル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２、４’−ピペリジ
ン〕−４−オン（実施例９４、工程Ｂにより調製、１３
７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍｌ）に懸
濁した液に攪拌しながらボロヒドリドナトリウム（２３
ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混液は２０時間攪
拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２０ｍｌ）
中に注ぎ込みジクロロメタン（２０ｍｌｘ３）で抽出し
た。有機層を合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
溶媒を留去した。ｐ−トルエンスルホン酸（１水和物、
８６ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）とトルエンを加え混液を
還流下３０分加熱した。冷却炭酸水素ナトリウムの水溶
液（飽和、２０ｍｌ）中に注ぎ込みジクロロメタン（２
０ｍｌ ｘ３）で抽出した。有機層を合し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し泡状物質を得た
（１２３ｍｇ，９３％）。残渣をエタノール（５ｍｌ）
に溶解し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．５ｍｌ）を
加えた。混液を１時間攪拌して冷却した後、生じた沈殿
を集め真空下で乾燥すると塩酸塩が白色固体として得ら
れた（１０８ｍｇ，７５％）。融点２７１−２７３℃
（分解）。
【０３６４】実施例４３１ ６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾ
フラン−５−イル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン １−〔２−（ベンゾフラン−５−イル）エチル〕−４−
ピペリジノン（０．９８ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−
アセチル−４−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド
（０．７７ｇ、４ｍｍｏｌ）およびピロリジン（０．３
３ｍｌ、０．２８ｇ、４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０
ｍｌ）中の溶液を還流下において、３時間加熱し、冷却
し、減圧下において溶剤を除去した。水（５０ｍｌ）お
よび水酸化ナトリウムの水溶液（２０％、１０ｍｌ）を
加え、この混合物を酢酸エチルで抽出（３×５０ｍｌ）
した。有機部分を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧
下で蒸発させて黄色固体を得た。エタノール（４０ｍ
ｌ）と塩酸水溶液（６Ｎ、４０ｍｌ）とを加え、この混
合物を還流下において２時間加熱した。この混合物を冷
却し、エタノールを減圧下において蒸発させた。水（４
０ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）
で洗浄した。水酸化ナトリウムの水溶液（２０％、６０
ｍｌ）を攪拌、冷却しながら、ゆっくりと添加し、この
混合物をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出し
た。有機部分を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下
において蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
（１：１、２０ｍｌ）とこね、固形分を集め、真空中で
乾燥して黄色固体（１．１７ｇ、７７％）を得た。試料
をクロロホルム−ヘキサンから再結晶して黄色固体（融
点、１９１〜１９３℃）としてピラノンを得た。
【０３６５】実施例４３２ エチル〔３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベンゾフラ
ン−５−イル）−エチル〕−４−オキソ−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６
−イル）アミノ〕スルホニルアセテートヒドロクロリド ＤＭＦ（１ｍｌ）中のクロロスルホニル酢酸エチル（１
４０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中
の６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−（ベン
ゾフラザン−５−イル）−エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン（１８９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）とピリジン（４０ｍ
ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に攪拌しながら滴下した。この
混合物を４時間攪拌し、次にクロロスルホニル酢酸エチ
ル（４６ｍｌ、０．２５ｍｍｏｌ）を追加的に加えた。
この混合物を１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶
液（飽和、２５ｍｌ）中に注入し、ジクロロメタン（３
×２５ｍｌ）で抽出した。有機部分を集め、乾燥し（Ｎ
ａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲル
上のフラッシュ・カラム・クロマトグラフィーによりＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９７：３：
０．３）で溶離して精製して黄色の泡体を得た。これを
酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、エタノール性ＨＣｌ
（６Ｎ：０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間
攪拌し、冷却し、固体を集め、真空中で乾燥して、白色
固体（１７１ｍｇ、６１％、融点２５０〜２５１℃）と
して塩酸塩を得た。
【０３６６】実施例４３３ ［｛３，４−ジヒド−１′−〔２−（ベンゾフラザン−
５−イル）エチル〕−４−オキソ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−６−イ
ル｝アミノ］スルホニル酢酸 水酸化リチウムの水溶液（１Ｍ：０．５５ｍｌ）をメタ
ノール−水（１：１，２０ｍｌ）中の［｛３，４−ジヒ
ドロ−１′−〔２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
ル〕−４−オキソ−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−６−イル｝アミノ］スル
ホニル酢酸エチルの懸濁液に攪拌しながら加え、この混
合物を２時間攪拌した。水酸化リチウムの水溶液（１
Ｍ、１．４５ｍｌ）をさらに加え、この混合物を２４時
間攪拌した。減圧下において溶剤を蒸発させ、水（１０
ｍｌ）を加え、塩酸水（３Ｍ）でｐＨを１．５に調節し
た。この混合物を冷却し、固体を集め、真空中で乾燥し
て、白色固体（１９８ｍｇ、７９％、融点１８７〜１８
９℃）として酸を得た。
【０３６７】実施例４３４ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン ２′−ヒドロキシ−５′−メトキシアセトフェノン（１
６．６２ｇ、０．１ｍｏｌ）のメタノール懸濁液にピロ
リジン（８．３５ｍｌ、７．１１ｇ、０．１ｍｏｌ）を
添加した。この混合物を１０分間攪拌し、次に１−ベン
ゾイル−４−ピペリドン（２０．３２ｇ、０．１ｍｏ
ｌ）を加え、この混合物を７時間、還流下で加熱した。
この混合物を冷却し、溶剤を減圧下において蒸発させ
た。水（４００ｍｌ）を加え、この混合物を酢酸エチル
（３×４００ｍｌ）で抽出した。有機部分を集め減圧下
において蒸発させ、残渣をメタノールから再結晶して淡
黄色の固体（２９．５４ｇ、８４％）としてケトンを得
た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（５Ｈ，
ｓ）、７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．１
２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ）、６．９４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、３．８（３Ｈ，ｓ）、３．７−３．２（３Ｈ，
ｍ）、２．７３（２Ｈ，ｓ）、２．３−１．５（４Ｈ，
ｍ）。
【０３６８】実施例４３５ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕 １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミドスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン（実施例７０の方法２の
工程Ｃに記載の方法によって製造した）（６．２１ｇ、
１５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍｌ）中の氷冷懸
濁液に、攪拌しながら５分間にわたって、水素化ホウ素
ナトリウム（１．１３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を分割添加し
た。この混合物を室温において２２時間攪拌し、水（１
５０ｍｌ）に注ぎ、エタノールを減圧下において蒸発さ
せた。この混合物をジクロロメタン（４×１５０ｍｌ）
で抽出し、有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、
減圧下において蒸発させて、白色泡体（６．６１ｇ）を
得た。トルエン（１５０ｍｌ）中で試料（６．４１ｇ）
とｐ−トルエンスルホン酸（−水和物、１００ｍｇ）を
還流下において１時間加熱し、冷却し、メチレンクロラ
イド（６００ｍｌ）で希釈した。この混合物を炭酸水素
ナトリウムの水溶液（飽和、１５０ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下において蒸発させた。残
渣をエタノール−メタノール（１：１、２００ｍｌ）中
に懸濁し、カーボン上のパラジウム（５％、１ｇ）を加
え、この混合物を水素（１気圧）中で２４時間攪拌し
た。この混合物をシーライト（ｃｅｌｉｔｅ）を通して
濾過し、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下において蒸
発させた。残渣をジクロロメタン中に溶解し、シーライ
トを通して濾過し、減圧下において蒸発させて泡体
（５．４４ｇ、９３％）としてピペリジンを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４（５Ｈ，ｓ）、
６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．
４Ｈｚ）、４．５（１Ｈ，ｂｒ ｍ）、３．６−３．２
（３Ｈ，ｍ）、２．９６（３Ｈ，ｓ）、２，８（２Ｈ，
ｍ）、２．０−１．５（７Ｈ，ｍ）。
【０３６９】実施例４３６ １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕 実施例４３５に記載の手順に従って、１′−ベンゾイル
−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ンを水素化ホウ素ナトリウムを用いて還元し、ｐ−トル
エンスルホン酸を用いて脱水し、水素中〔約３．５ｋｇ
／ｃｍ２（５０ｐｓｉ）〕においてカーボン上のパラジ
ウム（５％）を用いて水素化して泡体（５４％）として
ピペリジンを得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（５Ｈ，
ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ）、６．６９（１Ｈ，ｄ
ｄ）、６．６１（１Ｈ，ｄ）、４．４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、
１．８２（４Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｍ）。
【０３７０】実施例４３７ ３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕ヒドロクロリド １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メタンスル
ホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕（５．４４ｇ、１３．６ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、水性ＨＣｌ
（６Ｎ、１０５ｍｌ）を添加した。この混合物を還流下
２４時間加熱した。次に、蒸留によって容積を５０ｍｌ
に減じた。エタノール（２００ｍｌ）を加え、容積を５
０ｍｌに減じた。エタノール（２００ｍｌ）をさらに加
え、容積を１００ｍｌに減じ、この混合物を冷却した。
沈殿を集め、真空中で乾燥して、白色固体（３．７７
ｇ、８３％）として塩酸塩を得た。試料をエタノールか
ら再結晶して白色固体〔融点：２８２〜２８５℃分解〕
として塩酸塩を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ９．３５（１Ｈ，ｓ）、
９．１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．
７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）、３．１７−２．９０
（４Ｈ，ｍ）、２．８８（３Ｈ，ｓ）、２．７２（２
Ｈ，ｍ）、１．８４（６Ｈ，ｍ）。
【０３７１】実施例４３８ ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕ヒドロクロ
リド １′−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕（５．２３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をメタノー
ル（８０ｍｌ）中に溶解し、水性ＨＣｌ（６Ｎ、１２０
ｍｌ）を添加した。この混合物を還流下において２４時
間加熱し、次に蒸留によって容積を５０ｍｌに減じた。
エタノール（２００ｍｌ）を加え、容積を５０ｍｌに減
じた。エタノール（２００ｍｌ）をさらに加え、容積を
１００ｍｌに減じ、この混合物を冷却した。この混合物
を濾過し、減圧下において蒸発させ、残渣をエタノール
−メタノールから結晶させ、二つの部分を合せて、白色
固体（１．２９ｇ、３１％）として塩酸塩（融点：２４
０〜２４２℃）を得た。
【０３７２】実施例９２の工程Ｂに記載の方法により、
下記に記載の適切なメシレートまたはブロマイドを用い
て、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミド−ス
ピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリ
ジン〕ヒドロクロリドから、下記の表２９の化合物を製
造した。
【表２９ａ】
【表２９ｂ】
【０３７３】実施例９２の工程Ｂに記載の方法により、
下記に記載の適切なメシレートまたはブロマイドを用い
て、３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕ヒド
ロクロリドから、下記の表３０の化合物を製造した。
【表３０ａ】
【表３０ｂ】
【０３７４】実施例４５６ Ｎ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロフェ
ニル）アセトアミドおよびＮ−（４−アセチル−３−ヒ
ドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の、Ｎ−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシフェニル）−アセトアミド（９．６
６ｇ、５０ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１４．２ｍｌ、１
５．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）との混合物を５℃に冷却
し、硝酸（９０％、ｄ１．４９，４．７０ｍｌ、７．０
０ｇ、１００ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温
において１時間攪拌し、水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、ジ
クロロメタン（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機部分
を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下において蒸発
させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュ カラム クロ
マトグラフィーに繰り返してかけ（ヘキサン／３０％酢
酸エチルによる溶離、次にヘキサン／５０％酢酸エチル
による溶離）て精製した。溶離の最初の異性体はＮ−
（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロフェニ
ル）アセトアミドであって黄色固体（３．８７ｇ、３３
％）であり、ＮＭＲは下記の通りであった。１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）：δ１２．８３（１Ｈ，ｓ）、１０．
７８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．７８（１Ｈ，ｓ）、８．
４３（１Ｈ，ｓ）、２．６８（３Ｈ，ｓ）、２．３２
（３Ｈ，ｓ）。溶離の第二の異性体はＮ−（４−アセチ
ル−３−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミ
ドであって黄色固体（０．４１ｇ、３％）であり、ＮＭ
Ｒは下記の通りであった。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３．７４（１Ｈ，
