JPH0748340A - スルホンアミド誘導体 - Google Patents

スルホンアミド誘導体

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JPH0748340A
JPH0748340A JP6067242A JP6724294A JPH0748340A JP H0748340 A JPH0748340 A JP H0748340A JP 6067242 A JP6067242 A JP 6067242A JP 6724294 A JP6724294 A JP 6724294A JP H0748340 A JPH0748340 A JP H0748340A
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 Ｒ：置換基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基
または置換基を有していてもよい複素環残基、で表され
るスルホンアミド誘導体またはその塩。 【効果】 本発明のスルホンアミド誘導体は、パパイ
ン、カルパイン、カテプシン類等のシステインプロテア
ーゼに対して強い阻害活性を示すことから、筋ジストロ
フィー、白内障、心筋梗塞、脳卒中、アルツハイマー
病、筋萎縮症、骨粗髪症、高カルシウム血症などの治療
薬として用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なスルホンアミド誘
導体に関し、詳細にはカルパイン、カテプシンＢ、カテ
プシンＨ、カテプシンＬ、パパインなどのシステインプ
ロテアーゼに対して強い阻害活性を示す新規なスルホン
アミド誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】パパ
イン、カルパイン、カテプシン類などが属するシステイ
ンプロテアーゼの生体内での働きが解明されるに従い、
その異常亢進が種々の疾病の原因であることが判明して
きており、システインプロテアーゼ阻害剤がそれらの疾
病の治療薬として使われるようになってきた。例えば、
カルパインの阻害剤は、筋ジストロフィー、白内障、心
筋梗塞、脳卒中などの動物モデルに対して効果があり、
またカテプシン類の阻害剤は、癌の転位、筋萎縮症、骨
粗髪症、高カルシウム血症などに効果があることが報告
されている。
【０００３】システインプロテアーゼの阻害剤として、
ペプチジルアルデヒド誘導体がよく知られており、例え
ば、微生物の培養液からはＬｅｕｐｅｐｔｉｎ（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，２２巻，１
８３ページ、１９６９年）、Ｓｔｒｅｐｉｎ Ｐ−１
（Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉ
ｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４９巻、７９９ページ、
１９８５年）、Ｓｔａｃｃｏｐｉｎｓ Ｐ１，Ｐ２（Ａ
ｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５１巻、８６１ページ、１９
８７年）などが単離されている。また数多くの化合物が
合成されており、その例としては、ＭＤＬ２８１７０
（Ｂｉｏｃｈｅｍｉａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃ
ａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ
ｓ，１５７巻、１１１７ページ、１９８８年）、Ｃａｌ
ｐｅｐｔｉｎ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｎｚｙｍｅ
Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，３巻、１９５、１９９０年）な
どが挙げられる。これらのペプチジルアルデヒド誘導体
のＮ末端は、フリーのアミノ酸、またはそのアミド体、
カーバメイト体であるものがほとんどであり、スルホン
アミド体になっているものはあまり知られていない（特
開平２−２６８１４５号公報、Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４１巻，２２０ページ、１９８
８年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ，９８巻、９７５ページ、１９８５年、Ｄｅｖｅｌｏ
ｐｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１０５巻、２４６ペ
ージ、１９８４年、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｂｉｏ−Ｄｙｎａｍｉｃｓ，６巻、６４３ペー
ジ、１９８３年、特開昭５７−０５４１５７号公報、Ｐ
ｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃ
ａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ
Ｕ．Ｓ．Ａ．，７６巻、１１３１ページ、１９７９年、
特開昭５０−１３７９５１号公報）のが現状で、さらに
強いシステインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物が
望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、強いシス
テインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物の研究を進
めた結果、本発明に到達した。すなわち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
【０００５】
【化２】
【０００６】（上記一般式（Ｉ）中、Ｒは１以上の置換
基を有していてもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基または１
以上の置換基を有していてもよい複素環残基を表す。）
で表されるスルホンアミド誘導体またはその塩に存す
る。以下、本発明について詳細に説明する。本発明化合
物は、下記一般式（Ｉ）
【０００７】
【化３】
【０００８】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒは１以上の置換
基〔フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原
子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基；トリフルオロメ
チル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ
−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基等のＣ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基；メチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、ブチ
レンジオキシ基等のＣ1 〜Ｃ5 の環状アセタール残基；
ヒドロキシル基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ
基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等のＣ2 〜Ｃ
6 のアシルオキシ基；ホルミル基；カルボキシル基；メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキ
シカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基
等のＣ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基；オキソ基；
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基
等のＣ2 〜Ｃ6 のアシル基；アミノ基；メチルアミノ
基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピル
アミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅ
ｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチ
ルアミノ基等のＣ1 〜Ｃ5 のモノアルキルアミノ基；ジ
メチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミ
ノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ
基等のＣ2 〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；アセチルアミ
ノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ
基、ブチリルアミノ基、イソブチリルアミノ基、バレリ
ルアミノ基等のＣ2 〜Ｃ6 のアシルアミノ基；カルバモ
イル基；およびメチルカルバモイル基、エチルカルバモ
イル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバ
モイル基、ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカ
ルバモイル基、ペンチルカルバモイル基等のＣ2 〜Ｃ6
のアルキルカルバモイル基よりなる群（以下「群１」と
いう）から選ばれる１以上の置換基〕を有していてもよ
いＣ6 〜Ｃ14のアリール基（フェニル基、ナフチル基、
アントリル基等）または１以上の置換基（群１より選ば
れる１以上の置換基）を有していてもよい複素環残基
（フリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラ
ニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、チオ
フェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピロリニ
ル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イ
ミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、１−
オキソピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、
インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソイン
ドリニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、プリニ
ル、キノリジニル、キノリル、イソキノリル、フタラジ
ニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニ
ル、シンノリニル、プテリジニル、オキサゾリル、オキ
サゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニ
ル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イ
ソチアゾリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジ
チアニル、モルホリニル、チオモルホリニル等、酸素原
子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を
１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０の複素
環の残基）を表す｝で表されるスルホンアミド誘導体ま
たはその塩である。
【０００９】本発明化合物のうち、好ましい化合物とし
て、Ｒがフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フ
ルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロ
ロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェ
ニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２，４，６−ト
リクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチ
ルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチ
ルフェニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル基、４−
トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル
基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル
基、３，４−ジメトキシフェニル基、２−ヒドロキシフ
ェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ
フェニル基、４−アセトキシフェニル基、２−カルボキ
シフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボ
キシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、
３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカル
ボニルフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセ
チルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−ジメチ
ルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、
４−ジメチルアミノフェニル基、１−ナフチル基、２−
ナフチル基、４−クロロ−１−ナフチル基、６−クロロ
−１−ナフチル基、３−クロロ−２−ナフチル基、８−
クロロ−２−ナフチル基、４−ジメチルアミノ−１−ナ
フチル基、８−ジメチルアミノ−２−ナフチル基、２−
ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ク
ロロ−２−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、
３−メチル−２−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジ
ル基、１−フリル基、２−フリル基、５−クロロ−１−
フリル基、１−チエニル基、２−チエニル基、４−キノ
リル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、５−イ
ソキノリル基または１−メチル−５−イソキノリル基で
ある化合物が挙げられる。
【００１０】また、特に好ましい化合物としてはＲがフ
ェニル基またはピリジル基である化合物が挙げられる。
さらに前記一般式（Ｉ）で表される本発明のスルホンア
ミド誘導体は、薬剤として許容されうる塩を形成するこ
とができる。かかる塩の具体例としては、酸性基が存在
する場合には、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム
塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の金属塩、または
アンモニウム塩、メチルアンモニウム塩、ジメチルアン
モニウム塩、トリメチルアンモニウム塩、ジシクロヘキ
シルアンモニウム塩等のアンモニウム塩を形成すること
ができ、塩基性基が存在する場合には塩酸塩、臭酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいはメタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンス
ルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマ
ール酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケ
イ皮酸塩、乳酸塩等の有機酸塩を形成することができ
る。
【００１１】また、前記一般式（Ｉ）で示されるスルホ
ンアミド誘導体の不斉炭素の立体構造としては、それぞ
れ独立してＲ体、Ｓ体、あるいはＲＳ体をとることがで
きる。次に本発明の化合物の製造法について説明する。
本発明のスルホンアミド誘導体は、例えば下記の方法で
製造することができる。
【００１２】
【化４】
【００１３】（上記一般式において、Ｒは既に定義した
とおりである。）上記式（II）で表されるロイシルバリ
ン メチルエステルを、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、１，２−ジクロロエタン等の溶媒に溶かし、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の塩基の存在下、上記一般式
（III ）で表されるスルホニルクロリドを加えると、上
記一般式（IV）で表される化合物が得られる。次に化合
物（IV）のエステルを水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元
剤で還元してアルコール（Ｖ）へ導き、さらにこのアル
コールを三酸化硫黄−ピリジン、オギザリルクロリド−
ジメチルスルホキシド、クロム酸−ピリジン、重クロム
酸カリウム、二酸化マンガン等の酸化剤でアルデヒドへ
と酸化すれば、上記一般式（Ｉ）で表されるスルホンア
ミド誘導体が得られる。
【００１４】かかる本発明化合物を臨床に応用するに際
し、治療上有効な成分の担体成分に対する割合は、１重
量％から９０重量％の間で変動されうる。例えば本発明
化合物は顆粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセ
ル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はその他の内用液剤
等の剤形にして経口投与してもよいし、注射剤として静
脈内投与、筋肉内投与又は皮下投与してもよい。また、
坐剤として用いることもできる。また、注射用の粉末に
して用時調製して使用してもよい。さらに経口、経腸、
非経口に適した医薬用の有機又は無機の、固体又は液体
の担体若しくは希釈剤を本発明薬剤を調製するために用
いることができる。固形製剤を製造する際に用いられる
賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タル