ｓ）、８．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．０９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈ
ｚ）、２．６６（３Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。
【０３７５】実施例４５７ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−
〔２−（４−シアノフェニル）−エチル〕スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オンヒドロクロリド メタノール（２ｍｌ）中のＮ−（４−アセチル−５−ヒ
ドロキシ−２−ニトロフェニル）−アセトアミド（３０
９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に、ピロリジン（１０８μ
ｌ、９２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物
を１０分間攪拌し、次にメタノール（２ｍｌ）中の１−
〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジ
ノン（２９６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、次に混合
物を還流下に８時間加熱し、冷却し、炭酸水素ナトリウ
ムの水溶液（飽和、２５ｍｌ）中に注いだ。ジクロロメ
タン（３×２５ｍｌ）でこの混合物を抽出し、有機部分
を集めて乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で蒸発させ
た。残渣をシリカゲルのフラッシュ カラム クロマト
グラフを用いＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（Ａｑ）
（９７：３：０．３）で溶離して精製し、黄色固体（３
００ｍｇ，５７％）としてピラノンを得た。この試料
（３０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）中に懸濁し、エタ
ノール性ＨＣｌ（６Ｎ，０．２ｍｌ）で処理した。エー
テル（５ｍｌ）を滴下し、沈殿を集め、真空中で乾燥し
て、黄色固体〔１７ｍｇ，融点１７４〜１７７℃（ｄｅ
ｃ、）〕として塩酸塩を得た。
【０３７６】実施例４５８ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−８−ニトロ−１′−
〔２−（４−シアノフェニル）−エチル〕スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン 実施例４５７と同様な方法で、Ｎ−（４−アセチル−３
−ヒドロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（４
０５ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１４２ｍ
ｌ、１２１ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）および１−〔２−
（４−シアノフェニル）エチル〕−４−ピペリジノン
（３８８ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍ
ｌ）に加えて処理し、クロマトグラフにかけた後に、橙
色の泡体（３０２ｍｇ，４４％）として標題の化合物を
得た。そのＮＭＲは下記の通りである。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、２．９０−２．６０（１０Ｈ，ｍ）、２．１
３（２Ｈ，ｍ）、１．７６（２Ｈ，ｍ）。
【０３７７】実施例４５９ （±）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−
１′−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタ
レンカルボニトリル）−６−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン 実施例４５７と同様な方法で、メタノール（１６ｍｌ）
中でＮ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フェニル）アセトアミド（６４３ｍｇ、２．７ｍｍｏ
ｌ）と（±）−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ
−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−４−
ピペリジノン（６８７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とを処理
し、クロマトグラフにかけて標題の化合物を橙色の泡体
（７３０ｍｇ，６２％）として得た。そのＮＭＲは下記
の通りである。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．８０（１Ｈ，
ｓ）、７．３８（２Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９Ｈｚ）、６．４２（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．３０（１
Ｈ，ｓ）、３．４２（１Ｈ，ｍ）、３．０２−２．７８
（６Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．７０（２
Ｈ，ｓ）、２．０８（２Ｈ，ｍ）、１．８５−１．６０
（４Ｈ，ｍ）。
【０３７８】実施例４６０ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−
ニトロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７と同様な方法で、メタノール（１５ｍｌ）
中でＮ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フェニル）アセトアミド（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）、ピロリジン（３８０μｌ、３２０ｍｇ、４．５ｍ
ｍｏｌ）および１−ヘキシル−４−ピペリドン（８２０
ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を処理し、クロマトグラフにか
けて標題の化合物を橙色のガム（１．０７ｇ、６６％）
として得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７８（１Ｈ，
ｓ）、６．４（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．２８（１Ｈ，
ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｍ）、
２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．００（２Ｈ，ｍ）、１．７
７（２Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．２９（６
Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０３７９】実施例４６１ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−
ニトロスピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７と同様な方法で、メタノール（１５ｍｌ）
中でＮ−（４−アセチル−５−ヒドロキシ−２−ニトロ
フェニル）アセトアミド（１．０７ｇ、４．５ｍｍｏ
ｌ）、ピロリジン（３８０μｌ、３２０ｍｇ、４．５ｍ
ｍｏｌ）および１−ヘプチル−４−ピペリドン（８９０
ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）を処理し、クロマトグラフにか
けて標題の化合物を橙色のガム（９８０ｍｇ、５８％）
として得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（１Ｈ，
ｓ）、６．４（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．２８（１Ｈ，
ｓ）、２．６８（２Ｈ，ｓ）、２．６５（２Ｈ，ｓ）、
２．３５（４Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．７
７（２Ｈ，ｍ）、１．５０（２Ｈ，ｍ）、１．２８（８
Ｈ，ｍ）、０．８８（３Ｈ，ｔ）。
【０３８０】実施例４６２ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（４−シアノフェニル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
ジヒドロクロリド 酢酸（２０ｍｌ）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロ−
６−ニトロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エチ
ル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
ピペリジン〕−４−オン（２３８ｍｇ、０．５９ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、三塩化チタン（２０〜３０％の水性ＨＣ
ｌ中の１５重量％溶液、５ｍｌ）を滴下した。この混合
物を二時間攪拌し、次に三塩化チタン（１５重量％、
２．５ｍｌ）をさらに添加した。この混合物を２時間攪
拌し、水酸化ナトリウムの水溶液（２０％、８０ｍｌ）
中に注ぎ、そうして炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽
和、２０ｍｌ）を添加した。この混合物を酢酸エチル
（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機部分を集め、乾燥し
（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下において蒸発させた。残渣
を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトによりＣ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、）（９６：４：
０．４）で溶離して橙色の泡体（１５２ｍｇ、６９％）
としてピラノンを得た。試料（３０ｍｇ）をエタノール
（１ｍｌ）中に懸濁し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｍ、
０．２ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、
冷却し、沈殿物を集め、真空中で乾燥して淡黄色の固体
（２９ｍｇ、融点＞２５０℃）としてジヒドロクロリド
を得た。
【０３８１】実施例４６３ ７，８−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔２−
（４−シアノフェニル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２と同様な方法で、７−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−８−ニトロ−１′−〔２−（４−シアノフェニ
ル）エチル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン（２９１ｍｇ、０．
７２ｍｍｏｌ）を還元して、クロマトグラフにかけて標
題の化合物を淡黄色の泡体（２３９ｍｇ、８９％）とし
て得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３
７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、３．３１（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８９−２．
４２（１０Ｈ，ｍ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、１．７６
（２Ｈ，ｍ）。
【０３８２】実施例４６４ （±）−６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−
〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカ
ルボニトリル）−６−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２と同様な方法で、（±）−７−アミノ−
３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔（５，６，
７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリ
ル）−６−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（６９０ｍｇ、
１．６ｍｍｏｌ）を還元し、クロマトグラフにかけてピ
ラノンを橙色固体（３１４ｍｇ、４９％；融点，１８４
〜１８５℃）として得た。そのＮＭＲは次の通りであ
る。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（２Ｈ，
ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
９Ｈｚ）、６．２３（１Ｈ，ｓ）、４．１８（２Ｈ，
ｓ）、３．１０−２．７５（７Ｈ，ｍ）、２．７１（４
Ｈ，ｍ）、２．６１（２Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，
ｍ）、１．２３（４Ｈ，ｍ）。
【０３８３】実施例４６５ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン 実施例４６２と同じ方法で、７−アミノ−３，４−ジヒ
ドロ−１′−ヘキシル−６−ニトロスピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（１．０５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を還元し、クロマトグ
ラフにかけて標題の化合物を橙色泡体（６４０ｍｇ、６
７％）として得た。そのＮＭＲは次の通りである。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（１Ｈ，
ｓ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、３．０４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．６２（２Ｈ，
ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．３７（４Ｈ，ｍ）、
２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．４
９（２Ｈ，ｍ）、１．２９（６Ｈ，ｍ）、０．８８（３
Ｈ，ｔ）。
【０３８４】実施例４６６ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−ヘプチル
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン 実施例４６２と同様な方法で、７−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−ヘプチル−６−ニトロスピロ〔（２Ｈ）
−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オ
ン（９７５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ））を還元し、クロマ
トグラフにかけて標題の化合物を橙色の泡体（５６０ｍ
ｇ、６２％）として得た。そのＮＭＲは次の通りであ
る。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２１（１Ｈ，
ｓ）、６．２１（１Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．６２（２Ｈ，
ｍ）、２．５９（２Ｈ，ｓ）、２．３５（４Ｈ，ｍ）、
２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．７１（２Ｈ，ｍ）、１．４
９（２Ｈ，ｍ）、１．２８（６Ｈ，ｍ）、０．８８（３
Ｈ，ｔ）。
【０３８５】実施例４６７ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−７′，８
−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ−〔ピペリジン−
４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミ
ダゾール〕ジヒドロクロリド 酢酸エチル（５ｍｌ）中の６，７−ジアミノ−３，４−
ジヒドロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エチ
ル〕−スピロ−〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン（５６ｍｇ、０．１５ｍ
ｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（−水和物、１０ｍ
ｇ）との懸濁液に、攪拌しながらオルト蟻酸トリエチル
（７５ｍｌ、６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し
た。この混合物を還流下に１時間加熱し、オルト蟻酸ト
リエチル（７５ｍｌ）をさらに添加し、この混合物を還
流下に１．５時間加熱した。この混合物を冷却し、水性
ＨＣｌ（１Ｎ、５ｍｌ）を添加した。この混合物を１５
分間攪拌し、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２５
ｍｌ）中に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽
出した。有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減
圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲル上のカラムクロ
マトグラフにより、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ
３（ａｑ）（９５：５：０．５）で溶離して黄色固体を
得た。これをエタノール（１ｍｌ）中に懸濁し、エタノ
ール性ＨＣｌ（６Ｍ、０．２ｍｌ）で処理した。この混
合物を１時間攪拌し、冷却し、沈殿を集め、真空中で乾
燥して標題の化合物を黄褐色の固体（４０ｍｇ、５５
％：融点＞２５０℃）として得た。
【０３８６】実施例４６８ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−６′，
７′−ジヒドロ−６′−オキソ−スピロ−〔ピペリジン
−４，８′（１′Ｈ）−ピラノ−〔２，３−ｅ〕ベンズ
イミダゾール〕ジヒドロクロリド 実施例４６７と同様な方法で、７，８−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）から出発して、クロマトグラフにかけた後に塩をつ
くって、標題の化合物を白色の固体（６３ｍｇ、４６
％；融点２２６〜２２９℃）として得た。
【０３８７】実施例４６９ （±）−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−７′，８′
−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４，
６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾ
ール〕ジヒドロクロリド 実施例４６７と同様な方法で、（±）−６，７−ジアミ
ノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イ
ル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（１６１ｍｇ、０．４ｍｍｏ
ｌ）から出発して、クロマトグラフにかけた後に塩をつ
くって標題の化合物を黄褐色の固体（９２ｍｇ、４７
％；融点、２２８〜２３０℃）として得た。
【０３８８】実施例４７０ ７′，８′−ジヒドロ−１−ヘキシル−８′−オキソス
ピロ〔ピペリジン−４，６′−（１′Ｈ）−ピラノ
〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕ジヒドロクロリド 実施例４６７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−ヘキシルスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（２
９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、クロマト
グラフにかけた後に塩をつくって標題の化合物をオフ・
ホワイトの固体（１７２ｍｇ、４６％；融点、２３４〜
２３７℃）として得た。 分 析（Ｃ20Ｈ27Ｎ3Ｏ2・２ＨＣｌ） 計算値：Ｃ，５７．９７；Ｈ，７．０５；Ｎ，１０．１
４ 実測値：Ｃ，５８．３１；Ｈ，７．２１；Ｎ，１０．１
９
【０３８９】実施例４７１ ７′，８′−ジヒドロ−１−ヘプチル−８′−オキソス
ピロ〔ピペリジン−４，６′−（１Ｈ）−ピラノ〔２，
３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕ジヒドロクロリド 実施例４６７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−ヘプチルスピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（２
７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、クロマト
グラフにかけた後に塩をつくって標題の化合物をオフホ
ワイトの固体（１５１ｍｇ、４４％；融点、２４８〜２
５２℃）として得た。
【０３９０】実施例４７２ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−２′，
３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキ
ソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
〔２，３−ｆ〕−ベンズイミダゾール〕塩酸塩 ＴＨＦ（５ｍｌ）中の６，７−ジアミノ−３，４−ジヒ
ドロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−
スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕−４−オン（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の
溶液にカルボニルジイミダゾール（１２２ｍｇ、０．７
５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を３時間攪拌した。
この混合物を冷却して固体を集め、熱エタノールでこね
た。固体をエタノール（２ｍｌ）中に懸濁し、エタノー
ル性ＨＣｌ（６Ｎ、０．５ｍｌ）で処理した。この混合
物を１時間攪拌し、冷却し、沈殿を集め、真空中で乾燥
して、白色固体（１１９ｍｇ、５２％；融点＞２８５
℃）として標題の化合物を得た。
【０３９１】実施例４７３ １−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−２′，
３′，６′，７′−テトラヒドロ−２′，６′−ジオキ
ソ−スピロ〔ピペリジン−４，８′（１′Ｈ）−ピラノ
〔２，３−ｅ〕−ベンズイミダゾール〕塩酸塩 実施例４７２と同様な方法で、７，８−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−〔２−（４−シアノフェニル）エ
チル〕スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏ
ｌ）より出発して、シリカゲルのカラム クロマトグラ
フにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、）
（９３：７：０．７、次に９０：１０：１）で溶離した
後に塩をつくって標題の化合物を白色固体〔７８ｍｇ、
５８％；融点、２６２〜２６５℃（分解）〕として得
た。
【０３９２】実施例４７４Ａ （±）−１−〔（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボニトリル）−６−イル〕−２′，
３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキ
ソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕塩酸塩 実施例４７２と同様な方法で、（±）−６，７−ジアミ
ノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−２−ナフタレンカルボニトリル）−６−イ
ル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
−ピペリジン〕−４−オン（１４１ｍｇ、０．３５ｍｍ
ｏｌ）から出発して、シリカゲルのフラッシュ カラム
クロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９
５：５）で溶離した後に塩をつくって、標題の化合物を
オフホワイトの固体〔９８ｍｇ、６０％；融点、２４８
〜２５０℃）として得た。
【０３９３】実施例４７４Ｂ １−ヘキシル−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピペリジン−４，
６′（１Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾー
ル〕塩酸塩 実施例４５７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（２９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）から出発して、クロ
マトグラフにかけた後に塩をつくって、標題の化合物を
淡黄色の固体〔１５６ｍｇ、４５％；融点、２９３〜２
９７℃）として得た。
【０３９４】実施例４７４Ｃ １−ヘプチル−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
−２′，８′−ジオキソ−スピロ−〔ピペリジン−４，
６′（１Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾー
ル〕塩酸塩 実施例４５７と同様な方法で、６，７−ジアミノ−３，
４−ジヒドロ−１′−ヘプチル−スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（２７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から出発して、クロ
マトグラフにかけた後に塩をつくって、標題の化合物を
白色固体（１３７ｍｇ、４２％；融点 ２９９〜３０１
℃）として得た。
【０３９５】実施例４７５ １′−（２−フェニルエチル）−７，８−ジヒドロ−８
−オキソスピロ〔６Ｈ−１，３−ジオキソロ〔４，５−
ｇ〕〔１〕ベンゾピラン−６，４′−ピペリジン〕塩酸
塩 メタノール（１ｍｌ）中の１−（６−ヒドロキシ−１，
３−ベンゾジオキソロ−５−イル）−エタノン（Ｋ．フ
クイとＭ．ナカヤマ：Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊ
ａｐ．，１９６３年第３７巻、第３００頁に記載の方法
により製造）の混合物にピロリジン（８３ｍｌ、７１ｍ
ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１０分間攪拌
し、次にメタノール（１ｍｌ）中の１−（２−フェニル
エチル）−４−ピペリジノン（２０３ｍｇ、１ｍｍｏ
ｌ）を添加し、この混合物を還流下において１．５時間
加熱した。この混合物を冷却し、減圧下において溶剤を
蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの水溶液（飽和、２０ｍ
ｌ）を添加した。この混合物をジクロロメタン（３×２
０ｍｌ）で抽出し、有機部分を集め、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、減圧下において蒸発させた。残渣をシリカゲル
上のカラム クロマトグラフィーによりＣＨ２Ｃｌ２／
ＭｅＯＨ／ＮＨ３（ａｑ、）（９８：２：０．２）で溶
離して精製して黄色ガラス状物を得た。これをエタノー
ル（５ｍｌ）中に懸濁し、エタノール性ＨＣｌ（６Ｎ、
０．５ｍｌ）で処理した。この混合物を１時間攪拌し、
冷却し、沈殿を集め、真空中で乾燥して標題の化合物を
白色固体（１５３ｍｇ、３８％；融点＞２８５℃）とし
て得た。
【０３９６】実施例４７６ １′−〔２−（４−シアノフェニル）エチル〕−７，８
−ジヒドロ−８−オキソスピロ〔６Ｈ−１，３−ジオキ
ソロ〔４，５−ｇ〕〔１〕ベンゾピラン−６，４′−ピ
ペリジン〕塩酸塩 実施例４７５と同様な方法で、１−（６−ヒドロキシ−
１，３−ベンゾ−ジオキソロ−５−イル）エタノン（１
８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ））を１−〔２−（４−シアノフ
ェニル）エチル〕−４−ピペリジノン（２２８ｍｇ、１
ｍｍｏｌ）と縮合して、クロマトグラフにかけた後に塩
をつくって、標題の化合物を白色固体〔１７３ｍｇ、４
１％；融点、２６８〜２７０℃（分解）〕として得た。
【０３９７】実施例４７７ １−（ベンゾフロキサン−５−カルボニル）スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）
チオピラン−４′（５Ｈ）−オン〕 メチレンクロリド（１３ｍｌ）中のベンゾフロキサン−
５−カルボン酸（６７３ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の懸濁
液にＤＭＦ（２滴）とシュウ酸クロライド（０．３６ｍ
ｌ、０．５２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とを添加した。この
混合物を３時間攪拌し、溶媒を減圧下において蒸発さ
せ、メチレンクロライド（１３ｍｌ）でフラッシュし
た。残渣をメチレンクロライド（１３ｍｌ）中に溶解
し、その一部分（３ｍｌ）を、メチレンクロライド
（１．７ｍｌ）中のスピロ〔ピペリジン−４，６′−
（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）チオピラン−４′−
（５′Ｈ）−オン〕（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と
ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．０ｍ
ｍｏｌ）との氷冷溶液に添加した。この混合物を３０分
間攪拌し、溶剤を減圧下において蒸発させ、残渣をシリ
カゲル上のフラッシュカラムクロマトでヘキサン／４０
％ＥｔｏＡｃで溶離して精製した。生成物をヘキサン／
ＥｔｏＡｃでこね、固体を集め、真空中で乾燥してピラ
ノンを白色固体（３０７ｍｇ、９０％；融点、１９５〜
１９６℃）として得た。
【０３９８】実施例４７８ １−（ベンゾフラザン−５−カルボニル）スピロ〔ピペ
リジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）チ
オピラン−４′（５′Ｈ）−オン〕 １−（ベンゾフロキサン−５−カルボニル）スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′−（６Ｈ）−チエノ（２，３−ｂ）
チオピラン−４′（５′Ｈ）−オン〕（１００ｍｇ、
０．２５ミリモル）、トリエチルホスファイト（０．１
０ｇ、０．６２ミリモル）、ＴＨＦ（３．８ｍｌ）を４
時間加熱還流し、溶媒を減圧下蒸発させ、次に残留物を
ヘキサン／４０％ＥｔｏＡｃで溶出させるシリカゲル上
のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。生成物をヘキサン／ＥｔｏＡｃで摩砕し、固体を集
め、真空中乾燥させピラノンを白色固体として得た。
（５９ｍｇ、６１％）、融点１９９〜２０１℃。
【０３９９】実施例４７９ （±）−及び（＋）−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６
−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オール塩酸塩 実施４２９の方法で、（±）−３，４−ジヒドロ−１′
−〔６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（６５１ｍｇ、１．４ミリモル）を還元
し、クロマトグラフィー精製後、このアルコールを泡状
物質として得た（６１８ｍｇ、９５％）。検体（２００
ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌで処理し（±）−塩酸塩を
白色固体として得た（１６４ｍｇ）、融点２１６〜２１
８℃。 同様な方法で、（＋）−３，４−ジヒドロ−１′−
〔（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−６−メタンスルホンアミド−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オンを、クロマトグラフィーそして塩形成さ
せた後に（＋）−塩酸塩を得た。融点１８２〜１８４
℃、〔α〕ｄ＋４３．０°（Ｃ ０．１２８、ＭｅＯ
Ｈ）、
【０４００】実施例４８０ （±）−及び−（＋）−１′−〔（６−シアノ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン）−２−イル〕
−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−
ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕塩酸塩 （±）−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イ
ル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オー
ル（３５０ｍｇ、０．７５ミリモル）、ｐ−トルエンス
ルホン酸（１水和物、２１４ｍｇ、１．１２５ミリモ
ル）、トルエン（１５ｍｌ）を水共沸混合除去を行いな
がら３０分間加熱還流し、冷却し炭酸水素ナトリウム水
溶液（飽和、４０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を添加した。
この混合物をジクロロメタン（３×４０ｍｌ）で抽出
し、合わせた有機分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下蒸
発させ黄褐色泡状物を得た。これをＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨ／ＮＨ３（水性）（９７：３：０．３）で溶出され
るシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー
により精製して泡状物質を得た（２８９ｍｇ、８６
％）。検体（１１５ｍｇ）をエタノール性ＨＣｌで処理
し（±）−塩酸塩を白色固体として得た（１０４ｍ
ｇ）、融点２７２〜２７４℃。同様な方法で、（＋）−
３，４−ジヒドロ−１′−〔（６−シアノ−１，２，
３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕−６−
メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オールを、クロ
マトグラフィーそして塩形成させた後に、（＋）−塩酸
塩を得た。融点２７６〜２７８℃、〔α〕ｄ＋４８．２
°（Ｃ ０．１１２、ＭｅＯＨ）。
【０４０１】実施例４８１ （＋）−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６−シアノ−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イ
ル〕−６−メタンスルホンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕塩酸塩 （＋）−１′−〔（６−シアノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロナフタレン）−２−イル〕−６−メタンスルホ
ンアミド−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕（３５９ｍｇ、０．８ミリモル）を
メタノール（１７ｍｌ）に懸濁した。５％パラジウムカ
ーボン（２５ｍｇ）を添加しこの混合物を水素雰囲気下
（１気圧）で攪拌した。さらに５％パラジウムカーボン
（２０ｍｇ、分割して）を７、２４及び３１時間後に添
加した。４８時間後にこの混合物をセライトで濾過し、
メタノール洗浄、減圧下で蒸発させ泡状物質を得た。こ
れをＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３（水性）（９６：
４：０．４）で溶出されるシリカゲル上のフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して泡状物質を得た
（３１２ｍｇ、８６％）。検体（３００ｍｇ）をエタノ
ール性ＨＣｌで処理して（＋）−塩酸塩を白色固体とし
て得た（２１６ｍｇ）。融点２８４〜２８６℃、〔α〕
ｄ＋５５．６°（Ｃ ０．１２６、ＭｅＯＨ）。
【０４０２】実施例４８２ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−
（２−フェニルエチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベン
ゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０７
ｇ、４．５ミリモル）、１−（２−フェニルエチル）−
４−ピペリジノン（９１０ｍｇ、４．５ミリモル）、メ
タノール（１５ｍｌ）を用いて反応させ、クロマトグラ
フィー後、ピラノンをオレンジ色の泡状物質として得た
（１．２３ｇ、７２％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、
７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２１（３Ｈ，ｍ）、６．４
（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．２８（１Ｈ，ｓ）、２．７５
−２．６０（６Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｓ）、２．
４９（２Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、及び１．７
９（２Ｈ，ｍ）。
【０４０３】実施例４８３ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−
〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イル〕
−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン〕−４−オン二塩酸塩 実施例４５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０７
ｇ、４．５ミリモル）、１−〔（２，３−ジヒドロ−１
Ｈ−インデン）−２−イル〕−４−ピペリジノン（９７
０ｍｇ、４．５ミリモル）、メタノール（１５ｍｌ）を
用いて反応させ、エタノール（３ｍｌ）とＨＣｌ−Ｈ２
Ｏ（６Ｍ、１ｍｌ）で還流させる加水分解後、二塩酸塩
を黄色固体として得た（０．８７ｇ、４１％）。 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１１．５−１１．１（１
Ｈ，ｓ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．００（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、７．２４（４Ｈ，ｍ）、６．５３（１Ｈ，
ｓ）、４．１５（１Ｈ，ｍ）、３．４７（２Ｈ，ｍ）、
３．３２（６Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｓ）、及び
２．２８−２．０４（４Ｈ，ｍ）。
【０４０４】実施例４８４ （±）−７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−
１′−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）
−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（１．０７
ｇ、４．５ミリモル）、（±）−１−〔（１，２，３，
４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル〕−４−ピペ
リジノン（１．０３ｇ、４．５ミリモル）、メタノール
（９ｍｌ）を用いて反応させ、エタノール（２０ｍｌ）
とＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（６Ｍ、１０ｍｌ）で還流させる酸加
水分解、クロマトグラフィー後、ピラノンをオレンジ色
の泡状物質として得た（４１８ｍｇ、２３％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ）、
７．１１（４Ｈ，ｍ）、６．４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、
６．３０（１Ｈ，ｓ）、２．９１−２．７１（１１Ｈ，
ｍ）、及び２．５２−１．６０（６Ｈ，ｍ）。
【０４０５】実施例４８５ ７−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−１′−
〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシク
ロヘプテン）−７−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベ
ンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４５７の方法で、Ｎ−（４−アセチル−５−ヒド
ロキシ−２−ニトロフェニル）アセトアミド（７８５ｍ
ｇ、３．３ミリモル）、１−〔（６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕
−４−ピペリジノン（８０２ｍｇ、３．３ミリモル）、
メタノール（７ｍｌ）を用いて反応させ、エタノール
（２０ｍｌ）とＨＣｌ−Ｈ２Ｏ（６Ｍ、１０ｍｌ）で還
流させる酸性加水分解そしてクロマトグラフィー後にピ
ラノンをオレンジ色の固体として得た（２１７ｍｇ、１
６％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ）、
７．１２（４Ｈ，ｓ）、６．４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、
６．２６（１Ｈ，ｓ）、２．９−２．５（１１Ｈ，
ｍ）、及び２．２−１．３５（８Ｈ，ｍ）。
【０４０６】実施例４８６ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−（２−フ
ェニルエチル）−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン
−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２の方法で、７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−１′−（２−フェニルエチル）−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（１．２２ｇ、３．２ミリモル）を還元
し、クロマトグラフィー後にピラノンを黄色の泡状物質
として得た（７９０ｍｇ、７０％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．３２−７．１０（６
Ｈ，ｍ）、６．２２（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂ
ｒ ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、２．８０（２
Ｈ，ｍ）、２．７５−２．５３（４Ｈ，ｍ）、２．６１
（２Ｈ，ｓ）、２．４８（２Ｈ，ｍ）、２．０７（２
Ｈ，ｍ）、及び１．７３（２Ｈ，ｍ）。
【０４０７】実施例４８７ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イル〕−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン 実施例４６２の方法で、７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−１′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ンデン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾ
ピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン二塩酸塩
（８６３ｍｇ、１．８５ミリモル）を還元しピラノンを
オレンジ色の固体として得た（３０１ｍｇ、４５％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．１６（５Ｈ，ｍ）、
６．２３（１Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、
３．２２（１Ｈ，ｍ）、３．０９（４Ｈ，ｍ）、２．９
０（２Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．６１（２
Ｈ，ｓ）、２．４７（２Ｈ，ｍ）、２．０８（２Ｈ，
ｍ）及び１．７５（２Ｈ，ｍ）。
【０４０８】実施例４８８ （±）−６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−
〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−
イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２の方法で、（±）−７−アミノ−３，４−
ジヒドロ−６−ニトロ−１′−〔（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン）−２−イル〕−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（４０７ｍｇ、１．００ミリモル）を還元し、ク
ロマトグラフィー後ピラノンをオレンジ色の泡状物質と
して得た（３３１ｍｇ、８８％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２６（１Ｈ，ｓ）、
７．１０（４Ｈ，ｍ）、６．２５（１Ｈ，ｓ）、４．１
７（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）、
３．００−２．７８（７Ｈ，ｍ）、２．７２（４Ｈ，
ｍ）、２．６２（２Ｈ，ｓ）、２．１０（２Ｈ，ｍ）、
及び１．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０４０９】実施例４８９ ６，７−ジアミノ−３，４−ジヒドロ−１′−〔（６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン）−７−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン 実施例４６２の方法で、７−アミノ−３，４−ジヒドロ
−６−ニトロ−１′−〔（６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕−スピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（２１５ｍｇ、０．５１ミリモル）を還
元し、クロマトグラフィー後ピラノンをオレンジ色の泡
状物質として得た（１４６ｍｇ、７３％）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２０（１Ｈ，ｓ）、
７．１２（４Ｈ，ｓ）、６．２０（１Ｈ，ｓ）、４．１
４（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）、
２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．７１（５Ｈ，ｍ）、２．５
８（２Ｈ，ｓ）、２．５３（２Ｈ，ｍ）、２．１２（２
Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｍ）、及び１．４２（２
Ｈ，ｍ）。
【０４１０】実施例４９０ １−（２−フェニルエチル）−７′，８′−ジヒドロ−
８′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′
Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕二塩
酸塩 実施例４６７の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−（２−フェニルエチル）−スピロ〔（２
Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４
−オン（３１６ｍｇ、０．９０ミリモル）を用いクロマ
トグラフィーそして塩形成後に二塩酸塩を淡黄褐色の固
体として得た（１０７ｍｇ、２７％）。融点２４７〜２
４９℃。
【０４１１】実施例４９１ １−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イ
ル〕−７′，８′−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ
〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−
ｆ〕ベンズイミダゾール〕二塩酸塩 実施例４６７の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（７３ｍｇ、４
９ミリモル）を用い、クロマトグラフィーそして塩形成
後、二塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た（７３ｍｇ、
４９％）。融点２３３〜２３６℃。
【０４１２】実施例４９２ （±）−１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−７′，８′−ジヒドロ−８′−オ
キソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラ
ノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕二塩酸塩 実施例４６７の方法で、（±）−６，７−ジアミノ−
３，４−ジヒドロ−１′−〔（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−
１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（１３２ｍｇ、０．３５ミリモル）を用い、クロマトグ
ラフィーそして塩形成後、二塩酸塩を黄褐色の固体とし
て得た（９０ｍｇ、５５％）。融点２３３〜２３６℃。
【０４１３】実施例４９３ １−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン）−７−イル〕−７′，８′−ジヒドロ
−８′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′−
（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾー
ル〕二塩酸塩 実施例４６７の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（２９ｍｇ、０．０７５ミリモル）を用
い、クロマトグラフィーそして塩形成後、二塩酸塩を黄
褐色の固体として得た（１７ｍｇ、４１％）。融点２３
２〜２３５℃。
【０４１４】実施例４９４ １−（２−フェニルエチル）−２′，３′，７′，８′
−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピペ
リジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベ
ンズイミダゾール〕塩酸塩 実施例４７２の方法で、（６，７−ジアミノ−３，４−
ジヒドロ−１′−（２−フェニルエチル）−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（３１６ｍｇ、０．９０ミリモル）を用
い、クロマトグラフィーそして塩形成後、塩酸塩を薄黄
色の固体として得た（１３７ｍｇ、３６％）。融点２９
８〜３００℃。
【０４１５】実施例４９５ １−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）−２−イ
ル〕−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′、
８′−ジオキソ−スピロ〔ピペリジン−４，６′（１′
Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕塩酸
塩 実施例４７２の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデ
ン）−２−イル〕−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
ン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン（１８０ｍｇ、
０．５ミリモル）を用い、クロマトグラフィーそして塩
形成後塩酸塩を薄オレンジ色の固体として得た（１２６
ｍｇ、５８％）。融点２５７〜２６０℃。
【０４１６】実施例４９６ （±）−１−〔（１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン）−２−イル〕−２′，３′，７′，８′−テトラ
ヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ〔ピペリジン−
４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕ベンズイミ
ダゾール〕塩酸塩 実施例４７２の方法で、（±）−６，７−ジアミノ−
３，４−ジヒドロ−１′−〔（１，２，３，４−テトラ
ヒドロナフタレン）−２−イル〕スピロ〔（２Ｈ）−１
−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オン
（１７０ｍｇ、０．４５ミリモル）を用い、クロマトグ
ラフィーそして塩形成後、塩酸塩を黄色の固体として得
た（８９ｍｇ、４５％）。融点２５４〜２５７℃。
【０４１７】実施例４９７ １−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン）−７−イル〕−２′，３′，７′，
８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ
〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−
ｆ〕ベンズイミダゾール塩酸塩 実施例４７２の方法で、６，７−ジアミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１′−〔（６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−７−イル〕−スピロ
〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕−４−オン（９８ｍｇ、０．２５ミリモル）を用
い、クロマトグラフィーそして塩形成後、塩酸塩を黄色
の固体として得た（４７ｍｇ、４１％）。融点２６０〜
２６３℃。
【０４１８】実施例３３９、工程８の方法で、１−（３
−ヒドロキシピリジニル）エタノンをメタノール中のピ
ロリジンを用いる適当な４−置換ピペリジノンと縮合さ
せ、次の表３１に示す１′−置換−２，４−ジヒドロ
（２Ｈ−ピラノ〔３，２−ｂ〕ピリジン−２，４′−ピ
ペリジン）４−オンを得る。
【表３１】
【０４１９】実施例４２９の方法で、適切なピラン−４
−オンをエタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元
し、次の表３２に示す、１′−置換−３，４−ジヒドロ
−６−メタンスルホニル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピ
ラン−２，４′−ピペリジン〕−４−オール、１−置換
−７′，８′−ジヒドロ−８′−ヒドロキシ−スピロ
〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノール〔２，
３−ｆ〕ベンズイミダゾール〕及び１−置換−２′，
３′，７′，８′−テトラヒドロ−８′−ヒドロキシ−
２′−オキソ−スピロ〔ピペリジン−４、６′（１′
Ｈ）−ピラノ〔２，３−−ｆ〕ベンズイミダゾールを得
る。
【表３２】
【０４２０】実施例４８０の方法で、適切なピラン−４
−オールをトルエン中ｐ−トルエンスルホン酸で脱水素
し、次の表３３に示す１′−直換−６−メタンスルホニ
ル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピペ
リジン〕、１−置換スピロ〔ピペリジン−４，６′
（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕−ベンズイミダゾー
ル〕及び１−置換−２′，３′−ジヒドロ−２′−オキ
ソ−スピロ〔ピペリジン−４、６′（１′Ｈ）−ピラノ
〔２，３−ｆ〕ベンズイミダゾールを得る。
【表３３】
【０４２１】実施例４８１の方法で、適切なピランを５
％パラジウムカーボン上で水素添加させ、次の表３４に
示す１′−置換−３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホ
ニル−スピロ〔（２Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピ
ペリジン、１−置換−７′，８′−ジヒドロ−スピロ
〔ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−
ｆ〕−ベンズイミダゾール及び１−置換−２′，３′，
７′，８′−テトラヒドロ−２′−オキソ−スピロ〔ピ
ペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ〔２，３−ｆ〕
ベンズイミダゾールを得る。
【表３４】
【０４２２】実施例３３９、工程８の製法と同様な方法
で、８，５−メチルスルホニル−２−ヒドロキシプロピ
オフェノンをメタノール中のピロリジンを用いる適当な
４−置換ピペリジノンと縮合させ、次の表３５に示す
３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホニル
−１′−置換−スピロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
２，４′−ピペリジン〕−４−オンを得る。
【表３５】
【０４２３】実施例４９８ エチル１−メチル−３−（２′−フルオロベンジル）−
ニペコテート エチル１−メチルニペコテート（１０．０ｇ、５８．４
ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液に１．０Ｍ
ＴＨＦ溶液としてのリチウムビス（トリメチルシリル）
アミド（８０．０ｍｌ、８０．０ミリモル）を−７８℃
で添加し、得られた溶液を−７８℃で３時間攪拌した。
この溶液に２−フルオロベンジルクロライド（７．０ｍ
ｌ、８．５ｇ、５９ミリモル）を添加し、得られた溶液
を５時間にわたり室温にあたためた。薄層クロマトグラ
フィーは反応の未終了を示した。この反応混合物へさら
に２−フルオロベンジルクロライド（２０ｍｌ、２．４
ｇ、１７ミリモル）を添加し、得られた反応液を一晩、
約１８時間、攪拌した。ＴＨＦを真空下で蒸発留去し、
オレンジ色の残留物を酢酸エチルに溶解させた。有機溶
液を０．５Ｎ ＨＣｌ（４×１００ｍｌ）で抽出し、水
性酸抽出液を合わせ、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし
た。そしてこの水溶液を酢酸エチル（５×１００ｍｌ）
で抽出し、合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮
することによりエチル１−メチル−３−（２′−フルオ
ロ）−ベンジル−ニペコテートをオレンジ色の油状物質
として１２．１ｇ（７４．４％）得た。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２２−７．１５
（ｍ，１Ｈ）、７．１０−６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．
１４−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｂｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．８７（ｓ，２Ｈ）、２．５８
（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ）、２．２４（ｓ，３
Ｈ）、２．０４−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６９−
１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，１
Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。
【０４２４】実施例４９９ １−メチル−３−ヒドロキシメチル−３−（２′−フル
オロベンジル）−ピペリジン 水素化アルミニウムリチウム（２．００ｇ、５０．０ミ
リモル）、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）の０℃の混
合物に、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５０
ｍｌ）中のエチル１−メチル−３−（２′−フルオロベ
ンジル）−ニペコテート（１２．１ｇ、４３．５ミリモ
ル）を０．５時間にわたり添加し、得られた溶液を０℃
で０．５時間攪拌し、次に室温に４時間あたためた。こ
の混合物に飽和酒石酸ナトリウムカリウム続いて砕いた
氷を添加した。層を分離し、水溶液を酢酸エチルで抽出
した。合わせた抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮した。
生成物を少量のヘキサンから結晶化させ、１−メチル−
３−ヒドロキシメチル−３−（２′−フルオロベンジ
ル）−ピペリジンを薄黄色の固体として８．７７ｇ（８
５％）得た。融点５８〜６０℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２１−６．９８
（ｍ，４Ｈ）、５．２０−４．２０（ｂｓ，１Ｈ）、
３．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．５７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．６５−２．５５
（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，
３Ｈ）、２．０１−１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．６４−
１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，１
Ｈ）。
【０４２５】実施例５００ Ｎ−メチルジヒドロスピロベンゾピラン−３，３′−ピ
ペリジン １−メチル−３−ヒドロキシメチル−３−（２′−フル
オロベンジル）ピペリジン（４００ｍｇ、１．６８ミリ
モル）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液をＮａＨ（６０％分散
度：２００ｍｇ、５ミリモル）で処理し、１２０℃に３
時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チル（２０ｍｌ）で希釈し２０ｍｌの飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液に注いだ。層を分離し水層を２０ｍｌの酢酸エ
チルで抽出した。有機分を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過、真空下で濃縮した。残留物を３％ＭｅＯＨ／
クロロホルムで溶離されるシリカゲル上のクロマトグラ
フにより標記化合物２６６ｍｇ（７６％）を得た。この
塩酸塩は過剰のエタノール性ＨＣｌを用いてＥｔＯＨ中
で製造した。固体を集め、真空下で乾燥して１５０ｍｇ
得た。融点２２７℃。 １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．２−７．０（ｍ，
２Ｈ）、６．９−６．８（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ）、２．８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）、２．５
８（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、
２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．６
５（ｍ，２Ｈ）、１．５−１２（ｍ，２Ｈ）。
【０４２６】実質的に実施例４９８、４９９及び５００
で記載した反応順路を用いて、次の表３６に示す化合物
が生成する（適切なＮ−置換エチルニペコテートを用い
て反応を始めることにより）。
【表３６】
【０４２７】適切なＮ−置換エチルイソニペコテート及
び２−フルオロベンジルハライドを用いて反応を始める
以外は、実施例４９８、４９９、及び５００の反応順路
を用いて表３７に示す化合物を生成する。
【表３７】
【０４２８】実施例４１６の手順を用い、そして適切な
アルコール及び適切なニトリルを置換することにより表
３８に示す化合物を生成する。
【表３８】
【０４２９】前述の製法により次の化合物を製造する。
【化４７】
【０４３０】前述の製法により次の化合物を製造する。
【化４８】
【０４３１】前述の製法により次の化合物を製造する。
【化４９】
【０４３２】本質的に実施例３１（工程Ａ、Ｂ、Ｃ及び
Ｄ）で記載した手順を利用し、エチル−１−ベンゾイル
−４−ピペリジンカルボキシレート及びベンジルブロマ
イドの代わりにＮ−ベンゾイル−エチルニペコテート及
びｐ−メトキシベンジルブロマイドを用い、そして工程
Ｅに対して適切な親電子物質を用いて次の化合物を生成
する：
【表３８Ａ】
【０４３３】実施例９２、工程Ｂの製法と同様な方法
で、３，４−ジヒドロ−６−メタンスルホンアミドスピ
ロ〔（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
ン〕を適切なブロマイドと反応させ表３９に示す化合物
を得る。
【表３９】
【０４３４】前述の手順を用いて、表４０に示す化合物
を生成する。
【表４０ａ】
【表４０ｂ】
【表４０ｃ】
【表４０ｄ】
【０４３５】実施例５０３ クラスＩＩＩの抗不整脈活性に対する試験管内に於ける
試験 目的：この試験管内検定は、分離した乳頭筋に於て有効
な不応期（ＥＲＰ）を延長する能力に基づく化合物の可
能なカリウムチャンネル遮断作用を評価するためのもの
である。 組織調製：白イタチ（７００〜１２００ｇ）をキシラジ
ンとケタミンＨＣｌの１：７比の混合液０．７ｍｌで麻
酔する。右心室からの乳頭筋を分離した心臓から速やか
に切除し３７℃のクレブス−ヘンセライト溶液（ｐＨ＝
７．２〜７．４）を含む５０ｍｌの器官浴に取り付け
た。この溶液の組成ミリモル／ｌはＮａＣｌ、１１８；
ＫＣｌ、４．７；ＮａＨＣＯ３、２３；ＣａＣｌ２・２
Ｈ２Ｏ、２．０；ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、１．２；ＫＨ
２ＰＯ４、１．２；デキストロース、１１．１である。
この溶液にチモロール（１０−７Ｍ）を添加して筋肉の
刺激中放出されるカテコールアミンの作用を遮断する。
この溶液に９５％のＯ２と５％のＣＯ２を通気する。こ
の組織を下の取り付け点の真上の組織に触れる白金電極
により電圧閾値３０％以上の矩形波刺激器によって１ミ
リセカンドのパルス時間、１Ｈｚで刺激する。組織の敏
感な端をポリグラフに通じる等尺性力変換器に糸でつな
げる。 有効な不応期（ＥＲＰ）の測定：ＥＲＰを標準２パルス
プロトコールで測定する。両パルスとも１．３×電圧閾
値で刺激する。１Ｈｚの基本振動数で組織を整調して異
なる遅延時間の後１回の範囲外の刺激を送る。伝播応答
を生じる最短遅延をＥＲＰと定義する。 プロトコール：１．組織を静止張力０．５ｇで取り付
け、１Ｈｚで刺激し、１５〜２０分間隔で洗浄しながら
２時間平衡にする。 ２．電圧を３０％以上の閾値に調整し静止張力を最大発
現張力に調整し、組織を ５分間再平衡させる。３．有効不応期を１Ｈｚで測定す
る。静止張力と発現力の変化を記録する。 ４．平衡後、器官浴に試験物質の増加累積濃度を添加し
３０分後にＥＲＰと発現力を測定する。４〜５の試験物
質の濃度を使用すると濃度−応答曲線を生じた。 ５．１化合物当り４組織を試験する。 結果 上記のプロトコールを用いると、不応期を基準線の２５
％以上の増加分だけ増加させるのに必要とされる本発明
のほとんどの化合物の有効濃度は１０ミクロモル以下か
又はそれ等しい、即ちＥＣ２５≦１０μＭであるが、ソ
タロールは同様なプロトコールに於てＥＣ２５〜２０ミ
クロモルであることが判明した。
【０４３６】実施例５０４ 静脈内液剤の調製 注射用溶液１ｍｌ当り有効成分０．５ｍｇを含む溶液を
次の方法で調製する。有効成分０．５ｍｇの混合液を酢
酸塩緩衝液１ｍｌに溶解する。このｐＨを塩酸又は水性
水酸化ナトリウムを用いてｐＨ５．５に調整する。静脈
内溶液を多回投与用に使用することを所望する場合、メ
チル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート（メチルパラベン）
１．０ｍｇとｎ−プロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエー
ト（プロピルパラベン）０．１０ｍｇを他の固形分と混
合した後水を添加して固形分を溶解する。この溶液を調
製し、大気の有害な作用から適切に保護するような方法
で貯蔵する。これはこの溶液を窒素雰囲気中で調製し貯
蔵する方法によって達成することができる。得られた溶
液をオートクレーブにかけることによって滅菌する。溶
液１ｍｌ当り有効成分を各々０．００１、０．０１、
０．１ｍｇ含む注射用液剤は上で例示した１０ｍｇ量を
指示量に置き換えて同様に調製する。単位投与量形成に
おいてあとの投与に便利な容量の大量の注射用液剤は上
記の手順に従って容易に調製される。
【０４３７】実施例５０５ 錠剤調製 有効成分を各々１．０、２．０、２５．０、２６．０、
５０．０及び１００．０ｍｇ含む錠剤を以下に例示する
通り調製する。
【表４１】
【表４２】 有効化合物の全部、セルロースとコーンスターチの一部
を混合し、１０％コーンスターチペーストに顆粒化す
る。得られた顆粒を篩にかけ、乾燥、コーンスターチの
残りとステアリン酸マグネシウムと混和する。次いで得
られた顆粒を１錠当り有効成分１．０ｍｇ、２．０ｍ
ｇ、２５．０ｍｇ、２６．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１