ク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシ
ウム等が用いられる。経口投与のための液体製剤、即
ち、乳剤、シロップ剤、懸濁剤、その他の内用液剤等
は、一般的に用いられる不活性な希釈剤として、例えば
水又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈剤以
外に添加剤として例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含んでいてもよい。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収性物質のカプセル中に
含ませてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注射剤、坐
剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤としては、例
えば水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン
等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤としては、例え
ばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾ
ール等が挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよ
い。
【００１５】本発明化合物の臨床投与量は、経口投与に
より用いる場合には、成人に対し一般には、１日量０．
０１〜１０００ｍｇであるが、年令、病態、症状により
適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発明
薬剤は、１日に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２
若しくは３回に分けて投与してもよいし、間欠投与して
もよい。
【００１６】また、本発明化合物を注射剤として用いる
場合には、成人に対し１回量０．００１〜１００ｍｇを
連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を合成例および実施例によりさ
らに詳しく説明するが、本発明はその要旨を越えない限
り、これらの合成例および実施例に何ら制限を受けるも
のではない。 合成例１ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシル−Ｌ
−バリン メチルエステルの製造 Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリン メチルエステル 塩酸塩１
６．８ｇを塩化メチレン５００ｍｌに溶かし、ベンゼン
スルホニルクロリド１０．６ｇおよびトリエチルアミン
１６．７ｍｌを加えた。室温にて４時間攪拌したのち希
塩酸を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で精製し、目的物１６．３ｇを結晶として得
た。
【００１８】収率：７１％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．７４（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３
Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．８
７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２
Ｈ），１．６８（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），４．３
５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．
２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６〜７．５７（ｍ，３
Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１．４Ｈ
ｚ，１．４Ｈｚ，２Ｈ）
【００１９】合成例２ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−バリノールの製造 合成例１で得られたＮ−フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリン メチルエステル６６０ｍｇをテトラ
ヒドロフラン１５ｍｌに溶かし、水素化ホウ素ナトリウ
ム１６３ｍｇを加えた。つぎに反応液を５５℃に加熱
し、メタノール２．５ｍｌを１２分間かけて滴下しさら
に５５℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで放冷後
希塩酸を加え、半量を減圧留去した。濃縮液を塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸
マグネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、得られ
た残渣をさらに上記と同様の操作で２回反応した後、ジ
エチルエーテルで再結晶し、目的物３７３ｍｇを得た。
【００２０】収率：６１％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．５２（ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９
３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｍ，２
Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），
３．５６〜３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
１Ｈ），７．５１〜７．６３（ｍ，３Ｈ），７．８９
（ｄｄｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，
２Ｈ）
【００２１】実施例１ Ｎ−フェニルスルホニル−Ｌ−
ロイシル−Ｌ−バリナールの製造 オギザリルクロリド５３μｌを塩化メチレン４ｍｌに溶
かし−７８℃に冷却した後、ジメチルスルホキシド９０
μｌを加えた。反応液を−７８℃にて１５分間攪拌し、
合成例２で得られたＮ−フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ
シル−Ｌ−バリノール１７６ｍｇを塩化メチレン４ｍｌ
およびジメチルスルホキシド１４０μｌに溶かして滴下
した。１５分後さらに反応液にトリエチルアミン５４５
μｌを加え室温まで温度を上げた。室温にて１時間攪拌
した後反応液に希塩酸を加え、塩化メチレンで抽出し
た。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製し、目的物１３９ｍｇ（無定形
固体）を得た。
【００２２】収率：８０％ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３４，１６５５ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３
Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８
９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２
Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），
３．７８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ，５．
３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，
４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，
１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．
５０〜７．５８（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ，１．２Ｈｚ，２Ｈ），９．５８（ｓ，１
Ｈ）
【００２３】実施例２ Ｎ−３−ピリジルスルホニル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリナールの製造 合成例１、合成例２および実施例１と同様の方法により
製造した。 融点：４３〜４６℃ ＩＲ：（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１７３４，１６６４ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：０．７７（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ，３Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３
Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９
０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１
Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１
５．７Ｈｚ，７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ
＝７．８Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ
＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４．９
Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１
Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０
８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ）
【００２４】試験例 カルパインの阻害活性測定 ラットの脳から文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５９巻、３
２１０ページ、１９８４年）によりｍ−カルパインを精
製し、その阻害活性を、文献の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２
５９巻、１２４８９ページ、１９８４年）に準じて測定
した。その結果を表−１に示す。比較のため、Ｎ未端が
アミド体であるロイペプチンおよびカーバメイト体であ
るカルペプチンの阻害活性も測定した。表−１より、本
発明の化合物は、カルパイン等のシステインプロテアー
ゼを強く阻害することがわかる。
【００２５】
【表１】
【００２６】
【発明の効果】本発明のスルホンアミド誘導体は、パパ
イン、カテプシンＢ、カテプシンＨ、カテプシンＬ、カ
ルパイン等のシステインプロテアーゼに対して強い阻害
活性を示すことから、筋ジストロフィー、白内障、心筋
梗塞、脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮症、骨粗髪
症、高カルシウム血症などの治療薬として用いることが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＢＮ ＡＢＳ ＡＥＤ 31/44 9454−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/48 213/71 233/02 233/42 233/84 237/18 237/34 249/12 ５１３ 7329−4Ｃ 257/04 309/28 311/58 311/76 333/10 403/12 ２０７ 473/00 475/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ (72)発明者 藤村 義幸 神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地 三 菱化成株式会社総合研究所内

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 （上記一般式（Ｉ）中、Ｒは１以上の置換基を有してい
    てもよいＣ6 〜Ｃ14のアリール基または１以上の置換基
    を有していてもよい複素環残基を表す。）で表されるス
    ルホンアミド誘導体またはその塩。
  2. 【請求項２】 Ｃ6 〜Ｃ14のアリール基または複素環残
    基が有していてもよい置換基がハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ
    5 のアルキル基、トリフルオロメチル基、Ｃ 1 〜Ｃ5 の
    アルコキシ基、Ｃ1 〜Ｃ5 の環状アセタール基、ヒドロ
    キシル基、Ｃ 2 〜Ｃ6 のアシルオキシ基、ホルミル基、
    カルボキシル基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル
    基、オキソ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシル基、アミノ基、Ｃ1
    〜Ｃ5 のモノアルキルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ10のジアルキ
    ルアミノ基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシルアミノ基、カルバモイ
    ル基およびＣ2 〜Ｃ6 のアルキルカルバモイル基よりな
    る群より選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｃ6 〜Ｃ14のアリール基が有していても
    よい置換基がハロゲン原子、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基、
    トリフルオロメチル基、Ｃ1 〜Ｃ5 のアルコキシ基、ヒ
    ドロキシル基、Ｃ2 〜Ｃ6 のアシルオキシ基、カルボキ
    シル基、Ｃ2〜Ｃ6 のアルコキシカルボニル基、Ｃ2 〜
    Ｃ6 のアシル基およびＣ2 〜Ｃ6 のジアルキルアミノ基
    よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 複素環残基が有していてもよい置換基が
    ハロゲン原子およびＣ1 〜Ｃ5 のアルキル基よりなる群
    から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 複素環残基が酸素原子、硫黄原子および
    窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を
    形成する総原子数が５〜１０であることを特徴とする請
    求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 複素環残基がフリル、ピラニル、ベンゾ
    フラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニ
    ル、イソクロマニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニ
    ル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリ
    ル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、
    ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラ
    ゾリル、ピリジル、１−オキソピリジル、ピペリジニ
    ル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダ
    ジニル、インドリジニル、インドリル、インドリニル、
    イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベ
    ンズイミダゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリ
    ル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キ
    ノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジ
    ニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾ
    リル、イソオキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジ
    ニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジオキソ
    ラニル、ジオキサニル、ジチアニル、モルホリニルまた
    はチオモルホリニルであることを特徴とする請求項１記
    載の化合物。
  7. 【請求項７】 複素環残基がフリル、ピリジル、チオフ
    ェニル、キノリルまたはイソキノリルであることを特徴
    とする請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒがフェニル基であることを特徴とする
    請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒがピリジル基であることを特徴とする
    請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１〜９いずれかに記載の化合物
    および薬剤として許容される担体を含有してなることを
    特徴とする医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 システインプロテアーゼの異常亢進に
    起因する疾患のための請求項１０記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 システインプロテアーゼの異常亢進に
    起因する疾患が筋ジストロフィー、白内障、心筋梗塞、
    脳卒中、アルツハイマー病、筋萎縮症、骨粗髪症または
    高カルシウム血症である請求項１１記載の医薬組成物。
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