００．０ｍｇを含有する錠剤に圧縮する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２１１ ２１３ 471/10 １０１ １０２ 491/107 7019−4Ｃ 491/20 7019−4Ｃ 495/10 495/20 497/10 498/10 519/00 ３０１ (72)発明者 ディヴィッド エー．クレールモン アメリカ合衆国，19403 ペンシルヴァニ ア，オーデュボン，モッキンバード レー ン 809 (72)発明者 ジェイソン エム．エリオット アメリカ合衆国，19422 ペンシルヴァニ ア，ブルー ベル，ラムズゲイト コート 74 (72)発明者 ジェラルド エス．ポンティセロ アメリカ合衆国，19446 ペンシルヴァニ ア，ランスデール，スプリング ヴァレー ロード 2045 (72)発明者 ディヴィッド シー．レミー アメリカ合衆国，19454 ペンシルヴァニ ア，ノース ウェールズ，ジェンキンス レーン エムアール１ 607 (72)発明者 ハロルド ジー．セルニク アメリカ合衆国，19002 ベンシルヴァニ ア，アムブラー，ロイス ロード 1232 (56)参考文献 特開 昭50−100052（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−89363（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−193885（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−111082（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−89377（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−132578（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−109983（ＪＰ，Ａ) 特開 昭53−68784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−106491（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−193485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−15979（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−59685（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−139333（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−82388（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−145661（ＪＰ，Ａ) 特開 昭54−145660（ＪＰ，Ａ) 特公 昭49−25673（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3686186（ＵＳ，Ａ) 米国特許4452802（ＵＳ，Ａ) 米国特許3985889（ＵＳ，Ａ) 米国特許3301857（ＵＳ，Ａ) 米国特許4307235（ＵＳ，Ａ) 米国特許4209625（ＵＳ，Ａ) 西独国特許出願公開2814983（ＤＥ，Ａ) 西独国特許出願公開2745306（ＤＥ，Ａ) 西独国特許出願公開2611910（ＤＥ，Ａ) 西独国特許出願公開2535338（ＤＥ，Ａ) 西独国特許出願公開2353702（ＤＥ，Ａ)

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造式 【化１】 の化合物若しくはその薬学的に許容される塩において、
    Ａｒ1 が １） ベンゾ ２） チエノ ３） フロ（ｆｕｒｏ）及び ４） ピリド から選択される芳香環であり、Ｘ、Ｙ及びＺを含んでな
    る環系が五、六または七員環系であり、ここでＸ、Ｙ及
    びＺは独立に−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯＲ6、ＣＨＮＲ7Ｒ
    8、−Ｓ（Ｏ）n−、Ｃ＝ＮＯＲ9、−（ＣＲ4Ｒ5)n−、
    ＝ＣＨ−若しくは価標であり、ここでＲ4及びＲ5は独立
    に ａ） 水素、または ｂ） Ｃ1-6アルキル であり、Ｒ6は ａ） 水素、 ｂ） Ｃ1-6アルキル ｃ） （ＣＨ2）n−Ｃ6Ｈ4−Ｒ10、ここでＲ10は ｉ） −ＮＯ2、 ｉｉ） Ｃ1-3アルキル、 ｉｉｉ） −Ｏ−Ｃ1-3アルキル、 ｉｖ） ハロ、 ｖ） −ＣＦ3、または ｖｉ） 水素 であり、 ｄ） −ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、 ｅ） −ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ10、 ｆ） −ＣＯＯ−Ｃ1-6アルキル、または ｇ） −ＣＯＮＲ4Ｒ5 からなり、 Ｒ7及びＲ8は独立に ａ） 水素、 ｂ） 未置換の、またはｇが１−５であり、かつＲ11が ｉ） −ＯＨ、 ｉｉ） −Ｎ（Ｒ4Ｒ5）、 ｉｉｉ） −ＯＣ1-6アルキル、または ｉｖ） −ＣＯ2Ｒ5 である−（ＣＲ4Ｒ5）n−（ＣＲ4Ｒ5）g−Ｒ11で置換さ
    れた、Ｃ1-6アルキル、 ｃ） 未置換の、または ｉ） −ＯＨ、 ｉｉ） −Ｎ（Ｒ4Ｒ5）、 ｉｉｉ） −ＯＣ1-6アルキル、または ｉｖ） −ＣＯ2Ｒ5 で置換された−ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、 ｄ） −ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ10であるか、または ｅ） Ｒ7及びＲ8は、Ｒ7及びＲ8が付加している窒素原
    子と一緒になって、ピロリジン、モルフォリン、ピペリ
    ジン、ピロリジノン、ピペリジノン、ピペラジンまたは
    Ｎ−メチルピペラジンのような、Ｎ、Ｓ（Ｏ)nまたはＯ
    から選択された付加的なヘテロ原子を含んでいてよい未
    置換または酸素または水酸基で置換された五または六員
    飽和複素環を与え、 Ｒ9は ａ） 水素、または ｂ） 未置換の、または−ＣＯＯＲ5で置換されたＣ1-6
    アルキルであり、ｎは０、１または２であるが、ただし
    構造式Ｉにおいて、若しＸまたはＹがヘテロ原子である
    ならばその二つの他の一方のものは炭素原子であり、 Ｍは １） −Ｈ、 ２） −ＯＨ、 ３） −Ｏ（Ｃ1-6アルキル）、 ４） −ＣＮ、 ５） −ＮＨＳＯ2Ｃ1-6アルキル、 ６） −ＣＯＯＨ、 ７） −ＣＯＯＣ1-6アルキル、 ８） −ＣＯＮＲ12Ｒ13ここでＲ12及びＲ13は独立に ａ） 水素、 ｂ） Ｃ1-6アルキルであるか、または ｃ） Ｒ12及びＲ13はＲ12及びＲ13が付加している窒素
    原子と一緒になって、ピロリジン、モルフォリン、ピペ
    リジン、ピペラジンまたはＮ−メチルピペラジンのよう
    な、Ｎ、Ｓ（Ｏ)nまたはＯから選択された付加的なヘテ
    ロ原子を含んでいてよい五または六員飽和複素環を与
    え、 ９） −ＮＲ12Ｒ13、 １０） ハロ、 １１） Ｃ5-8シクロアルカン、 １２） Ｃ5-8シクロアルケン、または １３） 【化３】 ここでｓは１−３であり、各Ｒ３基は同じかまたは異な
    っている。 Ｒは−（ＣＲ4Ｒ5)m−Ｑ−（ＣＲ4Ｒ5)q−、ここでＲ4
    及びＲ5は上記に定義したとおりであり、ｍ及びｑは独
    立に０−５であり、Ｑは価標、−Ｏ−、Ｃ＝Ｏ、ＣＨＯ
    Ｈ、Ｎ−Ｒ5または−Ｓ（Ｏ)n−であり、Ｑが−Ｏ−、
    Ｎ−Ｒ5または−Ｓ（Ｏ)n−である場合にはｍは１若し
    くは０以外であり、Ｑが−Ｏ−、Ｎ−Ｒ5 または−Ｓ
    （Ｏ)n−そしてＭがヘテロ原子を通して結合された官能
    基である場合にはｑは１若しくは０以外であり、ｍ及び
    ｑが共に０でありＱが価標である場合にはＭは−Ｈ以外
    であり、 Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3は独立に １） 水素、 ２） 未置換のまたは ａ） −ＮＲ4Ｒ5、ここでＲ4及びＲ5は上記に定義した
    とおり、 ｂ） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＣ1-6アルキル、 ｃ） −ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、 ｄ） −ＣＯＮＲ12Ｒ13、ここでＲ12Ｒ13は上記に定義
    したとおり、 ｅ） −ＣＯ（Ｃ1-6アルキル）、 ｆ） −ＯＨ、 ｇ） −Ｏ（Ｃ1-6アルキル） ｈ） −Ｏ（Ｃ1-6アルキル）−Ｏ−（Ｃ1-3アルキ
    ル）、 ｉ） −Ｓ（Ｏ)n（Ｃ1-6アルキル） ｊ） イミダゾール、 ｋ） ２−イミダゾリジノン ｌ） ２−ピロリジノン ｍ） −ＮＨ−Ｃ（ＮＨＲ5）＝Ｎ−ＣＮ、または ｎ） −ＮＨ−Ｃ（ＳＲ5）＝Ｎ−ＣＮ で置換されたＣ1-6アルキル、 ３） −ＯＨ、 ４） 未置換のまたはＣ1-3アルコキシで置換されたＣ
    1-3アルコキシ、 ５） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、 ６） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2（ＣＨ2)gＣＯ2Ｈ、 ７） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2（ＣＨ2)gＣＯ2Ｃ1-6アルキ
    ル、 ８） −ＮＯ2、 ９） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＣ1-6アルキル、 １０） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 １１） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯ−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 １２） −ＮＲ4Ｒ5、 １３） ハロ、 １４） −ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、 １５） −ＣＯＮＲ12Ｒ13、 １６） −ＣＮ、 １７） −ＣＯ2Ｒ5、 １８） −Ｃ（Ｒ5）＝Ｎ−ＯＲ9、 １９） 未置換のまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ、ハロまたはヒドロキシで置換されたベンゾイル、 ２０） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、 ２１） 未置換のまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ、ヒドロキシまたはハロで置換された−Ｎ（Ｒ5）Ｃ
    ＯＯ−フェニル、 ２２） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＮＲ４Ｒ５、 ２３） −Ｓ（Ｏ)n−Ｃ1-6アルキル、 ２４） −Ｓ（Ｏ)n−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 ２５） −ＣＦ3、 ２６） 未置換のまたはＣ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキ
    シ、ハロまたはヒドロキシで置換されたフェニル、 ２７） イミダゾリル、 ２８） −ＳＯ2ＮＲ12Ｒ13、 ２９） −Ｎ〔Ｓ（Ｏ)2Ｃ1-6アルキル〕〔（ＣＨ2)p）
    ＣＮ〕、ここでｐは２−５である、 ３０） −Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（ＮＲ4Ｒ5）＝Ｎ−ＣＮ、 ３１） −Ｎ（Ｒ5）−Ｃ（ＳＲ5）＝Ｎ−ＣＮ から選択されるまたは 隣接炭素原子上のＲ1及びＲ2がその付加しているＡｒ1
    と一緒になって 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 【化８】 【化９】 【化１０】 または 【化１１】 を与え、 Ｂは五ないし八員環であり、Ａｒ2は １） ベンゼン、 ２） ピリジン、 ３） ベンゾフラン、 ４） キノリン、 ５） ベンゾフラザン、 ６） ベンゾフラザン−Ｎ−オキサイド、 ７） ベンゾイミダゾール、 ８） インドール、 ９） インドリン、 １０） ベンゾチアフラザン、 １１） ベンゾチアフラザン−Ｎ−オキサイド、 １２） １，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジ
    アゾール、 １３） １，３−ジヒドロ−２，１，３−ベンゾチアジ
    アゾール−２，２−ジオキサイド、 １４） １，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −２−オン、 １５） ２，１−ベンゾイソオキサゾール、 １６） キノキサリン、 １７） １，２−ベンゾイソオキサゾール、 １８） インダン、 １９） テトラリン、 ２０） ベンゾシクロヘプタン、 ２１） ベンゾジオキサン、 ２２） １，３−ベンゾジオキソール、 ２３） イミダゾール、 ２４） ナフタレン、 ２５） ベンゾシクロブタン、 ２６） チオフェン、 ２７） チアゾール、 ２８） フタルイミド、 ２９） ピリミジン、 ３０） イミダゾリジン−２−オン、 ３１） フラン、 ３２） ピリジン−Ｎ−オキサイド、 ３３） ピリドン、 ３４） インドリン−２−オン、 ３５） テトラゾロピリジン、 ３６） ２，３−ジヒドロベンゾフラン、 ３７） ベンゾモルホリン、 ３８） イソキノリン、 ３９） ピリミジンジオン、 ４０） Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ1-6アルキル）ピリミジンジオ
    ン、 ４０） ベンゾチオフェン、 ４１） ピラジン、及び ４２） ピリダジン から選択される単環または２環系のような、単環または
    縮合環の炭素環若しくはヘテロ原子を４つまで含む複素
    環系であり、ただしＡｒ1 がベンゾである場合そしてＲ
    1及びＲ2が水素、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシ
    である場合は、Ｍは未置換のフェニルまたは水素以外の
    ものである、構造式ＩまたはＩＩの化合物若しくはその
    薬学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｘ、Ｙ及びＺを含んでなる環部分が 【化２０】 【化２１】 【化２２】 【化２３】 または 【化２４】 である請求項１の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒ1 がベンゾである請求項１または２
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒが価標、または未置換の若しくは水酸
    基で置換されたＣ1-8アルキルであり、Ｍが、 ａ） −ＯＨ、 ｂ） −ＣＮ、または ｃ）−（Ａｒ2）−（Ｒ3)s、ここでＡｒ2が ｉ） ベンゼン、 ｉｉ） ピリジン、 ｉｉｉ） ベンゾフラザン、 ｉｖ） テトラリン、 ｖ） チオフェン、 ｖｉ） フラン、または ｖｉｉ） ２，３−ジヒドロベンゾフランであり、ｓ
    が、１または２であり、そしてＲ3が ｉ） 水素、 ｉｉ） 未置換のまたは Ａ） −ＯＨまたは Ｂ） Ｒ4及びＲ5が水素またはＣ1-6アルキルである−
    ＮＲ4Ｒ5で置換されたＣ1-6アルキル、 ｉｉｉ） −ＯＨ、 ｉｖ） 未置換のまたはＣ1-3アルコキシで置換された
    Ｃ1-3アルコキシ、 ｖ） −Ｎ（Ｒ5）ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、 ｖｉ） −ＮＯ２、 ｖｉｉ） −Ｎ（Ｒ5）ＣＯＣ1-6アルキル、 ｖｉｉｉ）−Ｎ（Ｒ5）ＣＯＯ（Ｃ1-6アルキル）、 ｉｘ） ハロ、 ｘ） −ＣＯ−Ｃ1-6アルキル、 ｘｉ） −ＣＯＮＲ4Ｒ5、 ｘｉｉ） −ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ4、 ｘｉｉｉ）−ＣＮ、または ｘｉｖ） ｎが０−２である−Ｓ(Ｏ)nＣ1-6アルキルで
    ある、請求項１〜３の何れか１項の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1及びＲ2が独立に ａ） −ＮＯ2、 ｂ） −ＮＨＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、 ｃ） −ＳＯ2（Ｃ1-6アルキル）、 ｄ） −ＮＨＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 ｅ） −ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｒ4、 ｆ） 水素 から独立に選択されるか、或いは Ｒ1及びＲ2はＲ1及びＲ2が付加しているＡｒ1基と一緒
    になって 【化２５】 【化２６】 【化２７】 または 【化２８】 を与える、請求項１〜４の何れか１項の化合物。
  6. 【請求項６】 （＋）型、（−）型またはその混合物で
    の ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
    ン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、 ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾ
    ピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オール、 ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾ
    ピラン−２，４′−ピペリジン］、 １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
    ンカルボニトリル）−６−イル］−７′，８′−ジヒド
    ロ−８′−オキソ−スピロ［ピペリジン−４，６′
    （１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾー
    ル］、 １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
    ンカルボニトリル）−６−イル］−２′，３′，７′，
    ８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジオキソ−スピロ
    ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−
    ｆ］ベンゾイミダゾール］、 ３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン−５
    −イル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ
    ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
    ン］−４−オール、 ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
    ミド−１′−［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
    ル］スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
    ピペリジン］−４−オール、 ３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−シアノフェニ
    ル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−３−メチル
    −スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピ
    ペリジン］−４−オン、 ６−メタンスルホンアミド−１′−ヘキシル−４−ヒド
    ロキシ３，４−ジヒドロ−スピロ［（２Ｈ）−１−ベン
    ゾピラン−２，４′−ピペリジン］、 ３，４−ジヒドロ−３−メチル−６−メタンスルホンア
    ミド−１′−［２−（ベンゾフラザン−５−イル）エチ
    ル］スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−
    ピペリジン］−４−オン、 メタンスルホンアミド，Ｎ−［１′−（６−シアノ−
    １，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）−
    ３，４−ジヒドロ−４−オキソスピロ［２Ｈ−１−ベン
    ゾピラン−２，４′−ピペリジン］−６−イル］−、 ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−１′−
    ［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
    ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンス
    ルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
    ２，４′−ピペリジン］−４−オン、 ４−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−１′−［（６−
    シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−
    ２−イル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２
    Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］、 ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
    ン−２，４′−ピペリジン］−４−オール、 ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラ
    ン−２，４′−ピペリジン］、 １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
    ンカルボニトリル）−６−イル］−７′，８′−ジヒド
    ロ−８′−ヒドロキシ−スピロ［ピペリジン−４，６′
    （１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾー
    ル］、 １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
    ンカルボニトリル）−６−イル］−２′，３′，７′，
    ８′−テトラヒドロ−８′−ヒドロキシ−２′−オキソ
    −スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
    ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、 １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
    ンカルボニトリル）−６−イル］−７′，８′−ジヒド
    ロ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
    ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、 １−［（５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレ
    ンカルボニトリル）−６−イル］−２′，３′７′，
    ８′−テトラヒドロ−２′−オキソ−スピロ［ピペリジ
    ン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾ
    イミダゾール］、 ４−アセトアミド−３，４−ジヒドロ−１′−［（６−
    シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）−
    ２−イル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２Ｈ）
    −１ーベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］、 ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−１′−
    ［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
    ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンス
    ルホニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
    ４′−ピペリジン］、 ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホンアミド−３−メチル−スピロ［（２Ｈ）
    −１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オ
    ン、 ３，４−ジヒドロ−１′−［（６−シアノ−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン）−２−イル］−６−
    メタンスルホニル−３−メチル−スピロ［（２Ｈ）−１
    −ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、 ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロ−１′−
    ［（６−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−
    ヒドロキシ−ナフタレン）−２−イル］−６−メタンス
    ルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−
    ２，４′−ピペリジン］、及び薬学的に許容されたこれ
    らの塩から選択された、請求項５の化合物。
  7. 【請求項７】１−［２−（４−シアノフェニル）エチ
    ル］−７′，８′−ジヒドロ−８′−オキソ−スピロ
    ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ［２，３−
    ｆ］ベンゾイミダゾール］、 １−［２−（４−シアノフェニル）エチル］−２′，
    ３′，７′，８′−テトラヒドロ−２′，８′−ジヒド
    ロ−スピロ［ピペリジン−４，６′（１′Ｈ）−ピラノ
    ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾール、 ３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−シアノフェニ
    ル）エチル］−６−メタンスルホニル−スピロ［（２
    Ｈ）−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オ
    ン、 ３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタンスルホ
    ンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
    ４′−ピペリジン］、 ３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタンスルホ
    ンアミド−スピロ［（２Ｈ）−ベンゾピラン２，４′−
    ピペリジン］−４−オン、 １−ヘキシル−２′，３′，７′，８′−テトラヒドロ
    −２′，８′−ジオキソスピロ−［ピペリジン−４，
    ６′（１Ｈ）−ピラノ［２，３−ｆ］ベンゾイミダゾー
    ル］、 ３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン−５
    −イル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ
    ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
    ン］−４−オン、 ３，４−ジヒドロ−１′−［２−（ベンゾフラザン−５
    −イル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ
    ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
    ン］、 ７′，８′−ジヒドロ−１−ヘキシル−８′−オキソス
    ピロ［ピペリジン−４，６′−（１Ｈ）−ピラノ［２，
    ３−ｆ］ベンゾイミダゾール］、 ３，４−ジヒドロ−１′−（７−ヒドロキシヘプチル）
    −６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−
    ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、
    ３，４−ジヒドロ−１′−（６−ヒドロキシヘキシル）
    −６−メタンスルホンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−
    ベンゾピラン−２，４′−ピペリジン］−４−オン、 ３，４−ジヒドロ−１′−ヘプチル−６−メタンスルホ
    ンアミド−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，
    ４′−ピペリジン］−４−オン、 ３，４−ジヒドロ−１′−［２−（４−アセチルフェニ
    ル）エチル］−６−メタンスルホンアミド−スピロ
    ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′−ピペリジ
    ン］−４−オン、 ３，４−ジヒドロ−１′−ヘキシル−６−メタンスルホ
    ニル−スピロ［（２Ｈ）−１−ベンゾピラン−２，４′
    −ピペリジン］−４−オン、 及び薬学的に許容されるこれらの塩から選択された、請
    求項５記載の化合物。
  8. 【請求項８】 担体及び請求項１の化合物の薬学的に効
    果的な量とを含んで成る抗不整脈剤。
JP2419271A 1989-12-08 1990-12-07 窒素含有スピロサイクル Expired - Lifetime JPH0747576B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US612091 1984-05-18
US44795089A 1989-12-08 1989-12-08
US447950 1989-12-08
US61209190A 1990-11-16 1990-11-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04217960A JPH04217960A (ja) 1992-08-07
JPH0747576B2 true JPH0747576B2 (ja) 1995-05-24

Family

ID=27035165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2419271A Expired - Lifetime JPH0747576B2 (ja) 1989-12-08 1990-12-07 窒素含有スピロサイクル

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0431943B1 (ja)
JP (1) JPH0747576B2 (ja)
KR (1) KR910011859A (ja)
CN (2) CN1053613A (ja)
AT (1) ATE168377T1 (ja)
AU (2) AU6787390A (ja)
CA (1) CA2031633A1 (ja)
DE (1) DE69032480T2 (ja)
ES (1) ES2118715T3 (ja)
FI (1) FI906045A7 (ja)
HU (1) HU908122D0 (ja)
IE (1) IE904430A1 (ja)
IL (1) IL96507A0 (ja)
NO (1) NO905306L (ja)
NZ (1) NZ236315A (ja)
PT (1) PT96126A (ja)
YU (1) YU231790A (ja)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0445974A3 (en) * 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
IE911192A1 (en) * 1990-04-12 1991-10-23 Merck & Co Inc Substituted aromatic sulfonamides as antiglaucoma agents
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
WO1994013696A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
CA2154569A1 (en) * 1993-01-28 1994-08-04 Jeffrey J. Hale Spiro-substituted azacycles as tachykinin receptor antagonists
JPH08511522A (ja) * 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5484923A (en) * 1993-06-10 1996-01-16 Merck & Co., Inc. Process of making spirocycles and analogs thereof
US5439914A (en) * 1994-02-18 1995-08-08 Merck & Co., Inc. Spirocycles
US5464788A (en) * 1994-03-24 1995-11-07 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
WO1995028389A1 (en) * 1994-04-15 1995-10-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compound and medicinal composition thereof
US5434158A (en) * 1994-04-26 1995-07-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin-3 antagonists
US5607936A (en) * 1994-09-30 1997-03-04 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
US5679706A (en) * 1994-09-30 1997-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a potassium channel activator and an antiarrhythmic agent
HUP9600928A3 (en) * 1996-04-10 1999-03-29 Richter Gedeon Vegyeszet Use of spiro[2h-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4(3h)-one derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions treating dementia, novel derivatives and process for their preparation
US6156783A (en) * 1996-04-30 2000-12-05 Smithkline Beecham P.L.C. Spiroazabicyclic compounds, processes for their preparation, and their pharmaceutical use
US6110935A (en) * 1997-02-13 2000-08-29 The Regents Of The University Of California Benzofurazan compounds for enhancing glutamatergic synaptic responses
TW403740B (en) 1997-06-10 2000-09-01 Novartis Ag Novel crystal modifications of the compound 1-(2,6-difluorobenzyl)-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
US6013652A (en) * 1997-12-04 2000-01-11 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
JP2003513006A (ja) * 1999-06-07 2003-04-08 ワーナー−ランバート・カンパニー 三環性鎮痛薬
HUP0203548A3 (en) * 1999-07-21 2003-04-28 Astrazeneca Ab New spirooxindole derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
MXPA02002283A (es) 1999-09-03 2002-07-30 Asahi Chemical Ind Proceso para preparar derivados triciclicos de amino alcoholes.
WO2003095427A1 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Spiro-ring compound
JP4712384B2 (ja) 2002-09-09 2011-06-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｏｒｌ−１受容体介在障害の治療に有用なヒドロキシアルキル置換１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン誘導体
CN1768041A (zh) 2003-04-04 2006-05-03 麦克公司 作为黑皮质素－4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物
WO2004092179A1 (ja) * 2003-04-14 2004-10-28 Nippon Soda Co. Ltd. スピロ誘導体、製造法および抗酸化薬
US20060079566A1 (en) 2003-10-03 2006-04-13 Ching-Shih Chen PDK-1/Akt signaling inhibitors
US7354925B2 (en) 2004-03-29 2008-04-08 Pfizer Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as ORL1-receptor antagonists
SE0401539D0 (sv) * 2004-06-15 2004-06-15 Astrazeneca Ab New compounds
SI1781618T1 (sl) 2004-08-27 2013-01-31 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibitorji sigma receptorja
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CA2576144C (en) 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
ATE520668T1 (de) 2004-08-27 2011-09-15 Esteve Labor Dr Sigmarezeptor-inhibitoren
WO2006130416A2 (en) * 2005-06-02 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel 3-spirocyclic indolyl derivatives useful as orl-1 receptor modulators
WO2007011809A1 (en) * 2005-07-19 2007-01-25 Merck & Co., Inc. Spirochromanone derivatives as acetyl coenzyme a carboxylase (acc) inhibitors
AR057570A1 (es) 2005-11-14 2007-12-05 Solvay Pharm Gmbh Derivados de n-sulfamoil-n'-benzopiranopiperidinas espirocondensadas, composiciones farmaceuticas que los comprenden, un procedimiento para su preparacion y su uso en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por las isoenzimas anhidrasas carbonicas subtipos ii y/o
WO2007063385A2 (en) * 2005-12-01 2007-06-07 Pfizer Products Inc. Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists
EP1829875A1 (en) 2006-03-01 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP1829866A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829867A1 (en) 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
BRPI0721053A2 (pt) * 2006-11-29 2014-07-29 Pfizer Prod Inc INIBIDORES DE ESPIROCETONA ACETIL-CoA CARBOXILASE
PE20081559A1 (es) 2007-01-12 2008-11-20 Merck & Co Inc DERIVADOS DE ESPIROCROMANONA SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE ACETIL CoA CARBOXILASA
AU2008205642B2 (en) * 2007-01-12 2013-06-06 Msd K.K. Spirochromanon derivatives
CA2683598C (en) 2007-04-09 2015-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the orl-i receptor for the treatment of anxiety and depression
US8309544B2 (en) * 2007-05-16 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiroindalones
US8039502B2 (en) 2007-07-24 2011-10-18 The Ohio State University Research Foundation Anti-infective agents against intracellular pathogens
US8133695B2 (en) 2008-02-28 2012-03-13 Life Technologies Corporation Fluorescence polarization hERG assay
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US10412788B2 (en) 2008-06-13 2019-09-10 Lg Chem, Ltd. Heating element and manufacturing method thereof
US20120108823A1 (en) 2009-04-22 2012-05-03 The Ohio State University Research Foundation Anti-francisella agents
UA107943C2 (xx) 2009-11-16 2015-03-10 Lilly Co Eli Сполуки спіропіперидину як антагоністи рецептора orl-1
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
US8598164B2 (en) 2010-05-06 2013-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
KR101923367B1 (ko) 2011-02-02 2018-12-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 이온 채널의 조절제로서의 피롤로피라진―스피로사이클릭 피페리딘 아미드
MX2013009393A (es) 2011-02-18 2013-08-29 Vertex Pharma Piperidinamidas cromano-espirociclicas como moduladores de canales de iones.
CN103517910B (zh) 2011-03-14 2016-12-14 沃泰克斯药物股份有限公司 作为离子通道调节剂的吗啉-螺环哌啶酰胺
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
JP6402115B2 (ja) * 2013-02-04 2018-10-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 神経学的疾患および状態の処置に有用なスピロ−キナゾリノン誘導体
TN2016000228A1 (en) 2013-12-17 2017-10-06 Esteve Labor Dr SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS.
WO2018108627A1 (de) 2016-12-12 2018-06-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verwendung substituierter indolinylmethylsulfonamide oder deren salze zur steigerung der stresstoleranz in pflanzen
CN108752360B (zh) * 2018-04-12 2019-10-29 牡丹江医学院 一种治疗小儿腹泻的化合物及其制备方法
EP3820567A1 (en) * 2018-07-12 2021-05-19 UCB Biopharma SRL Spirocyclic indane analogues as il-17 modulators
US11535632B2 (en) 2019-10-31 2022-12-27 ESCAPE Bio, Inc. Solid forms of an S1P-receptor modulator

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301857A (en) 1963-08-26 1967-01-31 Hoffmann La Roche Spiro
US3686186A (en) 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3985889A (en) 1973-12-12 1976-10-12 American Hoechst Corporation Method of tranquilizing and treating pain
US4209625A (en) 1977-04-21 1980-06-24 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
US4307235A (en) 1978-08-23 1981-12-22 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
US4452802A (en) 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3649635A (en) * 1969-10-24 1972-03-14 Warner Lambert Co Spiropyranopyridines
JPS4867287A (ja) * 1971-12-20 1973-09-13
JPS5224748B2 (ja) * 1972-07-04 1977-07-02
JPS5343513B2 (ja) * 1972-09-20 1978-11-20
IL45823A (en) * 1973-10-20 1977-10-31 Hoechst Ag Substituted 1-phenyl-4-alkyl(dialkyl or cyclic) aminoalkyl-1,4-dihydro-2h-isoquinoline-3-one derivatives
DE2353702C3 (de) * 1973-10-26 1979-03-29 Guenter 7000 Stuttgart Haag Einbruchsicherung für Flächen
US3959475A (en) * 1973-12-12 1976-05-25 American Hoechst Corporation Substituted 1,3-dihydrospiro(isobenzofuran)s
JPS5089377A (ja) * 1973-12-19 1975-07-17
JPS50111082A (ja) * 1974-02-18 1975-09-01
DE2611910A1 (de) * 1976-03-20 1977-09-22 Bayer Ag Chromanone-(4)
DE2535338A1 (de) * 1975-08-07 1977-02-17 Bayer Ag Chromanone-(4)
JPS5368784A (en) * 1976-11-30 1978-06-19 Sumitomo Chem Co Ltd Novel spiroamine derivatives and their preparation
ES468860A1 (es) * 1977-04-21 1979-09-16 Hoechst Ag Un procedimiento para preparar espiro (indolin-3,4'-piperi- dina)s.
DE2745306A1 (de) * 1977-10-07 1979-04-19 Bayer Ag Insektizide mittel
JPS54109983A (en) * 1978-02-13 1979-08-29 Sumitomo Chem Co Ltd Novel spiroamine derivative and its preparation
DE2814983A1 (de) * 1978-04-07 1979-10-18 Bayer Ag Neue chromanon-derivate
US4166120A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
JPS55139333A (en) * 1979-04-13 1980-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Spiro compound
JPS55139381A (en) * 1979-04-13 1980-10-31 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Spiroisochroman
JPS55143980A (en) * 1979-04-27 1980-11-10 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Anti-allergic preparation
FR2498603A1 (fr) * 1981-01-29 1982-07-30 Delalande Sa Nouveaux derives spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiopheniques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4349549A (en) * 1981-05-18 1982-09-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Anti-hypertensive 1-substituted spiro(piperidine-oxobenzoxazine)s
JPS5815979A (ja) * 1981-07-11 1983-01-29 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体およびその製造法
US4353900A (en) * 1981-10-19 1982-10-12 Syntex (U.S.A.) Inc. 9-(Arylalkyl or aroylalkyl)-1-oxa-4,9-diazaspiro(5.5)undecan-3-ones
JPS5959685A (ja) * 1982-09-28 1984-04-05 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 新規なピペリジン誘導体
US4420485A (en) * 1982-09-29 1983-12-13 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines]
US4558049A (en) * 1982-11-24 1985-12-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Antipsycotic benzoxazines
DE3308554A1 (de) * 1983-03-10 1984-09-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 1-/1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DK139684A (da) * 1983-04-11 1984-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv N-aryl-alpha-amino-carboxamider
JPS60158190A (ja) * 1984-01-30 1985-08-19 Eisai Co Ltd ヒダントイン誘導体およびその製法ならびにそれを含有する医薬

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3301857A (en) 1963-08-26 1967-01-31 Hoffmann La Roche Spiro
US3686186A (en) 1970-10-05 1972-08-22 William J Houlihan Substituted isochroman or phthalan piperidenes
US3985889A (en) 1973-12-12 1976-10-12 American Hoechst Corporation Method of tranquilizing and treating pain
US4209625A (en) 1977-04-21 1980-06-24 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
US4307235A (en) 1978-08-23 1981-12-22 American Hoechst Corporation Spiro[indoline-3,4'-piperidine]s
US4452802A (en) 1983-08-25 1984-06-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Antihypertensive spiro[benzofuran-azalkanes]

Also Published As

Publication number Publication date
IL96507A0 (en) 1991-08-16
FI906045A0 (fi) 1990-12-07
EP0431943A3 (en) 1992-03-25
CA2031633A1 (en) 1991-06-09
HU908122D0 (en) 1991-06-28
NZ236315A (en) 1994-09-27
CN1110685A (zh) 1995-10-25
EP0431943A2 (en) 1991-06-12
CN1053613A (zh) 1991-08-07
ES2118715T3 (es) 1998-10-01
AU6329794A (en) 1994-07-21
DE69032480T2 (de) 1999-05-06
EP0431943B1 (en) 1998-07-15
PT96126A (pt) 1991-09-30
NO905306L (no) 1991-06-10
IE904430A1 (en) 1991-06-19
YU231790A (sh) 1993-05-28
FI906045L (fi) 1991-06-09
JPH04217960A (ja) 1992-08-07
FI906045A7 (fi) 1991-06-09
KR910011859A (ko) 1991-08-07
AU6787390A (en) 1991-06-13
NO905306D0 (no) 1990-12-07
ATE168377T1 (de) 1998-08-15
DE69032480D1 (de) 1998-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0747576B2 (ja) 窒素含有スピロサイクル
US5206240A (en) Nitrogen-containing spirocycles
DK2350090T3 (en) Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents
DE60221969T2 (de) Durch eine piperidin-enthaltende einheit an position 4 substituierte chinoline und deren stickstoff-enthaltende derivate und ihre verwendung als antibakterielle wirkstoffe
DE60215951T2 (de) Piperidinderivate als antibakterielle mittel
DE60224039T2 (de) Stickstoffhaltige, bicyclische heterocyclen zur verwendung als antibakterielle mittel
DE60125373T2 (de) Aminopiperidin chinoline und ihre azaisosteren analoga mit antibakterieller wirkung
JP5265913B2 (ja) アミド化合物およびその医薬としての使用
EP1501803B1 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
EA005409B1 (ru) Производные бензамидопиперидина в качестве антагонистов рецепторов вещества p
CZ289479B6 (cs) Pouľití piperidinových derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků, piperidinové deriváty a farmaceutický prostředek
WO2005072361A2 (en) Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
EP2398789B1 (en) Spiropyrrolidine beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
KR20090082502A (ko) 스피로-피페리딘 유도체
EP2516445B1 (en) Tricyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions
KR102353431B1 (ko) 스피로-옥사졸론
EP2125726B1 (en) Spiro-piperidine derivatives
KR20160124105A (ko) 스피로-옥사졸론
CA2467672C (en) Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US4409229A (en) Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4524207A (en) Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s
US4824849A (en) α2 -adrenoceptor antagonistic arylquinolizines
EP3218381A1 (en) Spiro-thiazolones
NZ613709B2 (en) Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels
NZ613709A (en) Chroman-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels

Legal Events

Date Code Title Description
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 19951115